ДЕЙТЕРИРОВАННЫЕ БЕНЗИЛБЕНЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК C07H7/04 C07H7/06 A61K31/7028 A61P3/10 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Представлены композиции, обладающие эффектом ингибирования натрий-зависимого ко-транспортера глюкозы (SGLT), имеющие структуру, указанную ниже, где значения радикалов указаны в описании. Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции и способы обогащения дейтерием диарилметиленового соединения, имеющего структуру, указанную ниже, где значения радикалов указаны в описании. Также заявлен способ лечения или профилактики заболевания, на которое влияет ингибирование натрий-зависимого транспортера глюкозы (SGLT), где указанное заболевание представляет собой: сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, гипергликемию, диабетические осложнения, резистентность к инсулину, метаболический синдром (Синдром X), гиперинсулинемию, гипертензию, гиперурикемию, ожирение, отек, дислипидемию, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз. 5 н. и 32 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 табл., 64 пр.

1. Композиция для ингибирования натрийзависимого транспортера глюкозы (SGLT), содержащая соединение, имеющее структуру

или его фармацевтически приемлемая соль, где
один из R¹, R², R³ и R⁵ представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, нитро, амино, гидрокси, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил, C₃-C₁₀ циклоалкил, C₅-C₁₀ циклоалкенил, C₁-C₆ алкокси, C₃-C₁₀ циклоалкокси, (C₁-C₆ алкокси)C₁-C₆ алкокси, C₅-C₇ циклоалкенилокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, (C₂-C₄ алкенил)C₁-C₃ алкокси, (C₂-C₄ алкинил)C₁-C₃ алкокси, (арил)C₁-C₃ алкокси, (гетероарил)C₁-C₃ алкокси, (C₃-C₁₀ циклоалкил)C₁-C₃ алкил, (C₃-C₁₀ циклоалкил)C₁-C₃ алкокси, (C₅-C₁₀ циклоалкенил)C₁-C₃ алкил, (C₅-C₁₀ циклоалкенил)C₁-C₃ алкокси, (C₁-C₄ алкокси)C₁-C₃ алкил, (C₃-C₇ циклоалкокси)C₁-C₃ алкил, (C₃-C₇ циклоалкокси)C₂-C₄ алкенил, (C₃-C₇ циклоалкокси)C₂-C₄ алкинил, (C₃-C₇ циклоалкокси)C₁-C₃ алкокси, (C₁-C₄ алкиламино)C₁-C₃ алкил, ди-(C₁-C₃ алкиламино)C₁-C₃ алкил, три-(C₁-C₄ алкил)силил-C₁-C₆ алкил, три-(C₁-C₄ алкил)силил-C₂-C₆ алкенил, три-(C₁-C₄ алкил)силил-C₂-C₆ алкинил, три-(C₁-C₄ алкил)силил-C₁-C₆ алкокси, (C₃-C₇ циклоалкил)C₂-C₅ алкенил, (C₃-C₇ циклоалкил)C₃-C₅ алкенилокси, (C₃-C₇ циклоалкил)C₃-C₅ алкинилокси, (C₅-C₈ циклоалкенил)C₃-C₅ алкенилокси, (C₅-C₈ циклоалкенил)C₃-C₅ алкинилокси, C₃-C₆ циклоалкилиденметил, (C₁-C₄ алкил)карбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, (C₁-C₄ алкил)аминокарбонил, ди-(C₁-C₃ алкил)аминокарбонил, гидроксикарбонил, (C₁-C₄ алкокси)карбонил, C₁-C₄ алкиламино, ди-(C₁-C₃ алкил)амино, (C₁-C₄ алкил)карбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, C₁-C₄ алкилсульфониламино, арилсульфониламино, C₁-C₄ алкилтио, C₁-C₄ алкилсульфинил, C₁-C₄ алкилсульфонил, C₃-C₁₀ циклоалкилтио, C₃-C₁₀ циклоалкилсульфинил, С₃-С₁₀ циклоалкилсульфонил, C₅-С₁₀ циклоалкенилтио, C₅-С₁₀ циклоалкенилсульфинил, С₅-С₁₀ циклоалкенилсульфонил, арилтио, арилсульфинил или арилсульфонил;
