ЖАРОПОНИЖАЮЩЕЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K36/76 A61K129/00 A61P29/00 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для получения лекарственного средства из растительного сырья, обладающего жаропонижающим действием.

Лихорадка, сопровождающая воспаление, представляет собой реакцию нервно-гуморального аппарата терморегуляции человека на раздражители инфекционной и неинфекционной природы. Большинство синтетических анальгезирующих и нестероидных препаратов, оказывающих противовоспалительное действие, обладают жаропонижающим эффектом. Ряд препаратов - производных пиразолона, производных парааминофенола, а также некоторые салицилаты применяются преимущественно как анальгетические и жаропонижающие, объединенные в группу анальгетиков-антипиретиков (Машковский М.Д. Лекарственные средства).

Известно жаропонижающее средство в виде ректальных суппозиториев, содержащее анальгин. Основой является жир кондитерский твердый (патент РФ №2129599). Болеутоляющим, жаропонижающим и противовоспалительным действием, аналогичным действию ацетилсалициловой кислоты, обладает препарат «триаспин», представляющий соль ацетилсалициловой кислоты с трисамином (патент РФ №92002612). Основным недостатком синтетических препаратов при их длительном использовании является их токсическое действие, проявляющееся в аллергических реакциях, развитии гастрита, в ингибировании агрегации тромбоцитов и т.д.

Из средств растительного происхождения наиболее часто применяют различные спиртовые настойки, включающие клюквенный морс, корицу, липу, кориандр, сахарный сироп и др. (патент РФ №2129599). Недостатком таких средств является слабый жаропонижающий эффект от их применения.

Наиболее близким в области применения является известное с давних времен средство растительного происхождения из коры ивы, обладающее жаропонижающим действием (Лекарственные средства. Машковский М.Д.). Из коры ивы извлекается гликозид салицина. Недостатком его является низкая концентрация салицина в экстракте и, следовательно, недостаточно высокая эффективность жаропонижающего действия.

Для подготовки растительного сырья известны способы получения высокодисперсных порошков из коры древесины путем дезинтеграторной обработки (Химия растит, сырья. 2000, № 1, с.95-100, 4), повышения эффективности процесса измельчения пищевых материалов за счет осуществления двустадийного процесса их измельчения (патент РФ №2124945).

Наиболее близким по техническому решению является способ тонкого измельчения в планетарной мельнице, включающий 2 стадии помола. Грубое измельчение исходного материала осуществляется в прилегающей к загрузочному концу начальной части барабана мелющими телами определенной формы, тонкое измельчение проводится в начале разгрузочной части помольных барабанов, что позволяет измельчать пищевые материалы с податливой пластической структурой (патент РФ №2124945). Однако измельчение сырья до микрометровых размеров частиц не позволяет в полной мере извлечь биологически активные вещества.

Задача изобретения - создание жаропонижающего средства и способа его получения из растительного сырья, не обладающего токсическим действием, повышение эффективности биологического действия, повышение в целевом продукте содержания биологически активных веществ - салицина.

Жаропонижающее средство на основе измельченной коры осины представляет собой порошок наноразмерных частиц 50-90 нм.

Технический результат получают благодаря тому, что кору осины, заготовленную в период сокодвижения, измельчают в ножевой мельнице размером частиц 1-2 мм, после ее сушки до влажности 8-10% нанодиспергируют в мельнице роликового типа, обеспечивающей помол до размера частиц 50-90 нм. Время пребывания сырья в зоне обработки составляет 8-24 с. Механическую обработку проводят в среде воздуха. В нанодиспергированном порошке коры осины водной экстракцией определяли количество экстрактивных веществ, в которых методом высокоэффективной жидкостной хроматографии установили содержание салицина.

В таблице 1 приведены экспериментальные данные по нанодиспергированию коры осины.

Пример 1. Кору осины предварительно сушат до влажности 8 мас.%, измельчают в ножевой мельнице и просеивают через сита частицы размером до 1 мм. Для определения содержания салицина в коре осины выделяют из нее водой экстрактивные вещества, с последующим определением массовой доли салицина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Регистрацию аналитического сигнала салицина проводят при градиентном элюировании с помощью ультрафиолетового детектора. В табл.1 показано, что выход экстрактивных водорастворимых веществ (13,6%) и салицина (0,5%) низкий.

