СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ (E)-4-(6,7-ДИМЕТОКСИ-2-МЕТИЛ-3-ХИНОЛИЛ)-3-БУТЕН-2-ОНА Российский патент 2011 года по МПК C07D215/14 C07D403/12 

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, которые могут быть использованы в синтезе новых препаратов фармацевтического назначения.

Изобретение относится к разработке способа получения производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она общей формулы I, представляющих интерес как вещества, обладающие потенциальной биологической активностью, - аналогов питавастатина [Acemoglu M., Brodbeck A., Helvetica Chimica Acta, 2007, 90, 1069].

Индекс R¹ R² Ia CH₃ CH₃ Iб CH₃ C₆H₅ Iв CH₃ o-NO₂C₆H₄ Iг t-Bu C₆H₅ Iд t-Bu p-ОСН₃С₆Н₄ Ie p-BrC₆H₄ Ph Iж CH₃ Iз t-Bu CH₂CH₂Ph Iи t-Bu CH₂CH₂Cl Ik p-BrC₆H₄ CH₂CH₂NPht

В литературе описаны различные подходы к синтезу непредельных производных хинолинов, в которых исходные соединения уже содержат готовый хинолиновый фрагмент. Так, производные хинолил-3-бутен-2-она могут быть получены альдольной конденсацией 2-хлорохинолил-3-карбоксальдегида и ацетона в присутствии пиперидина и уксусной кислоты [Cziaky Z., Szabo Z., J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 755]. Также в качестве катализатора в данной реакции может быть использован водный раствор гидроксида натрия [Paul S., Gupta M., Synthetic Communications, 2005, 35, 213-222].

Другим способом получения производных хинолил-3-бутен-2-она является реакция Хорнера-Вэдсворфа-Эммонса при взаимодействии хинолил-2-аля и β-кетофосфоната в хлористом метилене в присутствии хлорида лития и 1,5-диазабицикло [5.4.0]ундец-5-ена (DBU).

Недостатками данного способа синтеза являются низкие выходы продуктов, необходимость проведения реакции в атмосфере азота при температуре -10°C [Sliskovic D.R., Picard J.A., J. Med. Chem., 1991, 34, 367].

Еще одной модификацией данного метода синтеза является получение производных хинолил-3-бутен-2-она взаимодействием хинолил-2-аля и β-кетофосфоната в этиловом спирте и в присутствии K₂CO₃ [Acemoglu М., Brodbeck A., Helvetica ChimicaActa, 2007, 90, 1069].

Также хинолил-3-бутен-2-он может быть синтезирован из бромхинолина и пент-1-ен-3-она под действием [Pd(C₃H₅)Cl]₂ и 1,2,3,4-тетракисдифенилфосфинометилциклопентана [Lemhadri М., Doucet Н., Santelli М., Synlett, 2006, 18, 2935].

Недостатками данного способа являются высокая стоимость используемого катализатора, длительность реакции (около 20 часов), а также необходимость проведения синтеза в атмосфере азота.

Задача изобретения - разработка способа получения производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она I, позволяющего расширить номенклатуру потенциально биологически активных веществ и представляющих собой удобные исходные соединения для синтеза аналогов алкалоида питавастатина.

Техническим результатом является обеспечение введения требуемого заместителя в целевой продукт при одновременном формировании хинолинового ядра.

Технический результат достигается тем, что в способе получения производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она ортоаминоацилбензилфураны II кипятят в бензоле в присутствии хлорокиси фосфора с обратным холодильником от 1,5 до 3,5 часов в зависимости от заместителей R¹, R².

Индекс R¹ R² Ia CH₃ CH₃ Iб CH₃ C₆H₅ Iв CH₃ o-NO₂C₆H₄ Iг t-Bu C₆H₅ Iд t-Bu p-OCH₃C₆H₄ Iе p-BrC₆H₄ Ph Iж CH₃ Iз t-Bu CH₂CH₂Ph Iи t-Bu CH₂CH₂Cl Iк p-BrC₆H₄ CH₂CH₂NPht

В основе заявляемого способа лежит внутримолекулярная реакция раскрытия фуранового цикла под действием электрофильного атома углерода, приводящая к образованию (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-онов.

Температуры плавления, данные элементного анализа и спектральные характеристики (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-онов Iа-к приведены в таблице 1.

Полученный технический результат позволяет расширить ряд производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она Ia-к, а тем самым и номенклатуру потенциально биологически активных соединений.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Примеры осуществления заявляемого способа получения (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она

Пример 1.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола IIа, 5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 33% (0.16 г).

Т_пл.=115°C.

Найдено для C₂₄H₂₅NO₃, %: C, 76.84; H 6.73; N 3.72.

Вычислено: C, 76.77; H 6.71; N 3.73.

