ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА И СВЯЗАННЫХ С НИМ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/506 A61K31/4965 A61K31/42 A61K31/4196 A61K31/4164 A61K31/415 A61K31/351 A61K31/192 A61K31/155 A61K31/133 A61P3/10 A61P3/06 A61P3/04 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения диабета и связанных с ним метаболических заболеваний, содержащей лиганд связанного с белком G рецептора 119 (GPR119) и по меньшей мере одно лекарственное средство с другим механизмом действия в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Диабет представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся гипергликемией, вызванное многими факторами. Таким образом, если отдельные лекарственные средства используют по отдельности, частыми являются случаи, когда в зависимости от симптомов не обеспечиваются достаточные эффекты предупреждения или лечения диабета. По этой причине, хотя в продаже уже имеется более дюжины лекарственных средств с разными механизмами действия, постоянно требуется разработка гипогликемических средств с разными механизмами действия.

При этом метаболические заболевания, связанные с диабетом, связаны с затруднениями для пациентов с диабетом. В частности, затруднениями являются ожирение или дислипидемия, связанные с диабетом.

Подробное описание изобретения

Техническая задача

Одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, при ведении субъекту способная снижать уровень глюкозы в крови после еды и натощак.

Одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, при ведении субъекту проявляющая эффект снижения концентрации липидов в крови и уменьшения количества телесного жира.

Одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которую можно с успехом применять для предупреждения или лечения диабета или связанных с ним метаболических заболеваний.

Решение задачи

Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, в одном варианте осуществления настоящего изобретения может включать соединение, описывающееся следующей формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.

[Формула 1]

В приведенной выше формуле 1 A может означать оксадиазольную группу, дигидрооксазольную группу, тиазольную группу или тиадиазольную группу. Указанный выше A может быть незамещенным или замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: атом галогена, обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильная группа и обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 гидроксиалкильная группа. Алкильная группа или гидроксиалкильная группа каждая независимо может быть незамещенной или замещенной атомом галогена или C1-C6 алкоксигруппой.

B может означать пиридиновую группу, пиримидиновую группу, пиразиновую группу или оксадиазольную группу. Указанный выше B может быть незамещенным или замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: атом галогена, обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильная группа и обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 гидроксиалкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа и оксадиазольная группа. Обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильная группа, обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 гидроксиалкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа или оксадиазольная группа каждая независимо может быть незамещенной или замещенной галогеном, C1-C6 алкильной группой или C1-C6 алкоксигруппой.

X могут означать F, Cl, Br или I. X могут быть одинаковыми или разными.

Указанный выше A может означать , , , или .

R₁ - R₃, R₅ и R₆ каждый независимо может означать по меньшей мере один заместитель, выбранный из группы, состоящей из следующих: атом водорода, атом галогена, обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильная группа и обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 гидроксиалкильная группа. Алкильная группа или гидроксиалкильная группа каждая независимо может быть незамещенной или замещенной атомом галогена или C1-C6 алкоксигруппой.

Указанный выше B может означать , , , или .

Указанные выше R₇ - R₁₁ каждый независимо может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из следующих: атом водорода, атом галогена, обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильная группа и обладающая линейной или разветвленной цепью C1-C6 гидроксиалкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа и оксадиазольная группа. Алкильная группа, гидроксиалкильная группа, алкоксигруппа или оксадиазольная группа каждая независимо может быть незамещенной или замещенной атомом галогена, C1-C6 алкильной группой или C1-C6 алкоксигруппой.

X может означать F.

В приведенной выше формуле 1 указанный выше A может означать оксадиазольную группу, замещенную обладающей линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильной группой, указанный выше B может означать пиримидиновую группу, замещенную обладающей линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильной группой, и X может означать F.

В этом варианте осуществления термин "галоген" может означать фтор, хлор, бром или йод.

В одном варианте осуществления термин "алкил" может означать обладающий линейной или разветвленной цепью углеводородный остаток, если не указано иное. Пример указанного C1-C6 алкила может включать метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил и т. п.

В одном варианте осуществления термин "алкоксигруппа" может включать алкилкислородный радикал, содержащий алкил, определенный выше, если не указано иное. Пример указанной C1-C6 алкоксигруппы может включать метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, бутоксигруппу, пентоксигруппу и т. п.

В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" или "гетероциклический" может означать 5- - 13-членное гетероароматическое или неароматическое соединение, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, если не указано иное.

В одном варианте осуществления соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, может представлять собой по меньшей мере одно соединение, специфически выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-4,5-дигидрооксазол,

(R)-2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-4-метил-4,5-дигидрооксазол,

(S)-2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-4-метил-4,5-дигидрооксазол,

(S)-2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-метил-4,5-дигидрооксазол,

(R)-2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-метил-4,5-дигидрооксазол,

2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5,5-диметил-4,5-дигидрооксазол,

(R)-(2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил)метанол,

(S)-(2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-4,5-дигидрооксазол-5-ил)метанол,

(R)-3-(2-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил)-5-изобутил-1,2,4-оксадиазол,

(R)-5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(4-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

(S)-5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-метил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(4-(5,5-диметил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)-3,5-дифторфенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол,

3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-пропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(трет-бутил)-3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол,

(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанол,

2-(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этан-1-ол,

(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-1-ол,

(R)-1-(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ол,

(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-2-ол,

2-(3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилпропан-1-ол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-пентилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-метоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-изопропоксипиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(4-(3-(1-(5-хлорпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(4-(3-(1-(5-бромпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-этил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(втор-бутил)-3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-(метоксиметил)-1,2,4-оксадиазол,

(S)-1-(3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пропан-1-ол,

2-(3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(5-изобутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2-метилпропан-1-ол,

3-(4-(3-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-метил-1,2,4-оксадиазол,

3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

(3-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метанол,

2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол,

2-этил-5-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-1,3,4-оксадиазол,

2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-N-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-амин,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-этил-1,3,4-оксадиазол,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол,

2-(4-(3-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол,

2-(4-(3-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-этил-1,3,4-оксадиазол,

2-(4-(3-(1-(5-хлорпиразин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,3,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-пропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-пропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-пропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(4-(5-этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-3,5-дифторфенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

5-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-1,2,4-оксадиазол,

3-(4-(3-(3,5-дифтор-4-(5-изопропил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)фенокси)пропил)пиперидин-1-ил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол,

2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-пентилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-фторпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол,

2-(2,6-дифтор-4-(3-(1-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)фенил)-5-изопропил-1,3,4-тиадиазол, и

4-этил-2-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)тиазол.

