МЕДИЦИНСКИЙ КЛЕЙ И СПОСОБЫ СКЛЕИВАНИЯ ТКАНЕЙ Российский патент 2012 года по МПК A61L24/04 A61L24/08 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Эта заявка имеет приоритет заявки США на патент, имеющей серийный номер 60/762,634 и название «МЕДИЦИНСКИЙ КЛЕЙ И СПОСОБЫ СКЛЕИВАНИЯ ТКАНЕЙ», поданной 27 января 2006 года, полное раскрытие которой включено в данное описание посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к медицинским клеям и способам склеивания тканей.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ежегодно в США для лечения к врачам первой помощи поступает приблизительно одиннадцать миллионов пациентов с ранами травматической этиологии. Травматические раны соперничают с респираторными инфекциями за первое место по числу людей, обращающихся за медицинской помощью. Обычные методы соединения тканей (например, швы и скобки) имеют ряд существенных ограничений, включая невозможность обеспечить герметичное закрытие раны, непригодность в микрохирургической практике, необходимость повторного вмешательства для их удаления, высокую вероятность воспаления и инфекции, значительное образование рубцов и повреждение тканей во время их наложения. В ряде случаев используются медицинские пленки, но применение медицинских пленок ограничено их слабой прочностью и сложностями, возникающими в результате их приклеивания к тканям. Лечение рваных ран при помощи швов часто требует применения местной анестезии и использования игл, которые могут негативно повлиять на психику и без того испуганного пациента. См, например, McCaig LF, "National Hospital Ambulatory Medical Care Survey: 1992 Emergency Department Summary, Vital Health Stat, 1994, 245, 1-12; и Eland JM, Anderson JE, "The Experience of Pain in Children," In: Jacox AK, ed. Pain, Boston, Mass: Little Brown & Co., 1997 453-473. Также хирургическое восстановление ран при помощи швов болезненно и требует длительного времени. В течение длительного времени врачи изыскивали методы заживления ран, которые требуют небольшого времени, не требуют дополнительного хирургического вмешательства, минимизируют неудобства, создаваемые для пациентов, и обеспечивают хороший результат с косметической точки зрения.

В попытках достичь этих целей, были разработаны как биологические, так и синтетические клеи для тканей. Примеры известных биологических клеев для тканей включают фибриновые клеи. Примеры известных синтетических клеев для тканей включают цианоакрилаты, уретановые форполимеры и желатин-резорцинол-формальдегид. Область применения клеев на биологических тканях -это склеивание от мягких (соединительная ткань) до твердых (обызвествленных) тканей. Клеи для мягких тканей применяют как наружно, так и внутренне для соединения тканей и закрытия ран. Клеи для твердых тканей используют, например, чтобы прикрепить протезирующие материалы к зубам и костям.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описанный способ склеивания биологических тканей заключается в нанесении биологически разлагаемого клея на ткань. Клей содержит влагоотверждаемый, изоцианат-функциональный компонент, полученный взаимодействием (а) многофункционального изоцианатного компонента (компонента, содержащего множество изоцианатных функциональных групп) и (b) многофункционального компонента с активными водородными группами (компонента, содержащего множество активных водородных групп), который содержит по меньшей мере 30 масс.%, исходя из общей массы многофункционального компонента с активными водородными группами, многофункционального реагента с активными водородными группами, имеющего эквивалентную массу менее 100. Отношение R активных водородных групп к изоцианатным группам при получении изоцианат-функционального компонента может быть менее 1,0. При нанесении на ткань и в присутствии влаги композиции образуют поперечные связи (происходит сшивка) с образованием полимерной сети.

Термин "компонент" относится к отдельным соединениям и к смесям различных соединений. Таким образом, например, "влагоотверждаемый изоцианат-функциональный компонент" (который относится к той части клея, которая получена взаимодействием многофункционального изоцианатного компонента и многофункционального компонента с активными водородными группами) может включать один влагоотверждаемый изоцианат-функциональный форполимер или смесь влагоотверждаемых изоцианат-функциональных форполимеров, имеющих различные составы. Точно так же "многофункциональный изоцианатный компонент" может включать одно многофункциональное изоцианатное соединение или смесь различных многофункциональных изоцианатных соединений. В случае смесей изоцианат-функциональных форполимеров для отдельных форполимеров R может быть больше 1 или меньше 1, но R может быть меньше 1 для общего изоцианат-функционального компонента. Аналогично, "многофункциональный компонент с активными водородными группами" может включать только многофункциональный реагент с активными водородными группами, имеющий эквивалентную массу менее 100 или может включать смеси этого реагента с (а) другими многофункциональными реагентами с активными водородными группами, имеющими эквивалентную массу менее 100, но различный химический состав, и/или (b) одним или более многофункциональным реагентом с активными водородными группами, который имеет эквивалентную массу более 100.

