СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИХ S-АДЕНОЗИЛМЕТИОНИН Российский патент 2007 года по МПК A61K31/7076 A61K9/28 A61J3/10 

Изобретение относится к способу изготовления таблеток, содержащих S-аденозилметионин. В частности, данное изобретение относится к способу получения стабильных таблеток, содержащих S-аденозилметионин и/или его фармацевтически приемлемые, и/или приемлемые в пищевом отношении производные.

Хорошо известно, что S-аденозилметионин (здесь далее «SAMe» или «активный ингредиент») является соединением, имеющим плохую стабильность при температуре выше 0°С и, соответственно, фармацевтические и/или пищевые композиции, содержащие их, демонстрируют подобную плохую стабильность, причем это имеет явные отрицательные эффекты на их сохранность и хранение также и в течение коротких периодов времени.

В US 3954726 и US 4057686 описаны соли SAMe, до некоторой степени стабильные при температуре вплоть до 25°С и 45°С, соответственно.

В патенте US 4465672 описаны также стабильные соли SAMe, среди которых сульфат п-толуолсульфонат, с 5 моль органической сульфоновой кислоты, имеющей рК ниже 2,5, вместе со способом получения композиций, содержащих такие соли; способ включает получение концентрированного водного раствора одной из упомянутых неочищенных солей SAMe, очистку такого раствора и его полное элюирование разбавленным водным раствором выбранной сульфоновой кислоты, титрование полученного элюата, его концентрирование и лиофилизацию.

Из-за высокой нестабильности SAMe и его производных влажная среда представляла бы ограничения для данного способа, который хотя первоначально и обеспечивает успешность сохранения остаточной влажности, но является неадекватной для сохранения первоначальной исходной стабильности солей SAMe в пероральных твердых препаратах, из-за их высокой гигроскопичности.

В патенте US 6093703 также описана применимость фармацевтических смесей, содержащих, по меньшей мере, один активный ингредиент, среди которых SAMe, для лечения неврологических осложнений у пациентов, страдающих СПИД, описаны композиции на основе солей SAMe, таких как, например, дисульфат п-толуолсульфонат, который, несмотря на то, что имеет остаточную влажность (К.F.), первоначально равную 2%, в результате становится нестабильным со временем из-за своей высокой гигроскопичности.

Однако наблюдалось как SAMe и его производные, полученные описанным способом, в результате являются гигроскопическими при экспозиции на воздухе и поэтому нестабильными во времени.

Упаковка известных композиций, содержащих SAMe и их производные, в результате является особенно трудной и дорогостоящей из-за высокой гигроскопичности активного ингредиента, и это является причиной их быстрого разложения, а также неприятного запаха в присутствии следов примесей; соответственно, необходимо по существу безводная окружающая среда (фактически таблетки обычно упаковывают в алюминий/алюминиевые блистеры).

К тому же, случайное воздействие атмосферной влаги, неизбежно происходящее при промышленных процессах (например, из-за микротрещин в блистерах, в которых обычно заключены таблетки), и вызывающее в результате разложение SAMe и его производных в известных пероральных препаратах из-за их высокой гигроскопичности, делает очевидной необходимость разработки способа, дающего возможность получения композиций, проявляющих низкую гигроскопичность и поэтому высокую стабильность.

В соответствии с первым аспектом, в данном изобретении описан способ получения таблеток, содержащих SAMe и/или одно из его фармацевтически приемлемых и/или приемлемых в пищевом отношении производных, включающий, при относительной влажности ниже или равной 20% при 20°С, следующие стадии:

а) смешивание активной составной части SAMe и/или его фармацевтически приемлемого и/или приемлемого в пищевом отношении производного с 1,0-30,0% сульфата и/или фосфата кальция, 1,0-10,0% карбоната кальция и/или магния, 1,0-15,0% бигената и/или пальмитостеарата глицерина и 0,5-5,0% двуокиси кремния, причем количество выражено в масс-процентах по отношению к весу SAMe;

b) прессования смеси, полученной на стадии а);

с) покрытие смеси, полученной на стадии b) 0,5-2,5% Biogapress® vegetal и 0,5-2,5% Labrafac® cc, при температуре 35-45°С, через от 10 до 30 минут при 60-65°С, причем количества выражены в масс-процентах по отношению к весу смеси, полученной на стадии b).

SAMe в данном изобретении означает как рацемическую смесь [(S,R)-SAMe], так и отдельные диастереоизомеры (R,S)-(+)-S-аденозил-L-метионин [(R,S)-(+)-SAMe] и (SS)-(+)-S-аденозил-L-метионин [(SS)-(+)-SAMe], а также нерацемические смеси.

В соответствии с предпочтительным воплощением после стадии смешивания а) способ данного изобретения включает:

а') предварительное прессование смеси, полученной на стадии а); и

а'') гранулирование смеси, полученной на стадии а').

Примерами фармацевтически приемлемых и/или приемлемых в пищевом отношении производных SAMe являются производные, предпочтительно выбранные из солей серной кислоты и/или п-толуолсульфоновой кислоты.

Способ данного изобретения позволяет получить таблетки, которые, несмотря на то, что имеют ту же самую дозировку активного ингредиента по отношению к серийно выпускаемым таблеткам, таким как, например, Samyr® (самир®), являются слабо гигроскопичными, демонстрируют хорошую прессуемость, имеют низкую влажность и являются стабильными.

Предпочтительно, на стадии а) добавляют 1,0-30,0% по весу по отношению к весу SAMe безводной микрокристаллической целлюлозы.

Таблетки, полученные на стадии а), гранулируют (причем обычно размер гранул равен 1200-1600 мкм), затем прессуют, получая, таким образом, ядра таблеток, которые затем будут покрыты защитной пленкой, состоящей из Biogapress® vegetal и Labrafac® cc.

Способ данного изобретения, в соответствии с дополнительным воплощением, включает покрытие защищаемых таблеток устойчивой в желудке пленкой. В частности, устойчивая в желудке пленка состоит из 1,0-5,0% Eudragit®, Shellac® и/или, по меньшей мере, их водорастворимой соли, 1,0-3,0% диоксида титана, 1,0-3,0% талька, 0,1-1,0% триэтилцитрата и/или глицерина, 0,004-0,04% оксида железа, причем количество выражено в масс-процентах от общего веса смеси, полученной на стадии b). Shellac® и, в частности, его водорастворимые соли, являются предпочтительными компонентами; причем смесь 1:1 калиевой и аммониевой солей Shellac® является особенно предпочтительной.

В соответствии с дополнительным предпочтительным воплощением на стадии а) добавляют, по меньшей мере, еще один активный ингредиент, выбранный из 100-150% глюкозамина сульфата, 80-120% хондроитина сульфата, 100-150% метилсульфонилметана (МСМ), 0,1-0,5% витамина В₆, 0,04-0,2% витамина В₁₂, 0,03-0,15% фолиевой кислоты, причем количество выражено в масс-процентах по отношению к весу SAMe.

Любое упомянутое вспомогательное вещество, т.е. все из вышеупомянутых компонентов, кроме SAMe, его производных и других вышеупомянутых активных ингредиентов, используемых при способе данного изобретения, в соответствии с предпочтительным воплощением, включая устойчивое в желудке покрытие, являются полностью природными ингредиентами.

В соответствии со вторым аспектом в данном изобретении описаны таблетки, содержащие SAMe и/или одно из его фармацевтически приемлемых и/или приемлемых в пищевом отношении производных, получаемые по описанному выше способу.

Таблетки, получаемые способом данного изобретения, содержат, предпочтительно, только полностью природные компоненты и подвергаются повышению влажности примерно в четыре раза более низкому, чем таблетки, содержащие SAMe (например, те, которые продаются Knoll под торговым названием самир® (Samyr®).

