ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K9/10 A61K31/282 A61K47/44 A61P35/00 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей комплекс четырехвалентной платины в качестве активного вещества и делающей возможным практически мгновенное высвобождение и улучшенное всасывание активного вещества при пероральном введении.

Предпосылки создания изобретения

Общеизвестно, что комплексы платины проявляют широкое противоопухолевое воздействие, которое используется при лечении ряда опухолевых заболеваний. До настоящего времени терапевтическая практика использует только комплексы двухвалентной платины, главным образом цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин. Однако комплексы двухвалентной платины являются нестабильными в желудочно-кишечной системе, и/или они очень плохо всасываются. Это делает невозможным использование комплексов двухвалентной платины в пероральных наиболее благоприятных для пациента дозированных формах. Было найдено, что некоторые комплексы четырехвалентной платины не имеют этого недостатка и сохраняют свою противоопухолевую активность даже при пероральном введении. Эти комплексы четырехвалентной платины были описаны как новые химические соединения для перорального введения в ЕР 0 328 274, ЕР 0 423 707 и PCT/CZ99/00015.

Однако комплексы четырехвалентной платины весьма ограниченно растворимы в воде (около 0,03 г/100 мл), имеют низкую насыпную плотность (около 0,3 г/мл), низкую насыпную плотность после уплотнения постукиванием (около 0,4 г/мл) и высокий электростатический заряд. Указанные физические свойства представляют серьезную проблему при приготовлении твердой пероральной лекарственной формы. Кроме того, комплексы четырехвалентной платины химически нестабильны в контакте с металлами или со многими используемыми в настоящее время эксципиентами. Эти проблемы были с частичным успехом разрешены в PCT/CZ99/00015, где указанный патентный документ описывает приготовление твердых пероральных лекарственных форм конкретных комплексов четырехвалентной платины в форме комплексов включения циклодекстринов с указанными комплексами четырехвалентной платины. Согласно упомянутому патентному документу эти комплексы включения получают реакцией циклодекстринов с комплексами четырехвалентной платины в органическом растворителе и последующей лиофилизацией и используют для перорального применения. Однако применяемое количество циклодекстрина заметно ограничивает содержание комплекса четырехвалентной платины, присутствующего в пероральной лекарственной форме, что является недостатком. Полученная таким образом пероральная лекарственная форма имеет относительно большой объем и ее трудно глотать, что делает невозможным пероральный прием единичных доз с более высоким содержанием (дозой) комплекса четырехвалентной платины.

Из сказанного выше очевидно, что все еще имеется необходимость в пероральной лекарственной форме, содержащей комплексы четырехвалентной платины, где указанная лекарственная форма должна быть стабильной и иметь достаточно высокое содержание комплекса четырехвалентной платины. Создание такой формы является задачей настоящего изобретения.

Сущность изобретения

Вышеупомянутая цель была достигнута пероральной фармацевтической композицией, отличающейся тем, что она состоит из суспензии комплекса платины общей формулы I:

в которой:

A и A' независимо друг от друга представляют NH₃-группу или амино- или диаминогруппу, имеющую от 1 до 18 атомов углерода;

B и B' независимо друг от друга представляют атом галогена или гидроксигруппу, или являются группами -O-C(O)-R или -O-C(O)-R', где R и R' независимо друг от друга представляют атом водорода, алкильную, алкенильную, арильную, аралкильную, алкиламино или алкоксигруппу, где указанные группы содержат от 1 до 10 атомов углерода, или функциональные производные этих групп;

X и X' независимо друг от друга представляют атом галогена или монокарбоксилатную группу, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, или X и X' вместе образуют дикарбоксилатную группу, содержащую от 2 до 20 атомов углерода,

в, по меньшей мере, одном фармацевтически приемлемом растительном, животном, минеральном, синтетическом или полусинтетическом масле и/или в, по меньшей мере, одном фармацевтически приемлемом растительном, животном, минеральном, синтетическом или полусинтетическом маслянистом веществе, где в указанной суспензии содержание комплекса платины общей формулы I составляет от 0,5 до 50 мас.% в расчете на общую массу композиции, и где указанная суспензия необязательно содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Предпочтительно содержание комплекса платины общей формулы I в фармацевтической композиции составляет от 10 до 40 мас.% от общей массы композиции.

Фармацевтически приемлемым маслом в фармацевтической композиции предпочтительно может быть масло подсолнечника, кукурузное масло, рапсовое масло, масло арахиса, масло земляного ореха, кунжутное масло, масло семян льна, оливковое масло, касторовое масло и/или минеральное масло; и/или фармацевтически приемлемым маслянистым веществом в фармацевтической композиции могут с успехом быть синтетические или полусинтетические маслянистые вещества, например, эфиры глицерина с высшими алифатическими кислотами, известные под торговыми марками Акомед (Akomed), Лабрафак (Labrafac), Миглиол (Miglyol) и Софтизан (Softisan), и пропиленгликольлаурат, известный под торговой маркой Лаурогликоль (Lauroglycol).

