СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АППЛИКАЦИОННОГО СРЕДСТВА Российский патент 2002 года по МПК A61L26/00 A61L15/58 A61K35/78 A61K35/78 A61K35/60 A61K31/47 A61K31/145 A61P29/00 A61P31/04 A61P37/00 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к производству аппликационных лекарственных средств в виде фитопленок пролонгированного действия для профилактики и лечения воспалительных заболеваний слизистой и кожных покровов организма, а также иммунных нарушений.

В фармацевтической технологии известен способ получения лекарственных фитопленок [8] из индивидуальных лекарственных компонентов и растительных веществ [9, 12, 13], однако изготовление их осуществляется с использованием в качестве пленкообразователей метилцеллюлозы, натрий-карбоксиметилцеллюлозы, желатина, альгината натрия, агар-агара. Такой ассортимент пленкообразователей нельзя считать вполне достаточным, учитывая высокую потребность практической медицины в аппликационных лекарственных средствах. Это препятствует расширению номенклатуры лекарственных субстанций, вводимых в состав фитопленок.

За прототип изобретения нами взят способ получения фитопленок лекарственных, включающий использование желатина и метилцеллюлозы (пленкообразователи), глицерина (пластификатор), поливинилпирролидона (ПВП) (осмотическое средство), диметилсульфоксида (ДМСО) (пенетратор) и водно-спиртовых извлечений из лекарственного растительного сырья.

Данное средство содержит в качестве пленкообразователей желатин и метилцеллюлозу, но не содержит в своем составе коллаген рыбный, который обеспечивает большую силу адгезии, эластичность лекарственной формы и регенерацию тканей организма.

Целью изобретения является расширение ассортимента пленкообразователей природного происхождения для производства аппликационных лекарственных средств пролонгированного действия.

Поставленная цель достигается тем, что в качестве основы лекарственной формы используют коллаген рыбный, полученный в Каспийском научно-исследовательском институте рыбного хозяйства (г. Астрахань) из плавательных пузырей осетровых рыб и крупного сома. В качестве вспомогательных средств используют глицерин (пластификатор) и ДМСО (пенетратор), а в качестве лекарственных субстанций - водно-спиртовые извлечения из листьев эвкалипта, или прополиса, или почек различных видов тополя, или травы эхинацеи пурпурной, или плодов расторопши пятнистой, или цветков лаванды колосовой, или листьев шалфея лекарственного, или почек березы повислой, или цветков календулы лекарственной, или травы мелиссы лекарственной, или корней солодки голой, или коры сирени обыкновенной, или корневищ родиолы розовой, или травы полыни эстрагон (тархун), или травы монарды дудчатой. При этом раздельно готовят водный раствор пленкообразователя при нагревании на водяной бане. К полученному раствору добавляют пластификатор, пенетратор, перемешивают, и добавляют водно-спиртовые извлечения, и снова перемешивают. Полученный раствор выливают в формы и сушат при комнатной температуре до остаточной влажности 5%.

Проведенный заявителем поиск по научно-техническим и патентным источникам информации и выбранный из перечня аналогов прототип [9] позволили выявить отличительные признаки в заявленном техническом решении. Следовательно, заявляемый способ получения удовлетворяет критерию изобретения "новизна".

Проведенный заявителем дополнительный поиск известных технических решений [1-8, 10, 11, 14-18] с целью обнаружения в них признаков, сходных с признаками заявляемого способа получения, показал, что эти признаки отсутствуют, следовательно, заявляемое техническое решение удовлетворяет критерию "изобретательский уровень".

Заявляемый способ иллюстрируется следующим примером.

