НОВЫЕ КОМБИНАЦИИ НЕРАМЕКСАНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/428 A61K31/13 A61P25/28 

Описание патента на изобретение RU2432161C1

Область техники, к которой относится изобретениe

Изобретение относится к комбинациям, содержащим нерамексан и ингибитор выброса глутамата (GRI), а также к применению таких комбинаций в лечении нейродегенеративных расстройств.

Уровень техники изобретения

Глутамат является главным возбуждающим медиатором в ЦНС, а глутаматэргическая дисфункция вовлечена в острую нейродегенерацию (например, удар и травму), хроническую нейродегенерацию (например, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (ALS)) и в симптоматологию многих неврологических и психиатрических расстройств (например, эпилепсии, болезни Паркинсона, наркотической зависимости, депрессии, тревоги и хронической боли).

Эксайтотоксичность дает вклад в нейронную дегенерацию при многих заболеваниях ЦНС, включая ишемию, травму и эпилепсию, а также такие хронические заболевания, как болезнь Альцгеймера (AD), болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (ALS). Глутамат активирует постсинаптические рецепторы, включая ионотропный рецептор N-метил-D-аспартата (NMDA). Была выдвинута гипотеза о том, что избыточная активация рецепторов NMDA играет ключевую роль в развитии нейродегенеративных расстройств [Krieger et al., C. Trends Pharmacol. Sci, 1996, 17, 114-120; Danysz et al., Neurotox Res, 2002, 4, 119-126; Arundine and Tymianski, Cell Calcium, 2004, 34, 325-337].

Болезни моторного нейрона представляют собой нейродегенеративные расстройства, которые связаны с прогрессирующей потерей моторных нейронов. Примеры болезней моторного нейрона включают боковой амиотрофический склероз (ALS), индуцированный вирусом полиомиелит, латиризм, первичный боковой склероз, прогрессирующую мышечную атрофию, псевдобульбарный паралич, прогрессирующий бульбарный паралич, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Кеннеди и спинальную мышечную атрофию.

Было высказано предположение о том, что перспективным подходом для терапии нейродегенеративных заболеваний является применение таких ингибиторов выброса глутамата (GRI), как рилузол, ламотригин, фосфенитоин, габапентин, прегабалин и лубелузол. Считается, что эффективность GRI при лечении нейродегенеративных заболеваний связана со способом их действия, а именно с блокадой глутаматной трансмиссии прежде, чем она станет нейротоксической, или с воспрепятствованием нейронным разрядам во время судорожных припадков [Benismon et al., N Engl J Med, 1994, 330, 585-591; Lacomblez et al., Lancet, 1996, 347, 1425-1431].

Боковой амиотрофический склероз (ALS) затрагивает верхние и нижние моторные нейроны. Заболевание встречается в спорадической и генетической формах, которые клинически неразличимы. Механизм, лежащий в основе характерной селективной дегенерации и гибели моторных нейронов при этом частом заболевании моторных нейронов у взрослых, неизвестен, однако одной из ведущих гипотез селективной гибели моторных нейронов является опосредованная глутаматом эксайтотоксичность [Rothstein, et al., Clin. Neurosci, 1995, 3, 348-359].

Рилузол, также известный как 2-амино-6-трифторметоксибензотиазол или 6-(трифторметокси)бензотиазол-2-амин, является единственным официально разрешенным к применению лекарством для лечения бокового амиотрофического склероза (ALS) и в настоящее время выпускается фирмой Sanofi Aventis под торговым названием RILUTEK®. Рилузол демонстрирует улучшение бульбарной функции и функции конечностей, а также лишь небольшое, хотя и статистически значимое улучшение времени выживания (т.е. до 90 дней по сравнению с плацебо). Таким образом, имеется потребность в улучшении лекарственной терапии при ALS.

Приблизительно в 20% случаев ALS имеет моногенную природу и наследуется по аутосомно-доминантному типу (семейный ALS - fALS). Самой частой причиной fALS являются точковые мутации в гене, кодирующем супероксиддисмутазу 1 (SOD1), фермент, ответственный за утилизацию супероксидных ионов [Rosen et al., Nature. 1993; 362(6415):59-62].

Патологическими признаками ALS является дегенерация нижних моторных нейронов в стволовой части головного мозга и спинном мозге, а также верхних моторных нейронов в двигательной области коры головного мозга и пирамидных путях, сопровождающаяся реактивным глиозом. Точный патогенный механизм, лежащий в основе селективной гибели моторных нейронов при ALS, еще не выяснен, хотя и было предположено множество возможных механизмов спорадического ALS и ALS, связанного с SOD1 [Van Damme et al., Neurodegenerative Dis. 2005; 2:147-159].

Избыточная экспрессия мутаций гена SOD1 у мышей и крыс имитирует клинические и патологические признаки ALS у человека (нейроны дегенерируют, и животные погибают вскоре после появления симптомов). Для развития ALS-подобных фенотипов у мышей при короткой продолжительности жизни требуется высокий уровень РНК SOD1. Ключевую роль в понимании патогенеза ALS и в тестировании новых терапевтических вмешательств, направленных на защиту от нейродегенерации, играют экспериментальные модели ALS [Gurney, N Engl. J Med. 1994 Dec 22; 331(25):1721-2; Dal Canto et al., Am J Pathol. 1994 Dec; 145(6):1271-9]. Трансгенная мышь SOD1(G93A) представляет одну из наиболее частых моделей, используемых для исследования терапевтических вмешательств [Julien, Drug Discovery Today: Dis. Models Winter 2006; 3(4):331-339)].

Механизмы и процессы, ответственные за селективную утрату моторных нейронов, еще неизвестны и вполне могут быть мультифакториальными. Одной из ведущих гипотез селективной гибели моторных нейронов является эксайтотоксичность, опосредованная глутаматом [Rothstein et al., Ann. Neurol. 1990, 28, 18-25; Rothstein, Clinical Neuroscience, 1995, 3, 348-359; Shaw et al., Neurol, 1997, 244, S3-S14]. Эксайтотоксичность описывает нейронную дегенерацию, индуцированную избыточной стимуляцией глутаматных рецепторов, высвобождающихся из пресинаптических окончаний. Подробную характеристику эксайтотоксических механизмов и их значения при ALS см. в ссылке Van Damme et al., Neurodegenererative Dis, 2005, 2:147-159.

В последние годы научные исследования ALS были нацелены на разработку противоэксайтотоксических соединений, таких как рилузол, которые препятствуют возбуждающей нейротрансмиссии [Ludolph et al., J Neural Transm, 1999 [Suppl] 55:79-95].

Ведущим механизмом нейронной дегенерации в широком спектре неврологических расстройств, по-видимому, является избыточная активация рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDA) [Lipfon, et al., N Engl. J Med, 1994 Mar 3, 330(9):613-22].

Мемантин, неконкурентный антагонист рецептора NMDA, продемонстрировал положительные эффекты на мышиной модели ALS SOD1(G93A) в отношении прогрессирования болезни и выживания [Wang et al., Eur J Neurosci, 2005 Nov, 22(9):2376-80].

Декстрометорфан, хорошо известный неконкурентный антагонист рецептора NMDA, продемонстрировал положительные эффекты при лечении эмоциональной лабильности и псевдобульбарных аффектов [патент США № 5206248]. Эмоциональная лабильность (EL) представляет собой заболевание центральной нервной системы, когда больной испытывает быстрые и значительные изменения настроения, которые легко провоцируются и могут быстро исчезать. Более тяжелой формой эмоциональной лабильности является псевдобульбарный аффект (PBA), при котором наблюдаются эпизоды неуправляемого смеха и/или плача, непредсказуемые и, по-видимому, имеющие лишь незначительную связь или вообще не имеющие связи с фактическими событиями или реальными ощущениями субъекта. EL и PBA связаны с нейродегенеративными расстройствами, которые могут включать, но не ограничиваясь ими, боковой амиотрофический склероз (ALS), рассеянный склероз (MS), деменции, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, инсульт и травматическое повреждение головного мозга. Подробное описание PBA представлено в ссылке Schiffer and Pope [J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci., 2005, 17(4), 447-454].

Нерамексан, также известный как 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан, является членом класса орально активных 1-аминоциклогексанов и может быть полезен при терапии различных заболеваний, особенно определенных неврологических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и невропатическую боль. Полагают, что терапевтическое действие нерамексана связано с подавлением воздействий избыточного глутамата на рецепторы NMDA нервных клеток, и на этом основании данное соединение также классифицируется как антагонист NMDA или антагонист рецептора NMDA. Более специфически, нерамексан, по-видимому, является неконкурентным антагонистом NMDA-рецептора с аффинностью от низкой до умеренной, который, как полагают, избирательно блокирует эксайтотоксические эффекты, связанные с аномальной трансмиссией глутамата.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к комбинациям, содержащим нерамексан и ингибитор выброса глутамата (GRI), а также к применению таких комбинаций в лечении нейродегенеративных расстройств.

