СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9,10-ДИГИДРОТИЕНО- Советский патент 1974 года по МПК C07D223/16 C07D495/00 C07D333/50 C07D333/80 

1

Изобретение относится к способу получения новых (4Н)-тиенобензазепинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получения производных 9,10-дигидро-4Н-бенз-(4,5)-циклогепта-(1,2-Ь)гиофена общей формулы

.H-CH-CH-N-R, RI Rj ЕЗ

где RI и .Rg - водород или низщий алкил;

Кз И R4 - в отдельности низшая алкильная группа, а вместе образуют тетраметиленовую и пентаметиленовую группу, или R4 - низший алкил, а Rs образует вместе с Ri или с R2 ди-, три- или тетраметиленовую группу; заключающийся в том, что 9,10-дигидро-4Нбенз- (4,5) -диклогепта- (1,2-Ь) -тиофен-4-он подвергают взаимодействию с соединением ГалMg-CH2-СН-СН-N-R4 с последующей обI I I R Rj RS

работкой полученного продукта гидролизующим агентом и водоотщепляющим средством.

Однако в литературе отсутствуют сведения о способах получения 9,10-дигидротиено(3,2-&)-()-(4Н)-бензазепинов общей формулы I

А А,

10

В которой А и А представляют низший радикал алкилокси или низший радикал алкилтио, или образуют вместе остаток алкиленкеталя, или алкилентиокеталя, или алкиленполутиокеталя;

:R представляет водород или низший алкил;

iRi и R2 представляют водород, атом галогена, радикал трифторметила, низший алкил-. оксирадикал, алкил которого может быть замещенным, низший алкилтио, замещенный или незамещенный радикал сульфонамидо, радикал диалкиламино или радикал ациламино.

Среди предпочтительных значений ,Ri и R2 являются среди галогенов хлор, бром или фтор; среди низших алкоксиловметокси, этокси, изопропокси, бутокси, диэтиламиноэтокси или Р-(ЭТОКСИ)-ЭТОКСИ; среди низших алкилтиометилтио, бутилтио, или пентилтио; среди

сульфонамидов - радикал сульфонамид, N-метилсульфонамид или Ы,Ы-диэтилсульфонамид; среди диалкиламино-диметиламино, диэтиламино, дипропиламйно, М-(этил-Ы-изопропил)амино, дибутиламино; среди ациламино можно упомянуть такие, ацилостаток которых происходит из карбоновой органической кислоты, содержащей от 1 до 18 атомов углерода.

.Среди предпочтительных значений R являются водород, метил или этил, А и А - метокси, этокси или бутокси; метилтио или этилтио; остаток алкилендиокси, радикал алкилен которого имеет от 2 до 4 атомов углерода и может иметь заместители, остаток алкилендитиорадикал алкилен которого содержит ог 2 до 4 атомов углерода и может быть замещенным алкиловым радикалом, а также полутиокетали формулы

где R, RI, Rs, А и А имеют вышеуказанные значения, обрабатывают это нитропроизводное восстановителем для образования З-бром-2- р(о-аминофенил)-а-(А А )-этил -тиофена общей формулы VI

А А,

I-R VI

Алкилен

о

в которой член алкилеп определен как указано выше.

Согласно изобретению описывается способ получения соединений общей формулы I, заключающийся в том, что конденсируют о-яитрофенилуксусную кислоту или ее производные общей формулы II

П

где RI и R2 имеют вышеуказанные значения с 3-бромтиофеном общей формулы III

Вг

И1

п:.

где R представляет водород или низший алкиловый радикал в положении 4 и 5, в присутствии кислоты Льюиса, на образовавшийся З-бром-2- (о-нитрофенилацетил) -тиофен общей формулы IV

IV

где R, RI и Нз имеют вышеуказанные значения, действуют средством блокировки карбонилов для получения 3-бром-2- р-(о-нитрофенил)-а-(А А )-этил -тиофена общей формулы V

где R, Ri, R2, А и А имеют вышеуказанные значения, и это вещество циклизуют нагреванием в присутствии соли одновалентной меди. Функциональным производным о-нитрофенилуксусной кислоты является галогенид.

