ПЕРИТОНЕАЛЬНЫЙ ДИАЛИЗАТ Российский патент 2011 года по МПК A61K9/08 A61K31/195 A61K31/7016 A61P7/08 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Данное изобретение относится к перитонеальному диализату, применяемому при перитонеальном диализе.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Перитонеальный диализ представляет собой терапевтическую процедуру, при которой продукты жизнедеятельности извлекаются из жидкостей организма через брюшину и переносятся в перитонеальный диализат и которая проводится за счет впрыскивания в течение заданного времени перитонеального диализата в достаточном количестве в брюшную полость ренопривного пациента с острой или хронической почечной недостаточностью. Дополнительно он регулирует баланс компонентов различных жидкостей организма. В основном, перитонеальный диализ выполняется с применением жидкого раствора, называемого перитонеальным диализатом.

В качестве одного примера жидких растворов приведен диализный раствор для постоянного амбулаторного перитонеального диализа (CAPD). Сообщалось о диализном растворе, который, как правило, содержит соль молочной кислоты в качестве щелочного агента и гидрокарбонат с целью поддержания значения pH, соответствующего жидкости организма, а также композиции электролитов, таких как натрия хлорид, кальция хлорид и магния хлорид, и дополнительно содержит глюкозу в качестве осмотического агента для сохранения осмотического давления выше, чем у жидкости организма с целью сохранения ультрафильтрации диализного раствора (Патентная Ссылка 1).

Патентная Ссылка 1: Опубликованная Нерассмотренная Заявка Японии № 2000-51348

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ПРОБЛЕМЫ, КОТОРЫЕ ДОЛЖНЫ БЫТЬ РЕШЕНЫ С ПОМОЩЬЮ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Однако перитонеальный диализат, содержащий глюкозу, как описано в Патентной Ссылке 1, имеет такую проблему, как гипергликемия, связанная с тем, что наличие глюкозы в высокой концентрации оказывает воздействие на весь организм и метаболизм. В частности, поскольку за последнее время заметно выросло количество случаев почечной недостаточности, обусловленной диабетом, имеется опасение в отношении применения глюкозы для перитонеального диализата, так как она может усугублять почечную недостаточность.

Кроме того, когда раствор глюкозы регулируют, чтобы иметь значение рН от 6,0 до 7,5, с целью получить значение от нейтрального до щелочного, близкое к физиологическому состоянию, подгруппа глюкоз полимеризуется друг с другом или вступает в реакцию с остаточными следовыми веществами во время стерилизации при высокой температуре, с окрашиванием вследствие этого раствора глюкозы. В частности, когда в растворе остается малое количество аминокислоты, происходит выраженная реакция потемнения Майяра, и дополнительно, образуются продукты распада глюкозы, обладающие цитотоксичностью в отношении брюшины.

Применение глюкозы имеет недостаток, состоящий в том, что глюкоза разрушается при нейтральном рН или слабощелочном рН, что повышает 5-гидроксиметилфурфурол (5-HMF), муравьиную кислоту, альдегиды и прочее, следовательно, понижая значение рН с течением времени. Данные продукты распада обладают цитотоксической активностью и могут способствовать развитию осложнений, таких как амилоидоз и ускоренное развитие артериосклероза.

С целью подавить вышеупомянутую реакцию, значение рН перитонеального диализата уменьшают до приблизительно 5,0, но пациент, подвергающийся перитонеальному диализу при низком рН, постоянно подвержен воздействию кислого раствора высококонцентрированной глюкозы. Дополнительно, поскольку, благодаря своему карбонильному радикалу, глюкоза вступает в реакцию со свободными аминокислотами аминокислоты, пептидами и протеинами или фосфолипидами брюшины, брюшина повреждается за счет долговременного применения высококонцентрированного раствора глюкозы. Это может привести к старению брюшины и даже перитонеальному склерозу.

Чтобы решить данные проблемы, предложен глюкозозамещающий осмотический агент. Например, в животном мире широко распространена трегалоза, и она представляет собой стабильный дисахарид, который легко метаболизируется в организме, а также применяется для профилактики спаек в месте хирургических операций. Патентная Ссылка 2 раскрывает перитонеальный диализат, содержащий трегалозу в качестве осмотического агента. Патентная Ссылка 3 раскрывает перитонеальный диализат, содержащий трегалозу в качестве осмотического агента и глюкозу в качестве источника энергии.

Один из авторов данного изобретения раскрыл перитонеальный диализат, в котором в качестве осмотического агента выбран таурин (Патентная Ссылка 4). Таурин представляет собой небелковую аминокислоту и, как было подтверждено, препятствует изменениям осмотического давления жидкости организма посредством повышения его внутриклеточной концентрации, защищая, тем самым, клетки. Дополнительно нагрузочным тестом было подтверждено, что таурин в значительной степени безопасен для людей. В дополнение, пациент, подвергаемый перитонеальному диализу, имеет низкую концентрацию таурина в плазме крови и мышцах в результате ингибирования синтеза, и, таким образом, обеспечение пациента таурином посредством среды диализата является эффективным. Таурин также может обладать вторичными эффектами улучшения функции кровообращения и жирового обмена и диуретической активности, а также является пригодным для перитонеального диализа.

Патентная Ссылка 2: Опубликованная Нерассмотренная Заявка Японии HEI 07-323084

Патентная Ссылка 3: Опубликованная Нерассмотренная Заявка Японии № 2002-282354

Патентная Ссылка 4: Опубликованная Нерассмотренная Заявка Японии № 2005-531630

Однако, как описано в Патентных Ссылках 2-4, нельзя сказать, что перитонеальный диализат является совершенной заменой перитонеальному диализату, содержащему глюкозу, который является типом диализата, на сегодняшний день применяющимся наиболее часто. Перитонеальный диализат, описанный в Патентной Ссылке 3, обычно применяется со смесью глюкозы, которую использовали в течение долгого времени, и трегалозы, но остаются проблемы, потенциально вызываемые применением глюкозы, такие как повреждение брюшины и гипергликемия.