две из оставшихся групп R¹, R², R³, R⁴ и R⁵, каждая, независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, циано, нитро, гидрокси, C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₁-С₃ алкокси или С₃-С₁₀ циклоалкокси; и
одна из оставшихся групп R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой водород или дейтерий;
одна из групп R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ представляет собой водород, дейтерий, галоген, циано, нитро, амино, гидрокси, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₅-С₁₀ циклоалкенил, C₁-С₆ алкокси, С₃-С₁₀ циклоалкокси, (C₁-С₆ алкокси)С₁-С₆ алкокси, (С₁-С₃ алкокси)С₃-С₇ циклоалкокси, C₅-C₇ циклоалкенилокси, арил, гетероарил, арилокси, гетероарилокси, (С₂-С₄ алкенил)С₁-С₃ алкокси, (С₂-С₄ алкинил)С₁-С₃ алкокси, (арил)С₁-С₃ алкокси, (гетероарил)С₁-С₃ алкокси, (С₃-С₁₀ циклоалкил)С₁-С₃ алкил, (С₃-С₁₀ циклоалкил)С₁-С₃ алкокси, (С₅-С₁₀ циклоалкенил)С₁-С₃ алкил, (С₅-С₁₀ циклоалкенил)С₁-С₃ алкокси, (C₁-C₄ алкокси)С₁-С₃ алкил, (С₃-С₇ циклоалкокси)С₁-С₃ алкил, (С₃-С₇ циклоалкокси)С₂-С₄ алкенил, (С₃-С₇ циклоалкокси)С₂-С₄ алкинил, (С₃-С₇ циклоалкокси)С₁-С₃ алкокси, (С₁-С₄ алкиламино)С₁-С₃ алкил, ди-(С₁-С₃ алкиламино)С₁-С₃ алкил, ди-(С₁-С₄ алкил)силил-С₁-С₆ алкил, три-(С₁-С₄ алкил)силил-С₂-С₆ алкенил, три-(С₁-С₄ алкил)силил-С₂-С₆ алкинил, три-(C₁-C₄ алкил)силил-С₁-С₆ алкокси, (С₃-С₇ циклоалкил)С₂-С₅ алкенил, (С₃-С₇ циклоалкил)С₃-С₅ алкенилокси, (С₃-С₇ циклоалкил)С₃-С₅ алкинилокси, (С₅-C₈ циклоалкенил)С₃-С₅ алкенилокси, (С₅-С₈ циклоалкенил)С₃-С₅ алкинилокси, С₃-С₆ циклоалкилиденметил, (C₁-C₄ алкил)карбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, (С₁-С₄ алкил)аминокарбонил, ди-(С₁-С₃ алкил)аминокарбонил, гидроксикарбонил, (C₁-C₄ алкокси)карбонил, C₁-C₄ алкиламино, ди-(С₁-С₃ алкил)амино, (C₁-C₄ алкил)карбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, C₁-C₄ алкилсульфониламино, арилсульфониламино, C₁-C₄ алкилтио, C₁-C₄ алкилсульфинил, C₁-C₄ алкилсульфонил, С₃-С₁₀ циклоалкилтио, С₃-С₁₀ циклоалкилсульфинил, С₃-С₁₀ циклоалкилсульфонил, С₅-С₁₀ циклоалкенилтио, С₅-С₁₀ циклоалкенилсульфинил, С₅-С₁₀ циклоалкенилсульфонил, арилтио, арилсульфинил или арилсульфонил;
две из оставшихся групп R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, каждая, независимо представляют собой водород, дейтерий, галоген, циано, нитро, гидрокси, C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, С₃-С₁₀ циклоалкил, C₁-С₃ алкокси или С₃-С₁₀ циклоалкокси; и