В одном варианте осуществления соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, может представлять собой 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол (ниже в настоящем изобретении, соединение 1).

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может включать соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1; и по меньшей мере одно из следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.

Ингибитор DPPIV может представлять собой по меньшей мере один из следующих: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин, омариглиптин, эвоглиптин, гозоглиптин и дутоглиптин.

Агонист PPAR может представлять собой по меньшей мере один из следующих: троглитазон, циглитазон, росиглитазон, пиоглитазон, энглитазон, элафибранор, сароглитазар и лобеглитазон.

Ингибитор SGLT2 может представлять собой по меньшей мере один из следующих: канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин, ипраглифлозин, лузеоглифлозин, ремоглифлозин, серглифлозин, сотаглифлозин и тофоглифлозин.

Усиливающее секрецию инсулина средство может представлять собой по меньшей мере одно из следующих: глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид, толбутамид, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, гликвидон, глизентид, глизоламид, глизоксепид, гликлопиамид, глициламид, глипентид, репаглинид и натеглинид.

Бигуанидиновое лекарственное средство может представлять собой по меньшей мере одно из следующих: метформин, буформин и фенформин. Ингибитор альфа-глюкозидазы может представлять собой по меньшей мере один из следующих: акарбоза, воглибоза, эмиглитат и миглитол.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может включать соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1; и по меньшей мере одно из следующих: эвоглиптин, ситаглиптин, элафибранор, дапаглифлозин, глимепирид, метформин и воглибоза.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может включать указанное выше соединение 1; и по меньшей мере одно из следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может включать указанное выше соединение 1; и по меньшей мере одно из следующих: эвоглиптин, ситаглиптин, элафибранор, дапаглифлозин, глимепирид, метформин и воглибоза. В одном варианте осуществления метаболические заболевания могут представлять собой по меньшей мере одно из следующих: ожирение и дислипидемия.

Если в настоящем описании указано, что фармацевтическая композиция содержит A и B, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде композиции, содержащей A и B; комбинации, содержащей A и B в виде отдельных препаратов соответственно; или композиция содержит комбинацию. Таким образом, в настоящем изобретении термин композиция можно использовать взаимозаменяемым образом с термином комбинация.

Фармацевтическая композиция может быть такой, которая включает соединение, описывающееся формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы; в виде отдельных препаратов соответственно или содержит все в виде комбинированного препарата.

Фармацевтическая композиция может представлять собой комбинацию отдельных препаратов или комбинированный препарат.

Фармацевтическая композиция может включать первое отделение, содержащее первый активный ингредиент, и второе отделение, содержащее второй активный ингредиент.

Первый активный ингредиент может представлять собой соединение, описывающееся формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси. Второй активный ингредиент может включать по меньшей мере один, выбранный из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.

В вариантах осуществления настоящего изобретения в фармацевтической композиции первое отделение, содержащее первый активный ингредиент, и второе отделение, содержащее второй активный ингредиент, можно вводить совместно и, таким образом, фармацевтическая композиция может быть композицией для совместного введения. В частности, фармацевтическая композиция может быть комбинацией, в которой два ингредиента приготовлены в виде отдельных разовых дозированных форм. В этом случае первый активный ингредиент и второй активный ингредиент можно вводить совместно в виде отдельных дозированных форм.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения установлено, что фармацевтическая композиция одного варианта осуществления является эффективной для лечения и предупреждения диабета по данным определения концентрации активного GLP-1 в крови и концентрации глюкозы в крови при исследовании медицинской эффективности улучшения переносимости глюкозы при однократном пероральном введении лекарственного средства (средств) нормальным мышам.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения установлено, что фармацевтическая композиция одного варианта осуществления является эффективной для лечения и предупреждения диабета и связанных с ним метаболических заболеваний по данным определения концентрации в крови глюкозы, триглицеридов и массы тела в модели на мышах гипергликемии, резистентности к инсулину или ожирения, вызванных предоставления специального кормового рациона.

Точнее, при введении фармацевтической композиции в одном варианте осуществления было подтверждено, что концентрация GLP-1 в крови увеличивалась, концентрация глюкозы в крови уменьшалась, концентрация триглицеридов в плазме уменьшалась и уменьшалась масса тела по сравнению со случаем, когда совместно вводят соединение, описывающееся формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси в качестве агониста GPR119; или ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы соответственно.

В настоящем изобретении неограничивающий пример фармацевтически приемлемой соли соединения, описывающегося приведенной выше формулой 1, может включать соли неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота; соли органической карбоновой кислоты, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, бензойная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота или яблочная кислота, или соли сульфоновой кислоты, такой как метансульфоновая кислота или пара-толуолсульфоновая кислота; соли щелочного металла, такого как натрий, калий или литий; разные кислые соли, для которых известно, что они образуют другие фармацевтически приемлемые соли; и т. п.

Фармацевтическую композицию для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, в одном варианте осуществления можно использовать в форме обычного фармацевтического препарата. Фармацевтический препарат можно вводить в виде разных пероральных и парентеральных дозированных форм и дозированную форму можно разным образом определить в соответствии со способом применения.

Если фармацевтическая композиция одного варианта осуществления приготовлена в виде разных пероральных и парентеральных дозированных форм, композицию можно получить путем использования обычно применяющихся инертных наполнителей, таких как наполнители, разбавители, средства, увеличивающие объем, связующие, влагоудерживающие средства, разрыхлители, поверхностно-активные вещества и т. п.