Следующий аспект изобретения относится к комбинациям, содержащим нерамексан и ингибитор выброса глутамата (GRI), а также к применению таких комбинаций в лечении эмоциональной лабильности (EL) и/или псевдобульбарных аффектов (PBA), связанных с нейродегенеративными расстройствами.

Следующий аспект изобретения относится к применению нерамексана в лечении эмоциональной лабильности (EL) и/или псевдобульбарных аффектов (PBA), связанных с нейродегенеративными расстройствами.

Следующий аспект изобретения относится к применению ингибитора выброса глутамата (GRI) в лечении эмоциональной лабильности (EL) и/или псевдобульбарных аффектов (PBA), связанных с нейродегенеративными расстройствами.

Следующий аспект изобретения относится к комбинациям, содержащим нерамексан и ингибитор выброса глутамата (GRI), а также к применению таких комбинаций в лечении заболеваний моторного нейрона, включая боковой амиотрофический склероз (ALS), индуцированный вирусом полиомиелит, латиризм, первичный боковой склероз, прогрессирующую мышечную атрофию, псевдобульбарный паралич, прогрессирующий бульбарный паралич, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Кеннеди и спинальную мышечную атрофию.

Следующий аспект изобретения относится к комбинациям, содержащим нерамексан и ингибитор выброса глутамата (GRI), выбранный из рилузола, RP66055, габапентина, прегабалина, ламотригина, лубелузола, фосфенитоина, сипатригина, MS-153 и FP-0011, а также к применению таких комбинаций в лечении заболеваний моторного нейрона, включая боковой амиотрофический склероз (ALS), индуцированный вирусом полиомиелит, латиризм, первичный боковой склероз, прогрессирующую мышечную атрофию, псевдобульбарный паралич, прогрессирующий бульбарный паралич, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Кеннеди и спинальную мышечную атрофию.

Следующий аспект изобретения относится к комбинациям, содержащим нерамексан и ингибитор выброса глутамата (GRI), выбранный из рилузола, RP66055, габапентина, прегабалина, ламотригина, лубелузола, фосфенитоина, сипатригина, MS-153 и FP-0011, а также к применению таких комбинаций в лечении бокового амиотрофического склероза (ALS).

Следующий аспект изобретения относится к комбинациям, содержащим нерамексан и рилузол, а также к способу лечения субъекта с диагностированным боковым амиотрофическим склерозом (ALS), включающему введение указанному субъекту эффективного количества комбинации нерамексана и рилузола.

Следующий аспект изобретения относится к применению комбинации, содержащей нерамексан и ингибитор выброса глутамата (GRI), для производства медикамента для лечения нейродегенеративных расстройств.

Следующий аспект изобретения относится к применению комбинаций, содержащих нерамексан и ингибитор выброса глутамата (GRI), для производства медикамента для лечения заболеваний моторного нейрона, включая боковой амиотрофический склероз (ALS), индуцированный вирусом полиомиелит, латиризм, первичный боковой склероз, прогрессирующую мышечную атрофию, псевдобульбарный паралич, прогрессирующий бульбарный паралич, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Кеннеди и спинальную мышечную атрофию.

Следующий аспект изобретения относится к применению комбинаций, содержащих нерамексан и ингибитор выброса глутамата (GRI), выбранный из рилузола, RP66055, габапентина, прегабалина, ламотригина, лубелузола, фосфенитоина, сипатригина, MS-153 и FP-0011, для производства медикамента для лечения заболеваний моторного нейрона, включая боковой амиотрофический склероз (ALS), индуцированный вирусом полиомиелит, латиризм, первичный боковой склероз, прогрессирующую мышечную атрофию, псевдобульбарный паралич, прогрессирующий бульбарный паралич, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Кеннеди и спинальную мышечную атрофию.

Следующий аспект изобретения относится к применению комбинации, содержащей нерамексан и ингибитор выброса глутамата (GRI), выбранный из рилузола, RP66055, габапентина, прегабалина, ламотригина, лубелузола, фосфенитоина, сипатригина, MS-153 и FP-0011, для производства медикамента для лечения бокового амиотрофического склероза (ALS).

Следующий аспект изобретения относится к применению комбинации, содержащей нерамексан и рилузол, для производства медикамента для лечения субъекта с диагностированным боковым амиотрофическим склерозом (ALS).

Следующий аспект изобретения относится к способу лечения нейродегенеративного расстройства у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает введение первого количества нерамексана и второго количества ингибитора выброса глутамата, а первое и второе количество в комбинации эффективны для лечения нейродегенеративного расстройства.

Следующий аспект изобретения относится к такому способу, в котором ингибитор выброса глутамата выбирают из рилузола, RP66055, габапентина, прегабалина, ламотригина, лубелузола, фосфенитоина, сипатригина, MS-153 и FP-0011.

Следующий аспект изобретения относится к такому способу, в котором нейродегенеративное расстройство представляет собой заболевание моторного нейрона.

Следующий аспект изобретения относится к такому способу, в котором заболевание моторного нейрона представляет собой боковой амиотрофический склероз.

Следующий аспект изобретения относится к способу лечения бокового амиотрофического склероза у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает введение первого количества нерамексана и второго количества рилузола, а первое и второе количество в комбинации эффективны для лечения бокового амиотрофического склероза.

Следующий аспект изобретения относится к способу лечения эмоциональной лабильности (EL) и/или псевдобульбарных аффектов (PBA), связанных с нейродегенеративными расстройствами, у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает введение первого количества нерамексана и второго количества ингибитора выброса глутамата (GRI), а первое и второе количество в комбинации эффективны для лечения эмоциональной лабильности (EL) и/или псевдобульбарных аффектов (PBA), связанных с нейродегенеративными расстройствами.

Следующий аспект изобретения относится к способу лечения эмоциональной лабильности (EL) и/или псевдобульбарных аффектов (PBA), связанных с нейродегенеративными расстройствами, у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества нерамексана.

Следующий аспект изобретения относится к способу лечения эмоциональной лабильности (EL) и/или псевдобульбарных аффектов (PBA), связанных с нейродегенеративными расстройствами, у нуждающегося в этом субъекта, причем указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества ингибитора выброса глутамата (GRI).

Дополнительный аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения нейродегенеративных расстройств, содержащей терапевтически эффективное количество комбинации нерамексана и ингибитора выброса глутамата (GRI), а также, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Следующий аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний моторного нейрона, включая боковой амиотрофический склероз (ALS), индуцированный вирусом полиомиелит, латиризм, первичный боковой склероз, прогрессирующую мышечную атрофию, псевдобульбарный паралич, прогрессирующий бульбарный паралич, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Кеннеди и спинальную мышечную атрофию, причем указанная композиция содержит терапевтически эффективное количество комбинации нерамексана и ингибитора выброса глутамата (GRI), включая рилузол, RP66055, габапентин, прегабалин, ламотригин, лубелузол, фосфенитоин, сипатригин, MS-153 и FP-0011, а также, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель.

Следующий аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения бокового амиотрофического склероза (ALS), содержащей терапевтически эффективное количество комбинации нерамексана и рилузола, а также, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель.

Следующий аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для лечения бокового амиотрофического склероза (ALS), содержащей терапевтически эффективное количество комбинации нерамексана и рилузола в рецептурном составе с быстрым или модифицированным высвобождением.

Подробное описание изобретения

Термин "комбинация" применительно к активным ингредиентам используется для определения единой фармацевтической композиции (препаративной формы), содержащей два активных агента (например, фармацевтическая композиция, содержащая нерамексан и рилузол), или двух раздельных фармацевтических композиций, каждая из которых содержит активный агент (например, фармацевтическая композиция, содержащая нерамексан или рилузол) и которые вводятся совместно.

В смысловых пределах настоящего изобретения термин "совместное введение" используется для ссылки на введение нерамексана и GRI (например, рилузола) одновременно в одной композиции, одновременно в разных композициях или последовательно. Однако для того чтобы последовательное введение можно было считать совместным, нерамексан и второй активный агент должны быть введены раздельно, но с таким интервалом по времени, который все-таки позволяет добиться результирующего полезного эффекта в лечении нейродегенеративного расстройства (например, бокового амиотрофического склероза (ALS)) у млекопитающего.

