СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАТРИЕВЫХ СОЛЕЙ 5-NRR-ТЕТРАЗОЛО[1,5-a]-1,3,5-ТРИАЗИН-7-ОНОВ Российский патент 2011 года по МПК C07D487/04 

Изобретение относится к области химии конденсированных гетероциклических систем, конкретно - способу получения натриевых солей 5-NR₁R₂-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов, общей формулы:

где NR₁R₂=NH₂; NHAlk, где Alk=C₁-С₆, в том числе разветвленный или циклоалкил-С₃-С₆; NAlk₂, где Alk=С₁-С₆, в том числе разветвленный или циклоалкил-С₃-С₆; N(CH₂)_n, где n=2, 3, 4, 5, 6; N(СН₂СН₂)₂O; NHAr, где Ar=С₆Н₅, C₆H₄R₃, где R₃=Alk(C₁-С₆), NO₂, F, Cl, Br, I.

Тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазины представляют собой 2,8-диазааналоги пурина, а 5-аминотетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-оны являются 2,8-диазааналогами гуанина.

Поэтому натриевые соли 5-аминотетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов могут использоваться в качестве биологически активных веществ и промежуточных продуктов в синтезе биологически активных веществ (аномальных нуклеозидов, нуклеотидов и т.д.).

Известно три способа (способа-аналога) построения структуры тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазина. Первый заключается во взаимодействии 2,4,6-триазидо-1,3,5-триазина с трифенилфосфином [1] [1. Keβenich Е., Klapotke Т.М., Knizek J., Noth H., Schulz A. Characterization, crystal structure of 2,4-bis(triphenylphosphanimino)tetrazolo[5,1-a]-[1,3,5]triazine and improved crysnal structure of 2,4,6-triazido-1,3,5-triazine. // Eur. J. Inorg. Chem. - 1998. - P.2013-2016].

Второй способ состоит во взаимодействии 5-аминотетразола с N-ацилимидатами бензойной и p-толуиловой кислот [2] [2. Berican О., Kuxuk М., Kahveci В., Kolayli S. Convenient synthesis of fused heterocyclic 1,3,5-triazines from some N-acyl imidates and heterocyclic amines as anticancer and antioxidant agents. // Arch. Pharm. Chem. Life Sci. - 2005. - P.365-372]:

В основе третьего способа лежит реакция тетраметиламмониевой соли 2-гидрокси-4,6-бис(тринитрометил)-1,3,5-триазина с азидом натрия, при этом образуется тетраметиламмониевая соль 5-тринитрометилтетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она [3] [3. Федоров Б.С., Фадеев М.А., Гидаспов А.А., Бахарев В.В., Косарева Е.А. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 1. Синтез солей 5-полинитрометил-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она. // Химия гетероцикл. соединений. - 2005. - №2. - С.259-266]:

Способ-прототип получения натриевых солей 5-аминотетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов заключается в последовательном замещении тринитрометильных групп в 2-амино-4,6-бис(тринитрометил)-1,3,5-триазинах на гидрокси- и азидогруппы. Образовавшиеся 6-амино-4-азидо-1Н-1,3,5-триазин-2-оны при действии водного раствора гидроксида натрия превращаются в натриевые соли 5-аминотетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов [4] [4. Бахарев В.В., Гидаспов А.А., Литвинов И.А., Криволапов Д.Б., Миронова Е.В. Конденсированные тетразоло-1,3,5-триазины. 4. Синтез солей 5-амино-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она. // Химия гетероцикл. соединений. - 2006. - №8. - С.1211-1219]:

Исходные 2-амино-4,6-бис(тринитрометил)-1,3,5-триазины синтезируют по реакции 2,4,6-трихлор-1,3,5-триазина (цианурхлорида, ЦХ) с аммониевой и аминными солями тринитрометана [5] [5. Патент РФ 2330026; Гидаспов А.А.; СамГТУ; Бюл. изобрет., 2008, №21, 867]:

Таким образом, по способу-прототипу натриевые соли 5-аминотетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов синтезируют из ЦХ в четыре стадии через промежуточное получение бис-тринитрометил-1,3,5-триазинов и последующее замещение двух тринитрометильных групп. Способ-прототип предполагает промежуточное получение бис- и моно-тринитрометил-1,3,5-триазинов, являющихся взрывчатыми веществами. В то же время в целевых соединениях тринитрометильных групп нет. Поэтому вместо тринитрометил-1,3,5-триазинов целесообразно использовать аминопроизводные 1,3,5-триазина, содержащие две легко замещаемые под действием нуклеофилов группы. Такими аминопроизводными могут быть 2-амино-4,6-дихлор-1,3,5-триазины, легко получаемые по известным методикам [6-8] [6. Smolin Е.М., Rappoport L. S-Triazines and derivatives. In: «The Chemistry of Heterocyclic Compounds». Vol.13. (Ed. Weisberger A.) - New York, London:Wiley,1959. - P.1-668. 7. Thurston J.T., Dudley J.D., Kaiser D.W., Hechenbleikner I., Schaefer F.C., Holm-Hansen D. Cyanuric chloride derivatives. 1. Aminochloro-s-triazines. // J. Am. Chem. Soc. - 1951. - V.73. - №7. - P.2981-2983. 8. Погосян Г.М., Панкратов B.A., Заплишный B.H., Мацоян С.Г. Политриазины. - Ереван: Издательство АН АрмССР, 1987. - 615 с.]. В цианурхлорид вводится амино-, моно- или дизамещенная аминогруппа при действии аммиака, моно- или дизамещенных аминов:

Техническим результатом изобретения является получение натриевых солей 5-NR₁R₂-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов из 2-NR₁R₂-4,6-дихлор-1,3,5-триазинов в две стадии, минуя промежуточное получение бис- и моно-тринитрометил-1,3,5-триазинов. Технический результат достигается последовательным замещением атомов хлора в 2-NR₁R₂-4,6-дихлор-1,3,5-триазинах на гидрокси- и азидогруппы:

На первой стадии при взаимодействии 2-NR₁R₂-4,6-дихлор-1,3,5-триазинов с водным раствором гидроксида натрия происходит замещение одного атома хлора и образуются натриевые соли 2-гидрокси-4-NR₁R₂-6-хлор-1,3,5-триазинов, которые без выделения при обработке разбавленной кислотой в результате лактим-лактамного таутомерного превращения дают нерастворимые в воде 4-NR₁R₂-6-хлор-(3Н)-1,3,5-триазин-2-оны.

На второй стадии по реакции 4-NR₁R₂-6-хлор-(3Н)-1,3,5-триазин-2-онов с азидом натрия в ацетоне (ацетонитриле, смесях ацетон-диметилформамид или ацетонитрил-диметилфорамид) в результате замещения последнего атома хлора на азидогруппу и азидо-тетразольного таутомерного превращения образуются целевые натриевые соли 5-NR₁R₂-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов.

Для лучшего понимания предлагаемого способа рассмотрим несколько примеров синтеза натриевых солей 5- NR₁R₂-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онов.

Пример 1

К раствору 3,2 г (0,08 моль) гидроксида натрия в 28 мл воды при 20-25°С и перемешивании присыпали 2,64 г (0,016 моль) 2-амино-4,6-дихлор-1,3,5-триазина. Реакционную массу выдержали до израсходования исходного 2-амино-4,6-дихлор-1,3,5-триазина (20 часов; контроль по ТСХ). Массу подкислили разбавленной соляной кислотой до рН=3-4, при этом выпадал осадок. После выдержки в течение 1 часа осадок отфильтровали и промыли 3 раза по 20 мл водой, сушили на воздухе. Получили 1,85 г (78,7%) 4-амино-6-хлор-(3Н)-1,3,5-триазин-2-она.