Термин "эквивалентная масса" относится к молекулярной массе, разделенной на функциональность (число функциональных групп в молекуле). Таким образом, например, глицерин, который имеет молекулярную массу 92 и функциональность "f", равную 3, имеет эквивалентную массу, равную приблизительно 31. Глюкоза, которая имеет молекулярную массу 180 и функциональность "f", равную 5, имеет эквивалентную массу, равную 36.

Определенные варианты влагоотверждаемой изоцианат-функциональной композиции (то есть, у которой f>2 и h=2) альтернативно могут быть определены с точки зрения длины ее цепи, обозначенной "Xn," рассчитанной в соответствии со следующим уравнением:

Xn=(frp+1-rp)/(1-rp),

где

"f" - это средняя функциональность многофункционального реагента с активными водородными группами,

"r" - это отношение общего количества активных водородных групп к общему количеству изоцианатных групп, и

"р" представляет собой степень завершенности реакции и равно единице.

В нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения, композиции имеют значения Xn более 4, но не более 61. Например, Xn может находиться в диапазоне от 7 до 61, от 7 до 41 или от 7 до 22.

Также предложена биологически разлагаемая, влагоотверждаемая изоцианат-функциональная композиция (композиция, содержащая изоцианатные функциональные группы), которая включает продукт реакции между (а) многофункциональным изоцианатным компонентом и (b) многофункциональным компонентом с активными водородными группами, включающим по меньшей мере 30 масс.%, исходя из общей массы многофункционального компонента с активными водородными группами, многофункционального реагента с активными водородными группами, имеющего эквивалентную массу менее 100. Композиция также включает агент, который выбран из группы, состоящей из катализаторов, латентных отвердителей, агентов, изменяющих реологические свойства и также их комбинаций.

Также предложена композиция, полученная в результате реакции (а) многофункционального изоцианатного компонента, имеющего среднюю функциональность h, и (b) многофункционального компонента с активными водородными группами, имеющего среднюю функциональность по меньшей мере f, и состоящая по существу из многофункциональных реагентов с активными водородными группами, имеющих эквивалентную массу менее 100, причем отношение R активных водородных групп к изоцианатным группам выбрано таким, что 1/h<R<0,9.

Клей и другие композиции легко синтезируются и обеспечивают минимально инвазивный способ нанесения, например, для закрытия ран. Модуль или плотность (густота) композиций могут быть приспособлены для применения, например, либо как для склеивания мягких/гибких (соединительных) тканей (например, кожные клеи, заменяющие швы и скобки для закрытия определенных рваных ран и/или разрезов) или для склеивания твердых/жестких (обызвествленных) тканей (например, костные или зубные клеи) у людей и животных.

Подробности одного или большего количества вариантов осуществления настоящего изобретения изложены далее. Другие особенности, задачи и преимущества изобретения будут очевидны из описания и из формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения биологически разлагаемые клеи, применяющиеся для нанесения на биологическую ткань (например, на мягкие ткани), включают влагоотверждаемый изоцианат-функциональный компонент, полученный взаимодействием (а) многофункционального изоцианатного компонента и (b) многофункционального компонента с активными водородными группами, который включает по меньшей мере 30 масс.%, исходя из общей массы многофункционального компонента с активными водородными группами, многофункционального реагента с активными водородными группами, имеющего эквивалентную массу менее 100.

Отношение R активных водородных групп к изоцианатным группам может быть менее 1,0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, отношение R выбрано таким, что 0,5≤R<0,9. Например, в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, многофункциональный изоцианатный компонент имеет среднюю функциональность, равную 2, многофункциональный компонент с активными водородными группами имеет среднюю функциональность, равную по меньшей мере 3, и R выбрано таким, что 0,5<R<0,9; 0,5<R<0,8; или 0,5<R<0,67. В других вариантах осуществления настоящего изобретения, многофункциональный изоцианатный компонент имеет среднюю функциональность, равную 3, многофункциональный компонент с активными водородными группами имеет среднюю функциональность, равную по меньшей мере 2, и R выбрано таким, что 0,33<R<0,9; 0,33<R<0,8 или 0,33<R<0,67. Альтернативно, композиция может быть описана с точки зрения длины ее цепи "Xn," как уже было определено выше в разделе «Сущность изобретения».

При нанесении на биологическую ткань в присутствии влаги клей образует поперечные связи с образованием полимерной сети. Чтобы сформировать сеть, влагоотверждаемый изоцианат-функциональный компонент клея имеет среднее число функциональных изоцианатных групп более 2, и предпочтительно более 2,1. Как правило, количество функциональных изоцианатных групп равно по меньшей мере 2,5 или по меньшей мере 3. Термин "средний" отражает тот факт, что влагоотверждаемый изоцианат-функциональный компонент, как указано выше в разделе «Сущность изобретения», может содержать множество влагоотверждаемых изоцианат-функциональных форполимеров, имеющих различные химические составы. В этом отношении, функциональность (и другие характеристики) могут быть определены на основе средних молярных величин.