Средством приготовления галогенида кислоты является реагент галогенирования, например хлористый тионил, пентахлорид фосфора,

трибрОлМид фосфора или хлорангидрид щавелевой кислоты. Кислотой Льюиса является галогенид металла, например хлористый алюминий, хлорное олово, хлористый титан или хлористый ванадий, или минеральная кислота -

серная, фосфорная, фтористоводородная или полифосфорная.

Конденсация производится в среде растворителя - ароматического углеводорода, галогеноалкана, сероуглерода или ароматического нитропроизводного.

Реагентом блокировки функции кетона является алканол, диол, тиол, дитиол, меркаптоспирт, углеродная цепь которых содержит от 1

до 4 атомов углерода, в кислотной среде, или тиоксолан, или диалкилдиоксолан;

Восстановление нитрогруппы производится при помощи цинка и уксусной кислоты или каталической гидрогенизацией в присутствии

палладия или платины.

Циклизация производится нагреванием при температуре, находящейся между 140 и 200°С, в присутствии йодистой меди и акцептора кислоты.

Циклизация производится в среде растворителя с высокой температурой кипения: диметилформамиде, диметилсульфоксиде, гексаметилфосфоротриамиде или изоамиловом спирту.

Галогенидом о-нитрофенилуксусной кислоты служит хлорид кислоты. Реакцию ацилирования при помощи хлористого о-нитрофенилацетила ведут в присутствии хлорного олова в бензольной среде с получением З-бром-2-ацетилтиофенового производного.

Блокируют карбонил ацетиловой цепи этиленгликолем в присутствии алкилсульфо- или арилсульфокислоты, например метан- или этансульфо- или бензолсульфокислоты, паратолуолсульфо- или нафталинсульфокислоты.

Пример 1. 10,10-этилендиокси-9,10-дигидро-4Н-тиено- (3,2-Ь) - (f) -бензазепин.

Фаза А. З-Бром-2- (2-нитрофенилацетил) тиофен. Приготовление хлорида о-нитрофенилуксусной кислоты. Нагревают при 45°С в течение 1 час 30 мин 100 г о-нитрофеннлуксусной кислоты с 500 см хлористого тионила; затем перегоняют досуха в вакууме 0,2 мм рт. ст. при 20-25°С. Получают хлорид о-нитрофенилуксусной кислоты.

Найдено, %: С1 17,6.

Вычислено, %: С1 17,76.

Конденсация. Смешивают при перемешивании 64 см хлорного олова с 200 см бензола, прибавляют в течение 30 мин раствор, образованный из полученного сырого хлорида кислоты и 90 г 3-бромтиофена в 300 см бензола. Перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре; выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают органические слои водным раствором, насыщенным кислым углекислым натрием, затем водой до нейтральности промывных вод, сушат на сернокислом магнии, концентрируют раствор в вакууме до 200 см и леденят в течение одной ночи. Отсасывают, промывают осадок этиловым эфиром уксусной кислоты, а затем эфиром и сушат в вакууме. Получают 109 г 3-бром-2-(2-нитрофенилацетил)-тиофена, плавяш.егося при 130°С, очищают хроматографическим способом, 19 г сырого продукта фиксируют на силикагеле и элюируются смесью бензола - этилового эфира уксусной кислоты (9 : 1). Головную фракцию перекристаллизовывают в этиловом эфире уксусной кислоты. Получают 3,69 г продукта, плавящегося при 133°С; вторая перекристаллизация 550 мг продукта дает 400 мг чистого 3-бром-2-(2-нитрофенилацегила)-тиофена в виде бесцветных кристаллов, растворимых в хлорированных растворителях, спиртах и бензоле, малорастворимых в этиловом эфире уксусной кислоты, нерастворимых в воде, плавящихся при 138°С. Мол. вес 326.12.

Вычислено. %: С 44,16; Н 2.47; N 4,29: Вг 24,50; S 9,83.

CisHsOsNBrS.

Найдено, %: С 43,9; Н 2,5; N 4.3; Вг 24,2; S 9,5.

ИК-спектр (хлороформ) : присутствие карбонила при 1662 и 1672 см-.

Присутствие NOg при 1347 и 1525 см-.

Присутствие ароматического соединения.

УФ-спектр (этанол): 1макс при 275 ммк, е 17650. Спектр ЯМР: поглощение при 443; 444,5; 448; 454,5; 486; 488,5; 495 гц (ароматические протоны); метилен при 288 гц; этиленовые протоны тиофена 453; 458; 427; 432 гц.