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение без его ограничения.

ПРИМЕР 1

В следующих таблетках, если не указано иначе, заглавные использованные буквы имеют значения и единицы измерения, перечисленные ниже: Т=температура (°С); t=время (месяцы); О.В.=относительная влажность (%); АД=аденозин (% по весу от веса иона SAMe); МТАД=метилтиоаденозин (% по весу от веса иона SAMe); SAMe=ион SAMe (мг/таблетку = мг/тбл); вит.В₆=витамин В₆ (мг/тбл); вит.В₁₂=витамин В₁₂ (мг/тбл); ФК=фолиевая кислота (мг/тбл); ГС=глюкозамина сульфат (мг/тбл); МСМ=метилсульфонилметан (мг/тбл); ХС=хондроитина сульфат (мг/тбл); продукт SSB® 63, производимый G.Т.С., представляет собой смесь 1:1 натриевой и аммониевой солей шеллака® (Shellac®).

400 мг таблетки SAMe/тбл

Следующая таблица представляет композицию (количество в мг/тбл), получаемую по способу данного изобретения.

Таблица 1А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат830,00В. Кальция сульфата дигидрат166,00С. Кальция карбонат24,00D. Двуокись кремния (Aerosil®)10,00Е. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)60,00F. Безводная микрокристаллическая целлюлоза60,00Общий вес ядер1150,0G. Biogapress® vegetal (Gattefossé)7,00H. Labrafac® cc (Gattefossé)7,0I. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)30,00L. Диоксид титана15,00М. Тальк15,00N. Триэтилцитрат5,00О. Оксид железа (Fe₂О₃)0,10Общий вес таблеток1129,10

Изготовление ядер:

1.1. Смешивание

Поддерживают условия окружающей среды с температурой на уровне 20°С и относительной влажностью (О.В.), равной примерно 20%. Соединения А-F в количествах, показанных в таблице 1, помещают в 200 л биконический смеситель Viani и оставляют при перемешивании, смешивая в течение примерно 30 минут. В конце этой стадии процесса полученную смесь переносят в высушенные резервуары, поддерживая влажность и температуру под контролем.

1.2. Предварительное прессование

Предварительное прессование смеси осуществляют с помощью роторной машины Ronchi AM, оборудованной 18 круглыми 25,0 мм пуансонами. Твердость получаемых таблеток должна быть отрегулирована так, чтобы затем можно было получить гранулят, проявляющий следующие реологические характеристики:

долю пыли, равную до примерно 10% по весу, вычисляемую путем гранулометрии, при этом рассматривают как пыль фракцию, содержащую частицы, имеющие средний размер ниже или равный до 50 мкм.

1.3. Гранулирование

Таблетки, полученные во время первой стадии переработки, гранулируют на 1200 мкм сетке всегда в условиях контролируемой влажности.

1.4. Прессование

Конечное прессование гранулята производят с помощью роторной машины Ronchi AM, оборудованной 18 удлиненными 19,0×8,0 мм пуансонами, устанавливая вес на уровне 1150 мг/тбл и до предела прочности на сжатие на уровне примерно 245 Н (равно примерно 25 килофунтам: кф). Полученные таблетки демонстрируют твердость, равную примерно 226-265 Н (примерно 23-27 кф).

Ломкость: ≤ 1,0%: время распада: ≤ 15 минут (оба определения осуществляли по методу, описанному в Фармакопее США, U.S.Р. XXIV изд.); К.F. ≤ 2,0%; среднее колебание веса: 1092,5-1207,5 мг.

Стандартный выход при переработке (отношение веса ядер, полученных на стадии 1.4 к общему исходному весу ингредиентов А-F): 97%.

В следующей таблице показаны проведенные испытания стабильности на единственной серии при 40°С и при 75% О.В. в течение периода, равного шести месяцам, на ядрах, полученных после стадии 1.4; в таблице показано наличие примесей из-за разложения SAMe, в основном аденозина и метилтиоаденозина, выраженное в процентах от веса SAMe сульфата п-толуолсульфоната в таблетке. Образцы хранили в закрытых и запечатанных стеклянных флаконах для имитации конечной упаковки в алюминий/алюминиевые блистеры.

Таблица 2
Стабильность серии 023, ядра 400 мг SAMe/тблСерия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMe023 (20/0)1,870,431,06419,01023А (40/1)1,981,112,22414,23023В (40/3)1,841,993,04402,02023С (40/6)1,812,043,41390,89

Данные, представленные в таблице 2, демонстрируют стабильность ядер, показывая общую инертность вспомогательных веществ в отношении SAMe.

2: Защита ядер

На таблетки, полученные на предыдущих стадиях переработки, наносили оболочку в аппарате для нанесения покрытия, добавляя Biogapress® vegetal (7,0 мг/тбл) и Labrafac® cc (7,0 мг/тбл).

В 2,0 л стеклянный контейнер выливали Biogapress® vegetal и Labrafac® cc. Смесь доводили до температуры, равной примерно 65°С, путем термостатирования, получая гомогенную расплавленную массу. После предварительной подготовки в аппарат для нанесения покрытия при 65°С добавляли 115 кг таблеток, нагревая до 60°С. Предварительно приготовленную расплавленную массу выливали на таблетки при перемешивании, чтобы защитить ядра. Обработанные таким образом ядра выдерживали при 60°С в течение примерно 15 минут до полного высыхания барабана аппарата для нанесения покрытий от маслянистого слоя. Затем входящий и выходящий поток воздуха останавливали и, оставляя аппарат открытым, таблетки охлаждали до 37°С. Когда полировка ядер была достаточно хорошей (через 10 минут при 37°С) в аппарат высыпали примерно 200 г талька, давая барабану вращаться в течение еще 5 минут и возвращая ядра к температуре 42-44°С, доводили до конца нанесение устойчивого в желудке покрытия.

3: Покрытие ядер устойчивой в желудке пленкой

В контейнере соответствующих размеров Shellac® солюбилизировали при 50°С до получения 20% вес/об. раствора и при постоянном перемешивании медленно смешивали с триэтилцитратом.

В другом стальном контейнере, оборудованном мешалкой, диспергировали тальк, диоксид титана и оксид железа в 4,0 л деионизированной воды. Полученную суспензию выливали в раствор Shellac®, промывая контейнер примерно 1,0 л деионизированной воды, разбавляя затем дополнительно 4,0 л деионизированной воды.

Во время первой стадии покрытия ядра поддерживали при температуре 44°С в течение 40 минут, затем регулярно понижая температуру через постоянные интервалы времени до достижения 42°С на конечной стадии.

После завершения покрытия защищенных ядер им давали высохнуть в течение еще 10 минут при 42°С. И наконец, подождав снижения температуры до 36-37°С, аппарат для нанесения покрытия разгружали, сохраняя таблетки в подходящих влагозащитных мягких упаковках.

Выход при процессе (отношение числа таблеток загруженных в аппарат для нанесения покрытия и числа покрытых пленкой таблеток): 99,8% (стандартный выход).

ПРИМЕР 2

Таблетки 400 мг SAMe/тбл

Способ, описанный в примере 1, повторяли в промышленном масштабе, используя компоненты и количества (в кг), представленные в следующей таблице.

Таблица 3А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат85,50В. Кальция сульфата дигидрат17,10С. Кальция карбонат2,47D. Двуокись кремния (Aerosil®)1,03Е. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)6,18F. Безводная микрокристаллическая целлюлоза6,18G. Biogapress® vegetal (Gattefossé)0,70H. Labrafac® cc (Gattefossé)0,70I. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)3,00L. Диоксид титана1,50М. Тальк1,50N. Триэтилцитрат7,50О. Оксид железа (Fe₂О₃)0,01

Количества относятся к изготовлению серии в 118,45 кг (103000 таблеток) для компонентов (А-F), относящихся к получению ядер, тогда как для покрытия (G-О) количества относятся к получению серии в 115,00 кг (100000 таблеток).