Пример 2. Кору осины предварительно измельчают в ножевой мельнице, сушат до влажности 6 мас.%. Сырье в количестве 1 кг помещают в мельницу роликового типа. Диспергирование проводят в воздушной среде в течение 8 с до размера частиц 150 нм. Выход экстрактивных веществ и содержание салицина определяют по методике, приведенной в примере 1. В табл.1 показано, что увеличение выхода экстрактивных веществ более чем в 2 раза и при этом, соответственно, повышается количество салицина.

Пример 3. Кору осины предварительно измельчают в ножевой мельнице, сушат до влажности 8 мас.%. Сырье в количестве 1 кг помещают в мельницу роликового типа. Диспергирование проводят в воздушной среде в течение 8 с до размера частиц 150 нм. Выход экстрактивных веществ и содержание салицина определяют по методике, приведенной в примере 1. В табл.1 показано, что выход экстрактивных веществ и салицина выше, чем при влажности сырья 6 мас.%. Увеличение влажности сырья повышает выход биологически активных веществ.

Пример 4. Кору осины предварительно измельчают в ножевой мельнице, сушат до влажности 8 мас.%. Сырье в количестве 1 кг помещают в мельницу роликового типа. Диспергирование проводят в воздушной среде в течение 12 с до размера частиц 90 нм. Выход экстрактивных веществ и содержание салицина определяют по методике, приведенной в примере 1. В табл.1 показано, что выход экстрактивных веществ возрастает в 3 раза по сравнению с необработанным сырьем.

Пример 5. Кору осины предварительно измельчают в ножевой мельнице, сушат до влажности 10 мас.%. Сырье в количестве 1 кг помещают в мельницу роликового типа. Диспергирование проводят в воздушной среде в течение 12 с до размера частиц 50 нм. Выход экстрактивных веществ и содержание салицина определяют по методике, приведенной в примере 1. В табл.1 показано значительное увеличение выхода экстрактивных веществ и салицина.

Пример 6. Кору осины предварительно измельчают в ножевой мельнице, сушат до влажности 10 мас.%. Сырье в количестве 1 кг помещают в мельницу роликового типа. Диспергирование проводят в воздушной среде в течение 18 с до размера частиц 50 нм. Выход экстрактивных веществ и содержание салицина определяют по методике, приведенной в примере 1. В табл.1 показано максимальное увеличение выхода экстрактивных веществ и салицина.

Пример 7. Кору осины предварительно измельчают в ножевой мельнице, сушат до влажности 12 мас.%. Сырье в количестве 1 кг помещают в мельницу роликового типа. Диспергирование проводят в воздушной среде в течение 18 с до размера частиц 90 нм. Выход экстрактивных веществ и содержание салицина определяют по методике, приведенной в примере 1. В табл.1 показано увеличение выхода экстрактивных веществ и салицина.

Пример 8. (пр.) Кору осины предварительно измельчают в ножевой мельнице, сушат до влажности 10 мас.%. Сырье в количестве 1 кг помещают в мельницу планетарного типа. Диспергирование проводят в воздушной среде в течение 2 мин до размера частиц 1 мкм. Выход экстрактивных веществ и содержание салицина ниже, чем в заявленном способе (табл.1).

Как видно из примеров, механическая обработка коры осины в мельнице роликового типа с измельчением сырья до размера частиц 50-90 нм позволяет в полной мере разрушить межмолекулярные и межагрегативные связи компонентов и перевести в свободное состояние биологически активные вещества.

В эксперименте на 40 беспородных крысах-самцах массой 220-250 г подтвержден выраженный жаропонижающий эффект средства на основе порошка наноизмельченной коры осины. Объектом исследования служила измельченная до наноразмеров кора осины в дозе 250 мг/г. В качестве препарата сравнения использовали ацетилсалициловую кислоту производства Bayer (Германия) в дозе 250 мг/кг, кору осины, измельченную до миллиразмера (сырье, просеивающееся через сито с размером отверстий 1 мм, в дозе 250 мг/кг. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество растворителя - воду очищенную. Результаты исследований обрабатывали, используя параметрический (t-критерий Стьюдента) и непараметрические (U-критерий Манна-Уитни) методы с определением средней арифметической (X) и ее стандартной ошибки (m). Значимость различий считали достоверной при P_t, P_u<0,05 (1, 2). Расчеты проводили с использованием программы Statistica 6.0 для Windows.

Через 17 часов после введения пирогена температура животных в контрольной группе превысила нормальную на 1,08°C, через 18 часов наблюдался наибольший подъем, равный в среднем на 1,25°C, затем происходило постепенное снижение температуры тела (табл.2).

