ПРОИЗВОДНОЕ ТРИАЗОЛОНА Российский патент 2011 года по МПК C07D249/12 A61K31/4196 A61P7/02 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединению формулы (1)

где значения радикалов раскрыты в формуле изобретения, а также к соли и гидратам указанного соединения или его солей. Кроме того, данное изобретение относится к фармацевтическим композициям и лекарственным средствам для лечения заболеваний, связанных с тромбообразованием. 14 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение, представленное общей формулой (1), или его соль:
Химическая формула 1

где R^1a, R^1b, R^1c и R^1d каждый независимо представляет собой водород, гидроксил, С1-6 алкил или галоген;
R² представляет собой С6-10 арил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из группы А1, описанной ниже, 5-10-членный гетероарил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из группы А1, описанной ниже, или 9-12-членную конденсированную с бензолом гетероциклическую группу, необязательно содержащую 1-5 заместителей, выбранных из группы А1, описанной ниже;
R³ представляет собой С6-10 арил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из группы А1, описанной ниже, или 5-10-членный гетероарил, необязательно содержащий 1-5 заместителей, выбранных из группы А1, описанной ниже; и
Z¹ и Z² представляют собой водород,
где группа А1 состоит из гидроксила, галогена, пиано, оксо, С 1-6 алкила, необязательно содержащего 1-3 заместителя, выбранных из группы В1, описанной ниже, С2-6 алкенила; C2-6 алкинила, С1-6 алкокси, необязательно содержащего 1-3 заместителя, выбранных из группы В1, описанной ниже, С2-6 алкенилокси, С2-6 алкинилокси, С1-6 алкилтио, С1-6 алкилсульфинила, С1-6 алкилсульфонила, С1-6 алкилсульфонилокси, 5- или 6-членной неароматической гетероциклооксигруппы, необязательно содержащей 1-5 заместителей, выбранных из группы В1, описанной ниже, группы, представленной формулой -NR^1t-R^2t, и группы, представленной формулой -CO-R^3t,
где R^1t и R^2t каждый независимо представляет собой водород, С1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы В1, описанной ниже, С2-6 алкенил, С2-7 алкилкарбонил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы В1, описанной ниже, С2-7 алкоксикарбонил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы В1, описанной ниже, С1-6 алкилсульфонил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы В1, описанной ниже, и R^3t представляет собой гидроксил, С1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы В1, описанной ниже, С1-6 алкокси, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы В1, описанной ниже, амино, моно(С1-6 алкил)амино, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы В1, описанной ниже, или ди(С1-6 алкил)амино, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы В1, описанной ниже,
где группа В1 состоит из гидроксила, галогена, циано, С1-6 алкокси, необязательно содержащего галоген, амино, моно(С1-6 алкил)амино, ди(С1-6 алкил)амино, карбамоила, моно(С1-6 алкил)аминокарбонила и ди(С1-6 алкил)аминокарбонила.

2. Соединение, представленное общей формулой (1-1), или его соль:
Химическая формула 2

где R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R³, Z¹ и Z² имеют
такие же определения, как R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R³, Z¹ и Z² в п.1.

3. Соединение, представленное общей формулой (1-2), его соль:
Химическая формула 3

где R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R³, Z¹ и Z² имеют такие же определения, как R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R², R³, Z¹ и Z² в п.1.

4. Соединение по п.1 или его соль, где R^1a, R^1b, R^1c и R^1d каждый независимо представляет собой водород, фтор или гидроксил.

5. Соединение по п.1 или его соль, где R представляет собой фенил, необязательно содержащий 1-4 заместителя, выбранных из группы D1, описанной ниже, пиридил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы D1, описанной ниже, или 9-12-членную конденсированную с бензолом гетероциклическую группу, необязательно содержащую 1-4 заместителя, выбранных из группы D1, описанной ниже, где группа D1 состоит из гидроксила, галогена, С1-6 алкила, необязательно содержащего 1-3 заместителя, выбранных из группы D2, описанной ниже, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С1-6 алкокси, необязательно содержащего 1-3 заместителя, выбранных из группы D2, описанной ниже, С2-6 алкенилокси, С1-6 алкилсульфонилокси, 5- или 6-членной неароматической гетероциклооксигруппы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из группы D2, описанной ниже, и С2-7 алкилкарбонила, где группа D2 состоит из гидроксила, галогена, циано, С1-6 алкокси, необязательно содержащего галоген, моно(С1-6 алкил)амино, ди(С1-6 алкил)амино, моно(С1-6 алкил)аминокарбонила и ди(С1-6 алкил)аминокарбонила.