ПРИМЕР 3

Таблетки 200 мг SAMe/тбл

Таблетки, имеющие состав (количества в мг/тбл), показанный в следующей таблице, были изготовлены по способу, описанному в примере 1.

Таблица 4А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат415,0В. Кальция сульфата дигидрат83,0С. Кальция карбонат12,0D. Двуокись кремния (Aerosil®)5,0Е. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)30,0F. Безводная микрокристаллическая целлюлоза30,0Общий вес ядер575,0G. Biogapress® vegetal (Gattefossé)3,5H. Labrafac® cc (Gattefossé)3,5I. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)15,0L. Диоксид титана7,5М. Тальк7,5N. Триэтилцитрат2,5О. Оксид железа (Fe₂О₃)0,1Общий вес таблеток614,6

Однако на стадии 1.4 гранулят прессовали с помощью роторной машины Ronchi AM, оборудованной 18 круглыми 11,0 мм пуансонами, регулируя вес до 575 мг/тбл и предел прочности при сжатии до примерно 25 кФ. Полученные таблетки показали твердость между 23 и 27 кф.

Колебание среднего веса: 546,25-603,75 мг.

Таблица 5
Стабильность серии 015, ядер 200 мг SAMe/тблСерия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMe015 (20/0)1,770,451,86238,11015А (40/1)1,881,514,82235,56015В (40/3)1,991,855,45225,23015С (40/6)2,052,345,83228,13

Данные таблицы 5 показывают превосходную стабильность ядер и подтверждают инертность выбранных вспомогательных веществ в отношении SAMe.

В качестве доказательства эффективности защитного покрытия ядер в соответствии со способом данного изобретения следующая таблица представляет результаты, касающиеся увеличения веса двух партий ядер из 200 мг SAMe/тбл, изготовленных, как описано в следующем примере (017 - защищенных Biogapress® vegetal и Labrafac® cc; партия 018 - не защищенная), оставленных на 7 дней при 20°С и 20% О.В. или экспонированных в течение того же самого периода при 40°С и 75% О.В.

Таблица 6ПартияТ/О.В.К.F.01720/202,1001740/503,31018 (сравнение)20/201,79018 (сравнение)40/506,51

ПРИМЕР 4

Таблетки 200 мг SAMe/тбл

Способ, описанный в примере 2, повторяли в промышленном масштабе, используя компоненты и количества (в кг), представленные в следующей таблице.

Таблица 7А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат85,50В. Кальция сульфата дигидрат17,10С. Кальция карбонат2,47D. Двуокись кремния (Aerosil®)1,03Е. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)6,18F. Безводная микрокристаллическая целлюлоза6,18G. Biogapress® vegetal (Gattefossé)0,70H. Labrafac® cc (Gattefossé)0,70I. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)3,00L. Диоксид титана1,50М. Тальк1,50N. Триэтилцитрат0,50О. Оксид железа (Fe₂О₃)0,010

Данные количества относятся к изготовлению серии в 118,45 кг (206000 таблеток) для компонентов (А-F), касающегося получения ядер, тогда как в отношении покрытия (G-О) количества относятся к изготовлению серии в 115,00 кг (200000 таблеток).

ПРИМЕР 5

Таблетки, содержащие 600 мг SAMe/тбл + витамины В₆/В₁₂ и фолиевую кислоту

Таблетки, имеющие состав (количества в мг/тбл), показанный в следующей таблице, были изготовлены по способу, описанному в примере 1.

Таблица 8А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат1245,0В. Витамин В₆3,0С. Витамин В₁₂0,8D. Фолиевая кислота0,8Е. Кальция сульфата дигидрат249,0F. Кальция карбонат36,0G. Двуокись кремния (Aerosil®)15,0H. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)90,0I. Безводная микрокристаллическая целлюлоза90,0Общий вес ядер1729,8G. Biogapress® vegetal (Gattefossé)10,5H. Labrafac® cc (Gattefossé)10,5I. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)43,5L. Диоксид титана22,5М. Тальк22,5N. Триэтилцитрат7,5О. Оксид железа (Fe₂О₃)0,1Общий вес таблеток1846,9

Однако на стадии 1,4 гранулят получали с помощью роторной машины Ronchi AM, оборудованной 18 удлиненными пуансонами 23,6×10,8 мм, доводя вес до 1729,80 мг/тбл и прочность на сжатие до примерно 25 кф. Полученные таблетки имели твердость между 23 и 27 кф.

Колебание среднего веса: 1643,31-1816,29 мг.

Таблица 9
Стабильность серии 026, ядра 600 мг SAMe/тблСерия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMeВит.В₆Вит.В₁₂ФК026 (20/0)1,890,541,12632,113,061,050,84026А (40/1)1,751,413,45612,232,941,020,85026В (40/3)1,971,774,12606,892,861,030,82026С (40/6)2,072,455,36580,562,770,990,80

Данные таблицы 9 показывают превосходную стабильность ядер и подтверждают полную инертность выбранных вспомогательных веществ в отношении SAMe и других активных ингредиентов.

ПРИМЕР 6

Таблетки, содержащие 600 мг SAMe/тбл + витамины В₆/В₁₂ и фолиевую кислоту.

Способ, описанный в примере 5, повторяли в промышленном масштабе, используя компоненты и количества (в кг), представленные в следующей таблице.

Таблица 10А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат85,500В. Витамин В₆0,210С. Витамин В₁₂0,069D. Фолиевая кислота0,055Е. Кальция сульфата дигидрат17,100F. Кальция карбонат2,470G. Двуокись кремния (Aerosil®)1,030H. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)6,180I. Безводная микрокристаллическая целлюлоза6,180L. Biogapress® vegetal (Gattefossé)0,700M. Labrafac® cc (Gattefossé)0,700N. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)2,900O. Диоксид титана1,500P. Тальк1,500Q. Триэтилцитрат0,500R. Оксид железа (Fe₂О₃)0,010

Количества относятся к получению серии в 118,78 кг (68666 таблеток) для компонентов (А-I), относящихся к получению ядер, тогда как в отношении покрытия (L-R) количества относятся к получению серии в 115,33 кг (66672 таблеток).

ПРИМЕР 7

Таблетки, содержащие 400 мг SAMe/тбл + витамины В₆/В₁₂ и фолиевую кислоту.

Таблетки, имеющие состав (количества в мг/тбл), представленный в следующей таблице, были изготовлены в соответствии со способом, описанным в примере 1.

Таблица 11А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат830,0В. Витамин В₆3,0С. Витамин В₁₂1,0D. Фолиевая кислота0,8Е. Кальция сульфата дигидрат166,0F. Кальция карбонат24,0G. Двуокись кремния (Aerosil®)10,0H. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)60,0I. Безводная микрокристаллическая целлюлоза60,0Общий вес ядер1154,8G. Biogapress® vegetal (Gattefossé)7,0H. Labrafac® cc (Gattefossé)7,0I. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)30,0L. Диоксид титана15,0М. Тальк15,0N. Триэтилцитрат5,0О. Оксид железа (Fe₂О₃)0,1Общий вес таблеток1233,9

Однако на стадии 1.4 гранулят получали с помощью роторной машины Ronchi AM, оборудованной 18 удлиненными пуансонами 19,0×8,8 мм, доводя вес до 1154,80 мг/тбл и прочность на сжатие до примерно 25 кф. Полученные таблетки имели твердость между 23 и 27 кф.