Несмотря на то что перитонеальный диализат, описанный в Патентных Ссылках 2 и 4, не содержит глюкозу, он должен содержать осмотический агент в относительно высокой концентрации, если применяется только один осмотический агент. В таком случае, если диализат быстро поступает в кровь благодаря ослаблению в брюшине, что, вероятно, вызвано частым диализом, не вызывает сомнений возможность, допускающая высокие уровни агента, нарушающего метаболизм в организме. В дополнение, нельзя отрицать, что когда одно вещество принимает на себя всю осмотическую активность, возможность вызвать изменение в рН и реакцию содержащегося материала в результате непредусмотренных экстракорпоральных факторов или интракорпоральных факторов во время диализа может представлять собой риск для диализного пациента. На сегодняшний день, перитонеальный диализат, содержащий осмотические агенты, не являющиеся глюкозой, не может применяться повсеместно в первую очередь потому, что недостаточно подтверждена его биологическая безопасность при долговременном применении.

Безопасность перитонеального диализата для применения у пациента с хронической почечной недостаточностью, по существу, требует наличия соответствующих осмолярной модели и характеристик для перитонеального диализа, и функции адекватного лечения пациента с почечной недостаточностью без появления различных повреждающих воздействий, вызванных включением глюкозы. Дополнительно, он должен гарантировать достаточную безопасность. То есть он должен быть исключительно стабильным для того, чтобы обеспечивать и поддерживать оптимальное осмотическое давление и рН для обеспечения безопасности организма.

В связи с данной ситуацией авторы данного изобретения исследовали решение вышеуказанных проблем посредством одновременного применения таурина и трегалозы в качестве осмотических агентов. Таурин и трегалоза могут оба безопасно поддерживать метаболическую активность крови, даже когда концентрация крови временно повышена из-за ослабления брюшины или других причин. В то время, когда концентрация каждого вещества может быть понижена без отдельного применения одного из веществ в высокой концентрации, любое влияние на метаболизм может быть уменьшено для того, чтобы повысить безопасность. В качестве осмотических агентов оба вещества являются эквивалентными и аддитивно вовлечены в осмотическое давление, но метаболически они отличаются друг от друга, так что безопасность и стабильность могут быть синергично повышены посредством сохранения их при низкой концентрации соответственно.

С целью решения вышеуказанных проблем настоящее изобретение стремится предоставить перитонеальный диализат, обладающий малой перитонеальной цитотоксичностью, являющийся нейтральным (рН от 6,5 до 7,5), обладающий немногочисленными побочными эффектами и превосходной физико-химической стабильностью, вызывающий малое биологическое нарушение и являющийся способным к удовлетворительному достижению эффекта очищения крови от выводимой мочевины или азотсодержащих соединений производных мочевины, подлежащих воздействию, и дегидратационного эффекта посредством включения в качестве осмотического агента многочисленных безопасных естественных ингредиентов, не являющихся глюкозой.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ

Для того чтобы достичь вышеописанную цель, в соответствии с настоящим изобретением, перитонеальный диализат включает следующие отличительные признаки.

Перитонеальный диализат настоящего изобретения отличается содержанием от 0,05 до 3,5% мас./об. таурина и от 0,1 до 6,5% мас./об. трегалозы и имеет рН от 6,5 до 7,5.

Дополнительно, перитонеальный диализат настоящего изобретения характеризуется применением таурина и трегалозы в качестве осмотических агентов и обладает осмотическим давлением от 300 до 680 мОсм/л, присущим внеклеточной жидкости.

Дополнительно, перитонеальный диализат настоящего изобретения характеризуется содержанием таурина, трегалозы, аминокислот, минералов, витаминов и щелочного агента.

Дополнительно, перитонеальный диализат настоящего изобретения характеризуется содержанием аминокислот, выбранных из L-гистидина, L-изолейцина, L-лейцина, L-валина, L-тирозина, L-аргинина, L-триптофана, L-лизина, L-метионина, L-фенилаланина, L-треонина, L-глютамина, L-глютаминовой кислоты и L-карнитина, и по меньшей мере L-гистидина, L-изолейцина, L-лейцина, L-валина, L-тирозина и L-аргинина, и обладает концентрацией аминокислот от 0,4 до 5,0% по общей массе.

Дополнительно, перитонеальный диализат настоящего изобретения характеризуется содержанием в качестве минералов трех или более разновидностей, выбранных из трехвалентного железа, иона меди, иона кальция, иона магния, иона цинка, иона хрома, иона селена и иона марганца.

Дополнительно, перитонеальный диализат настоящего изобретения характеризуется содержанием в качестве витаминов, по меньшей мере, четырех или более разновидностей, выбранных из витамина А, витамина D3, витамина Е, витамина В1, витамина В2, никотиновой кислоты, витамина В6 и его производных, фолиевой кислоты, витамина В12, пантотеновой кислоты, витамина С и его производных, где общее количество витаминов составляет от 10 до 40 мг.

Дополнительно, перитонеальный диализат настоящего изобретения характеризуется содержанием бикарбоната в качестве щелочного агента, где значение его рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

ДЕЙСТВИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение составлено в соответствии с изложенным выше относительно следующих эффектов.