6. Соединение по п.1 или его соль, где R² представляет собой фенил, необязательно содержащий 1-4 заместителя, выбранных из группы D1, описанной ниже,
где группа D1 состоит из гидроксила, галогена, С1-6 алкила, необязательно содержащего 1-3 заместителя, выбранных из группы D2, описанной ниже, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С1-6 алкокси, необязательно содержащего 1-3 заместителя, выбранных из группы D2, описанной ниже, С2-6 алкенилокси, С1-6 алкилсульфонилокси, 5- или 6-членной неароматической гетероциклооксигруппы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из группы D2, описанной ниже, и С2-7 алкилкарбонила, где группа D2 состоит из гидроксила, галогена, циано, С1-6 алкокси, необязательно содержащего галоген, моно(С1-6 алкил)амино, ди(С1-6 алкил)амино, моно(С1-6 алкил)аминокарбонила и ди(С1-6 алкил)аминокарбонила.

7. Соединение по п.1 или его соль, где R² представляет собой фенил, необязательно содержащий 2 или 3 заместителя, выбранных из группы D3, описанной ниже,
где группа D3 состоит из фтора, хлора, метила, необязательно содержащего 1 заместитель, выбранный из группы D4, описанной ниже, этила, необязательно содержащего 1 заместитель, выбранный из группы D4, описанной ниже, винила, этинила, метокси, необязательно содержащего 1 или 2 заместителя, выбранных из группы D4, описанной ниже, этокси, необязательно содержащего 1 или 2 заместителя, выбранных из группы D4, описанной ниже, 1-пропилокси, необязательно содержащего 1 или 2 заместителя, выбранных из группы D4, описанной ниже, 2-пропилокси, необязательно содержащего 1 или 2 заместителя, выбранных из группы D4, описанной ниже, аллилокси, тетрагидрофурилокси, тетрагидропиранилокси и ацетила, где группа D4 состоит из гидроксила, фтора, циано, метокси, метиламино, диметиламино, метиламинокарбонила и диметиламинокарбонила.

8. Соединение по п.1 или его соль, где R² представляет собой группу, представленную формулой:
Химическая формула 4

где R²¹ представляет собой водород, фтор или хлор;
R²² представляет собой водород, гидроксил, метил, необязательно содержащий 1 заместитель, выбранный из группы D5, описанной ниже, этил, необязательно содержащий 1 заместитель, выбранный из группы D5, описанной ниже, метокси, необязательно содержащий 1 заместитель, выбранный из группы D5, описанной ниже, этокси, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы D5, описанной ниже, 1-пропилокси, необязательно содержащий 1 заместитель, выбранный из группы D5, описанной ниже, 2-пропилокси, необязательно содержащий 1 заместитель, выбранный из группы D5, описанной ниже, аллилокси, тетрагидрофурилокси, тетрагидропиранилокси или ацетил;
R²³ представляет собой водород, фтор, гидроксил, метокси, необязательно содержащий 1 заместитель, выбранный из группы D6, описанной ниже, этокси, необязательно содержащий 1 заместитель, выбранный из группы D6, описанной ниже, или 2-пропилокси, необязательно содержащий 1 заместитель, выбранный из группы D6, описанной ниже; и
R²⁴ представляет собой водород, фтор, гидроксил, метил, необязательно содержащий 1 заместитель, выбранный из группы D7, описанной ниже, этил, винил, этинил, метокси, необязательно содержащий 1 заместитель, выбранный из группы D7, описанной ниже, этокси, необязательно содержащий 1 заместитель, выбранный из группы D7, описанной ниже, 2-пропилокси или аллилокси,
где группа D5 состоит из гидроксила, фтора, циано, метокси, диметиламино, диметиламинокарбонила и 2-фторэтокси,
где группа D6 состоит из фтора, циано, метокси, диметиламино, метиламинокарбонила и диметиламинокарбонила,
где группа D7 состоит из гидроксила, фтора, циано и этокси, содержащего один метокси.

