СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ЖЕЛУДКА Российский патент 2012 года по МПК A61B17/00 A61N5/10 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, лучевой терапии и хирургии при лечении рака желудка.

Последние десятилетия ознаменовались значительным прогрессом в технике хирургических вмешательств, ростом их травматичности, использованием расширенной лимфодиссекции. Несмотря на это, частота развития рецидивов и отдаленных метастазов остается высокой, особенно при наличии и сочетании неблагоприятных прогностических факторов: прорастании опухолью всей стенки желудка, наличии метастазов в регионарные лимфоузлы, низко- и недифференцированном строении опухоли. Данные клинических исследований, проведенных в последнее десятилетие в России и за рубежом, показали, что лучевая терапия в составе комбинированного лечения является хорошо апробированным методом дополнительного воздействия, приводит к существенному снижению частоты развития локо-регионарных рецидивов (которые являются важной проблемой в лечении рака желудка и развиваются у 16-85% больных), а также в ряде клинических ситуаций способна улучшить выживаемость больных. Таким образом, предотвращение развития локо-регионарного рецидива, профилактика интраоперационной диссеминации опухолевых клеток является важнейшей задачей в лечении рака желудка.

Анализ мирового и отечественного опыта свидетельствует, что расширение хирургического пособия не может привести к однозначному улучшению результатов лечения рака желудка, а диссеминация опухолевых клеток в процессе пересечения лимфатических протоков и увеличение операционной травмы при расширении лимфодиссекции может даже ухудшить результаты лечения. Поэтому ряд авторитетных авторов считает необходимым и оправданным применение комбинированного лечения рака желудка, включающее различные методы лучевой терапии наряду с адекватным по объему оперативным вмешательством.

Известны различные способы лечения злокачественных опухолей желудка: хирургический; системная и регионарная химиотерапия противоопухолевыми и таргетными препаратами; комбинированное лечение, включающее хирургическую операцию и предоперационную лучевую терапию.

Известен способ комбинированного лечения рака желудка [1], включающий в себя сочетание радикальной операции с предоперационным облучением путем "классического" фракционирования: РОД по 1,7-2,3 Гр, 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы (СОД) 20-45 Гр.

Недостатки способа: частое развитие симптомов общих лучевых реакций (до 66%), включая случаи выраженной лейкопении и послеоперационных осложнений (нагноений лапаротомной раны, эвентераций); длительный, до 2 месяцев, интервал от начала лучевой терапии до операции; недостаточная степень повреждения опухоли, не позволяющая заметно повлиять на отдаленные результаты лечения.

Известен способ комбинированного лечения рака желудка с использованием интенсивно-концентрированного предоперационного облучения (СОД=20 Гр, РОД=4 Гр) [2, 3]. Недостатки способа: низкая суммарная очаговая доза, недостаточная для существенного повреждения опухоли и улучшения результатов лечения; достаточно высокая разовая очаговая доза (4 Гр), которая может привести к повреждению нормальных тканей в зоне последующей операции и увеличить количество послеоперационных осложнений.

Известен способ комбинированного лечения рака желудка с использованием интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) в дозе 10 Гр на ложе опухоли и зону лимфоколлектора 2-го порядка [4]. Недостаток способа: низкая однократная доза облучения. В настоящий момент общепризнано, что дозы однократного облучения менее 20 Гр не способны уничтожить комплексы аденокарциномы; недостаточное техническое обеспечение проведения сеанса ИОЛТ, повлекшее за собой травматизацию смежных с мишенью облучения органов и, как следствие, большое количество ранних послеоперационных осложнений (панкреатитов, панкреонекрозов).

В качестве прототипа предлагаемого изобретения по технической сущности принят разработанный в МНИОИ им. П.А.Герцена способ комбинированного лечения больных раком желудка с динамическим курсом предоперационной лучевой терапии. Курс лучевой терапии предполагает использование в первые три дня фракций по 4 Гр, а в последующие девять дней - по 1 Гр два раза в день с интервалом 5-6 часов (СОД=30 Гр). Операцию выполняют через 2-3 недели после завершения лучевой терапии [5].