две из оставшихся групп R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰, каждая, независимо представляют собой водород или дейтерий;
каждый R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой водород, (C₁-C₁₈ алкил)карбонил, (C₁-C₁₈ алкил)оксикарбонил, арилкарбонил, арил-(С₁-С₃ алкил)карбонил, (С₃-С₁₀ циклоалкил)карбонил, C₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, (С₅-С₇ циклоалкенил)С₁-С₃ алкил, (арил)С₁-С₃ алкил, (гетероарил)С₁-С₃ алкил, С₃-С₇ циклоалкил, С₅-С₇ циклоалкенил, арил, гетероарил, (С₃-С₇ циклоалкил)С₁-С₃ алкил, (C₅-C₇ циклоалкенил)С₁-С₃ алкил, (арил)С₁-С₃ алкил, (гетероарил)С₁-С₃ алкил, C₁-C₄ алкилсульфонил, арилсульфонил, (арил)С₁-С₃ алкилсульфонил, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил;
R¹⁹ представляет собой гидрокси, (C₁-C₁₈ алкил)карбонилокси, (C₁-C₁₈ алкил)оксикарбонилокси, арилкарбонилокси, арил-(С₁-С₃ алкил)карбонилокси, (С₃-С₁₀ циклоалкил)карбонилокси, водород, дейтерий, галоген, С₁-С₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, С₂-С₆ алкинил, (С₃-С₁₀ циклоалкил)С₁-С₃ алкил, (C₅-C₇ циклоалкенил)С₁-С₃ алкил, (арил)С₁-С₃ алкил, (гетероарил)С₁-С₃ алкил, C₁-С₆ алкокси, С₂-С₆ алкенилокси, С₂-С₆ алкинилокси, С₃-С₇ циклоалкокси, С₅-С₇ циклоалкенилокси, арилокси, гетероарилокси, (С₃-С₇ циклоалкил)С₁-С₃ алкокси, (С₅-С₇ циклоалкенил)С₁-С₃ алкокси, (арил)С₁-С₃ алкокси, (гетероарил)С₁-С₃ алкокси, аминокарбонил, гидроксикарбонил, (C₁-C₄ алкил) аминокарбонил, ди-(С₁-С₃ алкил)аминокарбонил, (C₁-C₄ алкокси)карбонил, (аминокарбонил)С₁-С₃ алкил, (C₁-C₄ алкил)аминокарбонил-(С₁-С₃)алкил, ди-(С₁-С₃ алкил) аминокарбонил-(С₁-С₃)алкил, (гидроксикарбонил)С₁-С₃ алкил, (C₁-C₄ алкокси)карбонил-(С₁-С₃)алкил, (С₃-С₇ циклоалкокси)С₁-С₃ алкил, (С₅-С₇ циклоалкенилокси)С₁-С₃ алкил, (арилокси)С₁-С₃ алкил, (гетероарилокси)С₁-С₃ алкил, C₁-C₄ алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, (арил)С₁-С₃ алкилсульфонилокси, триметилсилилокси, трет-бутилдиметилсилилокси или циано, где алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы или части необязательно могут быть частично или полностью замещены фтором или дейтерием и могут быть моно- или ди-замещены одинаковыми или отличными друг от друга заместителями, выбранными из хлора, гидрокси, С₁-С₃ алкокси и C₁-С₃ алкила, и в циклоалкильной и циклоалкенильной группах или частях одна или две метиленовые группы необязательно замещены независимо друг от друга группой NR³, О, S, CO, SO или SO₂; R³ независимо представляет собой водород, C₁-C₄ алкил или (C₁-C₄ алкил)карбонил, где алкильные группы или части необязательно могут быть частично или полностью замещены фтором или дейтерием; и где
по меньшей мере один из R¹-R¹⁹ представляет собой -D или включает -D, где указанная композиция имеет коэффициент изотопного обогащения для дейтерия, по меньшей мере, 5.