Твердый препарат для перорального введения может включать таблетки, пилюли, порошки, гранулы, капсулы и т. п., и эти твердые препараты можно получить путем смешивания ингредиента и по меньшей мере одного инертного наполнителя, например, крахмала, карбоната кальция, сахарозы, лактозы, желатина и т. п. в фармацевтической композиции. Кроме того, в дополнение к простым инертным наполнителям можно использовать смазывающие вещества, такие как стеарат магния, тальк и т. п.

Кроме того, жидкий препарат для перорального введения может включать суспендирующие агенты, жидкости для внутреннего применения, эмульсии, сиропы и т. п., а также может включать разные инертные наполнители, например, влагоудерживающие средства, подсластители, вкусовые агенты, консерванты и т. п. в дополнение к воде и жидкому парафину, которые часто используют в качестве простых разбавителей.

Препарат для парентерального введения может включать стерильные водные растворы, неводные растворители, суспензии, эмульсии, лиофилизирующие препараты и суппозитории. Неводный растворитель и суспендирующий агент, использующийся в настоящем изобретении, может включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, сложный эфир для инъекции, такой как этилолеат и т. п. Основа суппозитория, использующаяся в настоящем изобретении, может включать витепсол, макрогол, tween 61, масло какао, масло лавра, глицерин-желатин и т. п.

Кроме того, фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, при введении может содержать эффективное количеств в диапазоне от примерно 1 до примерно 1000 мг. Вводимое количество или принимаемое количество можно вводить с помощью множества вводимых доз и методик, например, один раз в сутки или несколько раз в сутки путем разделения композиции в зависимости от массы тела, возраста, пола, состояния здоровья, пищевого рациона субъекта, времени введения, методики введения, скорости выведения и тяжести заболевания.

В настоящем изобретении диабет может включать диабет типа 1 и диабет типа 2. Диабет типа 1 может представлять собой заболевание, характеризующееся разрушением бета-клеток поджелудочной железы и абсолютным недостатком инсулина, которое развивается вследствие взаимодействия генетических, экологических и иммунологических факторов. Диабет типа 2 может представлять собой заболевание, которое начинается с резистентности к инсулину, при которой клетки не дают правильного ответа на инсулин, и может развиваться вследствие избыточной массы тела и низкой активности. При диабете типа 2 недостаток инсулин может возникать при прогрессировании заболевания.

Фармацевтическая композиция одного варианта осуществления может включать соединение, описывающееся формулой 1, или активный ингредиент, обладающий сходной функцией; и по меньшей мере один, выбранный из числа следующих: усиливающее секрецию инсулина средство, ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.

Настоящее изобретение также может относиться к способу предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, включающему введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции включающей соединение, описывающееся формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.

В настоящем описании термин "связанные с ним метаболические заболевания" могут представлять собой заболевание, которое обладает некоторыми общими этиологическими причинами с диабетом, такое как ожирение или дислипидемия, и которое, вероятно, легко возникает с началом диабета.

В настоящем описании термин "по меньшей мере один" может включать все комбинации, образованные из множества конфигураций. Например, "по меньшей мере один из A, B и C" может включать "A, B или C", "два, выбранные из A, B и C" и все комбинации, выбранные из "A, B и C".

В настоящем описании термин "нуждающийся в лечении субъект" может означать млекопитающих, включая людей, и термин "введение" может означать предоставление субъектам заранее заданного материала по подходящей методике. Термин "терапевтически эффективное количество" может представлять собой количество активного ингредиента или фармацевтической композиции, которое вызывает у животных или людей биологические и медицинские ответы, признаваемые исследователями, ветеринарами, врачами или клиницистами, которое может включать его количество, необходимое для ослабления симптомов подвергающихся лечению заболеваний или нарушений. Для специалистов в данной области техники очевидно, что терапевтически эффективная доза и количество введений активного ингредиента, предлагаемого в настоящем изобретении, может меняться в зависимости от желательного эффекта.

В одном варианте осуществления пути введения фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить любым общим путем, если она может попасть в целевую ткань.

Фармацевтическую композицию одного варианта осуществления можно вводить перорально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутримышечно, подкожно, эндотелиально, назально, внутрилегочно, ректально, внутриполостно, внутрибрюшинно и интратекально, но не ограничивается только ими.

Фармацевтическую композицию одного варианта осуществления можно вводить один раз в сутки или по меньшей мере два раза в сутки с некоторыми промежутками времени.

Фармацевтическую композицию одного варианта осуществления можно использовать по отдельности или в сочетании с хирургией, эндокринной терапией, лечением лекарственным средством и методиками с использованием модификатора биологического ответа для предупреждения и лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний.

Одним вариантом осуществления также может быть пищевая композиция для предупреждения или облегчения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, включающая соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы; в качестве активного ингредиента.

В одном варианте осуществления термин "облегчение" может означать все воздействия, при которых вследствие введения композиции заболевание протекает легче или изменяется благоприятным образом.

В одном варианте осуществления термин "пища" может означать мясо, колбасу, хлеб, шоколад, конфеты, закуски, кондитерские изделия, пиццы, макаронные изделия быстрого приготовления, другие макаронные изделия, жевательные резинки, молочные продукты, включая мороженое, разные виды супа, напитки, чай, оздоровительные напитки, алкогольные напитки, витаминные комплексы, функциональную здоровую пищу, здоровую пищу, пищу с биологически активными пищевыми добавками и т. п., и включает все типы пищи в обычном смысле слова.

Термин "функциональная здоровая пища" может быт таким же термином, как пища с биологически активными пищевыми добавками (FoSHU), и означает пищу, приводящую к значительному медицинскому и лечебному эффекту, которая обработана так, чтобы в дополнение к предоставлению питательных веществ обладает биомодулирующей функцией. В этом случае "функция (функциональность)" может означать регулирование питательных веществ или обеспечение благоприятного эффекта для здоровья при использовании такого физиологического воздействия и т. п. применительно к структуре и функции организма человека.