Фаза Б. Этилен кеталь З-бром-2-(2-нитрофенилацетил)-тиофена. Нагревают в течение

16 час при 125-130°С (температура бани) при вакууме в 34 мм рт. ст. смесь, состоящую из 32 г З-бром-2-(2-нитрофенилацетил)-тиофена, 600 см этиленгликоля и 1,7 г паратолуолсульфокислоты, перегоняя образовавшуюся воду, затем поднимают температуру до 150°С в течение 1 час при 34 мм рт. ст. и концентрируют до 150 см в течение 1 час, выдерживая реакционную смесь при 150°С и 25-30 мм рт. ст.

Охлаждают, подщелачивают прибавкой 5 см триэтиламина, прибавляют 600 см ледяной воды, экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние и перегоняют досуха в вакууме; остаток растворяют в 20 см метанола, прибавляют 20 см эфира, затравляют для кристаллизации, леденят в течение 30 мин. Отсасывают, промывают осадок смесью метанола - эфира (50:50) и сушат в вакууме. Получают 23,85 г этиленкеталя З-бром-2-(2-нитрофенилацетил)-тиофена в виде светло-желтых кристаллов, растворимых в органических хлорированных растворителях и спиртах, малорастворимых в эфирах, нерастворимых в воде, плавящихся при 112°С.

Для анализа очищают продукт растворением в хлористом метилене и перекристаллизацией в изопропиловом эфире; точка плавления остается неизменной. Мол. вес. 370,23.

Вычислено, %: С 45,51; Н 3,27; N 3,78; Вг 21,59; S 8,66.

C,4Hi204NBrS.

Найдено, %: С 45,4; Н 3,2; N 4,1; Вг 21,8; S 8,7.

ИК-спектр: присутствие С С+ароматическое соединение при 1622 и 1578 см-; NOa при 1527 и 1356 см- и кеталя.

УФ-спектр (этанол): .макс при 229-230ммк;

328 (е 12150). Перегиб у 248 м.мк; 1см 276. Перегиб у 295 ммк; .

Фаза В. Этиленкеталь З-бром-2-(2-аминофенилацетил) -тиофена. Смешивают 69 г этиленкеталя З-бром-2-(2нитрофенилацетил)-тиофепа с 1400 см уксусной кислоты, прибавляют 140 г цинковой пыли, выдерживая температуру 20-25°С, перемешивают в течение 15 мпн при комнатной температуре и фильтруют. Фильтрат выливают в 20%-ный водный раствор углекислого натрия, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органические слои до нейтральности промывных вод, сушат на сернокислом магнии и перегоняют досуха в вакууме; собирают 62,2 г сырого продукта. Выход 98%.

Для анализа растворяют 1 г сырого продукта в 5 с.м изопропилового эфира с обратным холодильником (фильтруют, леденят в течение 1 час, отсасывают, промывают осадок изопропиловым эфиром и сушат в вакууме; получают 0,685 г этиленкета-яя З-бром-2-(2-аминофенилацетил)-тиофена в виде бесцветных кристаллов, растворимых в органических хлорированных растворителях, спиртах и эфире, малорастворимых в изопропиловом эфире, нерастворимых в воде, плавящихся при 71°С. Мол. вес. 342,25.

Вычислено, %: С 49,42; Н 4,15; N 4,12; Вг 23,49; S 9,42.

CnHnOafNErS.

Найдено, %: С 49,3; Н 4,1; N 4,2; Вг 23,2; S 9,1.

ИК-спектр: присутствие ароматического соединения, замещенного гетероатомом, при 1588 и 1492 см-; CgHgNHa при 3428 и 3344 см-; NH при 1626 см-1 и кета ля.

УФ-спектр (этанол): Лмакс

при 232 ммк; (е 14500). Лмако при 286 MJHK; .

