НОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦИСТЕИНОВЫХ ПРОТЕАЗ, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2012 года по МПК C07D487/04 A61K31/4192 A61K31/53 A61P37/02 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описываются новые соединения общей формулы формулу (Ib)

в которой: представляет собой или (значения радикалов приведены в формуле изобретения), способ их получения, фармацевтическая композиция, их содержащая, и их терапевтическое применение. Соединения являются ингибиторами цистеиновых протеаз и могут найти применение в медицине. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение формулы:

в которой
представляет собой или
Ru, Rv, Rw выбраны из группы, состоящей из галогена, NH₂, Alk, AlkOAlk, арила, Alk-фенила, СF₃, С_3-6циклоалкила, -AlkOH, -СН₂-(ОС₂Н₄)₂-ОСН₃,
каждый из R3, R4, R5, R6 представляет собой одинаковые или разные группы, которые независимо выбирают из группы, состоящей из Н, OAlk, Alk, Hal, ОН, ОСF₃;
Alk представляет собой алифатическую углеводородную группу простую или разветвленную, имеющую 1-20 атомов углерода, и
арил представляет собой ароматическую моноциклическую или полициклическую углеводородную кольцевую систему из 6-14 атомов углерода.

2. Соединение формулы (Ib) по п.1, в котором
представляет собой
и Ru выбирают из Aryl, Alk, NH₂, Hal, Alk-фенила, -AlkOH, -AlkOAlk, С_3-6циклоалкила, -СF₃, -СН₂-(OC₂Н₄)₂-ОСН₃.

3. Соединение формулы (Ib) по п.1, в котором R4=R5=H, и R3, R6 независимо выбирают из группы, состоящей из Н, Hal, Alk, OAlk, ОН, ОСF₃.

4. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из:
1-Метил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Амино-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Пропил-2,3,4,10,10a-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Пропил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Бутил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Бутил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Изобутил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Изобутил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Гидроксиметил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Гидроксиметил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Метоксиметил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Метоксиметил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Циклопропил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Циклопропил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Бензил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Бензил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Хлор-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Бром-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Бром-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
6-Хлор-1-метил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
(7)-Хлор-1-метил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
7-Хлор-3-метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
2-Метил-2Н-1,2,3,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
2-Бензил-2Н-1,2,3,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Изопропил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Изопропил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Трифторметил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Трифторметил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-[2-(2-Метокси-этокси)-этоксиметил]-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
6,7-Диметокси-1-метил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
6,7-Диметокси-3-метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Этил-6,7-диметокси-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Этил-6,7-диметокси-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
6,7-Диметокси-1-пропил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
6,7-Диметокси-3-пропил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Этил-5,8-диметокси-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Этил-5,8-диметокси-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
6,7-Дигидрокси-1-метил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она.

5. Способ получения соединения по одному из предыдущих пунктов, включающий стадию взаимодействия соответствующих соединений формул (II) и (III):

в которых R3, R4, R5, R6, Т, U, V, W, X, Ru, Rv, Rw были определены также, как в любом из пп.1-4.

6. Способ по п.5, в котором реакцию проводят в органическом протонном растворителе в присутствии кислоты.

7. Фармацевтическая композиция, способная ингибировать цистеинпротеазу, включающая соединение формулы

в которой
представляет собой или
Ru, Rv, Rw выбраны из группы, состоящей из галогена, NH₂, Alk, AlkOAlk, арила, Alk-фенила, СF₃, С_3-6циклоалкила, -AlkOH, -СН₂-(ОС₂Н₄)₂-ОСН₃,
каждый из R3, R4, R5, R6 представляет собой одинаковые или разные группы, которые независимо выбирают из группы, состоящей из Н, OAlk, Alk, Hal, ОН, ОСF₃;
Alk представляет собой алифатическую углеводородную группу простую или разветвленную, имеющую 1-20 атомов углерода, и
арил представляет собой ароматическое моноциклическое кольцо или полициклическую углеводородную кольцевую систему из 6-14 атомов углерода, и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой соединение формулы (Ib) определяется так же, как в любом из пп.2-4.

9. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой указанное соединение формулы (Ib) выбирают из группы, состоящей из:
1-Метил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Амино-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Амино-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Этил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Этил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Пропил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Пропил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Бутил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Бутил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Изобутил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Изобутил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Гидроксиметил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Гидроксиметил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Метоксиметил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Метоксиметил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Циклопропил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Циклопропил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Бензил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Бензил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Хлор-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Бром-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Бром-1,2,3а,4,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
6-Хлор-1-метил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
7-Хлор-1-метил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
7-Хлор-3-метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
2-Метил-2Н-1,2,3,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
2-Бензил-2Н-1,2,3,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Изопропил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Изопропил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Трифторметил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Трифторметил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-[2-(2-Метокси-этокси)-этоксиметил]-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
6,7-Диметокси-1-метил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
6,7-Диметокси-3-метил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Этил-6,7-диметокси-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Этил-6,7-диметокси-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
6,7-Диметокси-1-пропил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
6,7-Диметокси-3-пропил-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
1-Этил-5,8-диметокси-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
3-Этил-5,8-диметокси-1,2,3а,4,10-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она
6,7-Дигидрокси-1-метил-2,3,4,10,10а-пентааза-циклопента[b]флуорен-9-она.

10. Применение соединения формулы (I), такого как было определено в любом из пп.1-4, для получения лекарственного средства для ингибирования одной или нескольких цистеиновых протеаз.

11. Применение по п.10, при котором указанные цистеиновые протеазы принадлежат к одной или нескольким группам ферментов деубиквитинирования, каспаз, катепсинов.

12. Применение по п.10, для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения рака и метастазирования, нейродегенеративных заболеваний, воспалительных нарушений, сердечно-сосудистых заболеваний и/или вирусных и/или латентных инфекций, где указанное соединение ингибирует один или более фермент деубиквитинирования.

13. Применение по п.10 для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения воспалительных нарушений, нейродегенеративных нарушений, поражения печени и печеночной недостаточности, возникших в результате острого или хронического инфекционного, ишемического или химического повреждения печени, поражения почек и почечной недостаточности, возникших в результате острого или хронического инфекционного, ишемического или химического повреждения почек, поражения сердца и сердечной недостаточности, возникших в результате острого или хронического инфекционного, ишемического или химического повреждения сердца, диабета, возникшего в результате острого или хронического аутоиммунного, химического, окислительного или метаболического повреждения инсулиновых бета-клеток панкреатических островков, где указанное соединение ингибирует одну или более каспаз.

14. Применение по п.10, для получения лекарственного средства для лечении и/или предупреждение рака и метастазирования, сердечно-сосудистых заболеваний, иммунологических нарушений, заболеваний костей и суставов, остеопороза и артрита, где указанное соединение ингибирует один или несколько катепсин(ов).

15. Применение по п.14, при котором заболевание костей и суставов представляет собой остеопороз или артрит.

16. Применение по п.10, для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения нарушений, возникающих при старении, позднем диабете и катаракте, где указанное соединение ингибирует один или несколько кальпаинов.

17. Применение по п.10, для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения вирусных инфекций и заболеваний, где указанное соединение ингибирует одну или более вирусных цистеиновых протеаз.

18. Применение по п.17, при котором указанная вирусная инфекция и заболевание выбраны из гепатита А, гепатита С, инфекций и заболеваний, вызваемых коронавирусом SARS, риновирусных инфекций и заболеваний, аденовирусных инфекций и заболеваний, полиомиелита.

19. Применение по п.10, для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения бактериальных инфекций и заболеваний, где указанное соединение ингибирует одну или более цистеиновых протеаз.

20. Применение по п.19, при котором указанные бактериальные инфекции или заболевания выбирают из стрептококковых инфекций и заболеваний, инфекций и заболеваний, вызываемых бактериями рода Clostridium sp., стафилококковых инфекций и заболеваний, воспалительных заболеваний десен и периодонтальных заболеваний.

21. Применение по п.20, где указанное соединение ингибирует одну или несколько бактериальных цистеиновые протеаз, которую выбирают из стрептопаина, клострипаина, стафилококковой цистеиновой протеазы, гингипаина.

22. Применение по п.10, для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения грибковых инфекций и заболеваний, где указанное соединение ингибирует одну или более грибковых цистеиновых протеаз.

23. Применение по п.10, для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения протозойных паразитарных инфекций и заболеваний, где указанное соединение ингибирует одну или несколько цистеиновых протеаз из протозойных паразитирующих организмов.

24. Применение по п.10, для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения паразитарных инфекций и заболеваний, вызываемых плоскими червями, где указанное соединение ингибирует одну или несколько цистеиновых протеаз из паразитических плоских червей.

25. Применение по п.10, для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения паразитарных инфекций и заболеваний, вызываемых круглыми червями, где указанное соединение ингибирует одну или несколько цистеиновых протеаз из паразитических круглых червей.