В соответствии с настоящим изобретением, перитонеальный диализат, пригодный для применения при перитонеальном диализе, может быть получен путем смешивания обоих осмотических агентов одновременно с регулированием соотношения концентрации таурина в диапазоне от 0,05 до 3,5% мас./об., а трегалозы от 0,1 до 6,5% мас./об., таким образом чтобы осмотическое давление могло быть произвольно отрегулировано в пределах диапазона, способного гарантировать степень дегидратации, достаточную для диализа в объеме, не вызывающем потерю воды. Перитонеальный диализат, полученный путем смешивания осмотических агентов в вышеуказанном соотношении концентраций, может синергично защищать и предохранять перитонеальную ткань путем действия защиты и восстановления ткани и клеток за счет ясно выраженных функций осмотических агентов, в то же время предоставляя эффект осмотического давления благодаря достоинству каждого содержащегося в нем вещества, следовательно, предотвращая развитие нарушения. Более стабильное и надежное осмотическое давление может удерживаться в ответ на непредвиденные нарушения, вызванные наличием только одного осмотического агента.

В соответствии с настоящим изобретением, перитонеальный диализат не требует добавления глюкозы в качестве осмотического агента, устраняя, таким образом, какую-либо потребность создавать кислотное значение рН с целью предотвращения нежелательных химических реакций глюкозы. Это допускает значение рН от 6,5 до 7,5, который близок к физиологическим условиям, тем самым, избегая для диализного пациента риска какого-либо шока, вызванного кислым раствором. Дополнительно, это предупреждает нарушения, исходящие от химических реагентов глюкозы и увеличения уровня сахара крови, так что перитонеальный диализ может использоваться более безопасно в течение длительного периода.

В соответствии с настоящим изобретением, перитонеальный диализат может быть безопасным при превышении установленных диапазонов традиционного диализа посредством установления нижнего предельного уровня осмотического давления 300 мОсм/л. Верхний предельный уровень осмотического давления составляет 680 мОсм/л, что не вызывает быструю дегидратацию, так что для выполнения перитонеального диализа может быть достигнута оптимальная скорость дегидратации.

В соответствии с настоящим изобретением, перитонеальный диализат содержит все или часть аминокислот, минералов и витаминов, так что посредством диализа может быть выполнено обеспечение питательными веществами, и следовательно, защита пациента от дефицита питательных веществ и нарушенного метаболизма, вызванного диализом. В частности, поскольку глюкоза не применяется в качестве осмотического агента, нет необходимости беспокоиться о карбонильной группе глюкозы, вступающей в реакцию с различными аминокислотами, пептидами и другими протеинами (различными типами мембранных протеинов, таких как мембраны форменных элементов крови). Более того, осмотический агент не вступает во взаимную реакцию с этими добавленными нутриентами, благодаря свойству стабильности рН, обусловленной щелочным агентом, так что он может оставаться стабильным.

В соответствии с перитонеальным диализатом настоящего изобретения, для нутритивной поддержки могут быть добавлены аминокислоты, потому что оба осмотических агента не реагируют с аминокислотами. Профиль аминокислот, применяемых, чтобы дополнить перитонеальный диализат изобретения, имеет значение, не только для добавления аминокислот, основываясь на незаменимых аминокислотах, с целью сохранения и обогащения белкового питания, но также чтобы справиться с дисбалансом метаболизма аминокислот, происходящим в результате органной дисфункции, такой как почечная недостаточность. Лейцин, изолейцин и валин, являющиеся разветвленно-цепочечными аминокислотами и составными элементами мышц, служат для уменьшения мышечного истощения, вызванного низкобелковой диетой у пациентов с почечной недостаточностью. Гистидин синтезируется в мышечный протеин и является одним из компонентов пигмента крови, так что он может быть подходящим образом предписан при состоянии анемии. Аргинин, синтез которого уменьшается в результате почечной недостаточности, важен для поддержания иммунной активности, необходим для метаболизма азота и обладает сосудорасширяющим эффектом и эффектом стимуляции секреции инсулина. Тирозин, в качестве предшественника нейротрансмиттера, служит для поддержания деятельности нервной системы. Путем добавления в перитонеальный диализат подходящего количества аминокислот, может быть обеспечен инвазивный метод лечения для улучшения метаболизма и нацеленный сохранить и защитить функцию нефрона посредством применения такого же перитонеального диализата, таким образом, определяя новые параметры диализной терапии при почечной недостаточности. Следовательно, не существует прецендента в отношении добавления аминокислот в перитонеальный диализат с целью снабжения питанием и выполнения специфической функции для терапевтических назначений.

В соответствии с настоящим изобретением к перитонеальному диализату в дополнение к кальцию, магнию и железу могут быть добавлены важные минералы, такие как медь, цинк, марганец, хром и селен. Во время перитонеально-диализной терапии все без исключения минералы экстретируются и переходят в диализат, потенциально приводя к усугублению тяжести диализного пациента в результате алиментарного дефицита и усиления общей слабости. Как раскрыто в данном изобретении, ион трехвалентного железа и ион меди добавляют, чтобы справиться с анемией, обусловленной дефицитом иона трехвалентного железа и иона меди, а ион кальция добавляют из-за его защитного эффекта против остеопороза. Ион магния добавляют для сохранения биомембраны и нормализации энергетического обмена или мышечного движения, ион цинка добавляют для профилактики атаки дерматита и сохранения иммунитета, а ион хрома добавляют для профилактики поражения периферических нервов и профилактики снижения толерантности к углеводам. Селен обладает функцией подавления развития кардиомиопатии и миалгии нижних конечностей. Еще не существовало такого перитонеального диализата, содержащего данные незаменимые минералы.

Перитонеальный диализат по изобретению может содержать витамины, потому что исключена глюкоза, которая обеспечивает возможность создания нейтрального значения pH. Таким образом, диализный пациент может быть защищен от витаминной недостаточности, возникающей в результате ограничения диеты. Поскольку стало возможно отдельно добавлять производное витамина В6, появилась возможность исключить вредные вещества производные глюкозы, такие как GDP (продукты разложения глюкозы) и AGE (конечные продукты гликации), потенциально снижая, тем самым, риск перитонеального склероза. Добавление витаминов в общепринятый перитонеальный диализат никогда не принималось во внимание.