Поперечно-связанная сеть биологически разлагается в течение времени. Например, она может разлагаться в промежутке времени, в течение которого происходит заживление. Она может, например, остаться неизмененной, удерживаясь на тканях рваной раны или разреза, пока не произойдет заживление в таком достаточном объеме, при котором рана или разрез будут оставаться закрытыми. Это может произойти в течение дней или месяцев, например, в зависимости от клея. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, поперечно-связанная сеть биологически разлагается с потерей по меньшей мере приблизительно 2/3 ее материала за период времени от приблизительно 3 до приблизительно 60 дней.

Многофункциональный изоцианатный компонент имеет среднее число изоцианатных групп, равное по меньшей мере 2. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, среднее число изоцианатных групп равно 2, в то время как в некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения оно равно 3. Термин "средний" отражает тот факт, что многофункциональный изоцианатный компонент, как указано выше в разделе «Сущность изобретения», может содержать множество видов многофункциональных изоцианатов. Применимые многофункциональные изоцианаты включают гидрофильньные многофункциональные изоцианаты и также те изоцианаты, которые получены из аминокислот и производных аминокислот. Конкретные примеры включают лизиндиизоцианат (ЛДИ) и его производные (например, алкилэфиры, такие как метиловый или этиловый эфиры) и лизинтриизоцианат (ЛТИ) и его производные (например, алкилэфиры, такие как метиловый или этиловый эфиры). Производные дипептида могут также быть использованы. Например, дипептид может быть получен из лизина и другой аминокислоты (например, валина или глицина). Кроме того, могут также использоваться изоцианаты, полученные из путресцина (диаминобутана). Один класс применимых мультиизоцианатов включает в основном те мультиизоцианаты, которые получены из биологически совместимых многофункциональных аминов. Термин "биологически совместимый", как он использован в настоящем описании, в основном относится к совместимости с живой тканью или живой системой.

Многофункциональный компонент с активными водородными группами включает один или более многофункциональных реагентов с активными водородными группами. Компонент имеет среднюю функциональность по меньшей мере 2, и может иметь 3 или более. Кроме того, термин "средний" отражает тот факт, что многофункциональный компонент с активными водородными группами, как уже отмечалось выше может включать множество видов многофункциональных реагентов с активными водородными группами.

Многофункциональный компонент с активными водородными группами содержит по меньшей мере 30 масс.%, исходя из общей массы многофункционального компонента с активными водородными группами, многофункционального реагента с активными водородными группами, имеющего эквивалентную массу менее 100. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, эквивалентная масса составляет менее 50, в то время как в других вариантах осуществления настоящего изобретения - менее 40. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, процентное отношение может быть равным по меньшей мере 50% или равным по меньшей мере 75%, в то время как в других вариантах осуществления настоящего изобретения многофункциональный реагент с активными водородными группами, по существу, состоит из многофункциональных реагентов с активными водородными группами, имеющих эквивалентную массу менее 100 (или менее 50; или менее 40). В других вариантах осуществления настоящего изобретения, многофункциональный активный водородсодержащий компонент не содержит многофункциональных реагентов с активными водородными группами, имеющих сложноэфирную связь или эфирную связь в основной цепи. "Сложноэфирная связь или эфирная связь в основной цепи" представляют собой связь, которая в отличие от боковой группы или боковой цепи появляется в основной цепи молекулы. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения многофункциональные реагенты с активными водородными группами многофункционального компонента с активными водородными группами могут иметь молекулярную массу менее 600, менее 400 или менее 200.

Применимые многофункциональные реагенты с активными водородными группами включают высокомолекулярные спирты, полиамины и политиолы. Один класс применимых высокомолекулярных спиртов, имеющих эквивалентные массы менее 100, включает глицерин, диглицерин, пентаэритрит, ксилит, арабит, фуцит, рибит, сорбит, маннит и их комбинации. Другой класс применимых высокомолекулярных спиртов, имеющих эквивалентные массы менее 100, включает сахариды (например, глюкозу, фруктозу, сахарозу и лактозу), олигосахариды, полисахариды и их комбинации. Также пригодными являются высокомолекулярные спирты, имеющие эквивалентные массы менее 100, выбранные из стероидов, аскорбиновой кислоты, глюконовой кислоты, глюкуроновой кислоты, глюкозамина и их комбинаций.

