СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА Российский патент 2001 года по МПК C07D209/12 

Описание патента на изобретение RU2176243C2

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных индола, представляющих интерес в качестве полупродуктов в синтезе пирролоиндолов и митомициноидов.

Изобретение включает разработку способа получения производных индола общей формулы I:

Ia R1=R2=OCH3, R = Ph; б R1 = R2 = OCH3; R = m-Br-Ph, в R1 = R2 = OCH3; R = CH3; г R1 = R2 = H, R = Ph; д R1= R2 = H, R = p-CH3-Ph; e R1 = R2 = H, R =p-Br-Ph, ж R1 = R2 = H, R =p-Cl-Ph.

В литературе отсутствуют данные по синтезу этих соединений. Однако, принимая во внимание приведенные в работах [Danishefsky S.J., Schkeryantz J. M. Synlett, 1995, 5, 475; Vice S.F., Friesen R.W., Dmitrienko G.I. Tetrahedron Lett. , 1985, 26, 165] сведения по применению производных индола в синтезе противоопухолевых препаратов, в частности, для получения пирролоиндольной структуры - основного фрагмента митомициноидов, соединения 1а-ж являются перспективными и представляют значительный интерес как полупродукты для получения новых соединений, обладающих биологической активностью.

В ряду общих методов синтеза производных индола широко известен способ Рейссерта [Общая органическая химия. - Пер. с англ. / Под ред. Н.К. Кочеткова. - М.: Химия, 1985. - Т. 8. - С. 551]. По этому методу образование производных индола происходит в результате восстановительной циклизации эфиров орто-нитрофенилпировиноградной кислоты, получаемых в ходе катализируемой основаниями конденсации эфиров щавелевой кислоты с орто-нитротолуолами, содержащими активированную метильную группу.


Главным недостатком этого способа является ограничение по выбору исходных орто-нитротолуолов и, как следствие, невозможность введения в бензольное кольцо индола донорных заместителей. Поэтому описанный способ получения индолов не является универсальным.

Существует несколько модификаций метода Рейссерта. Во всех случаях в качестве исходных реагентов используются бензилкарбонильные соединения или их аналоги, содержащие в орто-положении ароматического кольца NO2 или NH2 группу.

Общими недостатками всех модификаций являются либо трудность получения исходных соединений либо, как и для метода Рейссерта, ограничения в применимости реакции.

Наиболее близким из известных способов получения производных индола является способ синтеза 3-(5-метилфур-2-ил)-2-(3-оксобутен-1-ил)индола, в котором в качестве исходного соединения использовано производное фурил(арил)метана-бис(5-метилфур-2-ил)-2-нитрофенил-метан [Butin A.V., Abaev V. Т. , Stroganova T.A., Gutnov V.Т. Molecules, 1997, 2, 62-68]. Производное индола с выходом 57% было получено в результате восстановления бис(5-метилфур-2-ил)-2-нитрофенилметана хлористым оловом в присутствии HCl или (CH3)3SiCl:

Основным недостатком этого метода является невозможность использования в качестве исходных соединений производных фурил(арил)метана, содержащих в бензольном кольце донорные заместители в пара-положении к нитрогруппе и, как следствие, невозможность получения индолов с донорными группами в бензольном кольце индола.

Цель изобретения - разработка способа получения производных индола 1 с 3-оксобутильным фрагментом в положении 2 индольного цикла, позволяющего вводить в бензольное кольцо индольного цикла различные заместители; повышение выхода целевых продуктов, снижение осмоления реакционной массы.

Поставленная цель достигается тем, что в соединениях общей формулы I образование индольного фрагмента происходит в результате рециклизации фуранового кольца производных фурил(арил)метана при нагревании производных 2-тозиламиноарилфурилметана в насыщенном растворе газообразного хлороводорода в этаноле при температуре 70 -78oC в течение 10-30 минут.


Отличием предлагаемого способа получения производных индолов I является использование в качестве исходного соединения производных 2-тозиламиноарилфурилметана, фурановый цикл которых выступает в роли скрытого карбонильного соединения. Следует отметить, что исходные производные 2-тозиламиноарилфурилметана могут быть легко получены с выходами 60-80% алкилированием 2-алкилфуранов доступными 2-тозиламиноарил-R-карбинолами по методу, аналогичному приведенному в работе [Gutnov A.V., Butin A.V., Abaev V.T., Krapivin G.D., Zavodnik V.E. Molecules, 1999, 4, 204-218].

Применение насыщенного раствора газообразного хлороводорода в этаноле позволяет избежать осмоления реакционной массы, добиться высоких выходов целевых продуктов и полной конверсии исходных производных 2-тозиламиноарилфурилметана в индолы в течение непродолжительного времени.

Таким образом, совокупность существенных признаков, изложенных в формуле изобретения, позволяет достичь желаемого технического результата.