Перитонеальный диализат по изобретению можно стабильно удерживать при нейтральном значении рН, близком к физиологическим условиям, посредством применения бикарбоната в качестве щелочного агента. Составные части перитонеального диализата по настоящему изобретению, изложенные в пунктах формулы изобретения с 1 по 6, могут устранять необходимость снижения значения рН для обеспечения стабильности при растворении диализата, так что значение рН может быть отрегулировано в пределах нейтрального диапазона, тем самым делая диализат стабильным. Несмотря на то что имеется небольшая возможность значительного отклонения от диапазона физиологических условий, факт, что перитонеальный диализат по изобретению уже содержит в себе щелочной буферный агент, означает, что значение рН может быть удержано в пределах безопасного диапазона, если какие-либо непредвиденные ситуации возникнут во время применения. Дополнительно, путем выбора в качестве щелочного агента бикарбоната, который служит в качестве буферного агента рН крови in vivo, диализат имеет тесное сходство с внутренней средой живого организма.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ВОПЛОЩЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно.

В качестве своего изомера трегалоза имеет α,β-трегалозу и β,β-трегалозу. В качестве осмотического агента в данном изобретении применяется природная α,α-трегалоза. Таурин и трегалоза не вступают в реакцию друг с другом, так что данные осмотические агенты могут быть смешаны в произвольных концентрациях, и для перитонеального диализата предусмотрено произвольное соотношение концентраций. Из-за того, что вышеупомянутая трегалоза представляет собой дисахарид, ее применение в качестве осмотического агента может происходить при двойной концентрации моносахарида, такого как глюкоза, с целью иметь эквивалентную осмотическую активность.

Содержащееся количество осмотических агентов составляет от 0,05 до 3,5% мас./об. таурина или от 0,1 до 6,5% мас./об. трегалозы. В случае концентрации выше, чем данная, степень обезвоживания становится чрезмерной, что может приводить к различным симптомам, связанным с потерей воды. Потенциально чрезмерная дегидратация может вызывать перитонеальный склероз, в результате хронического осмотического стресса. Чтобы определить концентрацию, при которой осмотическое давление оказывает удовлетворительный диализный эффект и при которой дегидратация не является чрезмерной, предпочтительно установить диапазон от 0,1 до 3,0% мас./об. таурина и от 0,2 до 6,0% мас./об. трегалозы, более предпочтительно от 0,3 до 2,5% мас./об. таурина и от 0,6 до 5,0% мас./об. трегалозы для получения эффективной степени дегидратации.

Осмотическое давление перитонеального диализата регулируют, главным образом, посредством регуляции концентрации осмотических агентов, т.е. таурина и трегалозы, или регулируя соотношение концентрации обоих осмотических агентов. При отказе от участия в создании осмотического давления всех остальных растворяемых веществ, осмотическое давление диализата может определяться таурином и трегалозой в качестве осмотических агентов, но соотношение (молярное соотношение концентрации) обоих веществ при смешивании может быть определено до 10:1-1:10. Более предпочтительно, концентрация обоих веществ может быть определена таким образом, чтобы поддерживать мольное соотношение концентрации, близкое к равному.

Необходимо, чтобы осмотическое давление, определяемое посредством добавления всех компонентов, находилось в диапазоне от 300 до 680 мОсм/л. Когда осмотическое давление составляет менее чем 300 мОсм/л, степень дегидратации с трудом достигает требуемого объема. Когда применяется смесь осмотических агентов, имеющая концентрацию не менее чем 680 мОсм/л, степень дегидратации становится чрезмерной, что может приводить к развитию различных симптомов, связанных с потерей воды. Более предпочтительным является создание осмотического давления между 320 мОсм/л и 650 мОсм/л, для того чтобы обеспечить достаточную степень дегидратации, избегая, тем самым, быстрой дегидратации, которая остро вызывает физиологический удар, и предотвращая перитонеальный склероз в результате хронического осмотического стресса. Для выполнения постепенной дегидратации особенно рекомендуется осмотическое давление в диапазоне от 330 до 530 мОсм/л.

Аминокислоты, которые надлежит добавлять в диализат, выбраны из L-гистидина, L-изолейцина, L-лейцина, L-валина, L-тирозина, L-аргинина, L-триптофана, L-лизина, L-метионина, L-фенилаланина, L-треонина, L-глютамина, L-глютаминовой кислоты, L-пролина и L-карнитина. Особенно желательная концентрация аминокислот может быть достигнута посредством применения шести или более компонентов: от 0,02 до 0,13% мас./об. L-гистидина, от 0,085 до 0,50% мас./об. L-изолейцина, от 0,07 до 0,8% мас./об. L-лейцина, от 0,05 до 0,5% мас./об. L-валина, от 0,02 до 0,15% мас./об. L-тирозина, от 0,025 до 0,6% мас./об. L-аргинина, от 0,02 до 0,020% мас./об. L-триптофана, от 0,02 до 0,3% мас./об. L-метионина и от 0,05 до 0,5% мас./об. L-карнитина. Концентрация каждой аминокислоты демонстрирует желательную концентрацию для восстановления аминограммы пациента, подвергаемого диализной терапии, до нормального диапазона. Если концентрация является избыточной, следует обращать внимание на повышенный риск возникновения ацидоза. Многочисленные исследования установили, что концентрация аминокислоты, подлежащей добавлению, должна составлять от 0,4 до 5,0% мас./об. в пересчете на общее количество аминокислоты, более предпочтительно от 0,7 до 3,0% мас./об. для уменьшения риска метаболического ацидоза.