"Здоровая пища" может означать пищу, обеспечивающую эффект активного поддержания или улучшения здоровья по сравнению с обычной пищей и "пища с биологически активными пищевыми добавками" может означать пищу с биологически активными пищевыми добавками для поддержания здоровья. В некоторых случаях термины функциональная здоровая пища, здоровая пища и пища с биологически активными пищевыми добавками можно использовать взаимозаменяемым образом.

Пищу, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить по методике, обычно использующейся в данной области техники, и сырье и ингредиенты, которые обычно добавляют в данной области техники можно добавить для приготовления пищи во время приготовления. В частности, можно включить белки, углеводы, жиры, питательные вещества, приправы и вкусовые агенты и пример указанных углеводов может включать глюкозу, фруктозу, мальтозу, сахарозу, олигосахарид, декстрин, циклодекстрин, ксилит, сорбит, эритрит, сахарин или синтетические вкусовые агенты, но не ограничивается только ими. Пищевую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно приготовить в виде разных дозированных форм без наложения ограничений, если дозированная форма признается пищей.

Настоящее изобретение также может относиться к способу предупреждения или облегчения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, включающему введение нуждающемуся в облегчении субъекту пищевой композиции, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы; в качестве активного ингредиента.

Настоящее изобретение также может относиться к кормовой композиции для предупреждения или облегчения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы; в качестве активного ингредиента.

В настоящем изобретении термин "корм" может означать любой натуральный или искусственный рацион, один продукт и т. п. или ингредиент указанного одного продукта, который должен потреблять или переваривать домашний скот или является подходящим для него. Корм может включать кормовые добавки или вспомогательные корма.

На тип указанного корма не налагаются особые ограничения и можно использовать корм, обычно применяющийся в данной области техники. Неограничивающий пример указанного корма может включать растительные корма, такие как зерна, корнеплоды, субпродукты пищевой промышленности, водоросли, волокна, фармацевтические побочные продукты, масла и жиры, крахмалы, жмыховую муку, отходы переработки зерна и т. п.; животные корма, такие как белки, неорганические вещества, масла и жиры, минеральные вещества, белки одноклеточных, зоопланктон, пищевые продукты; и т. п. Корм можно использовать по отдельности или путем смешивания по меньшей мере двух из них.

Настоящее изобретение также может относиться к применению фармацевтической композиции, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы; в качестве активного ингредиента для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний.

Настоящее изобретение также может относиться к применению фармацевтической композиции, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы; в качестве активного ингредиента, для приготовления фармацевтического препарата для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний.

Настоящее изобретение также может относиться к способу предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, включающему введение нуждающемуся в лечении субъекту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.

Настоящее изобретение также может относиться к комбинации соединения, описывающегося приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемых солей, его оптических изомеров, его гидратов, его сольватов или их смеси; и по меньшей мере одного, выбранного из группы, состоящей из следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.

Настоящее изобретение также может относиться к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, включающей соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси в комбинации по меньшей мере с одним, выбранным из группы, состоящей из следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.

В терапевтическом способе, пищевой композиции, способе облегчения, кормовой композиции, применении и комбинации соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, предпочтительно может представлять собой 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол.

Материалы, указанные для каждой фармацевтической композиции, терапевтический способ, пищевая композиция, способ облегчения, кормовая композиция, применение и комбинация в одном варианте осуществления настоящего изобретения используются одинаковыми для всех вариантов осуществления, если они не противоречат друг другу.

Полезные эффекты изобретения

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, при ведении субъекту может снижать уровень глюкозы в крови после еды и натощак.

Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, при ведении субъекту может проявлять эффект снижения концентрации липидов в крови и уменьшения количества телесного жира.

Таким образом, фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно с успехом использовать для предупреждения или лечения диабета или связанных с ним метаболических заболеваний.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 приведена зависимость, демонстрирующая эффективность влияния лекарственного средства (средств) на увеличение пиковой концентрации активного GLP-1 в крови через 5 мин после введения глюкозы и снижение уровня глюкозы в крови после еды через 2 ч после введения глюкозы при однократном пероральном введении лекарственного средства (средств) нормальным мышам.

На фиг. 2 приведена зависимость, демонстрирующая эффективность влияния лекарственного средства (средств) на уровни глюкозы в крови после еды через 2 ч после введения глюкозы при однократном пероральном введении лекарственного средства (средств) нормальным мышам.

На фиг. 3 приведена зависимость, демонстрирующая эффективность влияния вводимых совместно лекарственных средств на уровни глюкозы в крови не натощак и натощак, когда лекарственные средства вводят совместно мышам HF/STZ с диабетом в течение 10 недель.

На фиг. 4 приведена зависимость, демонстрирующая эффективность влияния вводимых совместно лекарственных средств на концентрации триглицеридов в плазме, когда лекарственные средства вводят совместно мышам HF/STZ с диабетом в течение 10 недель.

На фиг. 5 приведена зависимость, демонстрирующая эффективность влияния лекарственного средства (средств) на уровни глюкозы в крови после еды через 2 ч после введения глюкозы при однократном пероральном введении лекарственного средства (средств) нормальным мышам.

На фиг. 6 приведена зависимость, демонстрирующая уровни глюкозы в крови после еды, когда каждое из лекарственных средств вводят по отдельности и совместно мышам DIO в течение 12 недель.

На фиг. 7 приведена зависимость, демонстрирующая уровни концентрации общего GLP-1 в плазме, когда каждое из лекарственных средств вводят по отдельности и совместно мышам HF в течение 3 недель.

На фиг. 8 приведена зависимость, демонстрирующая уровни глюкозы в крови натощак, когда каждое из лекарственных средств вводят по отдельности и совместно мышам HF в течение 3 недель.

На фиг. 9 приведена зависимость, демонстрирующая степень снижения массы тела в зависимости от времени и улучшение изменения состава тела, когда каждое из лекарственных средств вводят по отдельности и совместно мышам HF в течение 3 недель.

На фиг. 10 приведена зависимость, демонстрирующая эффективность влияния лекарственного средства при введении по отдельности и в комбинации на уровни глюкозы в крови после еды через 2 ч после введения сахарозы при однократном пероральном введении лекарственного средства (средств) нормальным мышам.