Пример 1. В смеситель с паровой рубашкой (или водяной баней) помещают 7,8 г (мас. %) коллагена рыбного, добавляют воды очищенной 73,8 г и нагревают при температуре водяной бани (60^oС) до растворения коллагена. К полученному прозрачному раствору добавляют 2,0 г глицерина, 0,4 г ДМСО и перемешивают тихоходной мешалкой, а затем добавляют водно-спиртовые извлечения (16,0 г) из лекарственного растительного сырья: листьев эвкалипта, или прополиса, или почек различных видов тополя, или травы эхинацеи пурпурной, или плодов расторопши пятнистой, или цветков лаванды колосовой, или листьев шалфея лекарственного, или почек березы повислой, или цветков календулы лекарственной, или травы мелиссы лекарственной, или корней солодки голой, или коры сирени обыкновенной, или корневищ родиолы розовой, или травы полыни эстрагон (тархун), или травы монарды дудчатой, и снова перемешивают. Приготовленный раствор выливают в формы, предварительно обезжиренные спиртом или покрытые гидрофобным слоем. Сушат при комнатной температуре до остаточной влажности 5%. После высушивания получают аппликационные лекарственные формы в виде липких и прозрачных пленок с привкусом и слабым запахом исходного растительного сырья.

Формы для выливания пленок подбирают в зависимости от их последующей аппликации:
- на слизистую полости рта - площадью 2 см²;
- для использования в гинекологии и дерматологии - 4 см²;
- либо выливают в форму общей площадью 553 см², а затем дозируют по указанным размерам.

Примеры других оптимальных соотношений даны в табл. 1 (составы 1-9). Технология изготовления аппликационной лекарственной формы в виде липких фитопленок осуществляется аналогично примеру 1.

Изменение количеств (запредельные параметры) коллагена рыбного и вспомогательных веществ (глицерин, ДМСО) в сторону уменьшения или увеличения (запредельные параметры) по отношению к указанным в таблице соотношениям не приводит к достижению положительного эффекта: полученные аппликационные лекарственные формы не отвечают технологическим требованиям: не высыхают и не образуют пленки, либо хрупкие и крошатся, имеют неприятный вкус.

Для изучения характеристик полученных аппликационных лекарственных форм на основе коллагена рыбного взяты две лекарственные формы, содержащие спиртовое извлечение почек тополя, прополиса. При этом использовали микробиологический метод определения антимикробной активности лекарственных форм. В качестве препаратов сравнения применяли фитопленки на основе метилцеллюлозы и желатина, альгинатов (магния, калия, натрия), поливинилового спирта, а также коллагена, полученного из хрящей крупного рогатого скота (г. Луга, в виде 2% раствора в уксусной кислоте).

Для проведения исследования из каждого образца лекарственных форм высекали по 5 пленок диаметром 1,3 мм и помещали их на поверхность плотной питательной среды. Предварительно на поверхность этой питательной среды методом Газона засевалась эталонная культура золотистого стафилококка штамма Р-109. Диски исследуемых фитопленок размещали на равном расстоянии по всей площади чашек Петри. Посевы помещали на одни сутки в термостат, после чего измеряли зону задержки роста в мм. Опыт повторяли трижды. Результаты данных микробиологических исследований представлены в табл. 2.

Таким образом, аппликационное средство на основе коллагена рыбного обладает более выраженной антимикробной активностью по сравнению с остальными основами.

Для изучения адгезивных свойств аппликационного лекарственного средства использовали гравиметрический способ. При этом использовали весы ручные, уравновешенные чашкой для гирь и стеклянной пластинкой размером 3,5•11 см. Определяли общую массу гирь, вызвавших отклеивание стеклянной пластинки от лекарственного аппликационного средства.

Исследуемые образцы пленок вырезали строго одинакового диаметра (d=1,3 см), наклеивали на стеклянную поверхность, сверху покрывали пластинкой, соединенной с коромыслом весов, и прижимали ее грузом массой 100 г в течение 10 с. Чашку весов нагружали гирями до отклеивания пластинки. Для более точного определения массы гирек, вызвавших отклеивание пластинки, последнюю массу набирали дробно. Из 5 параллельных определений рассчитывали среднее значение массы и определяли силу адгезии по формуле
F=m•g,
где F - сила адгезии, H;
G - 9,8 Н/кг - ускорение свободного падения.

Полученные результаты представлены в табл. 3.