Недостатками способа являются длительная общая продолжительность предоперационной лучевой терапии и затяжной перерыв до операции 4,5-5,5 недель, что нельзя признать оправданным для резектабельного рака желудка. Кроме того, у 5-7% больных не удается завершить курс лучевого лечения из-за лучевых реакций. Весьма высокими оказались частота послеоперационных осложнений (32%), рецидивов и летальность (11%).

Технический результат предлагаемого решения ориентирован на ликвидацию локо-регионарных рецидивов и уменьшение частоты возникновения отдаленных метастазов за счет достижения девитализационного эффекта, проявляющегося при интенсивной предоперационной лучевой терапии первичной опухоли различных отделов желудка и зон регионарного метастазирования. Накопленный в МРНЦ РАМН опыт лечения больных со злокачественными опухолями желудка показал, что предоперационную лучевую терапию рака желудка целесообразно проводить в течение 5 дней до операции. Такой режим позволяет достичь девитализационного эффекта на первичную опухоль и метастазы регионарных лимфоколлекторов с минимальными лучевыми нагрузками на здоровые органы и ткани. Кроме того, интраоперационная лучевая терапия (ИОЛТ) позволяет подвести туморицидную дозу облучения непосредственно на зону вероятного локо-регионарного рецидива в зоне ложа удаленной опухоли и зоны регионарного лимфоколлектора желудка без риска повреждения окружающих тканей и органов, чувствительных к ионизирующему излучению и неизбежно попадающих в поле облучения.

Сущность изобретения заключается в комбинированном лечении рака желудка - хирургической операцией в сочетании с лучевой терапией. Вначале в течение 5 дней подряд проводят интенсивный курс радиотерапии, воздействуя на область первичной опухоли и зоны регионарного лимфатического коллектора тормозным излучением в РОД 2,45-2,55 Гр в СОД 24,5-25,5 Гр. Через 3-5 дней после окончания предоперационной лучевой терапии выполняют оперативное вмешательство в объеме гастроэктомии, дистальной либо проксимальной субтотальной резекции желудка с лимфодиссекцией D2 в соответствии с Японской классификацией [6], когда удаляется клетчатка с лимфоузлами вдоль чревного ствола, общей печеночной и селезеночной артерии. Удаление клетчатки производится острым путем одним блоком вместе с удаляемым желудком. Во время операции, после удаления препарата желудка с опухолью и клетчаткой, проводят интраоперационную лучевую терапию зоны ложа опухоли и зоны регионарного метастазирования в дозе 19-20 Гр, энергией пучка ускоренных электронов 8,0-12,0 МэВ, размер поля облучения 6-10 см. При этом необходимое поле облучения формируют посредством аппликатора. После интраоперационного облучения формируют желудочно/пищеводно-кишечное соустье.

Перечень фигур:

Фиг.1. Карта распределения дозы облучения при предоперационном облучении опухоли желудка: (срез произведен через центр опухоли - см. левую половину фиг.1). Опухоль расположена в 80% изодозе: 1 - печень, 2 - позвонок, 3 - селезенка, 4 - правая почка, 5 - желудок с опухолью.

Фиг.2. Мишень ИОЛТ: 1 - аорта, 2 - селезеночная артерия, 3 - общая печеночная артерия, 4 - культя левой желудочной артерии, 5 - пищевод, 6 - селезенка, 7 - культя 12 перстной кишки, 8 - аппликатор.

Фиг.3. Карта дозового распределения при проведении ИОЛТ: (срез произведен через центр мишени интраоперационного облучения - см. левую половину фиг.3) 1 - печень, 2 - селезенка, 3 - правая почка.

Фиг.4. Кумулятивная выживаемость больных раком желудка рТ3-4:1 - при комбинированном лечении, 2 - при хирургическом лечении.

Фиг.5. Кумулятивная выживаемость больных раком желудка pN1-2:1 - при комбинированном лечении, 2 - хирургическом лечении.

Способ осуществляют следующим образом.