9. Соединение по п.8 или его соль, где R²¹ представляет собой водород или фтор.

10. Соединение по п.8 или его соль, где R²² представляет собой водород, гидроксил, цианометил, метоксиметил, метокси, диметиламинокарбонилметокси, этокси, 2-фторэтокси, 2-гидроксиэтокси, 2-метоксиэтокси, 2-(диметиламино)этокси, тетрагидрофурилокси, тетрагидропиранилокси, фторметокси, 3-гидроксипропилокси, 2-фторэтоксиметил или 2-гидроксиэтоксиметил.

11. Соединение по п.8 или его соль, где R²³ представляет собой водород, фтор, метокси, цианометокси, этокси, 2-пропилокси или 2-метоксиэтокси.

12. Соединение по п.8 или его соль, где R²⁴ представляет собой водород, гидроксил, метил, метоксиметил, этил, винил, этинил, метокси, этокси или 2-фторэтокси.

13. Соединение по п.1 или его соль, где R² представляет собой пиридил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы D1, описанной ниже,
где группа D1 состоит из гидроксила, галогена, С1-6 алкила, необязательно содержащего 1-3 заместителя, выбранных из группы D2, описанной ниже, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С1-6 алкокси, необязательно содержащего 1-3 заместителя, выбранных из группы D2, описанной ниже, С2-6 алкенилокси, С1-6 алкилсульфонилокси, 5- или 6-членной неароматической гетероциклооксигруппы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из группы D2, описанной ниже, и С2-7 алкилкарбонила, где группа D2 состоит из гидроксила, галогена, циано, С1-6 алкокси, необязательно содержащего галоген, моно(С1-6 алкил)амино, ди(С1-6 алкил)амино, моно(С1-6 алкил)аминокарбонила и ди(С1-6 алкил)аминокарбонила.

14. Соединение по п.1 или его соль, где R² представляет собой пиридил, содержащий 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из С1-6 алкила и С1-6 алкокси.

15. Соединение по п.1 или его соль, где R² представляет собой пиридил, содержащий 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из метила, метокси и этокси.

16. Соединение по п.1 или его соль, где R² представляет собой группу, представленную формулой:
Химическая формула 5
или
где R²⁵ представляет собой метил или метокси и R²⁶ представляет собой метокси или этокси.

17. Соединение по п.1 или его соль, где R² представляет собой 9-12-членную конденсированную с бензолом гетероциклическую группу, необязательно содержащую 1-4 заместителя, выбранных из группы D1, описанной ниже, где группа D1 состоит из гидроксила, галогена, С1-6 алкила, необязательно содержащего 1-3 заместителя, выбранных из группы D2, описанной ниже, С2-6 алкенила, С2-6 алкинила, С1-6 алкокси, необязательно содержащего 1-3 заместителя, выбранных из группы D2, описанной ниже, С2-6 алкенилокси, С1-6 алкилсульфонилокси, 5- или 6-членной неароматической гетероциклооксигруппы, необязательно содержащей 1-3 заместителя, выбранных из группы D2, описанной ниже, и С2-7 алкилкарбонила, где группа D2 состоит из гидроксила, галогена, циано, С1-6 алкокси, необязательно содержащего галоген, моно(С1-6 алкил)амино, ди(С1-6 алкил)амино, моно(С1-6 алкил)аминокарбонила и ди(С1-6 алкил)аминокарбонила.