Таким образом, при сравнении результатов выявлена наибольшая клейкость для аппликационного средства на основе коллагена рыбного.

Для изучения возможного взаимодействия между основой (пленкообразователь) и лекарственной субстанцией (спиртовое извлечение) использовали хроматографический метод в тонком слое сорбента (ТСХ) на пластинках "Силуфол УФ 254". В качестве подвижной фазы использовали системы растворителей: хлороформ-этанол в соотношении 9:1 и хлороформ-метанол-вода в соотношении 26: 14:3. Хроматограммы проявляли в УФ-свете при длине 254 нм и 366 нм. При анализе полученной хроматограммы выявлены все основные пятна биологически активных соединений спиртовых извлечений с соответствующими им величинами R_f и не обнаружено дополнительных (посторонних) пятен.

Таким образом, пленкообразующее средство коллаген рыбный является оптимальной основой для изготовления на его основе аппликационных лекарственных средств в виде липких фитопленок.

Таким образом, использование заявляемого способа получения аппликационного лекарственного средства дает следующие преимущества:
1. Аппликационное лекарственное средство, полученное заявляемым способом, обладает более выраженными адгезивными, антимикробными и регенерирующими свойствами по сравнению с прототипом и известными аналогами.

2. Использование пленкообразующего средства коллагена рыбного позволяет расширить номенклатуру лекарственных субстанций, вводимых в состав фитопленок, что создает хорошую основу для расширения ассортимента лекарственных средств, используемых в стоматологии, гинекологии и дерматологии.

3. Использование в заявляемом способе пленкообразующего средства коллагена рыбного позволяет выпускать лекарственные фитопленки как в промышленных условиях на базе фармацевтических фабрик и других фармацевтических предприятий, так и в условиях аптечного производства.

Источники информации
1. Запесочная Г.Г., Куркин В.А. Гликозиды коричного спирта из корневищ Rhodiola rosea // Химия природ. соедин. - 1982. - 6. - С. 723-727.

2. Запесочная Г.Г., Куркин В.А., Бойко В.П., Колхир В.К. Фенилпропаноиды - перспективные природные биологически активные вещества лекарственных растений // Хим. - фармац. журнал. - 1995. - Т. 29, 4. - С. 47-50.

3. Куркин В.А., Запесочная Г.Г., Авдеева Е.В., Сенцов М.Ф., Смольякова И. Б. , Браславский В.Б., Первушкин С.В., Цыбулько С.В. Количественное определение силибина и суммы флаволигнанов в плодах Silybum marianum (L.) Gaertn. // Растительные ресурсы. - 1996. - Т. 32, вып. 3. - С. 80-86.

4. Куркин В.А., Лебедев А.А., Авдеева Е.В., Запесочная Г.Г., Первушкин С. В. , Симерзина Л.В., Булатова М.В. Способ получения экстракта расторопши пятнистой. - Патент РФ 2102999.- А 61 К 35/78, А 61 К 9/08. - 27.01.98 г., Бюл. 3.

5. Куркин В. А. Фенилпропаноиды - перспективные природные биологически активные соединения. - Самара. - 1996. - 80 с.

6. Куркин В.А., Авдеева О.И., Авдеева Е.В., Мизина П.Г. Количественное определение суммы гидроксикоричных кислот в надземной части Echinacea purpurea (L. ) Moench. //Растительные ресурсы. - 1998. - Т. 34, вып. 2. - С. 81-85.

7. Куркин В.А., Запесочная Г.Г., А.В.Мыцык, А.В.Куркина, К.С.Пименов, М. С. Марьина. Флавоноиды надземной части Artemisia dracunculus L., культивируемой в Самарской области // Растительные ресурсы. - 1996. - Т. 32, вып. 1-2. - С. 88-92.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2-х томах. - 14-е изд. - М. : Новая Волна, 2000. - Т. 1. - 539 с; Т. 2. - 608 с.