Больному раком желудка в течение пяти дней с понедельника по пятницу проводят интенсивный курс предоперационной радиотерапии в СОД 24,5-25,5 Гр на область первичной опухоли желудка и путей регионарного лимфооттока 1-2-го порядков методикой дневного дробления дозы, при которой применяется двухразовый дневной режим облучения фракциями по 2,45-2,55 Гр с перерывом между ними 4-6 часов. Этот режим является более щадящим для нормальных тканей и потому оправданным. За время перерыва по радиобиологическим данным успевают восстановиться нормальные ткани, происходит эффект реоксигенации. Облучение проводят в статическом режиме с двух встречных (переднего - эпигастрального - и заднего - паравертебрального) полей. Размеры полей облучения составляют 12-14×12-14 см в зависимости от величины и локализации опухоли. В зону облучения включают, как правило, весь пораженный орган и зоны регионарного метастазирования: перигастральные лимфатические узлы и лимфоколлекторы в области чревного ствола и его ветвей. В случае распространения опухоли на пищевод или луковицу 12-перстной кишки поля расширяют в соответствующем направлении.

Суммарная очаговая доза интенсивного предоперационного курса лучевой терапии, рассчитанная на пересечении центральных лучей, составляет 24,5-25,5 Гр. Меньшие разовые и суммарные дозы предоперационного облучения могут оказаться неэффективными для подавления витальных функций опухолевых клеток. Большие разовые и суммарные дозы предоперационной лучевой терапии могут увеличить количество и интенсивность лучевых реакций, негативно отразиться на течении раннего послеоперационного периода. Предоперационную радиотерапию проводят с использованием линейного ускорителя «Philips SL-20». Воздействие на опухоль и желудок осуществляют тормозным излучением с двух противолежащих полей (Фиг.1). Через 3-5 суток после окончания интенсивного предоперационного облучения выполняют хирургическую операцию. В зависимости от локализации и степени распространенности опухоли применяются три вида оперативных вмешательств: гастроэктомия, дистальная и проксимальная субтотальная резекция. Объем лимфодиссекции соответствует степени D2. Радикальная операция с ИОЛТ проводится в специально построенной для этих целей операционной, объединенной с линейным ускорителем и аппаратной комнатой в специализированном блоке.

После выполнения «ампутационного» этапа операции устанавливают аппликатор и выполняют интраоперационное облучение зоны ложа опухоли и зоны регионарных лимфатических коллекторов 2 порядка в дозе 19-20 Гр. При этом следует отметить, что доза ИОЛТ меньше 19 Гр может оказаться недостаточной для полного подавления опухолевого роста в зоне мишени ИОЛТ. Доза ИОЛТ более 20 Гр может оказаться опасной для больного в связи с угрозой развития лучевых повреждений нервной ткани и поджелудочной железы, неизбежно попадающих в поле ИОЛТ. Нервную ткань и ткань поджелудочной железы невозможно вывести из поля интраоперационного облучения, а пороговая доза развития тяжелых осложнений со стороны периферического нерва и паренхимы поджелудочной железы находится в пределах 20-25 Гр.

Подготовка мишени ИОЛТ, заключающаяся в следующем:

1) выведение из поля ИОЛТ петель тонкой и ободочной, двенадцатиперстной кишки, левой доли печени, культи пищевода или желудка;

2) установка в операционной ране аппликатора (фиг.2) для формирования поля интраоперационного облучения. Аппликатор выполнен из материала (нержавеющая сталь), обладающего высоким поглощением рассеянного электронного излучения. Он имеет механизм жесткого крепления к крышке транспортного устройства для предотвращения возможного смещения во время транспортировки больного. Интактные органы и ткани выводят из поля обучения путем ретракции тубусом, влажными марлевыми салфетками или частичной мобилизации органа (12-перстная кишка, ободочная кишка, печень, поджелудочная железа). Если в поле аппликатора попадают фрагменты органов и тканей, нежелательные для облучения, то их защищают от нежелательного облучения дополнительными алюминиевыми блоками различной конфигурации. Аппликаторы и блоки стерилизуют как обычный металлический хирургический инструментарий.

