СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВЫСОКОДИСПЕРСНЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ МАТЕРИАЛОВ Российский патент 2012 года по МПК A61K9/66 A61K35/74 A61K49/16 A61K47/04 F26B5/16 

Изобретение относится к медицине, биотехнологии и фармацевтической промышленности и касается способа получения высокодисперсных материалов, содержащих биологически активные действующие вещества.

Известен способ получения микрокапсул, содержащих живые микроорганизмы, по которому лиофилизированную культуру микроорганизмов диспергируют при охлаждении в 30-50% водном растворе поливинилпирролидона с молекулярной массой 15000 в соотношении от 1:10 до 1:15 по массе при перемешивании до образования взвеси, содержащей отдельные частицы требуемого размера, к которой прибавляют раствор сшивающего агента - 10-30% водный раствор танина, смесь перемешивают в течение 30-180 минут, после чего отвержденные микрокапсулы собирают фильтрованием, промывают и сушат (патент RU 2220716 CI, А61К 9/54, 10.01.2004).

Известен сухой пробиотический препарат и способ его получения, предусматривающий получение жидкой биомассы путем смешения нативной культуры лактобактерий с белково-углеводным комплексом, контактное обезвоживание полученной жидкой биомассы влагоемкой ионообменной смолой КБ-4П-2 с размерами частиц от 1 до 800 мкм, предварительно обработанной смесью лактозы безводной и аэросила гидрофобного (патент RU 2268926 С2, C12N 1/20, А23С 9/12, F26B 5/16, 10.03.2005).

Известны капсулы, включающие микроорганизм, матриксный компонент и, по меньшей мере, один инкапсулируемый материал, в которых матриксный компонент и инкапсулируемый материал не происходят из микроорганизма, и инкапсулируемый материал включает, по меньшей мере, один функциональный агент, который характеризуется рассчитанным значением коэффициента распределения в смеси октанол/вода clogP меньше 3 и способ приготовления капсул, содержащий стадии приготовления водной жидкости, включающей, по меньшей мере, микроорганизм и воду, добавление инкапсулируемого материала, включающего функциональный агент, имеющий clogP 1 или выше, перемешивание, встряхивание или смешивание водной жидкости и инкапсулируемого материала, добавление матриксного компонента, сушку компонентов и, необязательно, гранулирование высушенной суспензии для получения капсул (заявка RU 2007104041 А, А231 1/22, 10.08.2008).

Известно применение концентрата кобыльего молока в качестве препарата для орального приема, высушенного на биологически инертной, высокодисперсной матрице, в качестве которой использован высокодисперсный диоксид кремния (заявка RU 2004134353 А, А61К 9/70, 10.06.2005).

Известен способ получения сухих бактериальных препаратов, согласно которому сухой высокодисперсный порошок диоксида кремния добавляют к бульонной культуре микроорганизмов в соотношении 1:2 и перемешивают до получения однородной густоты массы, которую сушат в термостате при 27-32°С или на воздухе и затем диспергируют в течение двух часов до тонкодисперсного состояния (патент RU 2104299 C1, C12N 1/04, 10.02.1998).

Основным недостатком известных способов является невозможность обеспечения высокой дисперсности биологически активных материалов, содержащих действующие вещества.

В основу заявляемого изобретения положена задача повышения дисперсности биологически активных материалов, содержащих действующие вещества.

Задача решена тем, что жидкость с биологически активными действующими веществами диспергируют до микрокапельного состояния в слое сухого высокодисперсного инертного гидрофобного разобщителя с наноразмерами частиц и при необходимости высушивают технологически приемлемым методом.

В результате проведенных исследований нами впервые показано, что при диспергировании жидкости в слой высокодисперсного гидрофобного разобщителя с наноразмерами частиц образуется материал, названный нами микрокапельным порошком. Он представляет собой микрокапли жидкости, окруженные частицами гидрофобного разобщителя, имеет вид порошка (Фиг.1) и обладает всеми присущими порошкам свойствами, например, сыпучестью (текучестью), насыпной плотностью, конусообразованием, сопротивлением сдвигу, но не обладает слипаемостью, гигроскопичностью и смачиваемостью.