Индивидуальность и строение синтезированных соединений I подтверждены данными ПМР-спектроскопии и элементного анализа.

Примеры осуществления заявляемого способа получения производных индола:
Пример 1. N-n-Тозил-5,6-диметокси-2-(3-оксобутил)-3- фенилиндол (Iа)
4,53 г (0,01 моль) 4,5-диметокси-2-N-n- тозиламинофенил(5-метилфур-2-ил)фенилметана растворяли в 100 см3 насыщенного раствора газообразного хлороводорода в этаноле и выдерживали на водяной бане при температуре 30oC в течение 4 часов (240 мин). Реакционную смесь разбавляли водой до объема 500 см3 образовавшийся осадок отделяли фильтрацией, сушили и кристаллизовали из этанола, получая 3,17 г (70%) индола Iа.

Тпл = 176oC (гексан - хлористый метилен).

Найдено для C27H27NO5S,%: C 67,35; H 5,48; N 3,02; Вычислено: C 67,22; H 5,66; N 2,94.

ПМР спектр (CDCl3, 60 МГц): 2,07 (3H, с, CH3); 2,27 (3H, с, CH3), 2,70.. .2,93 (2H, м, β-CH2 ); 3,05...3,24 (2H, м, α-CH2); 3,73 (3H, с, OCH3,); 3,93 (3H, с, OCH3); 6,68 (3H, с, HInd); 7,07. 7,67 (9H, м, HAr); 7,83 (1H, с, HInd).

ИК спектр (в вазелиновом масле): 1700 см-1 (CO).

Пример 2. N-n-Toзил-5,6-диметокси-2-(3-оксобутил)-3-фенилиндол (Ia) получают аналогичным образом, используя 4,53 г (0,01 моль) 4,5-диметокси-2-N-n-тозиламинофенил(5-метилфур-2-ил)фенилметана и 100 см3 насыщенного раствора газообразного хлороводорода в этаноле, проводя реакцию при температуре 60oC. Продолжительность реакции в этих условиях составляет 90 мин; выход продукта реакции 3,26 г (72%).

Пример 3. N-n-Тозил-5,6-диметокси-2-(3-оксобутил)-3-фенилиндол (Iа) получают аналогичным образом, используя 4,53 г (0,01 моль) 4,5-диметокси-2-N-n-тозиламинофенил(5-метилфур-2-ил)фенилметана и 100 см3 насыщенного раствора газообразного хлороводорода в этаноле, проводя реакцию при температуре 70oC. Продолжительность реакции составляет 30 мин; выход продукта реакции 3,31 г (73%).

Пример 4. N-n-Тозил-5,6-диметокси-2-(3- оксобутил)-3-фенилиндол (Iа) получают аналогичным образом, используя 4,53 г (0,01 моль) 4,5-диметокси-2-N-n- тозиламинофенил(5-метилфур-2-ил)фенилметана и 100 см3 насыщенного раствора газообразного хлороводорода в этаноле, проводя реакцию при кипении реакционной массы (78oC). Продолжительность реакции составляет 10 мин; выход продукта реакции 3,40 г (75%).

В таблице 1 приведены данные о влиянии температуры проведения реакции на длительность процесса и выход N-n-тозил-5,6-диметокси-2-(3-оксобутил)-3-фенилиндола (Iа) (примеры 1-4).

Таким образом, оптимальным вариантом является проведение реакции при 70-78oC, поскольку в этом случае выход N-n-тозил-5,6-диметокси-2-(3-оксобутил)-3-фенилиндола (Iа) достигает 73-75%, а длительность процесса составляет 10-30 мин.

Заявляемым способом получен ряд производных индола 1б-ж, выходы, температуры плавления и спектральные характеристики которых приведены в таблице 2.