Термин "лечить" используется здесь для обозначения устранения или облегчения у субъекта, по меньшей мере, одного симптома заболевания. В смысловых пределах настоящего изобретения термин "лечить" также обозначает задержку, отсрочку начала (то есть период перед клинической манифестацией заболевания) и/или снижение риска прогрессирования или ухудшения заболевания.

Термин "болезни моторного нейрона" включает боковой амиотрофический склероз (ALS), индуцированный вирусом полиомиелит, латиризм, первичный боковой склероз, прогрессирующую мышечную атрофию, псевдобульбарный паралич, прогрессирующий бульбарный паралич, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Кеннеди и спинальную мышечную атрофию.

Нерамексан (1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан) раскрыт в патентах США №№ 6034134 и 6071966, содержание которых включено в описание в качестве ссылки. Согласно изобретению нерамексан может применяться в виде любой из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств, метаболитов и производных, причем любые ссылки на нерамексан в этом описании следует понимать как относящиеся также к указанным солям, сольватам, изомерам, конъюгатам, пролекарствам, метаболитам и производным.

Термин "ингибитор выброса глутамата (GRI)" включает рилузол, RP66055, габапентин, прегабалин, ламотригин, лубелузол, фосфенитоин, сипатригин, MS-153 и FP-0011.

Рилузол (2-амино-6-трифторметоксибензотиазол или 6-(трифторметокси)бензотиазол-2-амин) раскрыт в патенте США № 4370338, содержание которого включено в описание в качестве ссылки. Согласно изобретению рилузол может применяться в виде любой из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств, метаболитов и производных, причем любые ссылки на рилузол в этом описании следует понимать как относящиеся также к указанным солям, сольватам, изомерам, конъюгатам, пролекарствам, метаболитам и производным.

RP66055 (3-{2-[1-(4-фторфенил-пиперизинил)]этил}-2-имино-6-трифторметоксибензотиазолин) раскрыт в ссылке Jimonet et al., Bioorg Med. Chem, 1994 2:793-8. Согласно изобретению RP66055 может применяться в виде любой из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств, метаболитов и производных, причем любые ссылки на RP66055 в этом описании следует понимать как относящиеся также к указанным солям, сольватам, изомерам, конъюгатам, пролекарствам, метаболитам и производным.

Габапентин (2-[1-(аминометил)циклогексил]уксусная кислота) согласно изобретению может применяться в виде любой из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств, метаболитов и производных, причем любые ссылки на габапентин в этом описании следует понимать как относящиеся также к указанным солям, сольватам, изомерам, конъюгатам, пролекарствам, метаболитам и производным.

Прегабалин ((S)-3-(аминометил)-5-метилгексаноевая кислота) согласно изобретению может применяться в виде любой из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств, метаболитов и производных, причем любые ссылки на прегабалин в этом описании следует понимать как относящиеся также к указанным солям, сольватам, изомерам, конъюгатам, пролекарствам, метаболитам и производным.

Ламотригин (6-(2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин-3,5-диамин) согласно изобретению может применяться в виде любой из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств, метаболитов и производных, причем любые ссылки на ламотригин в этом описании следует понимать как относящиеся также к указанным солям, сольватам, изомерам, конъюгатам, пролекарствам, метаболитам и производным.

Лубелузол ((S)-4-[(2-бензотиазолил)метиламино]-α-[(3,4-дифтор-фенокси)метил]-1-пиперидинэтанол) раскрыт в патенте США № 5434168. Согласно изобретению лубелузол может применяться в виде любой из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств, метаболитов и производных, причем любые ссылки на лубелузол в этом описании следует понимать как относящиеся также к указанным солям, сольватам, изомерам, конъюгатам, пролекарствам, метаболитам и производным.

Фосфенитоин (2,5-диоксо-4,4-дифенил-имидазолидин-1-ил)метоксифосфоновая кислота) согласно изобретению может применяться в виде любой из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств, метаболитов и производных, причем любые ссылки на фосфенитоин в этом описании следует понимать как относящиеся также к указанным солям, сольватам, изомерам, конъюгатам, пролекарствам, метаболитам и производным.

Сипатригин (2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5- трихлорфенил)пиримидин-4-амин) согласно изобретению может применяться в виде любой из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств, метаболитов и производных, причем любые ссылки на сипатригин в этом описании следует понимать как относящиеся также к указанным солям, сольватам, изомерам, конъюгатам, пролекарствам, метаболитам и производным.

MS-153 ((R)-(-)-5-метил-1-никотиноил-2-пиразолин) согласно изобретению может применяться в виде любой из его фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств, метаболитов и производных, причем любые ссылки на MS-153 в этом описании следует понимать как относящиеся также к указанным солям, сольватам, изомерам, конъюгатам, пролекарствам, метаболитам и производным.

Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь ими, такие кислотно-аддитивные соли, как соли, полученные посредством добавления соляной, метилсульфоновой, бромисто-водородной, йодисто-водородной, хлорной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, бензойной, угольной, коричной, миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, гидроксиэтансульфоновой, бензолсульфоновой, п-толуолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, салициловой, п-аминосалициловой, 2-феноксибензойной и 2-ацетилсалициловой кислоты. Все указанные соли (или другие аналогичные соли) могут быть приготовлены традиционными способами. Природа соли не имеет принципиального значения при том условии, что она нетоксична и существенно не нарушает желательную фармакологическую активность.

Термин "аналог" или "производное" используется здесь в общепринятом фармацевтическом смысле для обозначения молекулы, которая структурно сходна с эталонной молекулой (такой как нерамексан или рилузол), но была модифицирована целенаправленным и управляемым способом для замены одного или более специфических заместителей в эталонной молекуле на альтернативный заместитель, посредством чего создается молекула, которая структурно сходна с эталонной молекулой. Синтез и скрининг аналогов (например, с применением структурного и/или биохимического анализа) для идентификации незначительно модифицированных вариантов известного соединения, которые могут обладать улучшенными или смещенными свойствами (например, повышенной мощностью и/или избирательностью по отношению к специфическому целевому типу рецептора, большей способностью проходить через гематоэнцефалические барьеры млекопитающих, менее выраженными побочными эффектами и т.д.), представляют собой такой подход к конструированию лекарств, который хорошо известен в фармацевтической химии.

Термин "терапевтически эффективный" применительно к дозе или величине означает такое количество соединения или фармацевтической композиции, которое достаточно для достижения желательной активности при введении нуждающемуся в лечении млекопитающему.

Термин "подпороговый" относится к такому количеству активного ингредиента, которое недостаточно для вызова реакции, то есть к количеству, не достигающему минимально эффективного количества, если активный ингредиент используется в виде монотерапии.

Термин "субоптимальный" в том же контексте означает количество активного ингредиента, вызывающее реакцию, но не в ее полном объеме, которого можно достичь при увеличении количества.

Термин "аддитивный" относится к сочетанному эффекту при введении двух соединений, когда общая реакция равна или приблизительно равна сумме реакций при введении указанных соединений в виде монотерапии.

Термин "синергический" относится к сочетанному эффекту при введении двух терапевтических соединений, когда общая реакция превышает сумму двух индивидуальных эффектов. Термин «синергия» также относится к сочетанному эффекту при введении определенного количества одного соединения, которое при введении в виде монотерапии не вызывает заметной реакции, но при введении в комбинации с другим терапевтическим соединением вызывает общую реакцию, которая превышает реакцию, вызванную только вторым соединением.

Терминологическое определение "фармацевтически приемлемый" при использовании в связи с предлагаемыми изобретением композициями относится к молекулярным сущностям и другим ингредиентам таких композиций, которые физиологически переносимы и в типичном случае не вызывают нежелательных реакций при введении млекопитающему (например, человеку). Термин "фармацевтически приемлемый" также может означать лекарственное средство, разрешенное регулирующим ведомством федеральной или региональной (на уровне штата) администрации, либо перечисленное в фармакопее США или в других общепризнанных фармакопеях как средство, применяемое для лечения млекопитающих и, более конкретно, человека.

Термин "носитель" применительно к предлагаемым изобретением композициям относится к разбавителю, наполнителю или переносчику, вместе с которым вводится активное соединение (например, нерамексан). Такие фармацевтические носители могут представлять собой стерильные жидкости, например воду, солевые растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина и масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и т.п. масла. Пригодные фармацевтические носители описаны в ссылке "Remington's Pharmaceutical Sciences" by A.R. Gennaro, 20th Edition.