Фаза Г. 10,10-Этилендиокси-9,10-дигидро4Н-тиено-(3,2-й)-(/)-бензазепин. Нагревают с обратным холодильником в течение 140 час смесь 17 г этиленкеталя 3-бром-2-(2-аминофенилацетил)-тиофена, 8,2 г углекислого калия, 1,6 г медного порощка, 1,14 г йода и 115 см диметилформамида. Затем охлаждают, фильтруют, промывают хлороформом нерастворимый продукт и перегоняют досуха; остаток растворяется в 30 см этанола с обратным холодильником при нагревании; фильтруют, леденят в течение 1 час, отсасывают, промывают осадок этанолом и сушат в вакууме при 60°С; получают 9,06 г 10,10-этилендиокси-9,10-дигидро-4Н-тиено-(3,2-&)-(/)-бензазепина в виде желтых кристаллов, растворимых в органических хлорированных растворителях и метаноле, малорастворимых в этаноле и эфирах, нерастворимых в воде, плавящихся при 165°С.

Для анализа продукт перекристаллизуют в этаноле; точка плавления остается неизменной. Мол. вес. 259,32.

Вычислено, %: С 64,84; Н 5,05; N 5,40; S 12,36.

СиН,з02М8.

Найдено, %: С 64,4; Н 5,0; N 5,5; S 12,0.

ИК-спектр (хлороформ): присутствие NH при 3440 см-1 и С С+ароматическое соединение при 1609, 1592, 1573 и 1513 см-.

УФ-спектр (этанол): Ямакс при 232 ммк; 8 :Г2500. Лмакс при 257-258 ммк; . Ямакс при 301 ммк; е ЮООО.

Пример 2. 10,10-Этилендиокси-6-хлор-9,10дигидро- (4Н) -тиено- (3,2-) - (/) -бензазепин.

Работая таким же образом, как и в примере 1, но исходя из 2-нитро-4-хлорфенилуксусной кислоты и действуя на нее хлористым тионилом, получают соответствующий хлорид кислоты, который вводят в реакцию с 3-бромтиофеном для получения 3-бром-2-(2-нитро-4хлорфенилацетил)-тиофена; т. пл. 146-147°С. Его вводят в реакцию с этиленгликолем в присутствии паратолуолсульфокислоты для получения этиленкеталя 3-бром-2-(2-нитро-4-хлорфенилацетил)-тиофена; т. пл. 79°С. Соединение подвергают действию цинка в присугствии уксусной кислоты для получения этиленкеталя З-бром-2- (2-амино - 4 - хлорфенилацетил)тиофена, т. пл. 79°С. Замыкают его кольцо

при нагревании с обратным холодильником в присутствии углекислого калия, медного порошка, йода и диметилформамида для получения 10,10-этилендиокси-6-хлор-9,10-дигидро(4Н) -тиено- (3,2-6) - (/) - бензазепина; т. пл. 153°С.

Предмет изобретения

1. Способ получения 9,10-дигидротиено(3,2-6)-(/)-(4Н)-бензазепинов общей формулы

А А,

В

где А и А представляют низший радикал алкилокси, низший алкилтио, или образуют вместе остаток алкиленкеталя или алкилентиокеталя, или алкиленполутиокеталя;

R - водород или низший алкил;

RI и Rs - водород, атом галогена, радикал трифторметила, низший алкилоксирадикал, алкил которого может быть замещенным, низший алкилтио, замещенный или незамещенный радикал сульфонамид, радикал диалкиламино или радикал ациламино, отличающийся тем, что о-нитрофенилуксусную кислоту или ее производные общей формулы

сн,соон

II

где RI и Ни имеют вышеуказанные значения, конденсируют с 3-бромотиофеном общей формулы

-Бг

-и

где R представляет водород или низший алкиловый радикал в положении 4 или 5, в присутствии кислоты Льюиса, образовавшийся З-бром-2- (о-нитрофенилацетил) -тиофеп общей формулы

R

в которой R, RI и R2 имеют вышеуказанные 65 значения, действуют реагентом, образующим

АА-группировку, например этиленгликолем, в присутствии алкилсульфокислоты или арилсульфокислоты, полученный 3-бром-2- р-(о-нитрофенил) а-(АА)-этил -тиофен общей формулы

R; NK, Bi

л AI

где R, Ri, R2, А и А имеют вышеуказанные 15 значения, восстанавливают до 3-бром-2- ;р-(оаминофенил)-а-(АА)-этил -тиофена общей формулы

где R, Ri, R2, А и А имеют вышеуказанное значение, с последующей циклизацией последнего нагреванием в присутствин соли одновалентной меди и выделением целевого продукта известными приемами. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что восстановление нитрогруппы ведут при помощи цинка и уксусной кислоты или каталитической гидрогенизацией в присутствии палладия или платины.