4[(4'-НИКОТИНОИЛАМИНО)БУТИРОИЛАМИНО]БУТАНОВАЯ КИСЛОТА, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ НООТРОПНУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК C07D213/60 A61K31/455 A61P25/28 

Изобретение относится к области медицины и органической химии и касается нового биологически активного химического соединения, конкретно 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты формулы (I)

проявляющей ноотропную активность. Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.

Известны ноотропные средства различного химического строения и механизма действия: производные пирролидона; производные пиридоксина; производные гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК); цереброваскулярные средства; производные диэтиламиноэтанола; нейропептиды и их аналоги; антиоксиданты; разные вещества с компонентом ноотропного действия [1].

В настоящее время вопрос расширения номенклатуры ноотропных средств является чрезвычайно актуальным, что определяет востребованность на их разработку и производство. Данные лекарственные средства применяются в наркологии, психиатрии, профилактической медицине, для стимуляции процессов памяти, обучения, а также для повышения физической и умственной работоспособности. Большинство применяемых ноотропных средств имеют серьезные недостатки.

Наиболее близким по свойствам к описываемому соединению является никотиноил гамма-аминомасляная кислота, гопантеновая кислота, пирацетам [2]. Однако указанные препараты проявляют недостаточно высокую ноотропную активность.

Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в поиске новых соединений, обладающих повышенной ноотропной активностью.

В соответствии с изобретением описывается новое химическое соединение 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота формулы (I)

проявляющая ноотропную активность.

Описывается также способ получения 4[(4'-никотиноиламино) бутироиламино]бутановой кислоты формулы (I)

путем взаимодействия этилового эфира N(4-никотиноиламино)бутановой кислоты с натриевой солью гамма-аминомасляной кислоты в органическом растворителе.

Острая токсичность соединения (I) определялась на белых беспородных крысах массой 150-160 г при внутривенном введении. Установлено, что соединение (I) является малотоксичным веществом. ЛД₅₀ составляет 6500 мг/кг.

Соединение формулы I было изучено в исследованиях на белых крысах массой 190-210 г. Для оценки ноотропного действия использовали методику условной реакции пассивного избегания (УРПИ) с последующим применением в качестве амнезирующего фактора электрошока:

- животное помещали в светлый отсек двухкамерной установки и регистрировали латентное время захода в темный отсек камеры, где крыса получала удар током через электродный пол (обучение).

За 30 и 90 минут до обучения опытные группы животных двукратно получали перорально исследуемые препараты - соединение (I) в дозе 10 мг/кг, никотиноил гамма-аминомасляную кислоту - 50 мг/кг, гопантеновую кислоту - 200 мг/кг в пересчете на содержание активных ингредиентов.

После обучения вызывали амнезию электрошоком (115 В, 50 Гц, 500 мА). Сохранность воспроизведения рефлекса осуществляли через 24 часа после обучения.

Исследования показали, что электрошок вызывает забывание навыка у животных при воспроизведении УРПИ через 24 часа после обучения. Предварительное введение опытным животным соединения (I) в дозе 10 мг/кг, никотиноил гамма-аминомасляной кислоты - 50 мг/кг, гопантеновой кислоты - 200 мг/кг и последующее применение амнестических факторов вызывало значительное увеличение латентного времени рефлекса, т.е. сохранение навыка обучения по сравнению с контрольными животными.

Наиболее эффективным было предварительное введение соединения (I) - почти 4-кратное увеличение времени сохранения навыка при вызывании амнезии электрошоком (См. таблицу).

  Длительность латентного периода сохранения навыка привыкания (ч) № мыши Соединение (I)
10 мг/кг Никотиноил гамма-аминомасляная
кислота 50 мг/кг Гопантеновая кислота 200 мг/кг Контроль 1 98 62 49 28 8 95 55 48 21 9 94 56 50 22 4 91 53 50 23 3 95 54 46 24 10 92 59 45 25 5 88 59 43 26 2 90 55 51 27 6 93 60 51 21 7 95 62 46 29 Среднее значение 93,1 57,5 47,9 24,6

Результаты, приведенные в Таблице, показывают, что описываемое новое малотоксичное соединение - 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота формулы (I) обладает высокой ноотропной активностью и может использоваться при лечении различных форм ишемических заболеваний, а также в области наркологии, психиатрии, профилактической медицине, для стимуляции процессов памяти, обучения, а также для повышения физической и умственной работоспособности

Изобретение иллюстрируется следующим примером.

Пример

Синтез соединения (I) - 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты

Через раствор 10 г N(4-никотиноиламино)-бутановой кислоты в 100 мл этанола пропускают HCL. Реакционную массу выдерживают в течение 1 ч, выливают на лед и экстрагируют толуолом. Раствор полученного этилового эфира N(4-никотиноиламино)-бутановой кислоты приливают к суспензии натриевой соли гамма-аминомаслянной кислоты в толуоле. Отгоняют растворитель, остаток растворяют в воде и при подкислении выделяют 8 г целевого продукта в виде кристалического порошка белого цвета с Т_пл=151-153°С.

Ниже приведены результаты элементного анализа, полученные с помощью CHNSO элементного анализатора Euro Vector EA3000, и спектр ПМР (чертеж), которые подтверждают структуру полученного соединения.

Элементный анализ

Вычислено для C₁₄H₁₉N₃O₄: С 57,326; Н 6,529; N 14,327; О 21,818;

Найдено: С 57,2; Н 6,6; N 14,3; О 21,9.

Список литературы

1. Воронина Т.А. Экспериментальная психофармакология ноотропов. // В кн. "Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение)". - М., 1989. - С.8-20.

2. М.Д.Машковский. Лекарственные средства. 14 изд. 2001 г.

Изобретение описывает новое соединение, а именно 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановую кислоту формулы (I)

а также способ ее получения. Технический результат: получено и описано новое соединение, которое проявляет повышенную ноотропную активность и обладает низкой токсичностью. 2 н.п. ф-лы, 1 табл., 1 ил.

1. 4[(4'-Никотиноиламино)бутироиламино]бутановая кислота формулы (I)

проявляющая ноотропную активность.

2. Способ получения 4[(4'-никотиноиламино)бутироиламино]бутановой кислоты по п.1, заключающийся в том, что этиловый эфир N(4-никотиноиламино)бутановой кислоты подвергают взаимодействию с натриевой солью гамма-аминомасляной кислоты в среде органического растворителя.