Режим осуществления изобретения

Особенности и преимущества настоящего изобретения, а также способы их обеспечения очевидны со ссылкой на типичные варианты осуществления, подробно описанные ниже в настоящем изобретении. Однако настоящее изобретение не ограничивается типичными вариантами осуществления, раскрытыми ниже в настоящем изобретении, а может быть осуществлено в различных разных формах. Ниже в настоящем изобретении следующие типичные варианты осуществления приведены для лучшего понимания настоящего изобретения и представлены только для полной иллюстрации объема настоящего изобретения для специалистов в данной области техники, и, таким образом, настоящее изобретение определяется только объемом его формулы изобретения.

Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из числа связанных с ним метаболических заболеваний, предлагаемая в настоящем изобретении, может включать соединение, описывающееся формулой 1, приведенной выше, его фармацевтически приемлемые соли, его оптические изомеры, его гидраты, его сольваты или их смеси; и по меньшей мере одно, выбранное из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы.

Соединение, описывающееся формулой 1, может представлять собой лиганд GPR119 и связанный с белком G рецептор 119 (GPR119) может представлять собой один из связанных с белком G рецепторов (GPCRs), относящихся к классу A.

GRP119 может быть активирован лигандом GRP119 с образованием cAMP через Gαs из подтипов белка G, тем самым индуцируя внутриклеточную передачу сигналов.

GRP119 может экспрессироваться в больших количествах в бета-клетках поджелудочной железы и L-клетках тонкого кишечника. Таким образом, когда GPR119 поджелудочной железы активируется путем введения фармацевтической композиции одного варианта осуществления, может увеличиваться секреция инсулина в бета-клетках поджелудочной железы, тем самым снижая уровень глюкозы в крови после еды. Таким образом, когда GPR119 активирован, то в дополнение к гликемическому контролю может быть обеспечен эффект снижения концентрации липидов в крови и уменьшения, что способствует облегчению диабета, а также связанных с ним метаболических заболеваний.

При этом, когда активирован GPR119, может быть увеличена секреция глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) в L-клетках тонкого кишечника. GLP-1 может оказывать локальное воздействие на ингибирование поступления жира после еды в кровоток в тонком кишечнике.

Обычно воздействие типа рецептора GLP-1 можно модулировать высокомолекулярными соединениями, такими как пептидные лиганды. Однако, поскольку фармацевтическая композиция в одном варианте осуществления включает лиганд GPR119, который является относительно низкомолекулярным соединением, воздействие типа рецептора GLP-1 может быть обеспечено пероральным низкомолекулярным соединением.

В соединении, описывающемся формулой 1, в одном варианте осуществления галоген может быть замещен в положениях 2 и 6 фенильного фрагмента 4-(3-феноксипропил)пиперидина. Соответственно, он может более эффективно взаимодействовать с GPR119 и степень активации GPR119 может быть значительно выше, чем когда вводят другие лиганды GPR119.

Фармацевтическая композиция одного варианта осуществления в дополнение к соединению, описывающемуся формулой 1, описанной выше может дополнительно включать по меньшей мере один ингредиент, выбранный из числа следующих: ингибитор DPPIV, агонист PPAR, ингибитор SGLT2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство и ингибитор альфа-глюкозидазы. Таким образом, фармацевтическая композиция одного варианта осуществления может включать по меньшей мере два лекарственных средства, обладающих разными механизмами действия, так что уровень глюкозы в крови снижается по разным механизмам действия, что эффективно регулирует уровень глюкозы в крови.

Гипогликемические средства, в настоящее время утвержденные для пациентов с диабетом, могут включать ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPPIV), сенсибилизатор инсулина, ингибитор натрийзависимого сопереносчика глюкозы 2 (SGLT2) для промотирования выведения глюкозы с мочой по механизму ингибирования натрийзависимого сопереносчика глюкозы 2, усиливающее секрецию инсулина средство, бигуанидиновое лекарственное средство (бигуанид), ингибитор альфа-глюкозидазы и т. п.

Дипептидилпептидаза IV (DPPIV) может представлять собой фермент, который инактивирует GLP-1 путем удаления двух аминокислот из N-конца GLP-1 в крови. GLP-1, секрецию которого индуцирует лиганд GPR119, можно инактивировать ферментом DPPIV в течение нескольких минут после транслокации в кровь. Таким образом, если лиганд GPR119, увеличивающий секрецию GLP-1, и ингибитор DPPIV, блокирующий инактивацию GLP-1, используют в комбинации, может быть увеличена длительность действия активного GLP-1 в крови и усилен эффект прямой секреции инсулина вследствие активации бета-клеток посредством GPR119. Таким образом, медикаментозная эффективность облегчения метаболических заболеваний может быть превосходной. Другими словами, ингибитор DPPIV может промотировать секрецию инсулина путем пролонгирования биологического действия эндогенного GLP-1 и таим образом может подавлять гипогликемический эффект после еды.

Ингибитор DPPIV может включать, например, по меньшей мере один из следующих: ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин, омариглиптин, эвоглиптин, гозоглиптин и дутоглиптин.

Сенсибилизатором инсулина может быть лекарственное средство для активирования активированных рецепторов пролифератора пероксисом (PPAR). Агонист PPAR может включать, например, по меньшей мере один из следующих: троглитазон, циглитазон, росиглитазон, пиоглитазон, энглитазон, элафибранор, сароглитазар и лобеглитазон.

Лекарственное средство ингибитор натрийзависимого сопереносчика глюкозы 2 (SGLT2) может промотировать выведение путем подавления обратного всасывания глюкозы в почках независимым от инсулина образом. Кроме того, это может сопровождаться снижением массы тела за счет снижения калорийности вследствие выведения глюкозы. Ингибитор SGLT2 может включать, например, по меньшей мере один из следующих: канаглифлозин, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, эртуглифлозин, ипраглифлозин, лузеоглифлозин, ремоглифлозин, серглифлозин, сотаглифлозин и тофоглифлозин.