2. Композиция по п.1, где указанная композиция дополнительно содержит аминокислоту.

3. Композиция по п.2, где указанная аминокислота представляет собой L-пролин или L-фенилаланин.

4. Композиция по п.1, где R¹¹ и R¹² оба представляют собой -D.

5. Композиция по п.1, где R¹³ представляет собой -D.

6. Композиция по п.1, где один из R¹, R², R³ или R⁵ представляет собой галоген.

7. Композиция по п.6, где R³ представляет собой -Cl.

8. Композиция по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
, ,
, ,
, ,
,
, ,
,

,
, ,
,
, ,
,
,
,

,
, ,
и
или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Композиция по п.8, где указанное соединение выбрано из

,
, ,
, ,
и ,
или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Композиция по п.8, где указанное соединение выбрано из
, ,
и ,
или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Композиция по п.8, где указанное соединение выбрано из

и

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Композиция по п.8, где указанное соединение выбрано из
и
или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Композиция по п.8, где указанное соединение представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Композиция по п.1, где R¹-R¹⁹ содержат 1-5 атомов дейтерия.

15. Композиция по п.1, где указанный коэффициент изотопного обогащения для дейтерия составляет, по меньшей мере, 500, 1000 или 3000.

16. Композиция для ингибирования натрийзависимого транспортера глюкозы (SGLT), содержащая соединение, имеющее структуру

где каждый из R¹, R², R³ и R⁵ независимо представляет собой -H, -D, галоген или необязательно дейтерированный заместитель, выбранный из гидроксила, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного алкоксиалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкокси, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного алкциклоалкила;
каждый R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ и R¹⁹ независимо представляет собой -H, -D, галоген или необязательно дейтерированный заместитель, выбранный из гидроксила, необязательно замещенного карбамоила, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного алкоксиалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкокси, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного алкциклоалкила; и
каждый R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо представляет собой -H, -D, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, необязательно замещенный алкоксиалкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкциклоалкил, -C(O)R^A, C(O)OR^A или -C(O)NR^AR^B, где каждый R^A и R^B независимо представляет собой водород, дейтерий или необязательно дейтерированный заместитель, выбранный из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного арила.

17. Композиция по п.16, где R⁸ представляет собой -D, галоген или необязательно дейтерированный заместитель, выбранный из гидроксила, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, необязательно замещенного алкоксиалкила, необязательно замещенного алкокси, галогеналкокси, необязательно замещенного алкенила, необязательно замещенного алкинила, необязательно замещенного циклоалкила и необязательно замещенного алкциклоалкила.

18. Композиция по п.16, где R² представляет собой H; R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ представляют собой H; и R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ независимо выбраны из H, D, -C(O)R^A, C(O)OR^A или -C(O)NR^AR^B.

19. Композиция по п.16, где R³ представляет собой Cl.

20. Композиция по п.16, где R¹¹ и R¹² оба представляют собой -D.

21. Композиция по п.16, где R¹³ представляет собой -D.

22. Композиция по п.16, где R⁸ представляет собой дейтерированный заместитель.

23. Фармацевтическая композиция для ингибирования натрийзависимого транспортера глюкозы (SGLT), содержащая композицию по любому из пп.1-21, фармацевтически приемлемый носитель, и где указанное соединение формулы (I) присутствует в эффективном количестве.

24. Фармацевтическая композиция по п.23, где указанная композиция сформулирована для не-немедленного высвобождения.

25. Фармацевтическая композиция по п.23, где указанная композиция дополнительно сформулирована для перорального, парентерального, системного или буккального введения или в виде депо препарата.

26. Способ лечения или профилактики заболевания, на которое влияет ингибирование натрийзависимого транспортера глюкозы (SGLT), включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп.23-25.

27. Способ по п.26, где указанное заболевание, на которое влияет ингибирование SGLT, представляет собой: сахарный диабет типа 1, сахарный диабет типа 2, гипергликемию, диабетические осложнения, резистентность к инсулину, метаболический синдром (Синдром X), гиперинсулинемию, гипертензию, гиперурикемию, ожирение, отек, дислипидемию, хроническую сердечную недостаточность или атеросклероз.

28. Способ по п.26, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

, ,
или его фармацевтически приемлемая соль.

29. Способ обогащения дейтерием диарилметиленового соединения, включающий
(a) смешивание:
i. диарилметиленового соединения, имеющего структуру в соответствии с
, где R' представляет собой Н или D; Halo представляет собой галоген; и каждый из R¹-R³ и R⁵-R¹⁰ имеет значения, как определено по п.1 или 15; и
ii. смеси, которая содержит оксид дейтерия и гидрид натрия; и
iii. межфазного катализатора;
где объединение реагентов (i), (ii) и (iii) приводит к включению дейтерия по метиленовому мостику указанного диарилметиленового соединения; и (b) необязательно, соединение продукта, полученного на стадии (a), вместе с реагентами (ii) и (iii) один или несколько раз.

30. Способ по п.29, где смесь (ii) дополнительно содержит минеральное масло.

31. Способ по п.29, где перемешивание смеси стадии (a) происходит при 20-30°C в течение, по меньшей мере, 30 мин.

32. Способ по п.31, где перемешивание смеси стадии (а) происходит при 20-30°С в течение 1-24 ч.

33. Способ по п.30, где указанный гидрид натрия представляет собой 50-75% (мас./мас.) дисперсию в минеральном масле.

34. Способ по п.33, где указанная дисперсия представляет собой 60% дисперсию.

35. Способ по п.29, где указанный межфазный катализатор представляет собой соль тетраалкиламмония.

36. Способ по п.35, где указанный межфазный катализатор представляет собой бисульфат тетрабутиламмония.

37. Способ по п.29, где 1-20 мол.% указанного межфазного катализатора относительно указанного диарилметиленового соединения используют в смеси (a).