18. Соединение по п.1 или его соль, где R² представляет собой группу, представленную формулой:
Химическая формула 6
или
где R²⁷ представляет собой водород или галоген;
R²⁸ представляет собой водород, гидроксил, галоген, С1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы D8, описанной ниже, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С1-6 алкокси, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы D8, описанной ниже, или С2-7 алкилкарбонил;
R²⁹ представляет собой водород, циано, С1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы D8, описанной ниже, С1-6 алкокси, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы D8, описанной ниже, или карбамоил;
Х представляет собой углерод, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы D8, описанной ниже, азот, необязательно содержащий 1 заместитель, выбранный из группы D8, описанной ниже, или кислород;
m представляет собой целое число 0-3, и n представляет собой целое число 0-2 при условии, что сумма n и m равна 1-4; и
циклы А и В необязательно содержат одну двойную связь в цикле и необязательно содержат оксогруппу в цикле,
где группа D8 состоит из водорода, гидроксила, галогена, С1-6 алкокси, моно(С1-6 алкил)амино, ди(С1-6 алкил)амино, моно(С1-6 алкил)аминокарбонила, ди(С1-6 алкил)аминокарбонила и С1-6 алкила, необязательно содержащего галоген.

19. Соединение по п.18 или его соль, где R² представляет собой группу, представленную формулой:
Химическая формула 7
или
где R²⁷ представляет собой водород или галоген;
R²⁸ представляет собой водород, гидроксил, С1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы D8, описанной ниже, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С1-6 алкокси, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы D8, описанной ниже, или С2-7 алкилкарбонил;
R²⁹ представляет собой водород, циано, С1-6 алкил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы D8, описанной ниже, С1-6 алкокси, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы D8, описанной ниже, или аминокарбонил; и цикл А необязательно содержит оксогруппу в цикле, где группа D8 состоит из водорода, гидроксила, галогена, С1-6 алкокси, моно(С1-6 алкил)амино, ди(С1-6 алкил)амино, моно(С1-6 алкил)аминокарбонила, ди(С1-6 алкил)аминокарбонила и С1-6 алкила, необязательно содержащего галоген.

20. Соединение по п.19 или его соль, где R²⁸ представляет собой метил, этил, метокси, этокси, винил или этинил.

21. Соединение по п.19 или его соль, где R²⁹ представляет собой водород.

22. Соединение по п.1 или его соль, где R³ представляет собой фенил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы Е1, описанной ниже, пиридил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы Е1, описанной ниже, N-оксипиридил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы Е1, описанной ниже, N-C1-6 алкилпиридиний, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы Е1, описанной ниже, пиразинил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы Е1, описанной ниже, пиридазинил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы Е1, описанной ниже, пиримидинил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы Е1, описанной ниже, пиразолил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы Е1, описанной ниже, имидазолил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы Е1, описанной ниже, тиазолил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы Е1, описанной ниже, тиенил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы Е1, описанной ниже, или дигидропиразинил, содержащий оксогруппу, при условии, что когда R³ представляет собой N-C1-6 алкилпиридиний, то R³ образует ионную пару с анионом в молекуле,
где группа Е1 состоит из гидроксила, галогена, циано, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, группы, представленной формулой -NH-R^21t, и группы, представленной формулой -CO-R^31t,
где R^21t представляет собой водород, С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-7 алкилкарбонил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы Е2, описанной ниже, С2-7 алкоксикарбонил, необязательно содержащий 1-3 заместителя, выбранных из группы Е2, описанной ниже, С1-6 алкилсульфонил, и R^31t представляет собой гидроксил, С1-6 алкил, С1-6 алкокси, амино, моно(С1-6 алкил)амино или ди(С1-6 алкил)амино),
где группа Е2 состоит из гидроксила и С1-6 алкокси.

23. Соединение по п.1 или его соль, где R³ представляет собой фенил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы Е3, описанной ниже, пиридил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы Е3, описанной ниже, N-оксипиридил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы Е3, описанной ниже, пиразинил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы Е3, описанной ниже, пиридазинил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы Е3, описанной ниже, пиримидинил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы Е3, описанной ниже, пиразолил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы Е3, описанной ниже, имидазолил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы Е3, описанной ниже, тиазолил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы Е3, описанной ниже, тиенил, необязательно содержащий 1 или 2 заместителя, выбранных из группы Е3, описанной ниже, или дигидропиразинил, содержащий оксогруппу,
где группа Е3 состоит из галогена, С1-6 алкила, С1-6 алкокси, группы, представленной формулой -NH-R^22t,
где R^22t представляет собой водород или С2-7 алкоксикарбонил, и группы, представленной формулой -CO-R^32t,
где R^32t представляет собой гидроксил, С1-6 алкокси или амино.