Предпочтительно 100% частиц комплекса платины общей формулы I в фармацевтической композиции имеют размер меньше 100 мкм, предпочтительно меньше 40 мкм, преимущественно меньше 10 мкм.

Вышеупомянутую суспензию комплекса платины общей формулы I преимущественно помещают в твердые желатиновые или гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы, или в мягкие желатиновые капсулы, или бусины. Предпочтительно одна капсула содержит от 50 до 350 мг комплекса платины общей формулы I.

Фармацевтическую композицию в форме капсул преимущественно получают в капсулирующей машине, у которой поверхности контакта с композицией комплекса платины общей формулы I являются инертными по отношению к этой суспензии.

Изобретение относится также к вышеупомянутой фармацевтической композиции как лекарству для терапии опухолевых заболеваний.

Термин "маслянистое вещество", как он использован здесь, обозначает вещество, которое хотя и не определяется в полной мере как масло, проявляет характерные свойства масел. В рамках изобретения было неожиданно найдено, что путем введения комплекса платины общей формулы I в форме суспензии в определенных маслах и/или маслянистых веществах можно неожиданно достичь всех свойств, желаемых для пероральной лекарственной формы указанного комплекса. Образование суспензии комплекса платины устраняет его низкую плотность, а также его чрезвычайно высокий электростатический заряд и даже делает возможным желательное и благоприятное с точки зрения биологической доступности влажное тонкое измельчение платинового комплекса, которого было бы практически невозможно достичь в сухом необработанном состоянии. Кроме того, использование внешней жидкой фазы в суспензии платинового комплекса делает возможным применение жидких эмульгаторов, которые полностью или, по меньшей мере, частично эмульгируют внешнюю фазу суспензии в наружной гидрофильной фазе пищеварительного тракта, и необязательное применение промоторов проникновения, которые дополнительно повышают биологическую доступность платинового комплекса из фармацевтической композиции согласно изобретению. В случае платиновых комплексов общей формулы I, которые с большим затруднением растворяются в среде желудочно-кишечного тракта, это также приводит к улучшенным растворению и всасыванию комплекса платины в результате понижения межфазного натяжения. Олеофильная природа масляной фазы, в которой суспендирован платиновый комплекс общей формулы I, и среды, в которой этот комплекс в значительной степени поглощается, защищает платиновый комплекс от агрессивного воздействия гидрофильного желудочного сока в пищеварительном тракте.

При содержании комплекса платины общей формулы I, равном от 0,5 до 50 мас.%, суспензия комплекса платины общей формулы I может быть дезинтегрирована, а также разлита без какого-либо риска.

Необязательно в дополнение к комплексу платины общей формулы I и маслу и/или маслянистому веществу фармацевтическая композиция согласно изобретению может содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, обычно используемые в композициях этого типа. В качестве таких эксципиентов можно использовать, в частности, ПАВы (сурфактанты), т.е. вещества с эмульгирующими свойствами для систем типа вода/масло, такие как эфиры сорбитана с полиоксиэтиленом, известные под торговой маркой Tween, эфиры сорбитана с высшими алифатическими кислотами, известные под торговой маркой Span, полиоксиэтиленглицериновые эфиры высших алифатических кислот, известные под торговой маркой Target S и Target L, простые эфиры полиоксиэтилена и высших алифатических спиртов, известные под торговой маркой Cremophor и Brij, и глицеринстеараты, известные под торговой маркой Arlaton и Arlacel.

Далее можно упомянуть промоторы проникновения, такие как монокаприлат пропиленгликоля, известный под торговой маркой Capryol, полусинтетические глицериды на основе гидрированного растительного масла, известные под торговой маркой Gelucire, моностеарат глицерина, известный под торговой маркой Inwitor, полиоксиэтиленированные глицериды олеиновой кислоты, известные под торговой маркой Labrafil, полиглицериновые эфиры олеиновой кислоты, известные под торговой маркой Plurol Oleique и Synperonic, смесь ПЭГ-илированных моно- и диглицеридов, известная под торговой маркой Softigen, и полиэтиленгликолькапроат, полиэтиленгликольлаурат, полиэтиленгликольстеарат, известные под торговой маркой PEG-32, а также смеси этих сурфактантов в любом соотношении.

Возможно также вводить стабилизаторы, такие как общие антиоксиданты типа токоферола, аскорбилпальмитата, пропилгаллата, бутилгидроксианизола, бутилгидрокситолуола и нордигидроксигуретана, применяемые в обычных концентрациях.

В следующей части изобретение будет объяснено более подробно с использованием конкретных примеров осуществления, которые имеют только иллюстративное значение и никоим образом не ограничивают объем изобретения, который однозначно определен прилагаемой формулой изобретения.