Колебание среднего веса: 1097,06-1212,54 мг.

Таблица 12
Стабильность серии 029, ядра 400 мг SAMe/тблСерия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMeВит.В₆Вит.В₁₂ФК029 (20/0)1,750,411,35412,113,071,030,82029А (40/1)1,791,122,88407,653,021,000,87029В (40/3)1,871,373,45398,732,981,020,85029С (40/6)1,962,044,78380,582,871,010,81

Данные таблицы 12 выявляют превосходную стабильность ядер и подтверждают полную инертность выбранных вспомогательных веществ в отношении SAMe и других активных ингредиентов.

ПРИМЕР 8

Таблетки, содержащие 400 мг SAMe/тбл + витамины В₆/В₁₂ и фолиевую кислоту

Процесс, описанный в примере 7, повторяли в промышленном масштабе, используя компоненты и количества (в кг), представленные в следующей таблице.

Таблица 13А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат85,500В. Витамин В₆0,210С. Витамин В₁₂0,069D. Фолиевая кислота0,055Е. Кальция сульфата дигидрат17,100F. Кальция карбонат2,470G. Двуокись кремния (Aerosil®)1,030H. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)6,180I. Безводная микрокристаллическая целлюлоза6,180G. Biogapress® vegetal (Gattefossé)0,700H. Labrafac® cc (Gattefossé)0,700I. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)3,000L. Диоксид титана1,500М. Тальк1,500N. Триэтилцитрат0,500О. Оксид железа (Fe₂О₃)0,010

Данные количества относятся к получению серии в 118,78 кг (103000 таблеток) в отношении соединений (А-I), касательно получения ядер, тогда как в отношении покрытия (L-R) количества относятся к получению серии в 115,33 кг (100000 таблеток).

ПРИМЕР 9

Таблетки, содержащие 200 мг SAMe/тбл + 500 мг глюкозамина сульфата/тбл

Следующая таблица представляет состав (количества в мг/тбл) каждой таблетки, полученной по способу данного изобретения.

Таблица 14А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат415,0В. Глюкозамина сульфат500,0С. Кальция сульфата дигидрат30,0D. Кальция карбонат12,0E. Двуокись кремния FK 16010,0F. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)60,0G. Безводная микрокристаллическая целлюлоза253,0Общий вес ядер1280,0H. Biogapress® vegetal (Gattefossé)7,0I. Labrafac® cc (Gattefossé)7,0L. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)32,0M. Диоксид титана15,0N. Тальк15,0O. Триэтилцитрат5,0P. Оксид железа (Fe₂О₃)0,1Общий вес таблеток1361,1

Получение ядер:

1.1. Смешивание

Окружающую среду приводили в состояние с температурой 20°С и относительной влажности О.В., равной 20%. Попарно (А-В) (С-D) (50 мг F и 200 мг G) и наконец Е, компоненты помещали, в количествах и по порядку, представленных в таблице 14, в 200 л биконический смеситель Viani, смешивая каждую группу соединений в течение примерно 10 минут. В конце добавляли двуокись кремния и смешивали в течение еще 10 минут, затем перенося полученную смесь в течение еще 10 минут в сухие контейнеры, контролируя как влажность, так и температуру.

1.2. Предварительное прессование: в соответствии с описанным в примере 1.

1.3. Гранулирование и смешивание

Таблетки, полученные на предыдущей стадии, гранулировали на 1200 мкм сетке, контролируя влажность. Затем полученный гранулят снова смешивали в 200 л смесителе Viani с остальным количеством микрокристаллической целлюлозы и Compritol-e-ato® (53 и 10 мг, соответственно).

1.4. Прессование

Конечное прессование гранулята осуществляли с помощью роторной машины Ronchi AM, оборудованной 18 удлиненными пуансонами 19,0×8,8 мм, доводя вес до 1280,8 мг/тбл, а прочность на сжатие до примерно 25 кф. Полученные таблетки имели твердость между 23 и 27 кф.

Колебание среднего веса: 1216,0-1344,0 мг.

Ломкость, влажность и стандартный выход, как было найдено, соответствуют представленному в примере 1.

Таблица 15
Стабильность серии № 032, ядра 200 мг SAMe/тблСерия (Т/t)(К.F.)АДМТАДSAMeС.Г.032 (20/0)1,380,341,52217,98502,06032А (40/1)1,261,013,78215,42501,94032В (40/3)1,151,234,89205,52500,12032С (40/6)1,322,025,98200,47501,45

Данные в таблице 15 демонстрируют превосходную стабильность ядер и подтверждают полную инертность выбранных вспомогательных веществ в отношении SAMe и глюкозамина сульфата.

Защиту ядер и покрытие устойчивой в желудке пленкой осуществляли в соответствии с описанным в примере 1.

ПРИМЕР 10

Таблетки, содержащие 200 мг SAMe/тбл + 500 мг глюкозамина сульфата/тбл.

Способ, описанный в примере 9, повторяли в промышленном масштабе, используя компоненты и количества (в кг), показанные в следующей таблице.

Таблица 16А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат42,74В. Глюкозамина сульфат51,50С. Кальция сульфата дигидрат3,09D. Кальция карбонат1,23E. Двуокись кремния FK 1601,03F. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)6,18G. Безводная микрокристаллическая целлюлоза26,06H. Biogapress® vegetal (Gattefossé)0,70I. Labrafac® cc (Gattefossé)0,70L. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)3,20M. Диоксид титана1,50N. Тальк1,50O. Триэтилцитрат0,50P. Оксид железа (Fe₂О₃)0,01

Количества относятся к получению серии в 131,8 кг (103000 таблеток) для компонентов (А-G), относящихся к получению ядер, тогда как в отношении покрытия (Н-Р) количества относятся к получению серии в 128,0 кг (100000 таблеток).

ПРИМЕР 11

Таблетки, содержащие 200 мг SAMe/тбл + 500 мг метилсульфонилметана (МСМ)/тбл

Таблетки, имеющие данный состав (количества в г/тбл), показаны в следующей таблице в соответствии с деталями, описанными в примере 1.

Таблица 17А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат415,0В. МСМ500,0С. Кальция сульфата дигидрат30,0D. Кальция карбонат12,0E. Двуокись кремния FK 16010,0F. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)60,0G. Безводная микрокристаллическая целлюлоза253,0Общий вес ядер1280,0H. Biogapress® vegetal (Gattefossé)7,0I. Labrafac® cc (Gattefossé)7,0L. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)32,0M. Диоксид титана15,0N. Тальк15,0O. Триэтилцитрат5,0P. Оксид железа (Fe₂О₃)0,1Общий вес таблеток1361,1

Однако стадии смешивания и гранулирования осуществляли в соответствии с описанным в примере 9, тогда как прессование гранулята производили с помощью роторной машины Ronchi АМ, оборудованной 18 удлиненными пуансонами 19,0×8,8 мм, доводя вес до 1280,0 мг/тбл и сопротивление сжатию до примерно 25 кф. Производимые таблетки проявляли твердость между 23 и 27 кф.

Колебание среднего веса: 1216,0-1344,0 мг.

Таблица 18
Стабильность серии № 035, ядра 200 мг SAMe/тблСерия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMeС.Г.035 (20/0)1,420,401,36210,23500,12035А (40/1)1,351452,99203,58501,45035В (40/3)1,741,733,75201,86496,56035С (40/6)1,152,524,12194,63498,01

Данные в таблице 18 показывают превосходную стабильность ядер и подтверждают полную инертность выбранных вспомогательных веществ как в отношении SAMe, так и глюкозамина сульфата.

