СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЛЕГКОГО III СТАДИИ Российский патент 2009 года по МПК A61N5/10 A61K31/282 A61K31/337 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии, и касается способов лечения рака легкого III стадии.

Отдаленные результаты только хирургического лечения у больных с немелкоклеточным раком легкого III стадии на протяжении последних десятилетий остаются неудовлетворительными [1]. Включение лучевой и химиотерапии в программы комбинированного лечения способно улучшить результаты лечения немелкоклеточного рака легкого [1, 2]. В последнее время при раке легкого используется метод интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) [2, 3], позволяющий подвести эффективную однократную дозу облучения непосредственно на опухоль или ложе удаленной опухоли, а также на зоны регионарного метастазирования. Результаты комбинированного лечение рака легкого III стадии с применением ИОЛТ являются обнадеживающими, но требуют обсуждения и дальнейшего изучения [4, 5].

Наиболее близким к предлагаемому способу комбинированного лечения рака легкого III стадии (прототипом) является способ, включающий в себя радикальную операцию с интраоперационным облучением на зону регионарного лимфогенного метастазирования (при пульмонэктомии в зону облучения включаются: трахео-бронхиальный угол, область нижних бифуркационных лимфоузлов. паратрахеальная и паравенозная клетчатка; в случае удаления доли легкого в зону облучения включается прикорневая часть оставшейся доли с находящимися в ней бронхо-пульмональными лимфоузлами - при верхней лобэктомии и ретроперикардиальная область - при нижней лобэктомии) в однократной дозе 15 Гр (по изоэффекту составляет 46 Гр стандартного курса дистанционной лучевой терапии) на фоне радиосенсибилизации цисплатином в дозе 6 мг/м² [3]. Недостатком данного способа являются постлучевые осложнения, связанные с высокой однократной дозой интраоперационного облучения: у больных, перенесших лобэктомию с ИОЛТ, при рентгенологическом обследовании в динамике отмечалась инфильтрация корня легкого на стороне операции, которая сохранялась в течение 5-7 суток. Отмеченные особенности обусловлены подостро протекающим воспалением в тканях, попавших в зону облучения при ИОЛТ. Наиболее часто встречающимся осложнением явилась послеоперационная пневмония оставшейся доли легкого (2,8±2,7-9,8±4,6%), что связано с воздействием на легочную ткань ионизирующею излучения [3, 4].

Новая техническая задача - повышение эффективности и переносимости проводимого комбинированного лечения за счет снижения частоты постлучевых осложнений.

Для решения поставленной задачи и предлагаемом способе комбинированного лечения рака легкого III стадии, включающем радикальную операцию с интраоперационной лучевой терапией на зону регионарного лимфогенного метастазирования в условиях радиосенсибилизации цисплатином - дополнительно проводят 2 курса неоадъювантной химиотерапии таксанами в сочетании с препаратами платины и однократная доза интраоперационного облучения составляет 10 Гр.

Изобретение соответствует критерию "новизна", т.к. при лечении рака легкого не использовалась неоадьювантная химиотерапия и интраоперационное облучение однократной дозой 10 Гр в сочетании с радиосенсибилизацией цисплатином в предлагаемой последовательности.

Изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень", т.к. оно явным образом не следует для специалиста из уровня техники.

Изобретение соответствует критерию "промышленно применимо", т.к. оно может использоваться в клинической практике для лечения больных раком легкою III стадии.

Способ осуществляют следующим образом: проводят неоадъювантную химиотерапию (таксол 175 мг/м² внутривенно капельно в 1 день и карбоплатин AUC6 внутривенно капельно в 1 день, 2 курса с интервалом в 3 недели) [6]. Через 3 недели после завершения 2 курса неоадъювантной химиотерапии цисплатин к качестве радиосенсибилизатора в дозе 6 мг/м² вводят внутривенно капельно 3-кратно: за 2 дня до операции, накануне операции и в день операции за 2 часа до облучения, достигая при этом максимального насыщения опухолевых клеток препаратом. Затем выполняют радикальную операцию: пневмонэктомию или лобэктомию с последующей интраоперационной лучевой терапией однократной дозой 10 Гр (1 поле) на зону регионарного метастазирования. При пульмонэктомии в зону облучения включаются: трахео-бронхиальный угол, область нижних бифуркационных лимфоузлов, паратрахеальная и паравенозная клетчатка. В случае удаления доли легкого в зону облучения включается прикорневая часть оставшейся доли с находящимися в ней бронхо-пульмональными лимфоузлами - при верхней лобэктомии и ретроперикардиальная область - при нижней лобэктомии.