Принцип образования микрокапельного порошка основан на способности капель жидкости, покрытых гидрофобным разобщителем, не объединяться при столкновениях. На Фиг.2 видно различие обычной капли 1% раствора CuSO₄ диаметром 4 мм, растекающейся по поверхности (слева), и капли этой же жидкости идеальной сферической формы, покрытой слоем гидрофобного аэросила R972, не смачивающей поверхность и сохраняющей форму (справа, иглы препятствуют скатыванию капли).

В качестве разобщителя используется аэросил - кремнийорганический полимер - ультрадисперсный легкий белый порошок со следующими неординарными свойствами: высокая чистота - 99,96%, большая удельная поверхность - 100-300 м²/г, наноразмер частиц - 7-40 Å (0,007-0,04 мкм), механическая прочность, термическая и радиационная устойчивость [Сенов П.Л. Фармацевтическая химия. - М: Медицина, 1978. - с.132-133]. Гидрофобность аэросила (99%) обеспечивается привитыми на поверхности частиц диоксида кремния метил- и диметилсилильными группами. Он разрешен Государственной Фармакопеей [Государственная фармакопея СССР. - 11-е изд. - М.: Медицина, 1989. - Т.2. - 400 с.] к применению в лекарственных препаратах в качестве вспомогательного вещества.

Поскольку разобщитель имеет наноразмеры частиц, постольку высокая дисперсность микрокапельных порошков обеспечивается способом диспергирования жидкости. Для этих целей может быть использовано разное оборудование, гидравлические и пневматические форсунки, акустические и пьезоэлектрические распылители. Но нами были выбраны дисковый и электромагнитный диспергаторы, как обеспечивающие получение капель жидкости с наилучшей дисперсностью.

Использование для диспергирования жидкостей, содержащих действующие биологически активные вещества (растворы, суспензии или эмульсии), позволяет получать высокодисперсные микрокапельные порошки на их основе, которые могут быть использованы непосредственно сразу после приготовления или высушены технологически приемлемым методом. В последнем случае целесообразно биологически активные жидкости перед диспергированием смешивать с защитными средами.

Высушивание микрокапельных порошков также можно осуществлять различными методами, например сублимацией, сорбционным, сорбционно-контактным, атмосферным. Критерием метода высушивания должна служить требуемая активность действующего вещества в получаемом продукте.

В некоторых случаях, если этого требует технология приготовления, после обезвоживания продукт отделяют от сорбента любым, например ситовым, методом, в результате получая сухой дисперсный порошок, содержащий действующие вещества.

Заявленный способ может быть использован для приготовления высокодисперсных материалов, содержащих иммунобиологические, пробиотические, анальгетические, анастетические, противомикробные, противовирусные, противомикотические, инсектицидные действующие вещества, но только из жидкостей, не разрушающих гидрофобность высокодисперсного разобщителя. Поэтому жидкости, содержащие органические растворители (например, спирт, бензин, ацетон), не могут быть использованы для реализации заявленного способа. При этом материалы хорошего качества могут быть получены из растворов, суспензий и эмульсий, имеющих рН, близкий к нейтральному значению (7,0), при соотношении жидкая фаза: разобщитель от 10:1,5 до 10:6. Использование разобщителя в меньших соотношениях к жидкой фазе, чем 1,5:10, приводит к тому, что из-за его недостатка не все образующиеся микрокапли жидкой фазы им стабилизируются, постепенно укрупняются, что, в результате, приводит к снижению дисперсности получаемых материалов. Использование разобщителя в больших соотношениях к жидкой фазе, чем 6:10, приводит к наличию его большого количества в материалах, что, как минимум, экономически нецелесообразно.

Согласно изобретению повышение дисперсности биологически активных материалов, содержащих действующие вещества, обеспечивается тем, что жидкость с биологически активными действующими веществами диспергируют до микрокапельного состояния в слое сухого высокодисперсного инертного гидрофобного разобщителя с наноразмерами частиц и при необходимости высушивают технологически приемлемым методом.

Заявляемый способ получения высокодисперсных биологически активных материалов является новым и в литературе не описан.

Техническим результатом заявляемого изобретения является повышение дисперсности биологически активных материалов, содержащих действующие вещества.

Сущность изобретения поясняется на следующих примерах, показывающих повышение дисперсности биологически активных материалов, содержащих действующие вещества, при использовании заявляемого способа.