ПРИМЕР 12

Таблетки, содержащие 200 мг SAMe/тбл + 500 мг метилсульфонилметана (МСМ)/тбл

Способ, описанный в примере 11, повторяли в промышленном масштабе, используя компоненты и количества (в кг), представленные в следующей таблице.

Таблица 19А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат42,74В. МСМ51,50С. Кальция сульфата дигидрат3,09D. Кальция карбонат1,23E. Двуокись кремния FK 1601,03F. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)6,18G. Безводная микрокристаллическая целлюлоза26,06H. Biogapress® vegetal (Gattefossé)0,70I. Labrafac® cc (Gattefossé)0,70L. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)3,20M. Диоксид титана1,50N. Тальк1,50O. Триэтилцитрат0,50P. Оксид железа (Fe₂О₃)0,01

Количества относятся к получению серии в 131,8 кг (103000 таблеток) для компонентов (А-G), относящихся к получению ядер, тогда как количества в отношении покрытия (Н-Р) относятся к получению серии в 128,0 кг (100000 таблеток).

ПРИМЕР 13

Таблетки, содержащие 200 мг SAMe ион/тбл + 400 мг хондроитина сульфата

Таблетки, имеющие состав (количества в г/тбл), представленные в следующей таблице, получали в соответствии с описанным в примере 1.

Таблица 20А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат415,0В. Хондроитина сульфат400,0С. Кальция сульфата дигидрат123,0D. Кальция карбонат12,0E. Двуокись кремния FK 16010,0F. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)60,0G. Безводная микрокристаллическая целлюлоза130,0Общий вес ядер1150,0H. Biogapress® vegetal (Gattefossé)7,0I. Labrafac® cc (Gattefossé)7,0L. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)30,0M. Диоксид титана15,0N. Тальк15,0O. Триэтилцитрат5,0P. Оксид железа (Fe₂О₃)0,1Общий вес таблеток1229,1

Однако на стадии 1.4 гранулят прессовали с помощью роторной машины Ronchi АМ, оборудованной 18 удлиненными пуансонами 19,0х8,8 мм, доводя вес до 1150 мг/тбл и сопротивление сжатию до примерно 25 кф. Производимые таблетки проявляли твердость между 23 и 27 кф.

Колебание среднего веса: 1092,5-1207,5 мг.

Таблица 21
Стабильность серии № 038, ядра 200 мг SAMe/тблСерия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMeСХ038 (20/0)2,120,331,26214,89398,85038А (40/1)2,241,552,25208,36396,44038В (40/3)2,091,783,36202,12397,36038С (40/6)1,972,694,42198,78393,45

Данные в таблице 21 показывают превосходную стабильность ядер и подтверждают полную инертность выбранных вспомогательных веществ как в отношении SAMe, так и хондроитина сульфата.

ПРИМЕР 14

Таблетки, содержащие 200 мг SAMe/тбл + 400 мг хондроитина сульфата/тбл

Способ, описанный в примере 13, повторяли в промышленном масштабе, используя компоненты и количества (в кг), представленные в следующей таблице.

Таблица 22А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат42,74В. Хондроитина сульфат41,20С. Кальция сульфата дигидрат12,67D. Кальция карбонат1,23E. Двуокись кремния FK 1601,03F. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)6,18G. Безводная микрокристаллическая целлюлоза13,39H. Biogapress® vegetal (Gattefossé)0,70I. Labrafac® cc (Gattefossé)0,70L. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)3,00M. Диоксид титана1,50N. Тальк1,50O. Триэтилцитрат0,50P. Оксид железа (Fe₂О₃)0,01

Количества относятся к получению серии в 118,45 кг (103000 таблеток) для компонентов (А-G), относящихся к получению ядер, тогда как количества, касающиеся покрытия (Н-Р), относятся к получению серии в 115,00 кг (100000 таблеток).

ПРИМЕР 15

Таблетки, содержащие 200 мг SAMe ион/тбл + 400 мг хондроитина сульфата/тбл + 500 мг глюкозамина сульфата/тбл

Следующая таблица представляет состав (количества в мг/тбл) каждой таблетки, получаемой способом данного изобретения.

Таблица 23А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат415,0В. Хондроитина сульфат400,0С. Глюкозамина сульфат500,0D. Кальция сульфата дигидрат20,0E. Кальция карбонат12,0F. Двуокись кремния FK 16015,0F. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)70,0H. Безводная микрокристаллическая целлюлоза268,0Общий вес ядер1700,0I. Biogapress® vegetal (Gattefossé)10,0L. Labrafac® cc (Gattefossé)10,0M. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)42,5N. Диоксид титана21,0O. Тальк21,0P. Триэтилцитрат7,5Q. Оксид железа (Fe₂О₃)0,1Общий вес таблеток1811,6

Получение ядер:

1.1. Смешивание

Поддерживали режим работы с температурой 20°С и относительной влажностью 20% О.В. Компоненты (А,В,С), (D,Е) и (60 мг G и 200 мг Н) и наконец, Е, в количестве и в порядке, указанном в таблице 23, помещали в 200 л биконический смеситель Viani, смешивая каждую группу веществ в течение примерно 10 минут. В конце добавляют двуокись кремния и смешивают в течение еще 10 минут, помещая полученную смесь в сухие контейнеры, всегда контролируя как влажность, так и температуру.

1.2. Предварительное прессование: в соответствии с описанным в примере 1.

1.3. Гранулирование и смешивание

Таблетки, полученные во время первой стадии процесса, гранулировали на 1200 мкм сетке в режиме регулируемой влажности. Затем в 200 л смесителе Viani полученный гранулят снова смешивали с оставшимся количеством микрокристаллической целлюлозы и compritol-e-ato® (68 и 10 мг, соответственно).

1.4. Прессование

Конечное прессование гранулята осуществляли с помощью роторной машины Ronchi AM, оборудованной 18 мм удлиненными пуансонами 23,6×10,8 мм, доводя вес до 1700 мг/тбл и предел прочности при сжатии до примерно 25 кф. Полученные таблетки показывали твердость между 23 и 27 кф.

Среднее колебание веса: 1615,0-1785,0 мг.

Полученные в результате ломкость, влажность и стандартный выход находились в соответствии с примером 1.

Таблица 24
Стабильность серии № 041, ядра 200 мг SAMe/тблСерия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMeМСМСХ041 (20/0)1,970,251,11232,78506,06400,05041А (40/1)1,750,853,00226,23500,94402,14041В (40/3)1,561,123,89219,56496,78398,85041С (40/6)2,002,004,89214,59499,77397,56

Данные в таблице 24 показывают превосходную стабильность ядер и подтверждают инертность выбранных вспомогательных веществ как в отношении SAMe, так и других активных ингредиентов.

ПРИМЕР 16

Таблетки, содержащие 200 мг SAMe ион/тбл + 400 мг хондроитина сульфата/тбл + 500 мг глюкозамина сульфата/тбл

Процесс, описанный в примере 15, повторяли в промышленном масштабе, используя компоненты и количества (в кг), представленные в следующей таблице.

Таблица 25А. SAMe сульфат п-толуолсульфонат29,900В. Хондроитина сульфат28,820С. Глюкозамина сульфат36,030D. Кальция сульфата дигидрат1,440E. Кальция карбонат0,860F. Двуокись кремния FK 1601,080F. Глицерина бигенат (Compritol-e-ato®)5,040H. Безводная микрокристаллическая целлюлоза19,300I. Biogapress® vegetal (Gattefossé)0,700L. Labrafac® cc (Gattefossé)0,700M. Shellac® (SSB® 63, производимый G.Т.С.)2,970N. Диоксид титана1,470O. Тальк1,470P. Триэтилцитрат0,520Q. Оксид железа (Fe₂О₃)0,007

Количества относятся к получению серии в 122,57 кг (72100 таблеток) для компонентов (А-Н), касающихся получения ядер, тогда как, что касается покрытия (I-Q), количества относятся к получению серии в 119,00 кг (70000 таблеток).

ИСПЫТАНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ ГОТОВОГО ПРОДУКТА

Стабильность композиций, получаемых способом данного изобретения и относящихся к вышеназванным дополнительным примерам, оценивали как при 40°С и 75% О.В. (испытания в утяжеленном режиме), так и долговременно при комнатной температуре (срок годности при хранении), по их изменению (главным образом, изменению цвета), титру (мг/тбл) иона SAMe и других активных ингредиентов, повышению влажности (К.F.) и примесям как результата разложения SAMe; дополнительно с помощью ВЭЖХ контролировали наличие возможных продуктов разложения, по существу аденозина и метилтиоаденозина, выраженное в процентах по отношению к весу SAMe сульфата п-толуолсульфоната на таблетку.

ИСПЫТАНИЯ В УТЯЖЕЛЕННОМ РЕЖИМЕ

Таблетки были упакованы в закрытые и герметизированные стеклянные флаконы так, чтобы имитировать конечную упаковку (обычно алюминий/алюминиевый блистер).

Образцы, подготовленные таким образом, выдерживали в термостате (Kottermann) в течение срока, равного шести месяцам, установленном на параметры 40±2°С, 75% О.В.

Для оценки 200 мг таблеток использовали девять образцов из трех разных серий (прим. 3, 9, 11, 13, 15), и дополнительно девять образцов из трех разных серий использовали для оценки 400 и 600 мг таблеток (прим. 1, 5, 7), причем для каждого образца из какой-либо серии производили отбор пробы через 0, 1, 3 и 6 месяцев.

Таблица 26
Серия № 023 - таблетки 400 мг SAMe/тбл (прим. 1)Серия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMe023 (20/0)1,780,311,16422,42023А (40/1)1,861,141,45411,19023В (40/3)1,851,953,44399,12023С (40/6)1,892,243,89384,67Таблица 27
Серия № 024 - таблетки 400 мг SAMe/тбл (прим. 1)Серия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMe024 (20/0)1,860,311,27423,93024А (40/1)1,911,051,89409,78024В (40/3)1,591,723,37395,37024С (40/6)1,811,844,53385,67Таблица 28
Серия № 025 - таблетки 400 мг SAMe/тбл (прим. 1)Серия (Т/t)(К.F.)АДМТАДSAMe025 (20/0)1,700,471,42423,51025А (40/1)1,761,042,35415,19025В (40/3)1,851,783,36411,36025С (40/6)1,732,823,20381,58Таблица 29
Серия № 015 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 3)Серия (Т/t)(К.F.)АДМТАДSAMe015 (20/0)1,890,422,08240,60015А (40/1)1,981,815,05233,9015В (40/3)2,231,786,05218,62015С (40/6)1,622,546,41227,51Таблица 30
Серия № 017 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 3)Серия (Т/t)(К.F.)АДМТАДSAMe017 (20/0)2,110,341,56216,22017А (40/1)2,181,552,89213,43017В (40/3)2,081,635,45199,16017С (40/6)1,812,216,79193,21Таблица 31
Серия № 018 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 3)Серия (Т/t)(К.F.)АДМТАДSAMe018 (20/0)1,650,291,83211,20018А (40/1)1,951,042,55202,30018В (40/3)1,771,883,36196,25018С (40/6)1,652,354,45190,20

Таблица 32
Серия № 026 - таблетки 600 мг SAMe/тбл (прим. 5)Серия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMeВит.В₆Вит.В₁₂ФК026 (20/0)2,220,391,22630,563,071,030,8326А (40/1)2,051,483,23615,452,971,000,8526В (40/3)2,181,974,52601,252,891,020,8026С (40/6)2,272,884,99577,222,750,990,79Таблица 33
Серия № 027 - таблетки 600 мг SAMe/тбл (прим. 5)Серия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMeВит.В₆Вит.В₁₂ФК027 (20/0)1,580,551,57627,673,101,100,8927А (40/1)1,571,313,15602,993,051,040,8427В (40/3)1,971,994,72589,112,961,070,8027С (40/6)2,172,775,86571,982,871,010,85Таблица 34
Серия № 028 - таблетки 600 мг SAMe/тбл (прим. 5)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeВит.В₆Вит.В₁₂Фолиевая кислота028 (20/0)2,050,441,28635,883,031,020,80028А (40/1)1,851,602,55613,892,991,020,79028В (40/3)1,971,793,99602,122,891,000,80028С (40/6)2,222,554,89582,472,700,950,74Таблица 35
Серия № 029 - таблетки 400 мг SAMe/тбл (прим. 7)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeВит.В₆Вит.В₁₂Фолиевая кислота029 (20/0)1,950,311,42415,913,011,020,82029А (40/1)2,021,522,58409,352,891,010,85029В (40/3)1,981,773,12400,452,981,070,80029С (40/6)2,122,844,69380,112,800,970,84Таблица 36
Серия № 030 - таблетки 400 мг SAMe/тбл (прим. 7)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeВит.В₆Вит.В₁₂Фолиевая кислота030 (20/0)2,050,551,59421,013,111,010,79030А (40/1)2,101,262,96414,583,111,000,81030В (40/3)1,991,753,78401,693,051,020,78030С (40/6)1,952,585,25382,562,890,970,80Таблица 37
Серия № 031 - таблетки 400 мг SAMe/тбл (прим. 7)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeВит.В₆Вит.В₁₂Фолиевая кислота031 (20/0)1,870,471,72417,563,121,040,80031А (40/1)1,791,562,89409,783,081,010,81031В (40/3)1,971,993,75402,323,010,960,84031С (40/6)2,012,454,96386,812,960,950,78

Таблица 38
Стабильность серии № 032 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 9)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeГС032 (20/0)1,110,271,42210,23503,16032А (40/1)1,210,692,15208,56506,01032В (40/3)1,361,533,89202,37504,56032С (40/6)1,192,564,12188,59502,89Таблица 39
Стабильность серии № 033 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 9)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeГС033 (20/0)1,240,591,36212,26504,52033А (40/1)1,320,962,66207,59506,74033В (40/3)1,211,563,89193,73504,16033С (40/6)1,192,595,03190,47500,11Таблица 40
Стабильность серии № 034 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 9)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeГС034 (20/0)1,160,741,32220,22501,12034А (40/1)1,471,512,78212,43507,55034В (40/3)1,011,833,75204,24509,56034С (40/6)1,272,824,37198,26503,44Таблица 41
Стабильность серии № 035 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 11)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeМСМ035 (20/0)1,270,341,65208,54500,44035А (40/1)1,391,112,45207,12508,42035В (40/3)1,461,533,24198,55501,22035С (40/6)1,052,284,75189,44489,82Таблица 42
Стабильность серии № 036 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 11)Серия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMeМСМ036 (20/0)1,200,771,44213,43501,47036А (40/1)1,171,452,57209,33502,91036В (40/3)1,571,833,46202,36500,11036С (40/6)1,282,604,27194,10492,00Таблица 43
Стабильность серии № 037 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 11)Серия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMeМСМ037 (20/0)1,420,441,54211,81502,57037А (40/1)1,541,012,00208,37507,54037В (40/3)1,301,273,01201,16505,22037С (40/6)1,551,893,79197,73501,10Таблица 44
Стабильность серии № 038 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 13)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeХС038 (20/0)2,190,541, 56212,42403,36038А (40/1)2,051,652,89204,67402,98038В (40/3)2,121,963,37200,21400,75038С (40/6)1,932,674,92193,87397,64Таблица 45
Стабильность серии № 039 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 13)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeХС039 (20/0)2,010,471,02209,55402,42039А (40/1)2,271,052,32204,65399,37039В (40/3)2,321,834,14196,44397,97039С (40/6)2,122,715,34189,81398,71Таблица 46
Стабильность серии № 040 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 13)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeХС040 (20/0)2,210,241,23217,37402,91040А (40/1)1,871,151,74214,28399,39040В (40/3)2,041,372,69205,19401,26040С (40/6)2,172,023,18201,73391,94Таблица 47
Стабильность серии № 041 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 15)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeМСМХС041 (20/0)1,880,511,71205,15503,32402,56041А (40/1)2,020,972,58200,67504,54401,84041В (40/3)1,851,423,42194,34503,18399,11041С (40/6)2,041,974,31190,41504,74397,41Таблица 48
Стабильность серии № 042 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 15)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeМСМХС042 (20/0)1,720,451,64223,54502,64404,35042А (40/1)1,970,932,25217,96507,55401,42042В (40/3)1,961,443,34211,14498,43400,36042С (40/6)2,162,134,03204,37494,41402,33Таблица 49
Стабильность серии № 043 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 15)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeМСМХС043 (20/0)1,970,351,43213,28503,56402,73043А (40/1)1,941,022,56206,55496,94403,65043В (40/3)1,861,523,36202,43498,67403,85043С (40/6)2,042,324,23195,68494,47401,19