Похожие патенты RU2176243C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРИДОВ 2,4-ДИАЛКИЛИНДОЛО[2,3-H]-1-ОКСААЗУЛЕНИЯ 2003
  • Смирнов С.К.
  • Бутин А.В.
  • Строганова Т.А.
RU2243971C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-[1-(ТОЛИЛ-4-СУЛЬФОНИЛ)-1H-ИНДОЛИЛ-2]-БУТ-3-ЕН-2-ОНОВ 2005
  • Смирнов Сергей Константинович
  • Бутин Александр Валерианович
RU2294325C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ N-АЦЕТИЛ-4-ГИДРОКСИ-2-МЕТИЛ-5-(5-МЕТИЛФУР-2-ИЛ)-1Н-БЕНЗО[g]ИНДОЛА 2008
  • Бутин Александр Валерианович
  • Абаев Владимир Таймуразович
  • Мельчин Владимир Викторович
  • Пилипенко Аркадий Сергеевич
  • Финько Александр Валерьевич
RU2368611C9
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛИЗИНО[7,6-b]ИНДОЛА 2010
  • Пилипенко Аркадий Сергеевич
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Бутин Александр Валерианович
  • Трушков Игорь Владимирович
RU2439073C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 8Н-ТИЕНО[2,3-b]ИНДОЛА 2007
  • Бутин Александр Валерианович
  • Циунчик Фатима Алексеевна
  • Абаев Владимир Таймуразович
RU2345082C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 11Н-ИНДОЛО [2,3-c]ХИНОЛИНА 2010
  • Пилипенко Аркадий Сергеевич
  • Учускин Максим Григорьевич
  • Бутин Александр Валерианович
RU2439071C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-ДИАЛКОКСИ-2,5-ДИГИДРОФУРАНОВ 1997
  • Посконин В.В.
  • Бадовская Л.А.
  • Поварова Л.В.
RU2124508C1
ПРОИЗВОДНЫЕ АЗАИНДОЛА-ИНДОЛА, СПОСОБЫ ИХ ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ИСПОЛЬЗОВАНИЯ 2008
  • Ченг Цзянсай
  • Яо Киженг
  • Уонг Жаохуй
  • Хуа Вэйи
RU2486184C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ (E)-4-(6,7-ДИМЕТОКСИ-2-МЕТИЛ-3-ХИНОЛИЛ)-3-БУТЕН-2-ОНА 2010
  • Костюкова Ольга Николаевна
  • Циунчик Фатима Алексеевна
  • Лысенко Сергей Александрович
  • Трушков Игорь Викторович
  • Бутин Александр Валерианович
RU2425034C1
СПОСОБ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ 3-(5-МЕТИЛФУР-2-ИЛ)-БЕНЗОФУРАНА, ОБЛАДАЮЩИХ ГИПОТЕНЗИВНОЙ, АНТИАНГИНАЛЬНОЙ И АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЯМИ 1997
  • Кадиева М.Г.
  • Оганесян Э.Т.
  • Абаев В.Т.
  • Бутин А.В.
  • Гутнов А.В.
  • Ивашев М.Н.
RU2138492C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 176 243 C2

Реферат патента 2001 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА

Изобретение относится к способу получения производных индола общей формулы 1, представляющих интерес в качестве полупродуктов в синтезе пирролоиндолов и митомициноидов, где R1 и R2 означают ОСН3, R означает Ph (la), или R означает трет-Вr-Ph (1б), или R означает СН3 (1в); или R1 и R2 означают Н, R означает Ph (1г), или R означает р-СН3 (1д), или R означает р-Вr-Ph (1е), или R означает p-Cl-Ph (1ж). Способ заключается в нагревании производных 2-тозиламиноарилфурилметана формулы 2 в насыщенном растворе газообразного хлороводорода в этаноле при температуре 70-78oС в течение 10-30 минут. Способ позволяет получать соединения с выходом 70-75%, снизить осмоление реакционной массы. 2 табл.


Формула изобретения RU 2 176 243 C2

Способ получения производных индола общей формулы

I a R1=R2=ОСН3, R=Ph; б R1=R2=ОСН3; R=m-Br-Ph;
в R1=R2=ОСН3; R=СН3; г R1=R2=Н, R=Ph, д R1=R2=Н, R=р-СН3-Рh;
е R1=R2=Н, R=р-Br-Ph; ж R1=R2=Н, R=р-Cl-Ph,
включающий образование индольного фрагмента в результате рециклизации фуранового кольца производных фурил(арил)метана при нагревании производных 2-тозиламиноарилфурилметана

в насыщенном растворе газообразного хлороводорода в этаноле при температуре 70-78oС в течение 10-30 мин.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2001 года RU2176243C2

Домовый номерной фонарь, служащий одновременно для указания названия улицы и номера дома и для освещения прилежащего участка улицы 1917
  • Шикульский П.Л.
SU93A1
Способ модифицирования люминофора на основеОКиСлОВ иТТРия и ЕВРОпия 1979
  • Логинов Алексей Сергеевич
  • Семенов Григорий Иванович
  • Синицын Сергей Сергеевич
  • Шапочник Мария Меировна
SU812825A1
Способ получения производных 2-фенилиндола 1976
  • Шарль Пижероль
  • Поль Де Куанте Де Фийэн
  • Жак Ле Бле
  • Сули Нантавонг
SU621315A3
Способ получения метилизопропилкетона 1961
  • Розанцев Э.Г.
SU144167A1
Molecules, 1997, 2, р
Способ крашения тканей 1922
  • Костин И.Д.
SU62A1
Molecules, 1999, 4, р
Ротационный фильтр-пресс для отжатия торфяной массы, подвергшейся коагулированию, и т.п. работ 1924
  • Кирпичников В.Д.
  • Классон Р.Э.
  • Стадников Г.Л.
SU204A1

RU 2 176 243 C2

Авторы

Бутин А.В.

Строганова Т.А.

Лодина И.В.

Крапивин Г.Д.

Даты

2001-11-27Публикация

2000-02-23Подача