Содержание в препаратах жизнеспособных аэробных микроорганизмов: Francisella tularensis, Yersinia pestis, Serratia marcescens, Entherococcus faecium определяли методом Пастера-Коха на твердых питательных средах. Содержание жизнеспособных анаэробных микроорганизмов Bifidobacterium bifidum определяли в жидких питательных средах методом предельных разведений. Концентрацию вируса вакцинного штамма La-Sota болезни Ньюкасла определяли культивированием в аллантоисной жидкости куриных эмбрионов [Сюрин В.Н., Белоусов Р.В., Фомина Н.В. Ветеринарная вирусология. - М.: Колос, 1986]. Биологическую активность препаратов иммуноглобулинов характеризовали противосальмонеллезной активностью (в титрах РПГА) [ФС 42-3347-97]. Дисперсность готовых препаратов измеряли на лазерном анализаторе зернистости «Malvern Instruments)) 2600С по методике разработчика. Стерилизацию сорбентов с одновременным обезвоживанием проводили в сухо-жаровом шкафу SUP-4 при температуре 120°С с выдержкой в установившемся тепловом режиме не менее 2 часов.

Пример 1. Микрокапельный порошок тест-культуры для проверки фильтров очистки воздуха получали, диспергируя суспензию Serratia marcescens шт.ВКМ-851 с рН 6,9 и содержанием жизнеспособных микроорганизмов 183×10⁹ КОЕ/мл в слое гидрофобного аэросила AM-1-300 при их соотношении 10:4, в электромагнитном диспергаторе в течение 30 с.

Проверка дисперсности полученного микрокапельного порошка показала, что содержание целевой фракции частиц (до 10 мкм) составило 36% и по сравнению с препаратом, полученным по известной технологии изготовления, увеличилось в 1,2 раза.

Полученный микрокапельный порошок тест-культуры с содержанием жизнеспособных микроорганизмов 130×10⁹ КОЕ/г использовали непосредственно (без высушивания) по целевому назначению для проверки фильтров очистки воздуха на соответствие их требованиям техники безопасности и промышленной санитарии.

Пример 2. Микрокапельный порошок туляремийной вакцины получали, диспергируя суспензию Francisella tularensis штамма №33 НИИЭГ с рН 7,0 и содержанием жизнеспособных микроорганизмов 590×10⁹ КОЕ/мл в слое гидрофобного аэросила AM-1-300 при их соотношении 10:3, в электромагнитном диспергаторе в течение 20 с.

Высушивание микрокапельного порошка туляремийной вакцины в количестве 60 г с содержанием жизнеспособных микроорганизмов 408x10⁹ КОЕ/г осуществляли сорбционно-контактным способом, смешением его с ионообменной смолой КБ-4П-2 остаточной влажностью менее 1% в соотношении 1:5.

После отделения от сорбента готовый препарат представлял собой сухой порошок бежевого цвета с остаточной влажностью 4,0%, содержанием жизнеспособных микроорганизмов 530×10⁹ КОЕ/г.

Содержание целевой фракции частиц (до 10 мкм) в готовом препарате по сравнению с препаратом, полученным по известной технологии изготовления (высушивание с последующим измельчением), увеличилось в 1,5 раза и составило 31%.

Жизнеспособность микроорганизмов при хранении готового препарата в течение полугода не изменялась и составила 100%.

Пример 3. Микрокапельный порошок чумной вакцины получали, диспергируя суспензию Yersinia pestis штамма EV НИИЭГ с рН 7,1 и содержанием жизнеспособных микроорганизмов 315×10⁹ КОЕ/мл в слое гидрофобного аэросила AM-1-300 при их соотношении 10:2,5, в электромагнитном диспергаторе в течение 25 с.

Высушивание микрокапельного порошка чумной вакцины в количестве 50 г с содержанием жизнеспособных микроорганизмов 250×10⁹ КОЕ/г осуществляли сорбционно-контактным способом, смешением его с ионообменной смолой КБ-4П-2 остаточной влажностью менее 1% в соотношении 1:6.

После отделения от сорбента готовый препарат представлял собой сухой порошок бежевого цвета с остаточной влажностью 4,1%, содержанием жизнеспособных микроорганизмов 405×10⁹ КОЕ/г.