Усиливающее секрецию инсулина средство может включать лекарственное средство на основе сульфонилмочевины и несульфонилмочевины. Например, усиливающее секрецию инсулина средство на основе сульфонилмочевины может включать по меньшей мере одно из следующих: глибенкламид (глибурид), глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид, толбутамид, ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, гликвидон, глизентид, глизоламид, глизоксепид, гликлопиамид, глициламид и глипентид. Усиливающее секрецию инсулина средство структуры несульфонилмочевины может включать по меньшей мере один из следующих: репаглинид и натеглинид.

Бигуанидиновое лекарственное средство может ингибировать глюконеогенез в печени. Бигуанидиновое лекарственное средство может включать, например, по меньшей мере одно из следующих: метформин, буформин и фенформин.

Ингибитор альфа-глюкозидазы может задерживать всасывание углеводов путем ингибирования активности фермента, который разлагает дисахариды на моносахариды в тонком кишечнике. Ингибитор альфа-глюкозидазы может включать, например, по меньшей мере один из следующих: акарбоза, воглибоза, эмиглитат и миглитол.

Фармацевтическая композиция одного варианта осуществления может включать несколько ингредиентов. Таким образом, при введении фармацевтической композиции одного варианта осуществления с помощью двух лекарственных средств, обладающих разными механизмами действия, можно обеспечить не только гипогликемический эффект, но и эффект снижения концентрации липидов в крови и уменьшения массы тела.

Таким образом, можно обеспечить намного более значительный эффект лечения или предупреждения диабета и связанных с ним метаболических заболеваний, чем в случае введения индивидуальных ингредиентов по отдельности.

Ниже в настоящем изобретении, фармацевтическая композиция в одном варианте осуществления настоящего изобретения описана подробно со ссылкой на примеры и сравнительные примеры.

<Пример 1> Подтверждение эффективности комбинации лиганда GPR119 и ингибитора DPPIV

Исследование эффективности введения одной дозы нормальным мышам

Самцам мышей ICR в возрасте 7 недель, голодавшим в течение не менее 16 ч, вводили соединение 1, ситаглиптин или эвоглиптин в качестве ингибитора DDPIV по отдельности или вводили соединение 1 в комбинации с одним из следующих: ситаглиптин и эвоглиптин. При введении по отдельности и совместном введении мышам перорально вводили соединение 1 по 0,3 мг/кг, ситаглиптин по 10 мг/кг и эвоглиптин по 0,2 мг/кг. Через 30 мин после введения лекарственного средства перорально вводили раствор глюкозы по 2 г/кг/10 мл.

Для определения изменений концентраций активного GLP-1 в плазме в соответствии с комбинацией плазму через 5 мин после введения глюкозы отделяли с помощью контейнера, предварительно обработанного ингибитором DPPIV и концентрации активного GLP-1 в плазме количественно определяли с использованием набора GLP-1 (активный) ELISA (Millipore, Cat. EGLP-35K). Для определения влияния лекарственного средства на уровни глюкозы в крови после еды, уровни глюкозы в цельной крови, взятой из хвостовой вены через 0, 15, 30, 60, 90 и 120 мин после введения глюкозы, определяли с помощью глюкозиметра Roche's AccuChek Active. Получали зависимость уровня глюкозы в крови от времени. Для определения степени изменений сопоставляли площадь под кривой (AUC) зависимости уровня глюкозы в крови от времени для контрольной группы животных, которым вводили только растворитель, и площадь под кривой зависимости уровня глюкозы в крови от времени для группы животных, которым вводили лекарственное средство. Результаты приведены на фиг. 1 и фиг. 2.

Как подтверждено на фиг. 1, когда соединение 1 и ситаглиптин в качестве ингибитора DDPIV вводили в комбинации, концентрация активного GLP-1 в крови значительно увеличивалась по сравнению с данными для группы животных, которым вводили соединение 1 или ситаглиптин по отдельности. Кроме того, уровень глюкозы в крови через 2 ч после введения глюкозы в группе животных, которым проводили совместное введение, также значительно увеличивался по сравнению с данными для группы животных, которым вводили соединение 1 или ситаглиптин по отдельности.

Как подтверждено на фиг. 2, синергетический эффект уменьшения уровня глюкозы в крови после еды также проявлялся, когда вводили соединение 1 и эвоглиптин в качестве другого ингибитора DPPIV.

Исследование эффективности введения мышам с диабетом нескольких доз в течение 10 недель

Самцам мышей ICR в возрасте 7 недель давали корм с большим содержанием жира (Research Diets Inc., D12492; 60% ккал жира) в течение 3 недель. Мышей делили на группы в зависимости от массы тела, концентрации глюкозы в крови и концентрации триглицеридов в крови через 3 недели после внутрибрюшинной инъекции стрептозотоцина (STZ) по 80 мг/кг на третьей неделе. Точнее, разделение на группы проводили путем отбора индивидуумов, у которых уровень глюкозы в крови не натощак увеличился на 1SD (стандартное отклонение) или более и уровень триглицеридов в плазме увеличился на 2SD или более по сравнению с нормальными мышами. Отобранной группе животных вводили смесь лекарственное средство-корм, в которой смешивали 100 мг/кг/сутки соединения 1 и 150 мг/кг/сутки ситаглиптина. Смесь давали в течение 10 недель. Затем определяли уровни глюкозы в крови натощак, уровни глюкозы в крови не натощак и концентрации триглицеридов в плазме. Уровни глюкозы в крови натощак и не натощак определяли в крови, взятой из хвостовой вены, с помощью глюкозиметра Roche's AccuChek Active. Концентрации триглицеридов определяли в плазме, собранной после аутопсии не натощак, с использованием автоматического анализатора крови (Konelab 20i).

Как подтверждено на фиг. 3, когда соединение 1 и ситаглиптин вводили совместно в течение 10 недель, подтверждено, что уровень глюкозы в крови натощак и не натощак сходен со значениями для нормальной мыши в отличие от мышей с большим содержанием жира/стрептозотоцина (HF/STZ), которым давали только корм с большим содержанием жира без добавления лекарственных средств. Другими словами, показано наличие значительного гипогликемического воздействия для уровней глюкозы в крови натощак и не натощак.