Диализат для однократного применения содержит в качестве минералов, предпочтительно, трехвалентное железо (от 0,1 до 3 мг), ион меди (от 0,1 до 0,7 мг), ион хрома (от 0,1 до 50 мкг), ион марганца (от 0,1 до 0,5 мг), ион селена (от 0,1 до 0,20 мкг), ион кальция (от 1,0 до 10,0 мг), ион магния (от 0,2 до 4,0 мг) и ион цинка (от 0,2 до 2,0 мг). Несмотря на то что водорастворимые незаменимые минералы в крови в результате перитонеального диализа утрачиваются, количество металлов, которое необходимо восполнить, в качестве добавок к диализату, соответствует “Nutritional Requirements of Japanese (Sixth Edition)”.

Для восполнения компонентов, утраченных при дегидратации, в процессе перитонеально-диализной терапии должны быть предложены витамины. В частности, производные витамина В6 являются полезными для усиления антиоксидантного эффекта. Что касается типов и добавляемых количеств соответствующих витаминов, подлежащих добавлению в одну дозу диализата, диализат может предпочтительно содержать шесть или более из: витамина А (от 100 до 2000 МЕ), витамина D3 (от 10 до 200 МЕ), витамина Е (от 0,5 до 10 мг), витамина В1 (от 0,2 до 5,0 мг), витамина В2 (от 0,5 до 5 мг), никотиновой кислоты (от 2 до 10 мг), витамина В6 и одного или двух или более его производных, т.е. пиридоксина, пиридоксаля, пиридоксамина, пиридоксальфосфата, (от 0,2 до 10 мг соответственно), фолата (от 50 до 200 мкг), витамина В12 (от 1,0 до 5,0 мкг), пантотеновой кислоты (от 0,5 до 5 мг) и витамина С, или 2 глюкозида аскорбиновой кислоты (от 20 до 100 мг). Количество, определенное в данной заявке, соответствует количествам, описанным в “Nutritional Requirements of Japanese (Sixth Edition)”, и достаточно для восполнения количеств и качеств компонентов, утрачиваемых в процессе перитонеального диализа.

Значение рН перитонеального диализата определяется и поддерживается в диапазоне от 6,5 до 7,5. Несмотря на то что настоящее изобретение использует в качестве щелочного агента гидрокарбонат, который служит в качестве буферного агента крови in vivo, также могут быть использованы соль молочной кислоты и соль лимонной кислоты. Электролиты, главным образом, применяемые при перитонеальном диализе, включают, например, ион натрия, ион кальция, ион магния, ион цинка и ион хлора. Композиции электролитов, содержащие хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид магния и сульфат цинка, являются предпочтительными. Таурин и трегалоза в качестве осмотических агентов могут стабильно поддерживаться в вышеуказанном диапазоне рН, в результате избегая реакции с другими компонентами диализата, интерперитонеальными композициями или клетками брюшины.

Количество в смеси каждого компонента, включенного в перитонеальный диализат, может быть предпочтительно определено в диапазоне концентрации, как перечислено ниже:

Ион натрия от 50 до 150 мэкв/л

Ион калия от 0 до 3,0 мэкв/л

Ион хлора от 50 до 140 мэкв/л

Щелочной агент от 2,0 до 45 мэкв/л

Сумма трегалозы и таурина от 0,6 до 9,0% мас./об.

Сумма аминокислот от 0,4 до 5,0% мас./об.

Перитонеальный диализат хранят в пластиковом контейнере, изготовленном из, например, полиэтилена, полипропилена, поливинилхлорида, сложного полиэфира, сополимера этиленвинилацетата, нейлона или комбинированного материала из них. Содержащаяся в настоящем изобретении смесь трегалозы и таурина, в качестве осмотических агентов вместо глюкозы, может храниться в контейнере, имеющем единственное отделение, в качестве нейтрального диализата без перитонеальной цитотоксичности. Однако, в случае возникновения необходимости, диализат может также быть составлен в виде готовой формы для хранения в контейнерах с двумя или более отделениями.

Стерилизация может быть выполнена в условиях обычной тепловой стерилизации при 108°С в течение 60 минут, но применение устойчивого к нагреванию контейнера обеспечивает возможность “all kill” стерилизации. Конечно, могут быть использованы другие способы стерилизации, например стерилизация асептическим фильтрованием и стерилизация облучением с использованием ультрафиолетовых лучей и гамма-лучей. Изобретение можно применять для практических целей таким образом, что диализат для CAPD помещают в пластиковый контейнер, не обладающий газобарьерным свойством и покрытый газобарьерным упаковочным материалом с внешней стороны, или его можно хранить в газобарьерном пластиковом контейнере. Термин «материал, обладающий газобарьерным свойством» означает материал, не обладающий проницаемостью или обладающий небольшой проницаемостью для таких газов, как кислород, азот, диоксид углерода и водяной пар. Термин «газобарьерный пластик» означает, например, сополимер этиленвинилового спирта, поливинилиденхлорид, газобарьерный нейлон или другие полимеры. Для того чтобы добиться соответствующей степени полимеризации, из данных материалов может быть выбран оптимальный газобарьерный пластик. Газобарьерный пластик может быть произведен посредством наслоения или покрытия пластиковой основы данными материалами, или посредством наслоения или покрытия алюминием, оксидом алюминия, оксидом кремния или т.п. Их прозрачность или непрозрачность не имеют значения.