Спектр ¹H ЯМР (CDCl₃), (δ, м. д. и KCCB, J, Гц): 1.21 (с, 9Н, t-Bu), 4.05 (с, 3H, OCH₃), 4.06 (с, 3H, OCH₃), 7.07 (д, J=15.6 Hz, 1Н, =CH), 7.14 (с, 1Н, H_Ar), 7.45-7.53 (м, 3H, H_Ar), 7.56-7.60 (м, 3H, H_Ar), 7.83 (д, J=15.6 Hz, 1H, =СН), 8.35 (с, 1H, H_Py).

Спектр ¹³С ЯМР (CDCl₃), (δ, м. д.): 26.4 (3C), 43.2, 56.1, 56.3, 104.8, 108.0, 122.4, 122.5, 125.6, 128.5 (2С), 128.6, 129.6 (2С), 133.2, 139.5, 140.9, 145.4, 150.2,153.6, 157.6,203.7.

Пример 2.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 7.5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 88% (0.42 г).

Пример 3.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 45% (0.22 г).

Пример 4.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 7.5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 82% (0.39 г).

Пример 5.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензол IIа, 5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 69% (0.33 г).

Пример 6.

Смесь 0.5 г (1.4 ммоль) 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола IIа, 7.5 мл хлорокиси фосфора и 25 мл бензола кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Затем реакционную смесь выливают в 800 мл воды и нейтрализуют раствором гидроксида натрия (50 г) в 200 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом (3×150 мл). Объединенные органические фракции сушат сульфатом натрия, отфильтровывают и упаривают при пониженном давлении. Остаток разделяют на силикагеле марки КСК (производства ООО Сорбполимер) фракция 5-40 мкм, элюент - хлористый метилен. Перекристаллизовывают из смеси хлористый метилен/ петролейный эфир. Выход 64% (0.31 г).

В таблице 2 приведены данные о влиянии времени реакции и концентрации хлорокиси фосфора на выход (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-он (примеры 1-6).

Как видно из таблицы 2, оптимальным условием синтеза целевого продукта (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-он I является кипячение 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола IIа в присутствии хлорокиси фосфора в течение 1,5 часов при соотношении соединение Ia: хлорокись фосфора=1 моль:7.5 мл. Более продолжительное время реакции сопровождается сильным осмолением и, как следствие, снижением выхода целевого продукта. Проведение реакции при более высокой концентрации хлорокиси фосфора также приводит к осмолению реакционной смеси.

Таблица 2 Влияние реакционных условий на выход (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-он IIа Пример Соотношение Время реакции, час Выход, % соединение Iа, моль POCl₃, мл 1 1 5 1,5 33 4 1 7.5 88 2 1 5 3 45 5 1 7.5 82 3 1 5 4,5 69 6 1 7.5 64

Кипячение исходного 2-[5-(трет-бутил)-2-фурилметил]-4,5-диметокси-1-фенилкарбоксамидобензола в присутствии 5 мл хлорокиси фосфора в течение 1,5 часов не позволяет провести полную конверсию исходных соединений и выход (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она составляет 33%. При кипячении бензилфурана в данных условиях в течение 4,5 часов приводит к полной его конверсии, но выход целевого продукта не превышает 69%.

Заявляемым способом получен ряд производных (E)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она Iа-к.

Настоящее изобретение относится способу получения производных (Е)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она общей формулы I, где Iа: R¹ и R² - СН₃; Iб: R¹ - СН₃, R² - С₆Н₅; Iв: R¹ - СН₃, R² - о-NO₂С₆Н₄; Iг: R¹ - t-Bu, R² - С₆Н₅; Iд: R¹ - t-Bu, R² - р-ОСН₃С₆Н₄; Ie: R¹ - р-ВrC₆H₄, R² - Ph; Iж: R¹ -СН₃, R² - тиофен; Iз: R¹ - t-Bu, R² - CH₂СН₂Рh; Iи: R¹ - t-Bu, R² - СН₂CH₂Сl; Iк: R¹ - р-ВrС₆Н₄,

R² - CH₂CH₂NPht, характеризующийся тем, что производные ортоаминоацилбензилфуранов формулы II кипятят в бензоле в присутствии хлорокиси фосфора с обратным холодильником в течение 1,5-3,5 часов в зависимости от заместителей R¹ и R². Технический результат: разработан новый способ получения производных (Е)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она, аналогов питавастатина, обеспечивающий введение требуемого заместителя в целевое соединение при одновременном формировании хинолинового ядра. 2 табл.

Способ получения производных (Е)-4-(6,7-диметокси-2-метил-3-хинолил)-3-бутен-2-она общей формулы I


характеризующийся тем, что производные ортоаминоацилбензилфуранов II кипятят в бензоле в присутствии хлорокиси фосфора с обратным холодильником в течение 1,5-3,5 ч в зависимости от заместителей R¹ и R².