Применяемые в качестве препаратов сравнения ацетилсалициловая кислота и суспензия коры осины миллиразмера через 3 часа после введения достоверно снижали повышенную температуру в среднем на 0,36-0,37°C, через 6 часов - на 0,82-0,86°C (табл.2).

Снижение температуры тела происходило наиболее интенсивно у животных, получавших суспензию коры осины, полученную с помощью нанотехнологии. Через 2 часа после введения суспензии коры осины, полученной с помощью нанотехнологии, температура достоверно снижалась на 0,36°C, через 6 часов - на 1,02°C и достигала нормальных показателей (табл.2).

Таким образом, в результате исследований максимальный эффект нормализации температуры был выражен в группе животных, получавших суспензию коры осины, полученной с помощью нанотехнологии. Полученные результаты позволяют утверждать, что все исследуемые препараты обладают жаропонижающим эффектом.

Таблица 1 Влияние условий нанодиспергирования на выход салицина из коры осины № Влажность сырья, мас.% Время Размеры Содержание Содержание   обработки, с частиц сырья экстрактивных салинина,     веществ, % % 1 8 0 1 мм 13,6 0,5 2 6 8 150 нм 29,5 0,7 3 8 8 150 нм 32,0 0,8 4 8 12 90 нм 48,0 1,1 5 10 12 50 нм 55,1 12 6 10 18 50 нм 60,4 1,3 7 12 18 90 нм 49,1 1,0 8 (пр.) 10 2 мин 1 мкм 28,1 0,7

Таблица 2 Жаропонижающий эффект суспензии коры осины, полученной с помощью нанотехнологии (Х±m) Время, часы Контрольные животные, t°C тела Ацетилсалициловая кислота, 250 мг/кг, t°C тела Кора осины,
наноразмер, 250 мг/кг, t°C тела Кора осины, миллиразмер, 250 мг/кг, t°C тела - 37,72±0,10 37,79±0,08 37,78±0,07 37,77±0,07 -   Введение пирогена   17 38,80±0,10¹ 38,73±0,12¹ 38,80±0,07¹ 38,79±0,07¹ - Вода очищенная Ацетилсалициловая кислота, 250 мг/кг Кора осины, наноразмер, 250 мг/кг Кора осины, миллиразмер, 250 мг/кг 18 38,97±0,13¹ 38,62±0,12¹ 38,62±0,08¹ 38,75±0,07¹ 19 38,95±0,14¹ 38,48±0,11¹ 38,44±0,08^1,2 38,63±0,07¹ 20 38,92±0,14¹ 38,37±0,12^1,2 38,28±0,07^1,2 38,42±0,07^1,2 21 38,87±0,14¹ 38,17±0,12^1,2 38,08±0,05^1,2 38,25±0,06^1,2 22 38,80±0,15¹ 37,97±0,11² 37,86±0,04² 38,08±0,05^1,2 23 38,65±0,14¹ 37,87±0,11² 37,78±0,03² 37,97±0,05^1,2 Примечание: ¹ - достоверное различие (р<0,05) по сравнению со значением t°C тела животного до введения пирогена; ² - достоверное различие (р<0,05) по сравнению со значением t°C тела животного через 17 часов после введения пирогена. Количество животных в экспериментальных группах = 10.

Условия обработки Содержание, мас.%   ВРВ инулина аспарагина Без обработки 47,4 19,6 2,3 38°C, воздух 69,5 23,4 5,3 азот 58,4 25,6 4,8 Вакуумная сушка 56,3 28,2 4,9 6 с 61,0 24,3 4,9 12 с 59,5 27,7 4,7 18 с 62,9 35,3 5,2 АПФ 67,4 24,1 4,8 ЦМА 62,1 32,2 5,1

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности жаропонижающему средству. Описано жаропонижающее средство на основе коры осины, измельченной до определенных размеров, и способ получения средства, обладающего жаропонижающим действием. Средство характеризуется повышенным содержанием биологически активных веществ - салицина - и обладает повышенным жаропонижающим действием. 2 н.п. ф-лы, 2 табл.

1. Жаропонижающее средство на основе растительного сырья, отличающееся тем, что оно представляет собой порошок из коры осины, измельченной до размеров 50-90 нм.

2. Способ получения средства, обладающего жаропонижающим действием, путем сушки и измельчения растительного сырья, воздействуя на сырье мелющими телами, отличающийся тем, что кору осины сушат до остаточной влажности 10-12 мас.%, измельчают в мельницах планетарного типа, обеспечивающих ускорение мелющих тел, например шаров, до 400 м/с² в среде воздуха в течение 8-18 с до размеров 50-90 нм.