Содержание целевой фракции частиц (до 10 мкм) в готовом препарате по сравнению с препаратом, полученным по известной технологии изготовления (высушивание с последующим измельчением), увеличилось в 1,8 раза и составило 42%.

Жизнеспособность микроорганизмов при хранении готового препарата в течение полугода не изменялась и составила 100%.

Пример 4. Микрокапельный порошок тест-культуры для проверки фильтров очистки воздуха получали, диспергируя суспензию Serratia marcescens шт.ВКМ-851 с рН 6,9 и содержанием жизнеспособных микроорганизмов 183×10⁹ КОЕ/мл в слое гидрофобного аэросила АМ-1-300 при их соотношении 10:4, в электромагнитном диспергаторе в течение 30 с.

Высушивание микрокапельного порошка тест-культуры для проверки фильтров очистки воздуха в количестве 65 г с содержанием жизнеспособных микроорганизмов 130×10⁹ КОЕ/г осуществляли сорбционно-контактным способом, смешением его с ионообменной смолой КБ-4П-2 остаточной влажностью менее 1% в соотношении 1:4.

После отделения от сорбента готовый препарат представлял собой сухой порошок розового цвета с остаточной влажностью 5,1%, содержанием жизнеспособных микроорганизмов 219×10⁹ КОЕ/г.

Содержание целевой фракции частиц (до 10 мкм) в готовом препарате по сравнению с препаратом, полученным по известной технологии изготовления (высушивание с последующим измельчением), увеличилось в 1,2 раза и составило 36%.

Жизнеспособность микроорганизмов при хранении готового препарата в течение полугода не изменялась и составила 100%.

Пример 5. Микрокапельный порошок пробиотического препарата получали, диспергируя суспензию Bifidobacterium bifidum шт.1С с рН 7,0 и содержанием жизнеспособных микроорганизмов 2,5x10⁹ КОЕ/мл в слое гидрофобного аэросила АМ-1-300 при их соотношении 10:3, в дисковом диспергаторе в течение 15 с.

Высушивание микрокапельного порошка пробиотического препарата в количестве 30 г с содержанием жизнеспособных микроорганизмов 1,9×10⁹ КОЕ/г осуществляли сорбционно-контактным способом, смешением его с дисперсной окисью алюминия остаточной влажностью 1% в соотношении 1:8.

Готовый препарат представлял собой сухой порошок бежевого цвета с остаточной влажностью 11,8%, содержанием жизнеспособных микроорганизмов 1,6×10⁸ КОЕ/г.

Медианный диаметр частиц готового препарата по сравнению с препаратом, полученным по известной технологии изготовления (высушивание с последующим измельчением), уменьшился в 2,3 раза и составил 24 мкм.

Жизнеспособность микроорганизмов при хранении готового препарата в течение полугода не изменялась и составила 100%.

Пример 6. Микрокапельный порошок пробиотического препарата получали, диспергируя суспензию Entherococcus faecium с рН 7,2 и содержанием жизнеспособных микроорганизмов 1,8×10⁹ КОЕ/мл в слое гидрофобного аэросила AM-1-300 при их соотношении 10:3, в электромагнитном диспергаторе в течение 20 с.

Высушивание микрокапельного порошка пробиотического препарата в количестве 40 г с содержанием жизнеспособных микроорганизмов 1,4×10⁹ КОЕ/г осуществляли сорбционно-контактным способом, смешением его с ионообменной смолой КБ-4П-2 остаточной влажностью менее 1% в соотношении 1:7.

После отделения от сорбента готовый препарат представлял собой сухой порошок бежевого цвета с остаточной влажностью 4,1%, содержанием жизнеспособных микроорганизмов 1,3x×10⁹ КОЕ/г.

Медианный диаметр частиц готового препарата по сравнению с препаратом, полученным по известной технологии изготовления (высушивание с последующим измельчением), уменьшился в 1,4 раза и составил 31 мкм.

Жизнеспособность микроорганизмов при хранении готового препарата в течение полугода не изменялась и составила 100%.

Пример 7. Микрокапельный порошок иммунобиологического препарата получали, диспергируя раствор иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM с рН 7,0 и противосальмонеллезной активностью 1:640 в титрах РПГА в слое гидрофобного аэросила R 972 при их соотношении 10:2, в дисковом диспергаторе в течение 20 с.