По данным о стабильности, полученным при 40°С и 75% О.В. (испытание в утяжеленном режиме), можно отметить, что у всех испытанных серий через шесть месяцев показано разложение ниже 10% как для SAMe, так и для других ингредиентов.

СРАВНИТЕЛЬНЫЕ ИСПЫТАНИЯ В УТЯЖЕЛЕННОМ РЕЖИМЕ

В следующих таблицах представлены результаты испытаний в утяжеленных условиях при 40°С и 75% О.В. в течение периода в три месяца, проведенных на двух сериях таблеток, изготовленных в соответствии с примером 3, и результаты испытания в утяжеленных условиях, проведенных на таких же таблетках после экспонирования их в течение 7-дневного срока при 40°С и 50% О.В. Образцы выдерживали в течение трехмесячного периода испытания в закрытых и запечатанных флаконах, чтобы имитировать окончательную упаковку в алюминиевые блистеры.

Таблица 50
Серия № 017 - таблетки 200 мг SAMe/тбл, защищенные Biogapress® vegetal и Labrafac® cc.Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMe03179 (20/0)2,110,341,56216,2203179А (40/1)2,181,552,89213,43017В (40/3)2,081,635,45199,16Таблица 51 (сравнение)
Серия № 018 - таблетки 200 мг SAMe/тбл без защиты Biogapress® vegetal и Labrafac® cc, но обезвоженные перед покрытием устойчивой в желудке пленкой.Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMe03181 (20/0)1,650,291,83211,2003179А (40/1)1,951,04255202,30017В (40/3)1,771,883,36196,25Таблица 52
Серия № 017 - таблетки 200 мг SAMe/тбл, защищенные Biogapress® vegetal и Labrafac® cc, и экспонированные при 40°С и 50% О.В.Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMe03179 (20/0)2,110,341,56216,2203179А (40/1)2,791,953,09200,230317В (40/3)2,814,046,51180,63Таблица 53 (сравнение)
Серия № 018 - таблетки 200 мг SAMe/тбл без защиты Biogapress® vegetal и Labrafac® cc, но обезвоженные перед покрытием устойчивой в желудке пленкой и экспонированные при 40°С и 50% О.В. в течение 7 дней.Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMe03181 (20/0)1,650,291,83211,20018А (40/1)4,857,044,15166,6303181В (40/3)4,6218,856,98118,72

Результаты показали, что в последних четырех сериях таблеток, которые представлены в предшествующих таблицах, относящихся к испытаниям в утяжеленных условиях, демонстрируют высокую стабильность и низкую гигроскопичность таблеток, получаемых способом данного изобретения.

Для дальнейшего подтверждения результатов, получаемых при осуществлении данного изобретения, был закуплен продукт Samyr® (Knoll), таблетки 200 мг SAMe/тбл серии № 125 для сравнительной оценки по отношению к образцу таблеток, полученных способом данного изобретения (серия 017 - 200 мг SAMe/тбл, таблетки, покрытые Biogapress® vegetal и Labrafac® cc, пример 3); обе серии выдерживали при температуре 40°С и при 75% О.В. в течение 7 дней.

Таблица 54Серия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMe03179 (20/)2,010,371,54210,1503179А (55/3)2,391,852,89201,2503181В (55/7)2,794,155,81182,75Таблица 55 (сравнение)Серия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMe125 (20/)1,750,341,12209,12125А (55/3)3,016,484,41176,15125В (55/7)4,7717,417,14129,42

По данным последних двух таблиц можно отметить, что таблетки, получаемые способом данного изобретения, демонстрируют увеличение влажности в четыре раза меньшее, и поэтому в четыре раза менее гигроскопичны, чем серийно выпускаемые таблетки, использованные для сравнения; таблетки, получаемые способом данного изобретения, поэтому, в результате являются более стабильными (например, количество АД при температуре 55°С через 7 дней более чем в четыре раза выше в случае Samyr®, чем в таблетках данного изобретения) даже после случайного воздействия повышенной влажности окружающей среды по вине, например, производителей алюминиевых блистеров, в которые обычно упаковывают таблетки.

СРОК ХРАНЕНИЯ

Таблетки упаковывали в закрытые и герметичные стеклянные флаконы так, чтобы имитировать условия конечной упаковки (обычно алюминиевые блистеры).

Образцы отбирали в соответствии с тем же самым методом и в количестве, описанными для испытания в утяжеленных условиях и хранили в условиях термостата при температуре, равной 25±2°С и при 60% О.В.

Девять образцов из трех разных серий использовали для оценки 200 мг таблеток (прим. 3, 9, 11, 13, 15) и еще девять образцов из трех разных серий использовали для оценки 400 мг таблеток (прим. 1, 5, 7), каждый образец из каждой одной серии отбирали через 0, 3, 6, 12, 24 и 36 месяцев.

Таблица 56
Серия № 023 - таблетки 400 мг SAMe/тбл (прим. 1)Серия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMe023 (20/0)1,780,311,16422,42023А (25/3)1,790,421,11423,85023В (25/6)1,820,561,23129,42023С (25/12)1,820,551,57416,32Таблица 57
Серия № 024 - таблетки 400 мг SAMe/тбл (прим. 1)Серия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMe024 (20/0)1,860,311,27423,93024А (25/3)1,720,391,25420,56024В (25/6)1,650,491,44421,76024С (25/12)1,870,751,69414,34Таблица 58
Серия № 025 - таблетки 400 мг SAMe/тбл (прим. 1)Серия (Т/t)К.F.АДМТАДSAMe025 (20/0)1,700,471,42423,51025А (25/3)1,870,581,49416,45025В (25/6)2,090,941,62419,91025С (25/12)1,931,021,77415,37Таблица 59
Серия № 015 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 3)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMe015 (20/0)1,890,422,08240,60015А (25/3)1,750,512,05233,19015В (25/6)2,010,551,95218,62015С (25/12)1,820,642,41227,51Таблица 60
Серия № 017 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 3)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMe017 (20/0)2,110,341,56216,22017А (25/3)1,820,291,69217,83017В (25/6)1,790,381,68215,46017С (25/12)1,860,491,77211,12Таблица 61
Серия № 018 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 3)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMe018 (20/0)1,650,291,83211,20018А (25/3)1,550,242,05212,00018В (25/6)1,830,372,12208,67018С (25/12)1,940,752,16204,22