Термин "около" или "приблизительно" обычно означает отклонение от данной величины или диапазона в пределах 20%, альтернативно, в пределах 10% или 5%. Альтернативно, особенно в биологических системах, термин "приблизительно" означает отклонение в пределах десятичного логарифма (то есть порядка величины), включая двукратное значение данной величины.

В связи со способами, предлагаемыми настоящим изобретением, также предлагаются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество нерамексана и/или терапевтически приемлемое количество GRI (например, рилузола). Композиции, предлагаемые изобретением, могут дополнительно содержать носитель или наполнитель (в любом случае фармацевтически приемлемый). Композиции могут быть составлены для введения один раз в день, для введения два раза в день или для введения три раза в день.

Композиция или единичный активный ингредиент, предлагаемые настоящим изобретением, могут быть использованы для производства медикамента для лечения одного из упомянутых заболеваний, когда медикамент адаптирован или соответствующим образом приготовлен для специфического введения, как это раскрыто здесь (например, для введения один раз в день, два раза в день или три раза в день). С этой целью упаковочный вкладыш и/или информация для больного содержат соответствующие сведения.

В соответствии с настоящим изобретением лекарственная форма композиций может быть твердой, полутвердой или жидкой рецептурой согласно следующему описанию.

Композиции могут вводиться перорально, местно, парентерально или через слизистые оболочки (например, буккально, посредством ингаляции или ректально) в стандартных дозовых формах, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители. Композиции могут вводиться перорально в виде капсул, таблеток и т.п. форм либо в виде полутвердых или жидких препаративных форм (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, by A.R. Gennaro).

Для перорального введения в виде таблеток или капсул композиции могут быть скомбинированы с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми формообразующими средствами, такими как связывающие агенты (например, пептизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), наполнителями (например, лактозой, сахарозой, глюкозой, маннитом, сорбитом и другими редуцирующими и нередуцирующими сахарами, микрокристаллической целлюлозой, сульфатом кальция или вторичным кислым фосфатом кальция), скользящими веществами (например, стеаратом магния, тальком или кварцем, стеариновой кислотой, стеарилфумаратом натрия, глицерилбегенатом, стеаратом кальция и т.п.), дезинтегрирующими агентами (например, картофельным крахмалом или натриевой солью гликолята крахмала), смачивающими агентами (например, лаурилсульфатом натрия), красителями и ароматизаторами, желатином, подсластителями, натуральными и синтетическими смолами (такими как гуммиарабик, трагакант или альгинаты), буферными солями, карбоксиметилцеллюлозой, полиэтиленгликолем, восками и т.д.

Таблетки могут быть покрыты концентрированным сахарным раствором, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк, двуокись титана и т.п. В альтернативном варианте таблетки могут быть покрыты полимером, который растворяется в быстро испаряющемся органическом растворителе или в смеси органических растворителей. В специальных вариантах осуществления изобретения нерамексан вводят в таблетки с быстрым высвобождением (IR) или с модифицированным высвобождением (MR). Твердые лекарственные формы с быстрым высвобождением позволяют осуществить высвобождение большей части или всего активного ингредиента в течение короткого периода времени, например 60 минут или менее, и делают возможным быстрое всасывание лекарства (например, препаративные формы с быстрым высвобождением нерамексана раскрыты в опубликованных патентных заявках США №№ 2006/0002999 и 2006/0198884, содержание которых включено в описание в качестве ссылки). Твердые пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением позволяют осуществлять длительный выброс активного ингредиента в течение растянутого периода времени в попытках поддержать терапевтически эффективный уровень лекарства в плазме для увеличения временного интервала приема лекарства и/или модифицировать другие фармакокинетические свойства активного ингредиента (например, препаративные формы с модифицированным высвобождением нерамексана раскрыты в опубликованной патентной заявке США № 2007/0141148, содержание которой включено в описание в качестве ссылки).

Для приготовления препаративной формы в виде мягких желатиновых капсул активные вещества можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активных веществ с использованием вышеуказанных наполнителей для таблеток, например лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина), производных целлюлозы или желатина. Твердые желатиновые капсулы также можно заполнять жидкими или полутвердыми формами лекарства.

Композиции, предлагаемые изобретением, можно также вводить в микросферы или микрокапсулы, например, изготовленные из полигликолевой кислоты/молочной кислоты (PGLA) (см., например, патенты США №№ 5814344, 5100669 и 4849222, публикации PCT №№ WO 95/11010 и WO 93/07861). Для достижения контролируемого высвобождения лекарства можно применять биологически совместимые полимеры, включая, например, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилон капролактон, полигидроксибутировую кислоту, полиортоэфиры, полиацетали, полигидропираны, полицианоакрилаты и поперечно сшитые или алифатические блок-сополимеры гидрогелей.

Также можно применить оформление композиций, предлагаемых изобретением, в виде полутвердых или жидких препаративных форм. Активный ингредиент (то есть нерамексан и/или, например, рилузол) может занимать в препаративной форме от 0,1 до 99% по весу, более конкретно от 0,5 до 20% по весу (применительно к препаративным формам для инъекций), а также от 0,2 до 50% по весу (применительно к пероральным препаративным формам).

В одном из вариантов осуществления изобретения композиции вводят в виде препаративных форм с модифицированным высвобождением. Препаративные формы с модифицированным высвобождением являются средством для улучшения согласия больных, а также для обеспечения эффективной и безопасной терапии за счет снижения частоты неблагоприятных реакций на лекарство. По сравнению с препаративными формами быстрого высвобождения препаративные формы с модифицированным высвобождением можно использовать для пролонгирования фармакологического действия после введения и для снижения вариабельности концентраций лекарства в плазме с учетом временного интервала между введением доз, то есть для исключения или для уменьшения острых пиков.

Лекарственная форма с модифицированным высвобождением может содержать сердцевину, или покрытую лекарственным веществом, или содержащую лекарственное вещество. Затем имеющуюся сердцевину покрывают полимером, модифицирующим высвобождение, внутри которого и диспергируется лекарственное вещество. Полимер, модифицирующий высвобождение, постепенно разрушается, высвобождая лекарство в течение длительного времени. Таким образом, самый наружный слой композиции эффективно замедляет, следовательно, регулирует диффузию лекарства в покровном слое после того, как композиция вступает в контакт с водной средой внутри организма, т.е. в желудочно-кишечном тракте. Чистая скорость диффузии лекарства зависит, главным образом, от способности желудочного сока проникать через покровный слой или матрицу, а также от растворимости лекарства как такового.

Еще в одном варианте осуществления изобретения композиции имеют форму жидких пероральных препаративных форм. Жидкие препараты для перорального введения, например, могут иметь форму растворов, сиропов, эмульсий или суспензий либо могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим жидким носителем перед применением. Препараты для перорального применения могут быть удобно составлены так, чтобы обеспечить управляемое или отсроченное высвобождение активного соединения. Например, жидкие препаративные формы с нерамексаном для перорального применения описаны в международной патентной заявке PCT № PCT/US2004/037026, содержание которой включено в описание в качестве ссылки.

Для перорального введения в жидком виде композиции можно комбинировать с нетоксичными, фармацевтически приемлемыми инертными носителями (например, этанолом, глицерином, водой), суспендирующими агентами (например, сиропом сорбита, производными целлюлозы или гидрогенизированными пищевыми жирами), эмульгирующими агентами (например, лецитином или гуммиарабиком), неводными носителями (например, миндальным маслом, эфирами жирных кислот, этиловым спиртом или фракционированными растительными маслами), консервантами (например, метил- или пропил-п-гидробензоатами либо сорбиновой кислотой) и т.п. Для стабилизации лекарственных форм можно также добавлять стабилизирующие агенты, например антиоксиданты (BHA, BHT, пропилгаллат, аскорбинат натрия, лимонную кислоту). Например, растворы могут содержать приблизительно от 0,2% до 20% нерамексана по весу, сбалансированного сахаром и смесью этанола, воды, глицерина и полипропиленгликоля. По выбору такие жидкие препаративные формы могут содержать красители, ароматизаторы, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие наполнители.

Еще в одном варианте осуществления изобретения терапевтически эффективное количество активного вещества вводят в виде перорального раствора, содержащего консервант, подсластитель, солюбилизатор и растворитель. Пероральный раствор может содержать один или более буферов, ароматизаторов или добавочных наполнителей. В следующем варианте осуществления изобретения к жидкой пероральной препаративной форме добавляют мятное масло или другой ароматизатор.