9. Мизина П.Г., Куркин В.А., Косарев В.В., Авдеева О.И., Авдеева Е.В., Браславский В.Б., Старостенко А.Г., Правдивцева О.Е. Способ получения лекарственной фитопленки // Патент РФ 2155071. - А 61 К 47/34, 9/00 // (А 61 К 47/34, 47: 32, 47:20, 47:10, 35:78), А 61 Р 17/02, 37/00. - 27.08.2000 г., Бюл. 24.

10. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. - М: Медицина, 1991. - 560 с.

11. Муравьева Д.А. Тропические и субтропические лекарственные растения. - М: Медицина, 1983. - 336 с.

12. Олешко Л.Н., Олешко Г.И. Средство для лечения слизистой рта // Патент РФ 2058783. - А 61 К 35/78. - 27.04.96 г., Бюл. 12.

13. Олешко Л.Н. Методологические аспекты создания фитопленок, суппозиториев, лечебно-профилактических средств на основе экстрактов хвойного хлорофиллина натрия, прополиса густого, "Эраконд". - Автореф. диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук. - Пермь, 2000. - 46 с.

14. Растения для нас. Справочное пособие / Под ред. Г.П.Яковлева и К.Ф. Блиновой. - С.-Петербург: Учебная книга, 1996. - 653.

15. Регистр лекарственных средств России / Под ред. Ю.Ф.Крылова. - М.: Инфармхим, 1993. - 1006 с.

16. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. - М.: АстраФармСервис, 1997. - 1504 с.

17. Koch-Heitzmann I., Schultze W. Melissa officinalis // Z. Phytotherapie. - 1991. - Vol. 11. N. 2. P. 50-58.

18. Leng-Peschlov E., Strenge-Hesse A. Die Mariendistel (Silybum marianum) und Silymarin als Lebertherapeuticum // Z. Phytotherapie. - 1991. - Vol. 11, N. 2. - Р. 50-58.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Смешивают раствор пленкообразователя (коллаген из плавательных пузырей осетровых рыб и сома), водно-спиртовые экстракты, глицерин, диметилсульфоксид и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%: водно-спиртовые извлечения из листьев эвкалипта или прополиса, или почек различных видов тополя, или травы эхинацеи пурпурной, или плодов расторопши пятнистой, или цветков лаванды колосовой, или листьев шалфея лекарственного, или почек березы повислой, или цветков календулы лекарственной, или травы мелиссы лекарственной, или корней солодки голой, или коры сирени обыкновенной, или корневищ родиолы розовой, или травы полыни эстрагон (тархун), или травы монарды дудчатой - 7,8-39,0; коллаген рыбный - 3,9-39,06; глицерин медицинский - 0,39-3,52; диметилсульфоксид - 0,195-0,98; вода очищенная - до 100,0. Изобретение позволяет получить продукт с более выраженными адгезивными, антимикробными и регенерирующими свойствами. 3 табл.

Способ получения аппликационного лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний слизистой, кожи и иммунных нарушений, включающий смешение раствора пленкообразователя, водно-спиртовых извлечений из лекарственного сырья, глицерина, медицинского диметилсульфоксида и воды очищенной, разлив в формы и сушку, отличающийся тем, что в качестве пленкообразователя используют рыбный коллаген из плавательных пузырей осетровых рыб и сома и смешение осуществляют при следующем соотношении компонентов, мас. %:
Водно-спиртовые извлечения из листьев эвкалипта или прополиса, или почек различных видов тополя, или травы эхинацеи пурпурной, или плодов расторопши пятнистой, или цветков лаванды колосовой, или листьев шалфея лекарственного, или почек березы повислой, или цветков календулы лекарственной, или травы мелиссы лекарственной, или корней солодки голой, или коры сирени обыкновенной, или корневищ родиолы розовой, или травы полыни эстрагон (тархун), или травы монарды дудчатой - 7,8 - 39,0
Коллаген рыбный - 3,9 - 39,06
Глицерин медицинский - 0,39 - 3,52
Диметилсульфоксид - 0,195 - 0,98
Вода очищенная - До 100,0