Высушивание микрокапельного порошка иммунобиологического препарата в количестве 45 г с противосальмонеллезной активностью 1:640 в титрах РПГА осуществляли последовательно атмосферным и сорбционно-контактным способом, смешением его с дисперсной окисью алюминия остаточной влажностью менее 1% в соотношении 1:4.

Готовый препарат представлял собой сухой порошок белого цвета с остаточной влажностью 4,5%, противосальмонеллезной активностью 1:320 в титрах РПГА.

Медианный диаметр частиц готового препарата по сравнению с препаратом, полученным по известной технологии изготовления (высушивание с последующим измельчением), уменьшился в 1,4 раза и составил 12 мкм.

Противосальмонеллезная активность при хранении готового препарата в течение полугода не изменялась и составила 1:320 в титрах РПГА.

Пример 8. Микрокапельный порошок местноанестезирующего препарата получали, диспергируя суспензию анестезина с концентрацией действующего вещества 250 мг/мл и рН 6,5 в слое гидрофобного аэросила R 972 при их соотношении 10:2,5, в дисковом диспергаторе в течение 20 с.

Высушивание микрокапельного порошка местноанестезирующего препарата в количестве 30 г с содержанием действующего вещества 200 мг/г осуществляли атмосферным обезвоживанием при температуре 22°С.

Готовый препарат представлял собой сухой порошок белого цвета с остаточной влажностью 3,9%, содержанием действующего вещества 500 мг/г.

Медианный диаметр частиц готового препарата по сравнению с препаратом, полученным по известной технологии изготовления (высушивание с последующим измельчением), уменьшился в 1,2 раза и составил 16 мкм.

Пример 9. Микрокапельный порошок комплексного иммунобиологического препарата получали, диспергируя суспензию микроорганизмов Bifidobacterium bifidum шт.1С в смеси с раствором иммуноглобулинов IgG, IgA, IgM с рН 7,0, противосальмонеллезной активностью 1:640 в титрах РПГА, содержанием жизнеспособных микроорганизмов 2×10⁹ КОЕ/мл в слое гидрофобного аэросила AM-1-3 00 при соотношении суспензия: аэросил 10:3, в дисковом диспергаторе в течение 15 с.

Высушивание микрокапельного порошка комплексного иммунобиологического препарата в количестве 35 г с противосальмонеллезной активностью 1:640 в титрах РПГА и содержанием жизнеспособных микроорганизмов 1,5×10⁹ КОЕ/г осуществляли сорбционно-контактным способом, смешением его с дисперсной основной окисью алюминия остаточной влажностью менее 1% в соотношении 1:6.

Готовый препарат представлял собой сухой порошок белого цвета с остаточной влажностью 12,2%, противосальмонеллезной активностью 1:320 в титрах РПГА и содержанием жизнеспособных микроорганизмов 1,2×10⁸ КОЕ/г.

Медианный диаметр частиц готового препарата составил 25 мкм (препарата по известной технологии изготовления не существует).

Противосальмонеллезная активность и содержание жизнеспособных микроорганизмов при хранении готового препарата в течение полугода не изменялись и составили 100% от исходного значения в готовом препарате до хранения.

Пример 10. Микрокапельный порошок аэрозольного препарата получали, диспергируя раствор натрия хлорида с концентрацией действующего вещества 100 мг/мл и рН 5,5 в слое гидрофобного аэросила АМ-1-300 при их соотношении 10:1,5, в электромагнитном диспергаторе в течение 15 с.

Высушивание микрокапельного порошка аэрозольного препарата в количестве 45 г с содержанием действующего вещества 87 мг/г осуществляли сорбционным способом над слоем сорбента (крупнопористого селикагеля КСМГ) остаточной влажностью 1% при температуре 20°С.

Готовый препарат представлял собой сухой порошок белого цвета с остаточной влажностью 5%, содержанием действующего вещества 200 мг/г.

Медианный диаметр частиц готового препарата по сравнению препаратом, полученным по известной технологии изготовления (высушивание с последующим измельчением), уменьшился в 1,25 раз и составил 8 мкм.