Для введения композиции посредством ингаляции удобным способом ее доставки может быть аэрозольный спрей, то есть упаковки, находящиеся под давлением, или распылитель с применением подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, двуокиси углерода или другого подходящего газа. В случае использования аэрозоля под давлением разовую дозу можно определить при помощи клапана, позволяющего доставлять отмеренное количество препарата. Для применения в ингаляторе или инсуффляторе могут быть изготовлены капсулы и картриджи, например, из желатина, которые содержат порошковую смесь соединения и подходящей порошковой основы, например лактозы или крахмала.

Могут быть изготовлены растворы для парентерального введения посредством инъекций в виде водных растворов водорастворимых фармацевтически приемлемых солей активных веществ, предпочтительно, в концентрации приблизительно от 0,5% до 10% по весу. Эти растворы могут также содержать стабилизирующие агенты и/или буферизирующие агенты и удобно поставляться в ампулах с разными дозами лекарства.

Стандартные лекарственные формы для ректального введения могут представлять собой растворы или суспензии либо могут быть изготовлены в виде суппозиториев или удерживающих клизм, содержащих нерамексан в смеси с нейтральной жировой основой, а также в виде желатиновых ректальных капсул, содержащих активные вещества в смеси с растительным маслом или вазелиновым маслом.

Препаративные формы, предлагаемые изобретением, можно доставлять в организм парентерально, т.е. посредством внутривенного (i.v.), интрацеребровентрикулярного (i.c.v.), подкожного (s.c), интраперитонеального (i.p.), внутримышечного (i.m.), субдермального (s.d.) или интрадермального (i.d.) введения через прямую инъекцию, например болюсную инъекцию или непрерывное вливание. Растворы для инъекции могут быть представлены в стандартной форме дозирования, например в ампулах или многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. В альтернативном варианте активный ингредиент может иметь форму порошка, который перед применением восстанавливают в подходящем носителе, например в апирогенной воде.

Изобретение также предлагает фармацевтическую упаковку или набор, включающие один или более контейнеров, содержащих активные вещества (то есть нерамексан и/или, например, рилузол), а также, по выбору, большее число ингредиентов, предлагаемых изобретением. В особом варианте осуществления изобретения композиции представляют собой пероральные растворы (2 мг/мл) для введения с помощью шприца емкостью, равной 2 чайным ложкам (дозировка KORC®). Каждый оральный шприц имеет синие штриховые метки для измерения с линиями, нанесенными на правой стороне шприца (при направленном вниз кончике), которые обозначают единицы в чайных ложках, и такие же линии на левой стороне, обозначающие единицы в мл.

Оптимальное терапевтически эффективное количество компонентов в композициях, предлагаемых настоящим изобретением, можно определить экспериментально, принимая во внимание точный способ введения лекарства, показания, по которым вводится лекарство, индивидуальные особенности субъекта (например, вес тела, общее состояние здоровья, пол, возраст и т.д.), а также предпочтения и личный опыт лечащего врача или ветеринара.

Токсичность и терапевтическую эффективность композиций, предлагаемых изобретением, можно определять при помощи стандартных фармацевтических процедур, проводимых на экспериментальных животных, например определение LD50 (дозы, летальной для 50% особей) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% особей). Дозовое соотношение между терапевтическим и токсическим эффектами называется терапевтическим индексом и может быть выражено как пропорция LD50/ED50. Предпочтительны композиции, проявляющие большие терапевтические индексы.

Подходящие ежедневные дозы активных соединений, предлагаемых изобретением, при терапевтическом лечении людей составляют приблизительно 0,01-10 мг на кг веса тела при пероральном введении и 0,001-10 мг на кг веса тела при парентеральном введении. Подходящие ежедневные дозы для нерамексана (например, нерамексана мезилата) находятся в диапазоне приблизительно от 5 мг до 150 мг в день, например приблизительно от 5 мг до 120 мг, приблизительно от 5 мг до 100 мг или приблизительно от 5 мг до 50 мг в день. Подходящие ежедневные дозы для нерамексана (например, нерамексана мезилата) составляют 6,25 мг, 12,5 мг, 25 мг, 50 мг или 75 мг в день. Подходящие ежедневные дозы для рилузола находятся в диапазоне приблизительно от 5 до 150 мг в день, например приблизительно от 5 до 100 мг в день, приблизительно от 50 до 100 мг в день или приблизительно 50 мг два раза в день.

Указанные здесь суточные дозы можно вводить, например, как одну или две стандартные дозы один, два или три раза в день. Таким образом, подходящая разовая доза будет представлять собой суточную дозу, разделенную (например, поровну) между числом доз лекарства, вводимых за день, то есть в типичном случае будет приблизительно равна суточной дозе либо половине, трети, четверти или шестой части суточной дозы. Таким образом, разовую дозу препарата можно рассчитать исходя из каждой указанной здесь суточной дозы. Например, суточная доза 5 мг может рассматриваться в вариантах разовой дозы приблизительно 5 мг, 2,5 мг, 1,67 мг, 1,25 мг и 0,83 мг в зависимости от выбранной схемы введения доз в течение дня. В соответствии с этим доза 150 мг в день соответствует разовым дозам приблизительно 150 мг, 75 мг, 50 мг, 37,5 мг и 25 мг в зависимости от выбранной схемы введения доз в течение дня.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его сферу.

Пример 1

Эффекты нерамексана в комбинации с рилузолом на мышиной модели ALS

Избыточная экспрессия мутаций гена SOD1 у мышей и крыс имитирует клинические и патологические признаки ALS у человека, то есть нейроны дегенерируют и животные погибают вскоре после появления симптомов. Трансгенная мышь SOD1(G93A) представляет одну из наиболее частых моделей, используемых для исследования терапевтических вмешательств.

Мышиная модель, использованная в этом исследовании, характеризуется избыточной экспрессией мутантного фермента человека Cu/Zn SOD1, несущего миссенс-мутацию из глицина в аланин в положении 93 (G93A). Уровень мРНК мутантного SOD1 в 40 раз превышает нормальный уровень мРНК эндогенного мышиного SOD1 [Gurney M. E., J. Neurol. Sci., 1997, 152 Suppl 1, S67-73].

Продолжительность жизни трансгенных мышей, несущих большое количество копий мутантного SOD1(G93A) человека, составляет приблизительно 130 дней [Gurney M. E., J. Neurol. Sci., 1997, 152 Suppl 1, S67-73], манифестация заболевания происходит в возрасте 90 дней, а в возрасте 110 дней у мышей развивается парез одной или обеих задних конечностей [Wang et al., Eur J Neurosci. 2005 Nov; 22(9):2376-80].

Нерамексан проходил тестирование на способность улучшения патогенеза ALS на трансгенной мышиной модели этого заболевания SOD1(G93A). Эффективность нерамексана сравнивали с эффективностью рилузола и мемантина, которые по данным проведенных ранее исследований проявляют положительные эффекты на мышиной модели ALS [Wang et al., Eur J Neurosci. 2005 Nov; 22(9):2376-80]. Также проходило тестирование комбинированное лечение рилузолом и нерамексаном.

Материалы и методы

Животные

В этом исследовании была использована мышиная модель SOD1-G93A. Эта модель хорошо апробирована в исследованиях заболеваний моторного нейрона (MND). Мыши характеризуются избыточной экспрессией мутантного фермента человека Cu/Zn SOD1, демонстрирующего миссенс-мутацию из глицина в аланин в положении 93 (G93A), и служат мышиной моделью семейной формы бокового амиотрофического склероза (ALS). Этот штамм имеет специфическое название - B6SJL-TgN(SOD1-G93A)1 Gur/J.

Мышей начиная с возраста 38 дней содержали в отдельных клетках с выходом в бегущее колесо и перед началом исследования давали им акклиматизироваться в течение 7 дней. Медикаментозное лечение начали на 45-й день. Осуществляли автоматический контроль светового цикла, температуры и влажности. Световые часы занимали период от 5:00 утра до 6:30 вечера. Ежедневный мониторинг показал, что температура и влажность не выходили за пределы целевого диапазона, 20°C±3°C и 80±10% соответственно. Животных содержали в полипропиленовых клетках (размером приблизительно 26×20×14 см с сетчатым верхом начиная с прибытия, по 1 животному на клетку). Клетки, подстилку и бутылки с водой заменяли с регулярными интервалами, т.е. каждые 7 дней. Животным была доступна стандартная диета (ssniff® MZ Ereich) без ограничений. Животные также имели неограниченный доступ к водопроводной воде домашнего качества. Для мониторинга уровня активности животных им был предоставлен свободный доступ в бегущие колеса.