24. Соединение по п.1 или его соль, где R³ представляет собой фенил, необязательно содержащий одну группу, выбранную из группы Е4, описанной ниже, пиридил, необязательно содержащий одну группу, выбранную из группы Е5, описанной ниже, N-оксипиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразолил, необязательно содержащий одну группу, выбранную из группы Е4, описанной ниже, имидазолил, необязательно содержащий одну группу, выбранную из группы Е4, описанной ниже, тиазолил, необязательно содержащий одну группу, выбранную из группы Е4, описанной ниже, тиенил, необязательно содержащий одну группу, выбранную из группы Е4, описанной ниже, или дигидропиразинил, содержащий оксогруппу, где группа Е4 состоит из метокси, карбоксила, карбамоила, метоксикарбонила и метоксикарбониламино, где группа Е5 состоит из фтора, метила, метокси и амино.

25. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать фактор свертывания VIIa, содержащая соединение по любому из пп.1-24 или его соль.

26. Средство для лечения и/или профилактики заболевания, связанного с тромбообразованием, содержащее соединение по любому из пп.1-24 или его соль.

27. Средство для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы F1, описанной ниже, содержащее соединение по любому из пп.1-24 или его соль,
где группа F1 состоит из тромбоза, тромбоза глубоких вен, легочной эмболии, инфаркта головного мозга, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, сосудистого рестеноза, синдрома диссеминированной внутрисосудистой коагуляции и злокачественной опухоли.

28. Средство для лечения и/или профилактики заболевания, выбранного из группы F2, описанной ниже, содержащее соединение по любому из пп.1-24 или его соль,
где группа F2 состоит из тромбоза, тромбоза глубоких вен, легочной эмболии, инфаркта головного мозга, инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома, сосудистого рестеноза и синдрома диссеминированной внутрисосудистой коагуляции.

29. Соединение, представляющее собой
4-({[2-фтор-3-(2-фторэтокси)-5-метоксифенил]-(5-оксо-1-пиримидин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)метил}амино)бензамидин

или его фармацевтически приемлемую соль.

30. Соединение, представляющее собой
5-{3-[(4-карбамимидоилфениламино)-(2-фтор-4,5-диметоксифенил)метил]-5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]триазол-1-ил}1Н-пиразол-4-карбоновую кислоту

или ее фармацевтически приемлемую соль.

31. Соединение, представляющее собой 3-{3-[(4-карбамимидоилфениламино)-(5-фтор-8-метокси-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)метил]-5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]триазол-1-ил}тиофен-2-карбоновую кислоту

или ее фармацевтически приемлемую соль.

32. Соединение, представляющее собой
4-{[-[1-(3-аминопиридин-2-ил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил]-(5,6-диметоксипиридин-3-ил)метил]амино}бензамидин

или его фармацевтически приемлемую соль.

33. Соединение, представляющее собой
4-({[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]-(5-оксо-1-пиримидин-2-ил-4,5-дигидро-1Н-[1,2,4]триазол-3-ил)метил}амино)бензамидин

или его фармацевтически приемлемую соль.

34. Соединение, представляющее собой
4-{3-[(4-карбамимидоилфениламино)-(8-метокси-4Н-бензо[1,3]диоксин-6-ил)метил]-5-оксо-4,5-дигидро-[1,2,4]триазол-1-ил}тиазол-5-карбоновую кислоту

или ее фармацевтически приемлемую соль.

35. Соединение, представляющее собой
4-(3-{(4-карбамимидоилфениламино)-[2-фтор-3-(2-гидроксиэтокси)-5-метоксифенил]метил}-5-оксо-4,5-дигидро[1,2,4]триазол-1-ил)тиазол-5-карбоновую кислоту

или ее фармацевтически приемлемую соль.