Обоснование способа: одним из рациональных подходов в улучшении результатов комбинированного лечения рака легкого III стадии является применение системного противоопухолевого воздействия в неоадьювантном режиме. Сочетание таксанов с препаратами платины у больных немелкоклеточным раком легкого и неоадьювантном режиме оказалось весьма эффективным и малотоксичным: позволило увеличить число объективных эффектов в отношении первичной опухоли и метастазов в медиастинальных лимфатических узлах (частичные регрессии - 15-40% и полные регрессии, подтвержденные гистологически - 4,5%) и показатели выживаемости (средняя продолжительность жизни больных с морфологически подтвержденной полной регрессией опухоли составила 90 месяцев, трехлетняя общая выживаемость - 73%) при удовлетворительной переносимости проводимого лечения [6].

Применение интраоперационной лучевой терапии при раке легкого позволяет уменьшить число местных рецидивов в сравнении с только радикальной операцией и улучшить отдаленные результаты лечения [4], однако ИОЛТ не решает проблему местного рецидивирования полностью.

Для повышения эффективности проведения интраоперационного облучение используется цисплатин, который обладает свойствами цитостатика и радиосенсибилизатора одновременно. В данном случае он используется как радиосенсибилизатор - увеличивает терапевтический интервал и повышает радиочувствительность опухолевых клеток к ионизирующему излучению [7, 8] без существенного влияния на нормальные ткани.

Совершенствование метода ИОЛТ с позиций повышения локального эффекта лечения не может быть связано с увеличением однократной дозы облучения, так как это неизбежно приводит к увеличению числа послеоперационных осложнении и летальности [4, 5]. Экспериментальными исследованиями было показано, что облучение нормальных тканей с имплантированными опухолевыми клетками (возможные зоны регионарного лимфогенного метастазирования) вызывает максимальный противоопухолевый эффект, начиная уже с дозы 5 Гр, но не нарастает при увеличении дозы облучения вплоть до 40 Гр [9]. Использование однократной дозы интраоперационного облучения свыше 15 Гр(по изоэффекту составляет более 46 Гр стандартного курса дистанционной лучевой терапии) приводит к повреждению критических структур (ткань легкого и органов средостения), расположенных рядом с патологическим очагом, что объясняется превышением толерантности нормальных тканей [10]. Для снижения количества постлучевых осложнений однократная доза ИОЛТ на пути лимфооттока редуцирована нами до 10 Гр (по изоэффекту составляет 24,8 Гр стандартной фотонной терапии) с учетом проводимой неоадъювантной химиотерапии и полученных обнадеживающих непосредственных и отдаленных результатов комбинированного лечения рака легкого с применением ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации цисплатином [3].

Использование 2 курсов неоадъювантной химиотерапии таксанами в сочетании с препаратами платинами позволяет более эффективно применять интраоперационную лучевую терапию на зону регионарного лимфогенного метастазирования без превышения однократной дозы облучения свыше 10 Гр.

Пример 1:

Больной И., 48 лет, поступил в отделение 31.10.05 г. с диагнозом: Центральный рак верхнедолевого бронха справа. Гистология - Плоскоклеточный рак. После обследования больному проведено следующее комбинированное лечение: 2 курса неоадьюкантного химиотерапии с интервалом в 3 недели - таксол 280 мг внутривенно капельно в 1 день и карбоплатин 450 мг внутривенно капельно в 1 день, затем в качестве радиосенсибилизатора внутривенно капельно введен цисплатип по схеме: за 2 дня до операции, накануне операции и в день операции за 2 часа до облучения в дозе 10 мг, после чего 15.01.06 г. была выполнена верхняя лобэктомия справа с интраоцерационной лучевой терапией однократной дозой 10 Гр на зону регионарного метастазирования - прикорневую часть оставшейся доли легкого с находящимися в ней бронхо-пульмональными лимфоузлами. Ближайший послеоперационный период протекал без особенностей, швы сняты на 12 сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. Больной выписан на 16 сутки после операции из клиники в удовлетворительном состоянии. В последующем больной наблюдался в контрольные сроки через 1 месяц, 3 месяца, 6 и 12 месяцев. Данных за рецидив и метастазы не получены, постлучевых осложнении не отмечено.