Пример 11. Микрокапельный порошок комбинированного иммунобиологическо-антимикробного препарата получали, диспергируя суспензию микроорганизмов Bifidobacterium bifidum шт.1С в смеси с антибиотиком офлоксацином с рН 6,0, содержанием жизнеспособных микроорганизмов 1,8x10⁹ КОЕ/мл и концентрацией антибиотика 30 мг/мл в слое гидрофобного аэросила АМ-1-300 при соотношении суспензия: аэросил 10:3, в дисковом диспергаторе в течение 20 с.

Высушивание микрокапельного порошка комбинированного иммунобиологическо-антимикробного препарата с содержанием жизнеспособных микроорганизмов 1,4×10⁹ КОЕ/г и концентрацией антибиотика 23 мг/г осуществляли сорбционно-контактным способом, смешением его с дисперсной основной окисью алюминия остаточной влажностью менее 1% в соотношении 1:6.

После отделения от сорбента готовый препарат представлял собой сухой порошок желтоватого цвета с остаточной влажностью 5,1%, содержанием жизнеспособных микроорганизмов 1,9×10⁹ КОЕ/г и концентрацией антибиотика 300 мг/г.

Медианный диаметр частиц готового препарата составил 30 мкм (препарата по известной технологии изготовления не существует).

Содержание жизнеспособных микроорганизмов при хранении готового препарата в течение полугода не изменялось и составило 100% от исходного значения в готовом препарате до хранения.

Пример 12. Микрокапельный порошок вирусной вакцины получали, диспергируя суспензию вакцинного штамма La-Sota вируса болезни Ньюкасла с рН 7,0 и содержанием жизнеспособных вирусов 10,4 lg ЭИД₅₀/мл, в слое гидрофобного аэросила AM-1-3 00 при их соотношении 10:3, в электромагнитном диспергаторе в течение 20 с.

Высушивание микрокапельного порошка вирусной вакцины с содержанием жизнеспособных вирусов 10,3 lg ЭИД₅₀/г осуществляли сублимацией.

Готовый препарат представлял собой сухой порошок белого цвета с остаточной влажностью 4,0%, содержанием жизнеспособных вирусов 10,2 lg ЭИД₅₀/г.

Содержание целевой фракции частиц (до 10 мкм) в готовом препарате по сравнению с препаратом, полученным по известной технологии изготовления (высушивание с последующим измельчением), увеличилось в 1,1 раз и составило 77%.

Жизнеспособность вирусов при хранении готового препарата в течение полугода не изменялась и составила 100%.

Пример 13. Микрокапельный порошок анальгетического препарата получали, диспергируя раствор парацетамола с концентрацией действующего вещества 250 мг/мл и рН 6,5 в слое гидрофобного аэросила АМ-1-300 при их соотношении 10:6, в электромагнитном диспергаторе в течение 15 с.

Высушивание микрокапельного порошка анальгетического препарата в количестве 35 г с содержанием действующего вещества 156 мг/г осуществляли атмосферным обезвоживанием при температуре 22°С.

Готовый препарат представлял собой сухой порошок белого цвета с остаточной влажностью 5%, содержанием действующего вещества 500 мг/г.

Медианный диаметр частиц готового препарата по сравнению с препаратом, полученным по известной технологии изготовления (высушивание с последующим измельчением), уменьшился в 3,9 раза и составил 4,3 мкм, а содержание фракции до 5 мкм увеличилось в 7,3 раза и составило 56%.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой способ получения высокодисперсных биологически активных материалов, содержащих действующие вещества, характеризующийся тем, что жидкость с биологически активными действующими веществами диспергируют до микрокапельного состояния в слое сухого высокодисперсного инертного гидрофобного аэросила в соотношении от 10:1,5 до 10:6, в результате чего образуются микрокапли жидкости, окруженные частицами гидрофобного аэросила и имеющие вид порошка, которые, при необходимости, высушивают технологически приемлемым методом. Изобретение обеспечивает повышение дисперсности биологически активных материалов. 2 ил.

Способ получения высокодисперсных биологически активных материалов, содержащих действующие вещества, характеризующийся тем, что жидкость с биологически активными действующими веществами диспергируют до микрокапельного состояния в слое сухого высокодисперсного инертного гидрофобного аэросила в соотношении от 10:1,5 до 10:6, в результате чего образуются микрокапли жидкости, окруженные частицами гидрофобного аэросила и имеющие вид порошка, которые при необходимости высушивают технологически приемлемым методом.