Как подтверждено на фиг. 4, обнаружена превосходная степень снижения концентрации триглицеридов в плазме у мышей HF/STZ с диабетом и гипертриглицеридемией, когда совместно вводили соединение 1 и ситаглиптин. В частности, когда мышам совместно вводили соединение 1 и ситаглиптин, подтверждено, что концентрация триглицеридов в плазме снижалась до уровня, эквивалентного наблюдающемуся у нормальных мышей, поскольку концентрация триглицеридов в плазме равна примерно менее 200 (мг/дл).

<Пример 2> Подтверждение эффективности комбинации лиганда GPR119 и ингибитора SGLT2 или усиливающего секрецию инсулина средства глимепирида

Самцам мышей ICR в возрасте 7 недель, голодавшим в течение не менее 16 ч, вводили соединение 1, дапаглифлозин в качестве ингибитора SGLT или глимепирид в качестве усиливающего секрецию инсулина средства по отдельности, или вводили соединение 1 в комбинации с одним из следующих: дапаглифлозин и глимепирид. Раствор глюкозы перорально вводили по 2 г/кг/10 мл через 30 мин после перорального введения соединения 1 по 3 мг/кг, дапаглифлозина по 0,3 мг/кг в качестве ингибитора SGLT2 или глимепирид по 0,1 мг/кг в качестве усиливающее секрецию инсулина средство по отдельности или в комбинации. Для определения влияния лекарственного средства на уровни глюкозы в крови после еды, уровни глюкозы в цельной крови, взятой из хвостовой вены через 0, 15, 30, 60, 90 и 120 мин после введения глюкозы, определяли с помощью глюкозиметра Roche's AccuChek Active. Получали зависимость уровня глюкозы в крови от времени. Для определения степени изменений сопоставляли площадь под кривой зависимости уровня глюкозы в крови от времени для контрольной группы животных, которым вводили только растворитель, и площадь под кривой зависимости уровня глюкозы в крови от времени для группы животных, которым вводили лекарственное средство.

Как подтверждено на фиг. 5, при совместном введении двух лекарственных средств гипогликемическая эффективность увеличивалась более значительно, чем при введении по отдельности.

<Пример 3> Подтверждение эффективности комбинации лиганда GPR119 и агониста PPAR

Для индуцирования резистентности к инсулину самцам мышей C57BL/6J в возрасте 6 недель давали специальный рацион с большим содержанием жира, большим содержанием фруктозы и большим содержанием холестерина (Research Diets Inc., D09100301) в течение не менее 27 недель. Смесь лекарственное средство-корм готовили такой, чтобы мышам с вызванным кормом ожирением (DIO) и резистентным к инсулину мышам можно было вводить соединение 1 по 100 мг/кг/сутки и элафибранор по 30 мг/кг/сутки в качестве агониста PPAR по отдельности или в комбинации. Приготовленную смесь лекарственное средство-корм давали мышам в течение 12 недель. Уровни глюкозы в крови не натощак определяли в плазме, собранной после аутопсии через 12 недель после введения лекарственного средства, с помощью глюкозиметра Roche's AccuChek Active.

Как подтверждено на фиг. 6, соединение 1 не приводило к значительному гипогликемическому эффекту у мышей с сильной резистентностью к инсулину и элафибранор оп отдельности приводил к гипогликемическому эффекту по данным от уменьшении резистентности к инсулину. Однако подтверждено, что при использовании двух лекарственных средств в комбинации, проявляется намного более значительный гипогликемический эффект по сравнению со случаем использования каждого лекарственного средства по отдельности.

<Пример 4> Подтверждение эффективности комбинации лиганда GPR119 и бигуанидинового лекарственного средства

Самцам мышей C57BL/6J в возрасте 4 недель давали корм с большим содержанием жира (Research Diets Inc., D12492; 60% ккал жира) в течение 10 недель для индуцирования резистентности к инсулину. После акклиматизации в течение 2 недель мышей делили на группы в зависимости от массы тела и количества телесного жира. Соединение 1 вводили по отдельности по 50 мг/кг два раза в сутки группе животных, для которых проводили монотерапию соединением 1, и метформин вводили по отдельности по 150 мг/кг два раза в сутки группе животных, для которых проводили монотерапию метформином. Группе животных, для которых проводили совместное введение перорально совместно вводили соединение 1 по 50 мг/кг и метформин по 150 мг/кг два раза в сутки в течение 3 недель. Массу тела определяли в течение периода времени до момента введения в день 16, и состав тела последовательно определяли путем использования спектрометра Minispec LF90II NMR (Bruker Optics, Ettlingen, Germany) в течение последней недели. Уровень глюкозы в крови натощак определяли в цельной крови, взятой из хвостовой вены после голодания в течение 6 ч на второй неделе введения с помощью глюкозиметра Roche's AccuChek Active. Через 3 недели после введения проводили аутопсию не натощак и концентрацию общего GLP-1 в плазме количественно определяли с использованием набора для анализа Total GLP-1 ELISA (7-36 и 9-36) (Alpco, 43-GPTHU-E01).

Как подтверждено на фиг. 7, значительное увеличение секреции GLP-1 не обнаружено у мышей, которым вводили соединение 1 или метформин по отдельности. Однако, когда два лекарственных средства вводили совместно, подтверждено, что концентрация общего GLP-1 в крови значительно выше, чем при введении каждого лекарственного средства по отдельности и таким образом обеспечивается синергетический эффект увеличения секреции GLP-1 в соответствии с комбинацией лекарственных средств.

Как подтверждено на фиг. 8, когда мышам вводили каждое лекарственное средство по отдельности, наблюдалась слабая тенденция к уменьшению уровней глюкозы в крови натощак. Однако, когда мышам совместно вводили два лекарственных средства, проявлялся значительный гипогликемический эффект. Другими словами, происходило синергетическое увеличение лекарственной эффективности в соответствии с совместным введением.