В случае применения газобарьерного упаковочного материала в качестве наружного упаковочного материала, пространство между контейнером, в котором хранится перитонеальный диализат, и наружным упаковочным материалом может быть заполнено инертным газом или умеренно концентрированной смесью инертных газов, таких как азотистый газ или диоксид углерода, или герметизировано в деаэрированном состоянии.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Здесь и далее в настоящей заявке дополнительно будут подробно описаны предпочтительные варианты осуществления, но изобретение не должно считаться ограниченным данными вариантами осуществления.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1: (Стабильность в отношении тепловой стерилизации)

Раствор получали посредством растворения в подходящем количестве дистиллированной воды для инъекций 107,8 г хлорида натрия, 5,14 г дигидрата хлорида кальция, 1,016 г гексагидрата хлорида магния, 5,4 г кислого карбоната натрия, 5,6 г L-гистидина, 3,8 г L-триптофана, 15,0 г L-изолейцина, 12,4 г L-лейцина, 9,4 г L-валина, 4,3 г L-тирозина и 9,4 г L-аргинина, и доведения значения рН до 7 с помощью гидрата натрия с последующим добавлением воды до объема 20 литров. Полученный таким образом раствор помечали как стандартный раствор. Стандартный раствор в данном варианте осуществления не содержит витаминов. Тестируемые растворы ТТ-1, ТТ-2, ТТ-3, ТТ-4 и Gluc. показаны в следующей Таблице 1:

ТАБЛИЦА 1 Тестируемые растворы Время измерения Измеряемый параметр Внешний вид рН Спектральная поглощательная способность (430 нм) Осмотическое давление Стандартный раствор Перед стерилизацией 7,05 0,005 309 Прозрачный После стерилизации 6,85 0,000 312 Прозрачный ТТ-1 Перед стерилизацией 7,21 0,009 405 Прозрачный После стерилизации 6,93 0,019 407 Прозрачный ТТ-2 Перед стерилизацией 7,01 0,002 458 Прозрачный После стерилизации 6,85 0,008 460 Прозрачный ТТ-3 Перед стерилизацией 6,98 0,003 521 Прозрачный После стерилизации 6,72 0,024 524 Прозрачный ТТ-4 Перед стерилизацией 7,15 0,000 395 Прозрачный После стерилизации 6,95 0,011 394 Прозрачный Раствор сравнения Gluc. Перед стерилизацией 7,65 0,000 512 Прозрачный После стерилизации 7,55 0,026 516 Окрашенный (Желтый)

Стандартный раствор: 20 литров дистиллированной воды для инъекций, содержащей только соли и аминокислоты и обладающей рН 7,4.

ТТ-1: Стандартный раствор (1 л) + Таурин (10,0 г) + Трегалоза (10,0 г)

ТТ-2: Стандартный раствор (1 л) + Таурин (15,0 г) + Трегалоза (15,0 г)

ТТ-3: Стандартный раствор (1 л) + Таурин (30,0 г)

ТТ-4: Стандартный раствор (1 л) + Трегалоза (30,0 г)

Gluc.: Стандартный раствор (1 л) + Глюкоза (38,0 г)

Условие стерилизации: 108°С в течение 60 минут

Условие сохранения: содержали при 60°С

Как ясно видно из результатов, показанных в таблице 1, тестируемые растворы от ТТ-1 до ТТ-4 мало изменяются в отношении значения рН и осмотического давления даже после стерилизации автоклавированием и хранении при 60°С в течение двух недель, и стабильность тестируемых растворов может быть сохранена. С другой стороны, раствор сравнения, содержащий глюкозу, подвергся интенсивной реакции потемнения после автоклавирования, что привело к уменьшению значения рН. После хранения в течение двух недель в отношении данного глюкозосодержащего раствора дополнительно обнаружилась тенденция к потемнению и еще большему уменьшению значения рН.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 2: (Зависимость степени дегидратации от концентрации)

Раствор регулировали по количеству посредством растворения в дистиллированной воде хлорида натрия (5,38 г), гидрокарбоната натрия (2,52 г), гексагидрата хлорида магния (34 мг), дигидрата хлорида кальция (370 мг) и гептагидрата сульфата цинка (86 мг), так чтобы получить значение рН 7,2, и добавления дистиллированной воды до 1 литра регулируемого раствора. Полученный раствор предназначался в качестве стандартного раствора. К стандартному раствору добавляли 2,0 г L-аргинина, 0,5 г L-гистидина, 3,0 г L-лейцина, 2,0 г L-изолейцина, 2,0 г L-валина и 0,5 г L-тирозина, и дополнительно добавляли таурин и трегалозу, чтобы получить тестируемые растворы от ТТА-3 до ТТА-6. Растворы сравнения GLU-1, GLU-2 и GLU-3 получали посредством растворения глюкозы в стандартном растворе. Каждый из растворов ТТА-1 и ТТА-2 имел концентрацию аминокислот, половина которой равнялась соответствующему от ТТА-3 до 6. При инъекции растворов, каждый из них вводили в брюшную полость самца крысы SD, чтобы определить степень дегидратации, основанную на разнице между измеренным объемом и введенным объемом (30 мл), измеряли объем жидкости каждого раствора, вводимого в брюшную полость.

Результаты показаны в таблице 2.

ТАБЛИЦА 2   Осмотический агент (г/л) Средняя степень дегидратации (мл) Осмотическое давление Амино-кислота Таурин Трегалоза Глюкоза Средняя Минимум Максимум Стандартный раствор 0 0 0 0 -5,16 -5,31 -5,03 251,9 ТТА-1 5 0,03 0,06 0 -2,43 -3,03 -2,1 288,7 ТТА-2 5 0,50 1,00 0 -1,84 -1,89 -1,53 295,1 ТТА-3 10 3,75 4,25 0 0,58 0,19 0,76 330,0 ТТА-4 10 3,75 10,80 0 4,23 3,74 4,53 384,7 ТТА-5 10 5,62 5,40 0 4,57 4,33 4,75 385,3 ТТА-6 10 7,50 10,80 0 6,71 6,47 6,90 414,7 ТТА-7 10 10,00 14,40 0 8,57 8,32 9,25 446,6 GLU-1 0 0 0 13,6 0,61 -0,11 0,30 327,5 GLU-2 0 0 0 22,7 4,26 3,80 4,63 378,1 GLU-3 0 0 0 38,6 11,54 11,29 11,79 466,4

Как показано в таблице 2, перитонеальный диализат, содержащий осмотический агент, полученный путем смешивания таурина, трегалозы и шести разновидностей аминокислот, может обуславливать осмотическое давление, не зависимое от концентрации, так же как и раствор, содержащий глюкозу, так что желательный дегидратирующий эффект может быть достигнут посредством регулирования концентрации.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 3: (Перитонеальная цитотоксичность)