Лекарства

Нерамексан поставлялся компанией MERZ pharmaceuticals как препарат нерамексана мезилат. Мемантин поставлялся компанией MERZ pharmaceuticals. Рилузол поставлялся компанией Sequoia Research Products. Рилузол и нерамексан вводили животным перорально. Лекарства растворяли в питьевой воде. Расчет был основан на среднем потреблении 6 мл/24 часа. Мемантин вводили подкожно два раза в день. Для всех лекарственных препаратов допускали средний вес взрослых животных 19 г (самки мышей) и 24 г (самцы мышей).

Лечение

Как только были получены результаты генотипирования (в возрасте около 30 дней), трансгенных мышей случайным образом распределяли по группам лечения таким образом, чтобы группы лечения были равномерно распределены по системе клеток.

Группы лечения и численность животных были распределены следующим образом:

Группа Группа лечения Уровень дозы
(мг×кг -1 ×день -1 )*
Число животных
1 Контрольный носитель 0 Самцы мышей n=12
Самки мышей n=12
2 Рилузол 35 Самцы мышей n=12
Самки мышей n=12
3 Мемантин 20 Самцы мышей n=12
Самки мышей n=12
4 Нерамексан
Нерамексан
50
150
Самцы мышей n=16
Самки мышей n=16
5 Нерамексан + рилузол
Нерамексан + рилузол
50+35
150+35
Самцы мышей n=16
Самки мышей n=16
*Дозы относятся к соответствующим солям

Лечение начинали в возрасте животных 45 дней и прекращали в конечной стадии заболевания. Животные в группе лечения 3 (мемантин) получали подкожно два раза в день постоянную дозу в разовом объеме 100 мкл с применением стальной дозирующей канюли. Концентрацию раствора определяли по среднему весу взрослого животного, который составлял 24 г для самцов и 19 г для самок. Животные в группах лечения 2, 4 и 5 получали дозы лекарств (рилузола, нерамексана и комбинации нерамексан + рилузол), растворенных в питьевой воде. Концентрацию растворов определяли по среднему весу взрослого животного, который составлял 24 г для самцов и 19 г для самок, и по среднему потреблению питьевой воды 6 мл. Потребление питьевой воды проверяли случайным образом.

Оценка данных

Для измерения терапевтической эффективности лекарств в каждой группе лечения анализировали четыре параметра:

1. Возраст начала заболевания.

2. Возраст появления первого пареза.

3. Возраст перехода заболевания в конечную стадию (выживание).

4. Моторная производительность в бегущем колесе.

Результаты

Наиболее эффективное лечение при оценке по трем параметрам, которые указывают на замедленное прогрессирование заболевания (возраст начала заболевания, возраст появления первого пареза и выживание), было отмечено в комбинированной группе (т.е. при пероральном введении нерамексана и рилузола), где задержка составила от 5 до 7 дней, а различие по возрасту начала и возрасту появления первого пареза оказалось статистически значимым. Анализ моторной активности не выявил доказательств замедленного прогрессирования заболевания ни в одной из проанализированных групп.

Пример 2

Оценка нерамексана в комбинации с рилузолом при лечении бокового амиотрофического склероза (ALS)

Цель этого поискового проекта заключалась в проведении клинического испытания по оценке эффективности комбинации, содержащей нерамексан и рилузол, при лечении бокового амиотрофического склероза (ALS). Можно было ожидать, что больные ALS, получавшие лечение комбинацией, содержащей нерамексан и рилузол, продемонстрируют уменьшение прогрессирования заболевания, которое будет выражено в значительно большей степени по сравнению с уменьшением прогрессирования заболевания при монотерапии рилузолом.

План исследования

Основная цель этого исследования заключалась в изучении влияния нерамексана, а также влияния нерамексана в комбинации с рилузолом на прогрессирование заболевания (измеряемое по критериям ALS-FRS-r) у больных, страдающих ALS.

В этом исследовании был использован адаптивный подход к планированию. Формальную оценку размера выборки проводили на основе открытого (не слепого) промежуточного анализа после завершения лечения в общей сложности 150 больных. Открытый промежуточный анализ проводили силами независимой комиссии по мониторингу данных.

Для большей уверенности в том, что локализация начальных проявлений заболевания, которая известна как важная ковариата (независимая переменная), равномерно распределена по обеим группам лечения, была проведена стратифицированная по этому фактору рандомизация.

Статистические процедуры и выборки для анализа

Для того чтобы быть пригодными к участию в этом исследовании, больные должны были соответствовать следующим критериям:

- подписанное согласие на основе полученной информации;

- больные мужского или женского пола в возрасте ≥18 и ≤75 лет с диагнозом лабораторно подтвержденного вероятного, вероятного или определенного ALS согласно модифицированным критериям El Escorial, семейной или спорадической формы ALS;

- показатели ALS-FRS-r при скрининге >33 и <43;

- прогрессирование заболевания, измеренное по индивидуальному ежемесячному падению балльной оценки ALS-FRS-r >0,4 и <1,2 (при расчете по длительности заболевания начиная с первого появления парезов и бульбарных симптомов, а также по сравнению с балльной оценкой при скрининге);

- первый диагноз парезов и бульбарных симптомов >9 месяцев до базисной оценки;

- жизненная емкость легких (VC) >70% повозрастной нормальной величины;

- ожидается, что больной понимает сущность исследования, потенциальный риск или дискомфорт, а также согласен соблюдать график плановых посещений и предложенную схему лечения;

- для больных, получающих лечение рилузолом: стабильная доза 100 мг в течение, по меньшей мере, 6 месяцев до базисной оценки;

- для женщин с детородным потенциалом (последняя менструация менее чем за 1 год до скрининга): отрицательный результат теста на беременность при базисной оценке, необходимость использования адекватного способа контрацепции.

Из исследования исключались больные, соответствующие любому из следующих критериев:

- необходимость в инвазивной вентиляции легких или трахеотомии;

- неинвазивная вентиляция легких;

- чрескожная эндоскопическая гастростомия (PEG) при скрининге;

- диагноз других нейродегенеративных заболеваний, например болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и т.д.;

- моноклональная гаммапатия с сопутствующей гематологической злокачественностью;

- BMI<18;

- больные с клинически значимыми аномалиями, обнаруженными на ЭКГ;

- больные с клинически значимым неврологическим или психическим расстройством, иным, нежели ALS, либо с другим тяжелым и неуправляемым системным заболеванием (например, сердечно-сосудистым (включая расстройство ритма), почечным, легочным, печеночным, эндокринным, гематологическим или желудочно-кишечным), которое может помешать исследованию;

- ALS с лобно-височной деменцией;

- больные с систолическим артериальным давлением более 160 мм рт.ст. или менее 90 мм рт.ст. либо с диастолическим артериальным давлением более 100 мм рт.ст. или менее 50 мм рт.ст. при скрининге или при посещении для базисной оценки, принимающие или не принимающие стабильные антигипертензивные препараты;

- тромбоз глубоких вен и легочная эмболия;

- больные с ортостатическими нарушениями;

- AST или ALT в >2,5 раз превышают верхнюю границу нормы;

- заведомая почечная недостаточность;

- креатинин в >1,5 раза превышает верхнюю границу нормы;

- клинически значимые нарушения всасывания в верхних отделах желудочно-кишечного тракта;

- применение антагонистов NMDA (мемантина, декстрометорфана, кетамина) или каннабиноидов;

- злоупотребление алкоголем, анальгетиками или наркотическими веществами в течение последних 6 месяцев перед базисной оценкой;

- больные, которым требуется сопутствующая терапия любым запрещенным (для данного исследования) лекарством;

- участие в каком-либо научном исследовании по испытанию лекарств или применение какого-либо испытуемого лекарства в пределах 3 месяцев до базисной оценки;

- больные, ранее принимавшие участие в этом или любом другом клиническом испытании нерамексана;

- больные с заведомой аллергией, гипертонией или непереносимостью нерамексана, амантадина, кетамина, мемантина или рилузола и других ингредиентов лекарств, задействованных в этом исследовании;

- кормящие матери или беременные женщины, верифицированные по положительному результату теста на беременность;

- свидетельства того или подозрение на то, что больной может нарушить дисциплину при выполнении требований исследования и/или он/она ненадежен и не заслуживает доверия;

- свидетельства того или подозрение на то, что больной не хочет или неспособен понять информацию, которая предоставляется ему/ей для принятия осознанного решения об участии в исследовании, что в особенности относится к возможному риску и дискомфорту, на которые больной должен дать свое согласие;

- служащие или прямые родственники служащих CRO, медицинского центра, проводящего исследование или компании Merz Pharmaceuticals.

Плановые посещения для оценки каждого больного проводились следующим образом.