Таблица 62
Серия № 026 - таблетки 600 мг SAMe/тбл (прим. 5)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeВит.В₆Вит.В₁₂ФК026 (20/0)2,220,391,22630,563,071,030,83026А (25/3)1,950,381,37627,953,051,060,82026В (25/6)2,030,571,51621,152,981,010,82026С (26/12)1,830,851,69615,372,860,980,78Таблица 63
Серия № 027 - таблетки 600 мг SAMe/тбл (прим. 5)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeВит.В₆Вит.В₁₂ФК027 (20/0)1,580,551,57627,673,101,100,89027А (25/3)1,660,491,65620,632,951,070,80027В (25/6)1,730,591,64608,713,031,060,84027С (25/12)1,780,641,84603,523,021,030,83Таблица 64
Серия № 028 - таблетки 600 мг SAMe/тбл (прим. 5)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeВит.В₆Вит.В₁₂ФК028 (20/0)2,050,441,28635,883,031,020,80028А (25/3)1,960,571,33627,262,871,000,81028В (25/6)1,770,631,37620,212,960,960,80028С (25/12)2,021,021,79613,342,900,960,78Таблица 65
Серия № 029 - таблетки 400 мг SAMe/тбл (прим. 7)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeВит.В₆Вит.В₁₂ФК029 (20/0)1,950,311,42415,913,011,020,82029А (25/3)1,990,521,58416,763,000,980,83029В (25/6)1,780,471,67413,452,971,010,82029С (25/12)2,010,841,79403,112,880,990,78Таблица 66
Серия № 030 - таблетки 400 мг SAMe/тбл (прим. 7)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeВит.В₆Вит.В₁₂ФК030 (20/0)2,050,551,59421,013,111,010,79030А (25/3)2,020,561,96418,373,030,980,80030В (25/6)1,890,751,88419,113,051,030,78030С (25/12)2,090,981,95408,332,970,980,78Таблица 67
Серия № 031 - таблетки 400 мг SAMe/тбл (прим. 7)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeВит.В₆Вит.В₁₂ФК031 (20/0)1,870,471,72417,563,121,040,80031А (25/3)1,790,501,89419,003,031,020,79031В (25/6)1,830,691,95413,233,040,970,82031С (25/12)1,680,882,16402,183,010,970,77

Таблица 68
Стабильность серии № 032 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 9)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeГС032 (20/0)1,110,271,42210,23503,16032А (25/3)0,960,381,38212,00502,01032В (25/6)1,120,691,86207,11503,56032С (25/12)1,290,872,03205,19499,89Таблица 69
Стабильность серии № 033 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 9)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeГС033 (20/0)1,240,591,36212,26504,52033А (25/3)1,020,561,43209,54501,47033В (25/6)1,210,761,68210,26500,76033С (25/12)1,331,091,83208,73496,17Таблица 70
Стабильность серии № 034 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 9)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeГС034 (20/0)1,160,741,32220,22501,12034А (25/3)1,230,811,28218,35498,33034В (25/6)1,080,831,35219,73499,16034С (25/12)1,170,981,67216,13496,83Таблица 71
Стабильность серии № 035 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 9)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeМСМ035 (20/0)1,270,341,65208,54505,44035А (25/3)1,330,411,87210,17501,26035В (25/6)1,260,631,97206,76502,16035С (25/12)1,050,842,15202,44497,87Таблица 72
Стабильность серии № 036 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 11)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeМСМ036 (20/0)1,200,771,44213,43501,4036А (25/3)1,350,851,57209,73501,19036В (25/6)1,130,971,76211,12496,71036С (25/12)1,241,021,97206,34497,05Таблица 73
Стабильность серии № 037 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 11)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeМСМ037 (20/0)1,420,441,54211,81502,57037А (25/3)1,270,681,86209,44498,14037В (25/6)1,301,012,01205,16500,76037С (25/12)1,521,092,39201,53497,12Таблица 74
Стабильность серии № 038 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 13)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeХС038 (20/0)2,190,541,56212,42403,36038А (25/3)2,030,491,59212,56401,42038В (25/6)2,230,631,71211,89401,18038С (25/12)2,300,841,82208,13398,74Таблица 75
Стабильность серии № 039 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 13)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeХС039 (20/0)2,010,471,02209,55402,42039А (25/1)2,150,551,32210,39401,37039В (25/3)1,920,731,43208,14398,79039С (25/6)2,140,911,84205,93396,17Таблица 76
Стабильность серии № 040 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 13)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeХС040 (20/0)2,210,241,23217,37402,91040А (25/3)1,880,331,37216,73401,10040В (25/6)2,030,571,49213,14398,26040С (25/12)2,110,821,68214,95394,72Таблица 77
Стабильность серии № 041 -таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим. 15)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeМСМХС041 (20/0)1,880,511,71205,15503,32402,56041А (25/3)1,920,631,88206,32502,84400,71041В (25/6)1,850,691,79204,76499,18398,42041С (25/12)2,040,721,93200,54496,84399,70Таблица 78
Стабильность серии № 042 - таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим.15)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeМСМХС042 (20/0)1,720,451,64223,54502,64404,35042А (25/3)1,760,391,77221,99500,52389,32042В (25/6)1,870,661,93216,19498,98400,36042С (25/12)1,830,952,07217,31496,32393,40Таблица 79
Стабильность серии № 043 -таблетки 200 мг SAMe/тбл (прим.15)Серия (Т/t)¹К.F.АДМТАДSAMeМСМХС043 (20/0)1,970,351,43213,28506,56402,73043А (25/3)1,810,471,49209,39500,04401,99043В (25/6)1,650,501,61210,34496,22397,43043С (25/12)1,790,871,95207,68495,74397,91

По данным стабильности при 25°С и 60% О.В. (срок хранения), можно отметить, что во всех испытанных сериях через 12 месяцев как SAMe, так и другие активные ингредиенты подвергались разложению в очень низкой степени.

Способ включает смешивание S-аденозилметионина и/или его соли с серной и/или паратолуолсульфоновой кислотой с сульфатом и/или фосфатом кальция, карбонатом кальция и/или магния, бигенатом и/или пальмитостеаратом глицерина и диоксидом кремния, прессование полученной смеси и нанесение покрытия. Таблетки, полученные способом по изобретению, имеют низкую относительную влажность и гигроскопичность и высокую стабильность во времени при экспозиции на воздухе. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 79 табл.

1. Способ получения таблеток, содержащих S-аденозилметионин и/или его соль с серной и/или паратолуолсульфоновой кислотой, включающий при относительной влажности ниже или равной 20% при 20°С следующие стадии:

a) смешивание активной составной части, S-аденозилметионина и/или его соли с серной и/или паратолуолсульфоновой кислотой, с 1,0-30,0% сульфата и/или фосфата кальция, 1,0-10,0% карбоната кальция и/или магния, 1,0-15,0% бигената и/или пальмитостеарата глицерина и 0,5-5,0% диоксида кремния, причем количества выражены в мас.% к весу S-аденозилметионина;

b) прессование смеси, полученной на стадии а);

c) покрытие смеси, полученной на стадии b), 0,5-2,5% Biogapress® vegetal и 0,5-2,5% Labrafac® cc, при температуре, равной 35-45°С, после 10-30 мин при 60-65°С, причем количества выражены в виде мас.% от общего веса смеси, полученной на стадии b).

а') предварительное прессование смеси, полученной на стадии а); и

а") гранулирование смеси, полученной на стадии a').