Основным требованием к перитонеальному диализату является поддержание дегидратационной функции брюшины на протяжении продолжительного периода без повреждения повторным введением, временной задержкой и выведением перитонеального диализата по отношению к брюшине. Для сравнительного исследования перитонеальной цитотоксичности были предоставлены следующие экспериментальные условия. В частности, в брюшную полость крысы вводили заданный объем (30 мл) тестируемого перитонеального диализата, и затем выводили после периода выдержки заданной продолжительности (четыре часа). Впоследствии, такой же объем другого идентичного перитонеального диализата вводили в брюшную полость, и все выводили после периода выдержки заданной продолжительности (четыре часа). Данную процедуру выполняли три раза в день на протяжении 7 дней. Когда брюшина повреждена, дегидратационная способность уменьшается в соответствии со степенью повреждения, таким образом, перитонеальную цитотоксичность тестируемого перитонеального диализата можно оценить посредством введения в брюшную полость на 8-й день после начала теста химического реактива (30 мл), содержащего ксилит, имеющего фиксированную концентрацию, а затем выведения раствора после истечения заданного периода выдержки (четыре часа), после чего можно было измерить объем выведенного раствора и концентрацию ксилита. Для применения в качестве тестируемого перитонеального диализата в соответствии с изобретением (ср. вариант осуществления 2), применяли перитонеальный диализат ТТА-3, а в качестве раствора сравнения применяли коммерчески доступный перитонеальный диализат, содержащий 2,27% глюкозы. Используя пять самцов крыс CD (с массой от 250 до 300 г), на протяжении семи дней повторно выполняли 3 раза в день введение и выведение 30 мл тестируемого перитонеального диализата и такого же количества раствора для сравнения, и на 8 день после начала теста в брюшную полость крыс вводили 30 мл 1,9% мас./об. тестируемого раствора ксилита (особая категория ксилита, изготовленная Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Сразу же после введения образец собирали и после выдержки в течение четырех часов снова собирали с целью измерения концентрации ксилита, а затем весь раствор выводили, чтобы измерить объем выделенного раствора. Допуская, что объем ксилита сразу же после введения составляет D0, а его объем после выдержки в течение четырех часов составляет D4, чрезмерное распределение вне брюшины, как показано посредством уменьшения соотношения D4/D0, указывает на возможность заболевания или нарушения со стороны брюшины.

ТАБЛИЦА 3
Количественное соотношение D4/D0 (N=5) Тестируемый перитонеальный диализат Объем ксилита (г) ТТА-3 2,27% Глюкозосодержащий коммерческий перитонеальный диализат D0 0,564±0,012 0,564±0,014 D4 0,133±0,012 0,080±0,015 Соотношение D4/D0 0,235±0,024 0,142±0,022

Как показано в таблице 3, в соответствии с изобретением количественное соотношение ксилита D4/D0 относительно ТТА-3 выразительно показывает повышенный уровень по сравнению с коммерчески доступным перитонеальным диализатом (содержащим 2,27% глюкозы) (P<0,001). То есть даже с частым повторным введением и выведением перитонеального диализата ТТА-3 в отношении брюшной полости, количество перитонеального диализата, выходящего из брюшной полости в кровеносные сосуды через брюшину, является значительно меньшим, чем в случае применения глюкозосодержащего перитонеального диализата, показывая небольшое, если вообще имеется, заболевание или нарушение со стороны брюшины.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

В соответствии с изобретением перитонеальный диализат обладает превосходной физико-химической стабильностью и вызывает небольшое биологическое нарушение, не вызывая деградации брюшины, имеет немногочисленные побочные эффекты и дополнительно может достигать удовлетворительного терапевтического эффекта очищения крови от выводимой мочевины или азотсодержащих соединений производных мочевины и дегидратирующего эффекта, так что пациенту с почечной недостаточностью на протяжении длительных периодов может быть безопасно предоставлена диализная терапия.

Изобретение относится к области медицины. Перитонеальный диализат содержит от 0,05 до 3,5% мас./об. таурина и от 0,1 до 6,5% мас./об. трегалозы в качестве осмотических агентов и обладающий значением рН, регулируемым от 6,5 до 7,5. Изобретение обеспечивает безопасный и высокостабильный перитонеальный диализат, который не вызывает ни нарушений со стороны перитонеальной мембраны, ни перитонеального склероза, при часто повторяющейся перитонеально-диализной терапии, может защищать остаточные функции почек при хронической почечной недостаточности и замедлять прогрессирование повреждения почек на протяжении длительного периода времени, обеспечивает возможность перитонеально-диализной терапии диабетического пациента. 2 н. и 31 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Перитонеальный диализат, содержащий от 0,05 до 3,5% мас./об. таурина и от 0,1 до 6,5% мас./об. тригалозы, и имеющий рН от 6,5 до 7,5.

2. Перитонеальный диализат, содержащий таурин и тригалозу в качестве осмотических агентов и обладающий осмотическим давлением от 300 до 680 мОсм/л, в зависимости от внеклеточной жидкости.

3. Перитонеальный диализат по п.1 или 2, дополнительно содержащий аминокислоты, минералы и витамины.

4. Перитонеальный диализат по п.1 или 2, дополнительно содержащий аминокислоты, выбранные из L-гистидина, L-изолейцина, L-лейцина, L-валина, L-тирозина, L-аргинина, L-триптофана, L-лизина, L-метионина, L-фенилаланина, L-треонина, L-глютамина, L-глютаминовой кислоты, L-пролина и L-карнитина и по меньшей мере L-гистидина, L-изолейцина, L-лейцина, L-валина, L-тирозина и L-аргинина, и обладающий концентрацией аминокислот от 0,4 до 5,0% мас./об. по общей массе.