Объектом для интраоперационной лучевой терапии является ложе удаленной опухоли, забрюшинная клетчатка с лимфоузлами, расположенными в зоне truncus ciliacus, по ходу a. hepatic communis, a. lienalis (зона 2-го лимфоколлетора).

После установки аппликатора в операционной ране больного перемещают с операционного стола в каньон ускорителя с помощью транспортного средства для проведения ИОЛТ. В каньоне его укладывают на специально изготовленный стол ускорителя. При этом больной постоянно находится в стерильных условиях, подключен к аппарату искусственной вентиляции легких и электрокардиографу. После центрации пучка излучения проводят сеанс ИОЛТ, продолжающийся 7-14 (в среднем 10) минут. В момент проведения ИОЛТ из комнаты дистанционного контроля осуществляется наблюдение за состоянием больного и работой наркозной аппаратуры. После окончания ИОЛТ больного возвращают в операционный зал для проведения реконструктивного этапа операции.

Клинические примеры

Пример 1. Больной Б. 1939 г.р., история болезни №6362, находился на лечении в клинике МРНЦ РАМН в 2000 г. с диагнозом: рак проксимального отдела желудка T3 N0 M0. Больному проведен интенсивный предоперационный курс лучевой терапии РОД 2,45 Гр, две фракции в день; СОД составила 24,5 Гр на первичную опухоль и зоны лимфоколлектора 1-2-го порядка. Курс лучевой терапии больной перенес удовлетворительно. В плановом порядке 28.12.2000 г. произведена операция: гастрэктомия, лимфодиссекция D2. Проведена ИОЛТ в дозе 20 Гр на зону ложа опухоли, чревного ствола и его ветвей (лимфатический коллектор 2 порядка). Энергия составила 8 МэВ, поле круглое 8 см в диаметре. Послеоперационное течение гладкое. Больной проходит ежегодное обследование, на 2008 г. жив без признаков прогрессирования опухолевого процесса.

Пример 2. Больная Э. 1931 г.р., история болезни №1457, находилась на лечении в клинике МРНЦ РАМН в 2002 г. с диагнозом: рак дистального отдела желудка T3 N0 M0. Больной проведен интенсивный предоперационный курс лучевой терапии РОД 2,5 Гр, две фракции в день; СОД составила 25 Гр на первичную опухоль и зоны лимфоколлектора 1-2-го порядка. Курс лучевой терапии больная перенесла удовлетворительно. В плановом порядке 13.06.2002 г. произведена операция: дистальная субтотальная резекция желудка, лимфодиссекция D2. Проведена ИОЛТ в дозе 20 Гр на зону ложа опухоли, чревного ствола и его ветвей (лимфатический коллектор 2 порядка). Энергия составила 8 МэВ, поле круглое 8 см в диаметре. Послеоперационное течение гладкое. Больная проходит ежегодное обследование, на 2008 г. жива без признаков прогрессирования опухолевого процесса.

Пример 3. Больная Г. 1950 г.р., история болезни №355, находилась на лечении в клинике МРНЦ РАМН в 2002 г. с диагнозом: рак антрального отдела желудка T3 N0 M0. Больной проведен интенсивный предоперационный курс лучевой терапии РОД 2,55 Гр, две фракции в день; в СОД составила 25,5 Гр. Курс лучевой терапии больная перенесла удовлетворительно, имела место реакция в виде тошноты, купировавшаяся самостоятельно. В плановом порядке 1.02.2002 г. произведена операция: дистальная субтотальная резекция желудка, лимфодиссекция D2. Проведена ИОЛТ в дозе 20 Гр на зону ложа опухоли, чревного ствола и его ветвей (лимфатический коллектор 2 порядка). Энергия составила 8 МэВ, поле круглое 6 см в диаметре. Послеоперационное течение гладкое. Больная наблюдается в течение 5 лет после лечения без признаков прогрессирования опухолевого процесса.

