НОВЫЕ КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРРОЛА Российский патент 2011 года по МПК C07D209/42 C07D401/06 C07D403/06 C07D407/06 C07D409/06 C07D413/06 C07D471/04 C07D493/04 C07D495/04 A61K31/404 A61K31/4025 A61K31/407 A61K31/437 A61P29/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

в которой А обозначает бензольное кольцо; Аr обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, гидроксигруппу, C₁-С₆алкоксигруппу, галоген, гетероалкил, гетероалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, амино- и моно- или ди-С₁-С₆алкилзамещенную аминогруппу; R¹ обозначает водород, галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, карбоксигруппу, гетероалкил, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С₁-С₆алкил, или R¹ обозначает N(R')(R”)-С₁-С₆алкил- или N(R')(R”)-карбонил-С₁-С₆алкил-, в котором R' и R” независимо выбраны из группы, включающей водород, C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₆алкил, гетероалкил, фенил-С₁-С₆алкил; или R¹ обозначает R'-СО-N(R”)-С₁-С₆алкил-, R'-O-СО-N(R”)-С₁-С₆алкил- или R'-SO₂-N(R”)-C₁-С₆алкил-, в котором R' и R” независимо выбраны из группы, включающей водород, C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₆алкил или необязательно замещенный фенил; R², R^2' и R^2” независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, C₁-С₆алкил, галогенированный C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкоксигруппу; n равно 1; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение также относится к применению соединений по любому из п.п.1-9, а также к фармацевтической композиции.

Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих активностью ингибиторов химаз.

3 н. и 11 з.п. ф-лы.

1. Соединения формулы (I)

в которой А обозначает бензольное кольцо;
Аr обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, C₂-С₆алкинил, гидроксигруппу, C₁-С₆алкоксигруппу, галоген, гетероалкил, гетероалкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, амино- и моно- или ди-C₁-С₆алкилзамещенную аминогруппу;
R¹ обозначает водород, галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, карбоксигруппу, гетероалкил, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С₁-С₆алкил, или
R¹ обозначает N(R')(R'')-C₁-С₆алкил- или N(R')(R'')-карбонил-C₁-С₆алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород, C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкид, С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₆алкил, гетероалкил, фенил-С₁-С₆алкил; или
R¹ обозначает R'-CO-N(R'')-C₁-C₆алкил-, R'-O-СО-N(R'')-С₁-С₆алкил- или R'-SO₂-N(R'')-С₁-С₆алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород, C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₆алкил или необязательно замещенный фенил;
R², R^2' и R^2'' независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, C₁-С₆алкил, галогенированный C₁-С₆алкил или C₁-С₆алкоксигруппу;
n равно 1;
и их фармацевтически приемлемые соли;
в которых, если не приведено иное определение,
термин "гетероалкил" означает C₁-С₆алкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксигруппу, галоген, C₁-С₆алкоксигруппу, формил, С₁-С₆алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбамоил, амино- и моно- или ди-C₁-С₆алкилзамещенную аминогруппу;
термин "гетероциклил" означает неароматические моноциклические радикалы, содержащие от 3 до 8 атомов, в которых 1 или 2 атома кольца являются гетероатомами, выбранными из группы, включающей N, О и S(O)_n (где n является целым числом, равным от 0 до 2), остальными кольцевыми атомами являются атомы С;
термин "необязательно замещенный фенил" и "необязательно замещенный гетероциклил" означает соответственно фенил и гетероциклил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил, гидроксигруппу и C₁-С₆алкоксигруппу.

2. Соединения по п.1,
в которых R¹ обозначает водород, галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, карбоксигруппу, гидроксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С₁-С₆алкил, или
R¹ обозначает N(R')(R'')-C₁-C₆алкил- или N(R')(R'')-карбонил-С₁-С₆алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород, С₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₆алкил, гетероалкил, фенил-С₁-С₆алкил; или
R¹ обозначает R'-O-CO-N(R'')-C₁-C₆алкил- или R'-SO₂-Н(R'')-С₁-С₆алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород, C₁-С₆алкил, С₃-С₇циклоалкил, С₃-C₇циклоалкил-С₁-С₆алкил или необязательно замещенный фенил.

3. Соединения по п.1 или 2, в которых Ar обозначает нафталенил, который необязательно содержит 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу и галоген.

4. Соединения по п.1 или 2, в которых R' обозначает водород, галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкоксигруппу, карбоксигруппу, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил-С₁-С₆алкил или гетероалкил, или
R¹ обозначает N(R')(R'')-(С₁-С₆алкилен)- или N(R')(R'')-карбонил-C₁-С₆алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород, C₁-С₆алкил, гетероалкил, необязательно замещенный фенил-C₁-С₆алкил.

5. Соединения по п.1 или 2, в которых R¹ обозначает водород, C₁-С₆алкил, карбоксигруппу или N(R')(R'')-карбонил-С₁-С₆алкил-, в котором R' и R'' независимо выбраны из группы, включающей водород и C₁-С₆алкил.

6. Соединения по п.1 или 2, в которых один из R², R^2' и R^2'' обозначает водород и два других независимо обозначают водород, галоген, С₁-С₆алкил, галогенированный С₁-С₆алкил или C₁-С₆алкоксигруппу.

7. Соединения по п.1 или 2, в которых два из R², R^2' и R^2'' обозначают водород, а оставшийся обозначает водород или галоген.

8. Соединение по п.1 или 2, которым является
3-метил-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-карбоксиметил-5-фтор-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-диметилкарбамоилметил-5-фтор-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(8-метилнафталин-2-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота.

9. Соединение по п.1 или 2, которым является 5-фтор-3-(метоксикарбониламинометил)-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-фтор-3-(метансульфониламинометил)-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-фтор-3-[(метоксикарбонилметиламино)-метил]-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-[(этоксикарбонилметиламино)-метил]-5-фтор-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-фтор-3-[(метансульфонилметиламино)-метил]-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-[(этилметоксикарбониламино)-метил]-5-фтор-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-этоксиметил-5-фтор-1-нафталин-1-илметил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-диметилкарбамоилметил-5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-хлор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(7-фторнафталин-1-илметил)-5-метил-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(7-фторнафталин-1-илметил)-4-метокси-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-диметилкарбамоилметил-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-(метоксикарбониламинометил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-(метансульфониламинометил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-[(метоксикарбонилметиламино)-метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-[(этоксикарбонилметиламино)-метил]-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-[(метансульфонилметиламино)-метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-(метоксикарбониламинометил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-(метансульфониламинометил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-[(метоксикарбонилметиламино)-метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
3-[(этоксикарбонилметиламино)-метил]-5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-1Н-индол-2-карбоновая кислота,
5-фтор-1-(7-фторнафталин-1-илметил)-3-[(метансульфонилметиламино)-метил]-1Н-индол-2-карбоновая кислота.

10. Соединения по п.1 или 2, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, ингибирующих химазу.

11. Соединения по п.1 или 2, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, предназначенных для лечения и/или профилактики аллергических, воспалительных или фиброзных заболеваний.

12. Применение соединений по любому из пп.1-9 для приготовления лекарственных средств, предназначенных для терапевтического и/или профилактического лечения аллергических, воспалительных или фиброзных заболеваний.

13. Применение по п.12, в котором заболеванием является аллергия, астма, окклюзионное поражение периферических артерий, критическая ишемия конечностей, нестабильные атеросклеротические бляшки у пациентов, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ишемическое реперфузионное поражение, удар, кардиомиопатия, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая нефропатия, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, атеротромбоз и/или ожоги/язвы при диабете/КИК (критическая ишемия конечностей).

14. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибиторов химаз, включающая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.