К раствору 1,85 г (0,0126 моль) 4-амино-6-хлор-(3Н)-1,3,5-триазин-2-она в 20 мл смеси ацетон-диметилформамид (1:1) при 20-25°С и перемешивании присыпали 1,64 г (0,0252 моль) азида натрия. Реакционную массу выдержали до полного исчезновения исходного 4-амино-6-хлор-(3Н)-1,3,5-триазин-2-она (24 часа; контроль по ТСХ). Затем реакционную массу испарили досуха в вытяжном шкафу и остаток обработали 5 мл смеси вода-метанол (1:1). Нерастворимый остаток отфильтровали, сушили на воздухе. Получили 1,19 г (54%) натриевой соли 5-аминотетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она.

Пример 2

К раствору 7,0 г (0,175 моль) гидроксида натрия в 63 мл воды при 20-25°С и перемешивании присыпали 4,22 г (0,0175 моль) 2-фениламино-4,6-дихлор-1,3,5-триазина. Реакционную массу выдержали до израсходования исходного 2-фениламино-4,6-дихлор-1,3,5-триазина (16 часов; контроль по ТСХ). Массу подкислили разбавленной соляной кислотой до рН=3-4, при этом выпадал осадок. После выдержки в течение 1 часа осадок отфильтровали и промыли 3 раза по 20 мл водой, сушили на воздухе. Получили 3,65 г (93,7%) 4-фениламино-6-хлор-(3H)-1,3,5-триазин-2-она.

К раствору 3,65 г (0,0164 моль) 4-фениламино-6-хлор-(3H)-1,3,5-триазин-2-она в 20 мл смеси ацетонитрил-диметилформамид (1:1) при 20-25°C и перемешивании присыпали 2,13 г (0,0328 моль) азида натрия. Реакционную массу выдержали до полного исчезновения исходного 4-фениламино-6-хлор-(3H)-1,3,5-триазин-2-она (32 часа; контроль по ТСХ). Затем реакционную массу испарили досуха в вытяжном шкафу и остаток обработали 8 мл смеси вода-метанол (1:1). Нерастворимый остаток отфильтровали, сушили на воздухе. Получили 2,57 г (62,5%) натриевой соли 5-фениламинотетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она.

Аналогично получали 5-пропиламино-, 5-изо-пропиламино-, 5-циклогексиламино-, 5-(4'-метилфенил)аминотетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-оны.

Пример 3

К раствору 9,3 г (0,2325 моль) гидроксида натрия в 84 мл воды при 20-25°C и перемешивании присыпали 3,40 г (0,0155 моль) 2-пирролидинил-4,6-дихлор-1,3,5-триазина. Реакционную массу выдержали до израсходования исходного 2-пирролидинил-4,6-дихлор-1,3,5-триазина (18 часов; контроль по ТСХ). Массу подкислили разбавленной соляной кислотой до pH=3-4, при этом выпадал осадок. После выдержки в течение 1 часа осадок отфильтровали и промыли 3 раза по 20 мл водой, сушили на воздухе. Получили 1,76 г (56,5%) 4-пирролидинил-6-хлор- (3H)-1,3,5-триазин-2-она.

К раствору 1,76 г (0,0088 моль) 4-фениламино-6-хлор-(3H)-1,3,5-триазин-2-она в 20 мл ацетона при 20-25°C и перемешивании присыпали 1,15 г (0,0176 моль) азида натрия. Реакционную массу выдержали до полного исчезновения исходного 4-пирролидинил-6-хлор-(3H)-1,3,5-триазин-2-она (12 часа; контроль по ТСХ). Затем реакционную массу испарили досуха в вытяжном шкафу и остаток обработали 4 мл смеси вода-метанол (1:1). Нерастворимый остаток отфильтровали, сушили на воздухе. Получили 1,86 г (92,3%) натриевой соли 5-пирролидинилтетразоло [1,5-а]-1,3,5-триазин-7-она.

Аналогично получали 5-диметиламино-, 5-пиперидино-, 5-морфолинотетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-оны.

В табл.1-2 приведены температуры плавления, данные элементного анализа и ИК-спектроскопии синтезированных 4-амино-6-хлор-(3H)-1,3,5-триазин-2-онов и натриевых солей 5-аминотетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов, подтверждающие строение полученных соединений. Элементный анализ выполнен на CHN-анализаторе Eurovector ЕА 3000. ИК-спектры сняты на приборе Avatar 360ESP в таблетках КВr.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать натриевые соли 5-аминотетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов в две стадии из 2-амино-4,6-дихлор-1,3,5-триазинов, исключая получение и использование бис- и моно-тринитрометил-1,3,5-триазинов.