Как подтверждено на фиг. 9, когда мышам вводили соединение 1 и метформин по отдельности в течение 2 недель, происходило снижение массы, составляющее -4,0% и -4,4% соответственно. В отличие от этого, когда мышам вводили совместно оба лекарственные средства в течение 2 недель, происходило снижение массы, составляющее -16,3%. Другими словами, когда мышам вводили совместно оба лекарственные средства, подтверждено, что реакция на лекарственные средства значительно усиливалась по сравнению со случаем, когда каждое лекарственное средство вводили по отдельности. На основании этого подтверждено, что совместное введение обоих лекарственных средств приводит к синергетическому эффекту для предупреждения и лечения ожирения.

Результаты анализа состава тела после завершения введения в течение 3 недель, приведенные на фиг. 9, показывают, что не обнаруживался эффект уменьшения количества телесного жира, когда мышам вводили соединение 1 по отдельности в течение 2 недель. Когда мышам вводили метформин по отдельности в течение 2 недель, обнаруживался незначительный эффект уменьшения количества телесного жира. Однако подтверждено, что, когда мышам вводили совместно оба лекарственные средства, уменьшение количества телесного жира составляет примерно 30%. Другими словами, когда мышам вводили совместно оба лекарственные средства, подтверждено, что наблюдается не только гипогликемический эффект, но и эффект уменьшения количества телесного жира. На основании этого подтверждено, что совместное введение обоих лекарственных средств приводит к синергетическому эффекту для предупреждения и лечения ожирения.

<Пример 5> Подтверждение эффективности комбинации лиганда GPR119 и ингибитора α-глюкозидазы

Самцам мышей ICR в возрасте 8 недель, голодавшим в течение не менее 16 ч, перорально вводили соединение 1 по 3 мг/кг и воглибозу по 0,02 мг/кг в качестве ингибитора альфа-глюкозидазы по отдельности или в комбинации. Через 30 мин перорально вводили раствор сахарозы по 2 г/кг/10 мл. Для определения влияния лекарственного средства на уровни глюкозы в крови после еды, уровни глюкозы в цельной крови, взятой из хвостовой вены через 0, 15, 30, 60, 90 и 120 мин после введения глюкозы, определяли с помощью глюкозиметра Roche's AccuChek Active. Получали зависимость уровня глюкозы в крови от времени. Для определения степени изменений сопоставляли площадь под кривой зависимости уровня глюкозы в крови от времени для контрольной группы животных, которым вводили только растворитель, и площадь под кривой зависимости уровня глюкозы в крови от времени для группы животных, которым вводили лекарственное средство.

Как подтверждено на фиг. 10, когда мышам вводили воглибозу по отдельности, не наблюдался гипогликемический эффект. Однако, когда мышам вводили совместно соединение 1 и воглибозу, наблюдался синергетический эффект увеличения гипогликемической эффективности, более значительный, чем при введении соединения 1 по отдельности.

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно: к фармацевтической комбинации для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного из связанных с ним метаболических заболеваний; к ее применению по указанному назначению; к ее применению для приготовления фармацевтического препарата; к способу предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного из связанных с ним метаболических заболеваний путем введения терапевтически эффективного количества этой комбинации. Предложенная фармацевтическая комбинация содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1, его фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватов или их смесей и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из эвоглиптина, ситаглиптина, элафибранора, дапаглифлозина, метформина и воглибозы, при этом формула 1 представляет собой , где A – оксадиазольная группа, замещенная обладающей линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильной группой; B – пиримидиновая группа, замещенная обладающей линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильной группой; X каждый означает F. Группа изобретений обеспечивает синергетический эффект при предупреждении или лечении диабета и связанных с ним метаболических заболеваний. 4 н. и 4 з.п. ф-лы, 10 ил., 5 пр.

1. Фармацевтическая комбинация для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из связанных с ним метаболических заболеваний, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, описывающегося следующей химической формулой 1, его фармацевтически приемлемых солей, его гидратов, его сольватов или их смесей; и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного, выбранного из эвоглиптина, ситаглиптина, элафибранора, дапаглифлозина, метформина и воглибозы:

[Формула 1]

где в приведенной выше формуле 1

A означает оксадиазольную группу, где указанный выше A является замещенным обладающей линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильной группой;

B означает пиримидиновую группу, где указанный выше B является замещенным обладающей линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильной группой; и

X каждый означает F.

2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где указанный выше A означает , или и

R₂ и R₃ каждый независимо означает обладающую линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильную группу.

3. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где указанный выше B означает , и

R₇ представляет собой обладающую линейной или разветвленной цепью C1-C6 алкильную группу.

4. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где соединение, описывающееся приведенной выше формулой 1, представляет собой 3-(4-(3-(1-(5-этилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил)пропокси)-2,6-дифторфенил)-5-изопропил-1,2,4-оксадиазол.

5. Фармацевтическая комбинация по п. 1, где метаболическим заболеванием является по меньшей мере одно из ожирения и дислипидемии.

6. Применение фармацевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, описывающегося формулой 1 по п. 1, или его фармацевтически приемлемых солей, его гидратов, его сольватов или их смесей; и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного, выбранного из эвоглиптина, ситаглиптина, элафибранора, дапаглифлозина, метформина и воглибозы, для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из связанных с ним метаболических заболеваний.

7. Применение фармацевтической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, описывающегося формулой 1 по п. 1, или его фармацевтически приемлемых солей, его гидратов, его сольватов или их смесей; и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного, выбранного из эвоглиптина, ситаглиптина, элафибранора, дапаглифлозина, метформина и воглибозы, для приготовления фармацевтического препарата для предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из связанных с ним метаболических заболеваний.

8. Способ предупреждения или лечения диабета или по меньшей мере одного заболевания, выбранного из связанных с ним метаболических заболеваний, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической комбинации, содержащей соединение, описывающееся формулой 1 по п. 1, его фармацевтически приемлемые соли, его гидраты, его сольваты или их смеси; и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного, выбранного эвоглиптина, ситаглиптина, элафибранора, дапаглифлозина, метформина и воглибозы, нуждающемуся в лечении субъекту.