Положительный эффект при достижении технического результата

Способ является высокоэффективным, поскольку представляется возможным предупредить имплантационное, лимфогенное и гематогенное метастазирование, возникающее в результате хирургического вмешательства. За счет девитализации облученных клеток первичной опухоли удалось предупредить возникновение локо-регионарного рецидива в зоне ложа опухоли и лимфатического коллектора 2-го порядка. С помощью предложенного способа достигается излечение большего числа больных раком желудка, уменьшается вероятность возникновения рецидивов заболевания. Ни у одного больного после применения предоперационного и интраоперационного облучения не развилось локо-регионарного рецидива рака в зоне ложа опухоли и зоне лимфатического коллектора. Факторный анализ отдаленных результатов лечения показал, что комбинированный метод с пред- и интраоперационной лучевой терапией имеет значительные преимущества перед хирургическим в случаях, когда опухоль имеет стадию T3 и имеются пораженные метастазами регионарные лимфатические узлы N1-3. Использование комбинированного лечения по сравнению с хирургическим способствовало увеличению показателя 5-летней выживаемости в два раза (49% и 23%), а медианы выживаемости - более чем в три раза (51 и 15 мес) (Фиг 4, 5).

Литература

1. Черноусов А.Ф., Странадко Е.Ф., Акудинов В.А. и др. Комбинированное лечение больных раком пищевода и желудка // Вопросы онкологии. - 1979. - N 12. - С.50-53.

2. Бердов Б.А. Результаты и перспективы комбинированного лечения опухолей желудочно-кишечного тракта // Результаты и перспективы предоперационного облучения опухолей. - Обнинск, 1986. С.40-46.

3. Чиссов В.И. (ред.) Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. - М., 1989.

4. Зырянов Б.Н., Афанасьев С.Г., Завьялов А.А., Мусабаева Л.И. Интраоперационная лучевая терапия. - Томск. - 1999.

5. Киселева Е.С., Дарьялова С.Л., Бойко А.В. и др. Нетрадиционное фракционирование дозы ионизирующего излучения в клинической практике / Медицинская радиология. - 1989. - N4. - C.3-10.

6. Japanese classification of gastric cartinoma - 2^nd English edition. Japanese cancer association. Gastric Cancer. 1998; 1:10-24.

Изобретение относится к области медицины, онкологии, лучевой терапии и хирургии. Вначале проводят предоперационную лучевую терапию на первичную опухоль желудка и зоны регионарного метастазирования тормозным излучением ежедневно в течение 5 дней путем дробления дозы в РОД 2,45-2,55 Гр с перерывами между ними в 4-6 часов до СОД 24,5-25,5 Гр двумя встречными полями. Затем проводят радикальную хирургическую операцию с лимфодиссекцией в объеме D2. При этом в операционной ране фиксируют формирователь поля облучения - аппликатор - и проводят интраоперационное облучение зон ложа удаленной опухоли и зон регионарного метастазирования в дозе 19-20 Гр при энергии ускоренных электронов 8,0-12 МэВ. После завершения облучения формируют желудочно/пищеводно-кишечное соустье. Способ обеспечивает девитализацию опухолевых клеток, ликвидацию локо-регионарных рецидивов, уменьшение частоты возникновения отдаленных метастазов и риска повреждения окружающих тканей и органов, чувствительных к ионизирующему излучению. 5 ил.

Способ комбинированного лечения рака желудка, включающий предоперационную лучевую терапию и хирургическую операцию, отличающийся тем, что предоперационную лучевую терапию проводят на первичную опухоль, зоны регионарного метастазирования тормозным излучением ежедневно в течение 5 дней путем дробления дозы в РОД 2,45-2,55 Гр с перерывами между ними в 4-6 ч до СОД 24,5-25,5 Гр двумя встречными полями, затем проводят радикальную хирургическую операцию с лимфодиссекцией в объеме D2, в процессе которой в операционной ране фиксируют формирователь поля облучения - аппликатор и проводят интраоперационное облучение зон ложа удаленной опухоли и зон регионарного метастазирования в дозе 19-20 Гр при энергии ускоренных электронов 8,0-12 МэВ, после завершения облучения формируют желудочно/пищеводно-кишечное соустье.