Пример 2:

Больной К., 57 лет, поступил в отделение 22.12.05 г. с диагнозом: Периферический рак нижней доли левого легкого. Гистология - Плоскоклеточный рак. После обследования больному проведено следующее комбинированное лечение: 2 курса неоадъювантной химиотерапии с интервалом в 3 недели - таксол 260 мг внутривенно капельно в 1 день и карбоплатин 430 мг внутривенно капельно в 1 день, затем в качестве радиосенсибилизатора внутривенно капельно введен цисплатип по схеме: за 2 дня до операции, накануне операции и в день операции за 2 часа до облучения в дозе 8 мг, после чего 15.03.06 г. была выполнена пульмонэктомия слева с интраоперационной лучевой терапией однократной дозой 10 Гр на зону регионарного метастазирования - трохео-бронхиальный угол, область нижних бифуркационных лимфоузлов, паратрахеальную и паравенозную клетчатку. Ближайший послеоперационный период протекал без особенностей, швы сняты на 10 сутки после операции. Осложнений не наблюдалось. Больной выписан на 14 сутки после операции из клиники в удовлетворительном состоянии. В последующем больной наблюдался в контрольные сроки через 1 месяц, 3 месяца, 6 и 12 месяцев. Данных за рецидив и метастазы не получены, постлучевых осложнений не отмечено.

Данным способом пролечено 6 больных раком легкою (2 - пульмонэктомии и 4 резекции легкого). На этапах обследования больных после проведенного комбинированного лечения рецидивов, метастазов и постлучевых осложнений выявлено не было.

Предлагаемая схема лечения подобрана экспериментальным и клиническим путем. Как показали клинические исследования, использование данной схемы лечения позволяет достичь нового технического результата, а именно повысить эффективное и переносимость комбинированного лечения рака легкого III стадии, сократить количество постлучевых осложнений.

Источники информации

1. Трахтенберг А.Х., Чиссов В.И. Клиническая онкопульмонология. - М: Медицина, 2000. - 599с.

2. Дарьялова С.Л., Бойко А.В., Черниченко А.В. Современные возможнсти лучевой терапии злокачественных опухолей. // Рос. онкол. журн. - 2000. - №1. - С.48-55.

3. Добродеев А.Ю., Завьялов А.А., Мусабаева Л.И., Тузиков С.А., Миллер С.В., Смышляева Е.А. Результаты комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого с интраоперационной лучевой терапией и цисплатином. // Медицинская радиология и радиационная безопасность. - 2004. - Том 49. - №6. - С.64 70.

4. Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований. / Под ред. член-корр. РАМН, проф. Е.Л.Чойнзонова и проф. Л.И.Мусабаевой. - Томск: Изд-во НТЛ, 2006. - 216 с.

5. Calvo F.A., Hoekstra H.G., Lehnert T. IORT: 10 years of clinical experience. technological development and consolidation of results. // Europ. J. Surg. Oncol. - 2000. - Vol. 26 (Suppl.) - P.3-7.

6. Martin J., Ginsberg R.J., Venkatraman E.S. et al. Long-Term Results of Combined-Modality Therapy in Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer. // J. Clin. Oncol. - 2002. - 20: P. 1989-1995.

7. Nakano К., Kumagai К., Ishida Н., Kohjima N. et al. Concurrent high-dose thoracic irradiation plus daily low-dose cisplatin and vindesine in locally advanced unresectable stage. III non-small cell lung cancer. // Gan To Kagaku Ryoho. - 1996. - Jan; 23 (1): P.57-61.

8. Pujol J. L., Lafontaine Т., Quantin X. Neoadjuvant etoposide, ifostamide and cisplatin followed by concomitant thoracic radiotherapy and continuous cisplatin infusion in stage IIIb non-small cell lung cancer. // Chest. - 1999. - Jan; 115(1): P.144-50.

9. Шиллер И.В. и соавт. Снижение приживления перевивных опухолей после фракционированного облучения нормальных тканей. // Медицинская радиология. - 1982. - №3. - С.35-43.

10. de Boer W.J., Mehta D.M., Timens W. The short and long term effects of intraoperative electron beam radiotherapy (IORT) on thoracic organs after pneumonectomy an experimental study in the canine model. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1999. - Sep 1; 45 (2): P.501-506.

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении немелкоклеточного рака легкого III стадии. Способ включает радикальную операцию и интраоперационную лучевую терапию на зону регионарного лимфогенного метастазирования в дозе 10 Гр, в условиях радиосенсибилизации цисплатином. Дополнительно проводят 2 курса неоадъювантной химиотерапии путем введения внутривенно капельно в 1 день таксола в дозе 175 мг/м² и карбоплатина AUC 6 с интервалом в 3 недели. Способ позволяет уменьшить частоту местных рецидивов, а также снизить количество постлучевых осложнений.

Способ комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии, включающий радикальную операцию с интраоперационной лучевой терапией на зону регионарного лимфогенного метастазирования в условиях радиосенсибилизации цисплатином, отличающийся тем, что дополнительно проводят 2 курса неоадъювантной химиотерапии путем введения внутривенно капельно в 1 день таксола в дозе 175 мг/м² и карбоплатина AUC 6, с интервалом в 3 нед, и однократная доза интраоперационного облучения составляет 10 Гр.