5. Перитонеальный диализат по п.3, дополнительно содержащий аминокислоты, выбранные из L-гистидина, L-изолейцина, L-лейцина, L-валина, L-тирозина, L-аргинина, L-триптофана, L-лизина, L-метионина, L-фенилаланина, L-треонина, L-глютамина, L-глютаминовой кислоты, L-пролина и L-карнитина, и по меньшей мере L-гистидина, L-изолейцина, L-лейцина, L-валина, L-тирозина и L-аргинина, и обладающий концентрацией аминокислот от 0,4 до 5,0% мас./об. по общей массе.

6. Перитонеальный диализат по п.1 или 2, дополнительно содержащий в качестве минералов три или более разновидностей, выбранных из трехвалентного железа, иона меди, иона кальция, иона магния, иона цинка, иона хрома, иона селена и иона марганца.

7. Перитонеальный диализат по п.3, дополнительно содержащий в качестве минералов три или более разновидностей, выбранных из трехвалентного железа, иона меди, иона кальция, иона магния, иона цинка, иона хрома, иона селена и иона марганца.

8. Перитонеальный диализат по п.4, дополнительно содержащий в качестве минералов три или более разновидностей, выбранных из трехвалентного железа, иона меди, иона кальция, иона магния, иона цинка, иона хрома, иона селена и иона марганца.

9. Перитонеальный диализат по п.5, дополнительно содержащий в качестве минералов три или более разновидностей, выбранных из трехвалентного железа, иона меди, иона кальция, иона магния, иона цинка, иона хрома, иона селена и иона марганца.

10. Перитонеальный диализат по п.1 или 2, дополнительно содержащий в качестве витаминов, по меньшей мере, четыре или более разновидностей, выбранных из витамина А, витамина D3, витамина Е, витамина В1, витамина В2, никотиновой кислоты, витамина В6 и его производных, фолиевой кислоты, витамина В12, пантотеновой кислоты, витамина С и его производных, где общее количество витаминов составляет от 10 до 40 мг.

11. Перитонеальный диализат по п.3, дополнительно содержащий в качестве витаминов, по меньшей мере, четыре или более разновидностей, выбранных из витамина А, витамина D3, витамина Е, витамина В1, витамина В2, никотиновой кислоты, витамина В6 и его производных, фолиевой кислоты, витамина В12, пантотеновой кислоты, витамина С и его производных, где общее количество витаминов составляет от 10 до 40 мг.

12. Перитонеальный диализат по п.4, дополнительно содержащий в качестве витаминов, по меньшей мере, четыре или более разновидностей, выбранных из витамина А, витамина D3, витамина Е, витамина В1, витамина В2, никотиновой кислоты, витамина В6 и его производных, фолиевой кислоты, витамина В12, пантотеновой кислоты, витамина С и его производных, где общее количество витаминов составляет от 10 до 40 мг.

13. Перитонеальный диализат по п.5, дополнительно содержащий в качестве витаминов, по меньшей мере, четыре или более разновидностей, выбранных из витамина А, витамина D3, витамина Е, витамина В1, витамина В2, никотиновой кислоты, витамина В6 и его производных, фолиевой кислоты, витамина В12, пантотеновой кислоты, витамина С и его производных, где общее количество витаминов составляет от 10 до 40 мг.

14. Перитонеальный диализат по п.6, дополнительно содержащий в качестве витаминов, по меньшей мере, четыре или более разновидностей, выбранных из витамина А, витамина D3, витамина Е, витамина В1, витамина В2, никотиновой кислоты, витамина В6 и его производных, фолиевой кислоты, витамина В12, пантотеновой кислоты, витамина С и его производных, где общее количество витаминов составляет от 10 до 40 мг.

15. Перитонеальный диализат по п.7, дополнительно содержащий в качестве витаминов, по меньшей мере, четыре или более разновидностей, выбранных из витамина А, витамина D3, витамина Е, витамина В1, витамина В2, никотиновой кислоты, витамина В6 и его производных, фолиевой кислоты, витамина В12, пантотеновой кислоты, витамина С и его производных, где общее количество витаминов составляет от 10 до 40 мг.

16. Перитонеальный диализат по п.8, дополнительно содержащий в качестве витаминов, по меньшей мере, четыре или более разновидностей, выбранных из витамина А, витамина D3, витамина Е, витамина В1, витамина В2, никотиновой кислоты, витамина В6 и его производных, фолиевой кислоты, витамина В12, пантотеновой кислоты, витамина С и его производных, где общее количество витаминов составляет от 10 до 40 мг.

17. Перитонеальный диализат по п.9, дополнительно содержащий в качестве витаминов, по меньшей мере, четыре или более разновидностей, выбранных из витамина А, витамина D3, витамина Е, витамина В1, витамина В2, никотиновой кислоты, витамина В6 и его производных, фолиевой кислоты, витамина В12, пантотеновой кислоты, витамина С и его производных, где общее количество витаминов составляет от 10 до 40 мг.

18. Перитонеальный диализат по п.1 или 2, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

19. Перитонеальный диализат по п.3, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

20. Перитонеальный диализат по п.4, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

21. Перитонеальный диализат по п.5, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

22. Перитонеальный диализат по п.6, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

23. Перитонеальный диализат по п.7, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

24. Перитонеальный диализат по п.8, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

25. Перитонеальный диализат по п.9, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

26. Перитонеальный диализат по п.10, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

27. Перитонеальный диализат по п.11, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

28. Перитонеальный диализат по п.12, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

29. Перитонеальный диализат по п.13, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

30. Перитонеальный диализат по п.14, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

31. Перитонеальный диализат по п.15, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

32. Перитонеальный диализат по п.16, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.

33. Перитонеальный диализат по п.17, дополнительно содержащий бикарбонат в качестве щелочного агента, где его значение рН доводят до 6,5-7,5 при применении.