Описывается способ получения новых соединений общей формулы

где NR₁R₂=NH₂; NHAlk, где Alk=C₁-С₆, или циклоалкил-С₃-С₆; NAlk₂, где Alk=C₁-С₆, или циклоалкил-С₃-С₆; N(CH₂)_n, где n=2, 3, 4, 5, 6; N(CH₂CH₂)₂O; NHAr, где Ar=С₆Н₅, C₆H₄R₃, где R₃=Alk(С₁-С₆), NO₂, галоид, которые могут быть использованы в качестве биологически активных веществ и промежуточных продуктов в синтезе биологически активных веществ (аномальных нуклеозидов, нуклеотидов и т.д.).

Получение натриевых солей 5-NR₁R₂-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов достигается последовательным замещением атомов хлора в 2-NR₁R₂-4,6-дихлор-1,3,5-триазинах на гидрокси- и азидогруппу. Так, соответствующий 2-NR₁R₂-4,6-дихлор-1,3,5-триазин подвергают взаимодействию с водным раствором гидроксида натрия с последующим подкислением и полученный 4-NR₁R₂-6-хлор-(3Н)-1,3,5-триазин-2-он обрабатывают азидом натрия в органическом растворителе, таком как ацетон, ацетонитрил, диметилформамид, или их смеси.

Преимуществом способа является получение натриевых солей 5-NR₁R₂-тетразоло[1,5-а]-1,3,5-триазин-7-онов напрямую из в 2-амино-4,6-дихлор-1,3,5-триазинов, минуя получение и использование бис- и моно-тринитрометил-1,3,5-триазинов. 2 табл.

Способ получения натриевых солей 5-NR₁R₂-тетразоло[1,5-a]-1,3,5-триазин-7-онов общей формулы

где NR₁R₂ означает NH₂; NHAlk, где Alk - C₁-С₆, в том числе разветвленный или циклоалкил-С₃-С₆; NAlk₂, где Alk - C₁-C₆, в том числе разветвленный или циклоалкил-С₃-С₆; N(CH₂)_n, где n=2, 3, 4, 5, 6; N(CH₂CH₂)₂О; NHAr, где Ar - С₆Н₅, C₆H₄R₃, где R₃ - Alk(С₁-С₆), NO₂, F, Cl, Br, I, отличающийся тем, что 2-NR₁R₂-4,6-дихлор-1,3,5-триазины, где NR₁R₂ означает NH₂; NHAlk, где Alk - C₁-С₆, в том числе разветвленный или циклоалкил-С₃-С₆; NAlk₂, где Alk - C₁-C₆, в том числе разветвленный или циклоалкил-С₃-С₆; N(CH₂)_n, где n=2, 3, 4, 5, 6; N(CH₂CH₂)₂O; NHAr, где Ar - С₆Н₅, C₆H₄R₃, где R₃ - Alk(С₁-С₆), NO₂, F, Cl, Br, I, вводят во взаимодействие с водным раствором гидроксида натрия с последующим подкислением и образованием 4-NR₁R₂-6-хлор-(3Н)-1,3,5-триазин-2-онов, где NR₁R₂ означает NH₂; NHAlk, где Alk - C₁-C₆, в том числе разветвленный или циклоалкил-С₃-С₆; NAlk₂, где Alk - C₁-C₆, в том числе разветвленный или циклоалкил-С₃-С₆; N(CH₂)_n, где n=2, 3, 4, 5, 6; N(CH₂CH₂)₂O; NHAr, где Ar - С₆Н₅, C₆H₄R₃, где R₃ - Alk(C₁-С₆), NO₂, F, Cl, Br, I, которые вводят во взаимодействие с азидом натрия в органических растворителях, таких как ацетон, ацетонитрил, диметилформамид или их смеси.