В этих примерах в качестве конкретного представителя комплексов платины общей формулы I использован комплекс (ОС-6-43)-бис(ацетато)-(1-адамантиламино)амин-дихлорплатина(IV), известный под кодовым названием LA-12, структурной формулы II:

В примерах этот конкретный платиновый комплекс обозначен своим кодовым названием.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Способ приготовления твердых желатиновых капсул

Платиновый комплекс LA-12 (1 мас.ч.) суспендировали в арахисовом масле (oleum arachidis) (4 мас.ч.). Полученную суспензию измельчали в шаровой мельнице, чтобы получить суспензию, в которой 100% частиц платинового комплекса LA-12 имеют размер меньше, чем 40 микрон, после чего суспензией заполняли твердые желатиновые капсулы таким образом, чтобы содержание платинового комплекса LA-12 в каждой капсуле составляло 200 мг. Количество суспензии в каждой капсуле, таким образом, составляет 1000 мг.

Пример 2

Способ приготовления твердых желатиновых капсул

Платиновый комплекс LA-12 (1 мас.ч.) измельчали в шаровой мельнице в присутствии арахисового масла (4 мас.ч.) и эмульгатора Tween 60 (0,1 мас.ч.), чтобы получить суспензию, в которой 100% частиц платинового комплекса LA-12 имеют размер меньше чем 40 микрон, после чего суспензией заполняли твердые желатиновые капсулы таким образом, чтобы содержание платинового комплекса LA-12 в каждой капсуле составляло 200 мг. Количество суспензии в каждой капсуле, таким образом, составляет 1020 мг.

Пример 3

Способ приготовления твердых желатиновых капсул

Платиновый комплекс LA-12 (1 мас.ч.) суспендировали в смеси глицеринового эфира Labrafac (4 мас.ч.), полусинтетического глицерида Gelucire 44/14 (9,1 мас.ч.) и эмульгатора Tween 60 (0,1 мас.ч.) и полученную суспензию измельчали в шаровой мельнице, чтобы получить суспензию, в которой 100% частиц платинового комплекса LA-12 имеют размер меньше, чем 40 микрон, после чего суспензией заполняли твердые желатиновые капсулы таким образом, чтобы содержание платинового комплекса LA-12 в каждой капсуле составляло 200 мг. Количество суспензии в каждой капсуле, таким образом, составляет 1040 мг.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения, которая включает суспензию 0,5-50 мас.% от общей массы композиции комплекса платины (ОС-6-43) бис(ацетато)-(1-адамантиламино)амин-дихлорплатина(IV) (LA-12) с размером частиц менее 100 мкм в фармацевтически приемлемом растительном, животном, минеральном, синтетическом или полусинтетическом масле и/или маслянистом веществе и фармацевтически приемлемый эксципиент. Композиция по изобретению может быть использована в качестве лекарства для терапии опухолевых заболеваний. Изобретение обеспечивает стабильную композицию с высоким содержанием комплекса четырехвалентной платины. 9 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция для перорального введения, отличающаяся тем, что она состоит из суспензии комплекса платины структурной формулы II

в, по меньшей мере, одном фармацевтически приемлемом растительном, животном, минеральном, синтетическом или полусинтетическом масле и/или в, по меньшей мере, одном фармацевтически приемлемом растительном, животном, минеральном, синтетическом или полусинтетическом маслянистом веществе, причем в указанной суспензии содержание комплекса платины общей структурной формулы II составляет от 0,5 до 50% от общей массы композиции, и указанная суспензия необязательно содержит, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксципиент.

2. Фармацевтическая композиция согласно п.1, отличающаяся тем, что содержание комплекса платины формулы II в суспензии комплекса платины формулы II составляет от 10 до 40% от общей массы композиции.

3. Фармацевтическая композиция согласно п.1, отличающаяся тем, что в качестве фармацевтически приемлемого масла она содержит масло подсолнечника, кукурузное масло, рапсовое масло, масло арахиса, масло земляного ореха, кунжутное масло, масло семян льна, оливковое масло, касторовое масло и/или минеральное масло; и/или в качестве фармацевтически приемлемого маслянистого вещества она содержит синтетические или полусинтетические маслянистые вещества, например эфиры глицерина с высшими алифатическими кислотами и пропиленгликольлаурат.

4. Фармацевтическая композиция согласно п.1, отличающаяся тем, что 100% частиц комплекса платины структурной формулы II имеют размер меньше 100 мкм.

5. Фармацевтическая композиция согласно п.4, отличающаяся тем, что 100% частиц комплекса платины формулы II имеют размер меньше 40 мкм.

6. Фармацевтическая композиция согласно п.5, отличающаяся тем, что 100% частиц комплекса платины формулы II имеют размер меньше 10 мкм.

7. Фармацевтическая композиция согласно п.1, отличающаяся тем, что она помещена в твердые желатиновые или гидроксипропилметилцеллюлозные капсулы или в мягкие желатиновые капсулы или бусины.

8. Фармацевтическая композиция согласно п.7, отличающаяся тем, что одна капсула содержит от 50 до 350 мг комплекса платины структурной формулы II.

9. Фармацевтическая композиция согласно п.7, отличающаяся тем, что она помещена в капсулы и изготовлена с использованием капсулирующей машины, чьи поверхности, вступающие в контакт с суспензией комплекса платины структурной формулы II, являются инертными по отношению к этой суспензии.

10. Фармацевтическая композиция согласно любому из пп.1-9 в качестве лекарства для терапии опухолевых заболеваний.