Посещение 1 (первичный скрининг): после подписания формы соглашения субъект проходил оценку, в которой оценивались первичные и вторичные параметры. Пригодность больного для участия в исследовании оценивали по обзору критериев включения/исключения.

Посещение 2 (базисная оценка): субъекта оценивали на пригодность к исследованию, основываясь на критериях включения/исключения. Вместе с субъектом обозревали процедуры исследования, а также сопутствующие медикаментозные препараты. Субъекта включали в исследование, а распределение лекарств проводили так, как это описано ниже.

Посещения 3-9: эти посещения происходили через один, два, три, шесть, девять, двенадцать и пятнадцать месяцев после базисной оценки. Вместе с субъектом проводили обзор сопутствующих лекарств, а также наличие неблагоприятных явлений со времени предыдущего посещения. Оценивали первичные и вторичные параметры. Распределение лекарств проводили так, как это описано ниже.

Посещение 10: это посещение происходило через тридцать один день после приема последней дозы лекарств. Оценивали изменение балльной оценки ALS-FRS-r по сравнению с базисной величиной, а также вторичные параметры.

Введение комбинации нерамексан/рилузол

Нерамексан

Таблетки нерамексана мезилата 25 мг с модифицированным высвобождением и соответствующие им таблетки плацебо давали больным как таблетки, покрытые пленкой.

Нерамексан (или плацебо) титровали с повышением до максимальной суточной дозы 75 мг начиная с суточной дозы 25 мг в течение одной недели и увеличивая дозу на 25 мг с недельными интервалами.

Больные принимали испытуемое лекарство в количестве трех таблеток в день (утром, днем и вечером). На 1-й неделе периода повышающего титрования больные получали одну таблетку нерамексана и две таблетки плацебо в день. На 2-й неделе больные получали две таблетки нерамексана и одну таблетку плацебо в день. На 3-й неделе (и продолжая до 15-го месяца исследования включительно) больные получали три таблетки нерамексана или две таблетки нерамексана и одну таблетку плацебо в день (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Рилузол

Рилузол давали больным в виде таблеток, доступных в свободной продаже, содержащих 50 мг рилузола с суточной дозой 100 мг.

Эффективность

Больных оценивали по функциональным шкалам, а также по шкалам качества жизни.

Основной результат:

- изменение балльной оценки ALS-FRS-r по сравнению с базисной величиной после 15 месяцев двойного слепого лечения в подвыборке ITT.

Второстепенные результаты:

- изменение балльной оценки ALS-FRS-r по сравнению с базисной величиной после 3 и 9 месяцев двойного слепого лечения;

- изменение индивидуальных темпов прогрессирования заболевания (ежемесячное снижение показателей ALS-FRS-r по сравнению с базисным уровнем к концу 15-го месяца двойного слепого лечения по сравнению с величиной, зафиксированной при скрининге);

- промежуток времени до события (событие определяется как случай смерти, трахеотомии, инвазивной вентиляции легких или неинвазивной вентиляции легких, а также случай с проявлением одного любого элемента);

- число больных с чрескожной трубкой эндоскопической гастростомии (PEG) после 15 месяцев двойного слепого лечения;

- изменения продолжительности неинвазивной вентиляции легких по сравнению с базисной оценкой в расчете на 1 день после 3, 9 и 15 месяцев двойного слепого лечения;

- площадь под кривой жизненной емкости легких (VC), выраженная в виде процентной доли от повозрастной нормы в промежутке между посещением для скрининга и концом 15-го месяца двойного слепого лечения;

- площадь под кривой форсированной жизненной емкости легких (FVC), выраженная в виде процентной доли от повозрастной нормы в промежутке между посещением для скрининга и концом 15-го месяца двойного слепого лечения;

- изменения мышечной силы, измеряемой способом ручного мышечного тестирования (MMT), по сравнению с базисной оценкой после 3, 9 и 15 месяцев двойного слепого лечения;

- изменения показателя шкалы Центра неврологического исследования - лабильности (CNS-LS) после 3, 9 и 15 месяцев двойного слепого лечения;

- изменения показателя шкалы патологического смеха и плача (PLACS) по сравнению с базисной оценкой после 3, 9 и 15 месяцев двойного слепого лечения;

- изменения результатов обзора здоровья по короткой форме (SF-36) по сравнению с базисной оценкой после 9 и 15 месяцев двойного слепого лечения;

- промежуток времени до начала неинвазивной вентиляции легких;

- промежуток времени до установки чрескожной трубки эндоскопической гастростомии (PEG).

Анализ данных

Изменение балльной оценки ALS-FRS-r по сравнению с базисной величиной после 15 месяцев двойного слепого лечения (основной анализ эффективности), а также по ходу исследования (второстепенный параметр эффективности) было проанализировано в подвыборке ITT с применением подхода ANCOVA при учете в качестве факторов центра исследования, группы лечения и локализации начальных проявлений заболевания, в качестве ковариаты базисной величины. Основной анализ эффективности основывался только на тех больных, которые в начале исследования (при базисной оценке) получали стабильную дозу рилузола.

Изменения продолжительности неинвазивной вентиляции легких по сравнению с базисной оценкой анализировали, используя тот же подход ANCOVA, который был описан выше, но без расширения факторов.

Изменение индивидуальной тенденции прогрессирования заболевания и конечной балльной оценки MMT анализировали непараметрически с использованием подхода ANCOVA на ранжированных данных при учете в качестве факторов центра исследования, группы лечения и локализации начальных проявлений заболевания (бульбарной или спинальной), в качестве ковариаты ранжированного наклона прогрессирования болезни при рандомизации или ранжированной балльной оценки MMT соответственно.

Кривые, отображающие промежуток времени до события, сравнивали с применением логарифмического рангового критерия, а после поправки на локализацию начальных проявлений заболевания (бульбарную или спинальную) - с применением модели пропорциональных рисков Кокса.

Число больных с чрескожной трубкой эндоскопической гастростомии, а также AUC жизненной емкости легких (VC) и форсированной жизненной емкости легких (FVC) анализировали методом ANCOVA при учете в качестве факторов центра исследования, группы лечения и локализации начальных проявлений заболевания (бульбарной или спинальной).

Балльные оценки SF-36 анализировали методом ANCOVA при учете в качестве факторов центра исследования, группы лечения и локализации начальных проявлений заболевания (бульбарной или спинальной), в качестве ковариаты соответствующих величин при базисной оценке.

Изменение показателя шкалы Центра неврологического исследования - лабильности (CNS-LS) после 3, 9 и 15 месяцев двойного слепого лечения по сравнению с базисной оценкой анализировали методом ANCOVA при учете в качестве факторов центра исследования, группы лечения и локализации начальных проявлений заболевания (бульбарной или спинальной), в качестве ковариаты базисной величины.

Изменение показателя шкалы лабильности (PLACS) после 3, 9 и 15 месяцев двойного слепого лечения по сравнению с базисной оценкой анализировали методом ANCOVA при учете в качестве факторов центра исследования, группы лечения и локализации начальных проявлений заболевания (бульбарной или спинальной), в качестве ковариаты базисной величины.

Для всех анализов эффективности был использован принцип цель-результат, причем во внимание были приняты все рандомизированные больные, получившие, по меньшей мере, одну дозу испытуемого препарата (нерамексана или плацебо), а также одна балльная оценка ALS-FRS-r, полученная после базисной.

Обсуждение

Группа, получавшая лечение комбинацией нерамексан/рилузол, продемонстрировала ослабление прогрессирования заболевания, которое значительно превосходило ослабление прогрессирования заболевания, обусловленное лечением рилузолом и плацебо.

Сфера настоящего изобретения не ограничивается описанными здесь специфическими вариантами его осуществления. В дополнение к описанным здесь примерам, несомненно, возможны различные модификации изобретения, которые будут очевидны для компетентных в данной области техники специалистов исходя из приведенного выше описания. Такие модификации по своему предназначению должны попадать в сферу действия прилагаемых пунктов формулы изобретения.

Все патенты, патентные заявки, публикации, способы тестирования, литература и другие процитированные материалы включены в описание в качестве ссылок.

Похожие патенты RU2432161C1

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ АУТОФАГИИ ДВИГАТЕЛЬНЫХ НЕЙРОНОВ И ЕЁ ПРИМЕНЕНИЕ 2012
  • Линь Шинн-Цзун
  • Харн Хорн-Цзих
  • Чиоу Тзии-Вэнь
  • Сюэ Ко-Вэй
RU2585372C1
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПРОТИВ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2017
  • Штруп, Михаэль
RU2756519C2
ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ УРОКИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ НЕВРОПАТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2006
  • Лоренцль Штефан
  • Шмаликс Вольфганг
RU2410087C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АМИОТРОФИЧЕСКОГО ЛАТЕРАЛЬНОГО СКЛЕРОЗА (ALS) 2019
  • Овадиа, Эран
RU2804764C2
ПРИМЕНЕНИЕ БЕНЗОАТА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 2017
  • Тсай Гочуань Эмиль
  • Чэнь Хонг-Дзунг
  • Хсу Вэй-Энь
  • Чан Вэйцзюй
  • Хуан Цзин-Цзя
RU2780450C2
ЛЕЧЕНИЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКОЙ ДИСФУНКЦИИ С ПРИМЕНЕНИЕМ СУЛЬФАМАТОВ ФРУКТОПИРАНОЗЫ И ЭРИТРОПОЭТИНА 2002
  • Плата-Саламан Карлос
  • Смит-Свинтоски Вирджиния
RU2317086C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ, СОДЕРЖАЩИЕ ДЕКСТРОМЕТОРФАН И ХИНИДИН 2003
  • Якатан Геральд
  • Берг Джеймс
  • Поуп Лаура Е.
  • Смит Ричард А.
RU2341265C2
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ ДЛЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2018
  • Фэктор, Мэллори
RU2763425C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 1-[[2-(2,2,2-ТРИФТОРЭТОКСИ)ПИРИД-4-ИЛ]МЕТИЛ]МОЧЕВИНЫ В КАЧЕСТВЕ ПОТЕНЦИАТОРОВ KCNQ 2020
  • Секереш, Хелен, Джейн
  • Ваттон, Мария, Энн
  • Уилльямс, Эндрю, Кервин
RU2790174C1
ВНЕКЛЕТОЧНАЯ ДНК В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ МИШЕНИ ПРИ НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИИ 2016
  • Генкин Дмитрий Дмитриевич
  • Тец Георгий Викторович
  • Тец Виктор Вениаминович
RU2726131C2

Реферат патента 2011 года НОВЫЕ КОМБИНАЦИИ НЕРАМЕКСАНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

Изобретение относится к применению нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с ингибитором выброса глутамата для лечения нейродегенеративных расстройств, а также эмоциональной лабильности и псевдобульбарного аффекта, связанных с нейродегенеративными расстройствами. Ингибитор выброса глутамата выбран из рилузола и его фармацевтически приемлемых солей. Нейродегенеративное расстройство представляет собой заболевание моторного нейрона. Лечение комбинацией нерамексана с рилузолом обеспечивает ослабление прогрессирования нейродегенеративного заболевания, которое превосходит ослабление, обусловленное лечением только рилузолом. 4 н. и 31 з.п. ф-лы, 4 табл.

Формула изобретения RU 2 432 161 C1

1. Применение нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли для лечения нейродегенеративных расстройств в комбинации с ингибитором выброса глутамата, выбранного из рилузола и его фармацевтически приемлемых солей.

2. Применение по п.1, где нейродегенеративное расстройство представляет собой заболевание моторного нейрона.

3. Применение по п.2, где заболевание моторного нейрона выбрано из бокового амиотрофического склероза, индуцированного вирусом полиомиелита, латиризма, первичного бокового склероза, прогрессирующей мышечной атрофии, псевдобульбарного паралича, прогрессирующего бульбарного паралича, прогрессирующего супрануклеарного паралича, болезни Кеннеди и спинальной мышечной атрофии.

4. Применение по п.3, где болезнь моторного нейрона представляет собой боковой амиотрофический склероз.

5. Применение по любому из предшествующих пп., где фармацевтически приемлемая соль нерамексана представляет собой мезилат.

6. Применение по любому из пп.1-4, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор выброса глутамата вводят совместно.

7. Применение по п.6, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор выброса глутамата вводят совместно в виде единой лекарственной формы.

8. Применение по п.7, где доза нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 до 150 мг/день и доза рилузола или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 до 150 мг/день.

9. Применение по п.8, где доза нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 до 100 мг/день, а доза рилузола или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 до 100 мг/день.

10. Применение по п.9, где доза нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 до 75 мг/день, а доза рилузола или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 до 100 мг/день.

11. Применение по п.10, где доза нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли составляет 25 мг/день, а доза рилузола или его фармацевтически приемлемой соли составляет 100 мг/день.

12. Применение по п.10, где доза нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли составляет 50 мг/день, а доза рилузола или его фармацевтически приемлемой соли составляет 100 мг/день.

13. Применение по п.10, где доза нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли составляет 75 мг/день, а доза рилузола или его фармацевтически приемлемой соли составляет 100 мг/день.

14. Применение по любому из пп.1-4, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор выброса глутамата вводят в комбинации один раз в день, два раза в день (b.i.d.) или три раза в день.

15. Применение по п.7, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор выброса глутамата вводят в препаративной форме с немедленным высвобождением.

16. Применение по п.7, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор выброса глутамата вводят в препаративной форме с модифицированным высвобождением.

17. Применение нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли для лечения эмоциональной лабильности и/или псевдобульбарного аффекта, связанного с нейродегенеративными расстройствами, в комбинации с ингибитором выброса глутамата, выбранного из рилузола и его фармацевтически приемлемых солей.

18. Композиция, содержащая нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор выброса глутамата, выбранного из рилузола и его фармацевтически приемлемых солей, для лечения эмоциональной лабильности и/или псевдобульбарного аффекта, связанного с нейродегенеративными расстройствами.

19. Фармацевтическая композиция, содержащая нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор выброса глутамата, выбранный из рилузола и его фармацевтически приемлемых солей.

20. Фармацевтическая композиция по п.19, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, которая представляет собой твердую пероральную лекарственную форму.

22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.19-21, в которой нерамексан используется в виде его мезилатной соли.

23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.19-21, которая соответствующим образом упакована для введения нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от 5 до 150 мг/день и рилузола или его фармацевтически приемлемой соли в дозе от 5 до 150 мг/день.

24. Фармацевтическая композиция по п.23, в которой доза нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 до 100 мг/день, а доза рилузола или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 до 100 мг/день.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, в которой доза нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 до 75 мг/день, а доза рилузола или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 до 100 мг/день.

26. Фармацевтическая композиция по п.25, в которой доза нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли составляет 25 мг/день, а доза рилузола или его фармацевтически приемлемой соли составляет 100 мг/день.

27. Фармацевтическая композиция по п.25, в которой доза нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли составляет 50 мг/день, а доза рилузола или его фармацевтически приемлемой соли составляет 100 мг/день.

28. Фармацевтическая композиция по п.25, в которой доза нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли составляет 75 мг/день, а доза рилузола или его фармацевтически приемлемой соли составляет 100 мг/день.

29. Фармацевтическая композиция по любому из пп.19-21, которая соответствующим образом упакована для введения один раз в день, два раза в день (b.i.d.) или три раза в день.

30. Фармацевтическая композиция по любому из пп.19-21, которая представляет собой препаративную форму с немедленным высвобождением.

31. Фармацевтическая композиция по любому из пп.19-21, которая представляет собой препаративную форму с модифицированным высвобождением.

32. Фармацевтическая композиция по любому из пп.19-21 для лечения нейродегенеративных расстройств.

33. Фармацевтическая композиция по п.32, где нейродегенеративное расстройство представляет собой заболевание моторного нейрона.

34. Фармацевтическая композиция по п.33, где заболевание моторного нейрона выбрано из бокового амиотрофического склероза, индуцированного вирусом полиомиелита, латиризма, первичного бокового склероза, прогрессирующей мышечной атрофии, псевдобульбарного паралича, прогрессирующего бульбарного паралича, прогрессирующего супрануклеарного паралича, болезни Кеннеди и спинальной мышечной атрофии.

35. Фармацевтическая композиция по п.34, где болезнь моторного нейрона представляет собой боковой амиотрофический склероз.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2432161C1

US 6034134 А, 07.03.2000
Masahiro Irifune et al "Riluzole, a Glutamate Release Inhibitor, Induces Loss of Righting Reflex, Antinociception, and Immobility in Response to Noxious Stimulation in Mice", Anesthesia and Analgesia, June 2007, 104(6), 1415-1421
Lacomblez L
et al "Dose-ranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis", Lancet,

RU 2 432 161 C1

Авторы

Ханшманн Ангелика

Альтхаус Михель

Гебауэр Александер

Парсонс Кристофер Грахам Рафаэль

Даныш Войцех

Даты

2011-10-27Публикация

2008-07-25Подача