Другой класс применимых многофункциональных реагентов с активными водородными группами включает главным образом биологически совместимые многофункциональные реагенты с активными водородными группами, имеющие эквивалентные массы менее 100.

Многофункциональная композиция, содержащая активные водородные группы, может также включать многофункциональные реагенты с активными водородными группами, имеющие эквивалентную массу более 100, при условии вышеописанных процентных ограничений массы. Примеры типичных реагентов включают сложные полиэфиры, простые полиэфиры, полиалкиленоксиды, полиаминокислоты, поликарбонаты, полиангидриды, и т.п., которые содержат множество активных водородных групп.

Один пример биологически разлагаемого клея, применяемого для нанесения на биологическую ткань, содержит влагоотверждаемый изоцианат-функциональный компонент, полученный взаимодействием (а) многофункционального изоцианатного компонента, имеющего среднюю функциональность 2, и (b) многофункционального компонента с активными водородными группами, имеющего среднюю функциональность по меньшей мере 3, который содержит по меньшей мере 30 масс.%, исходя из общей массы многофункционального компонента с активными водородными группами, многофункционального реагента с активными водородными группами, имеющего эквивалентную массу менее 100. Отношение R активных водородных групп к изоцианатным группам выбрано таким, что 0,5<R<0,9. Кроме того, многофункциональный компонент с активными водородными группами не содержит многофункциональных реагентов с активными водородными группами, имеющих сложноэфирную связь или эфирную связь в основной цепи.

В другом примере биологически разлагаемый клей, применимый для нанесения на биологическую ткань, включает влагоотверждаемый изоцианат-функциональный компонент, полученный взаимодействием (а) многофункционального изоцианатного компонента, имеющего среднюю функциональность 3, и (b) многофункционального компонента с активными водородными группами, имеющего среднюю функциональность по меньшей мере 2, который содержит по меньшей мере 30 масс.%, исходя из общей массы многофункционального компонента с активными водородными группами, многофункционального реагента с активными водородными группами, имеющего эквивалентную массу менее 100. Отношение R активных водородных групп к изоцианатным группам выбрано таким, что 0,33<R<0,9. Кроме того, многофункциональный компонент с активными водородными группами не содержит многофункциональных реагентов с активными водородными группами, имеющих сложноэфирную связь или эфирную связь в основной цепи.

Влагоотверждаемый изоцианат-функциональный компонент может быть получен взаимодействием одного или более многофункциональных изоцианатных реагентов и одного или более многофункциональных компонентов с активными водородными группами либо последовательно, либо в одной реакции. Альтернативно, множество влагоотверждаемых изоцианат-функциональных форполимеров могут быть получены отдельно друг от друга и затем могут быть смешаны вместе с образованием влагоотверждаемого изоцианат-функционального компонента.

Кроме того клей может включать один или более агентов, выбранных из катализаторов, латентных отвердителей, агентов, изменяющих реологические свойства, и их комбинаций. Примеры применимых катализаторов включают третичные амины (например, алифатические третичные амины) и металлоорганические соединения. Конкретные примеры включают 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 2,2'-диморфолиндиэтиловыйэфир (DMDEE), дибутилдилаурат олова (DBTDL), 2-этилэксаноат висмута и их комбинации. Количество катализатора выбирается, исходя из особенностей реагентов. Однако в целом, количество катализатора, если он присутствует, составляет приблизительно не более 5 масс.% исходя из общей массы клея, и предпочтительно не более чем приблизительно 2 масс.%.

Латентный отвердитель может использоваться для коррекции "времени схватывания" клея (то есть, промежутка времени до того, как образуются поперечные связи и клей становится термоотверждающимся материалом). "Время схватывания", в свою очередь, рассчитывается исходя из потребностей конкретного применения, для которого используется данный клей. В целом, это время может колебаться приблизительно от 30 секунд до приблизительно 10 минут, более предпочтительно от приблизительно 30 секунд до приблизительно 5 минут и еще более предпочтительно от приблизительно 3 минут до приблизительно 5 минут.

Подходящие примеры латентных отвердителей включают многофункциональные имины, например, синтезированные из биологически совместимых альдегидов (например, 4-гидрокси-3-метоксибензальдегида) и биологически совместимые многофункциональные амины (например, аминокислоты или их производные, включая лизин и эфиры лизина). Количество латентного отвердителя выбирается исходя из составляющих компонентов клея и желаемого "времени схватывания". Последнее, в свою очередь, может зависеть от конкретного применения клея. Обычно количество латентного отвердителя, в том случае, когда он присутствует, составляет не более чем приблизительно 30 масс.%, исходя из общей массы клея. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество отвердителя составляет не более 15 масс.%, в то время как в других вариантах это количество составляет не более 10 масс.%.

Для достижения желаемых характеристик эксплуатации для конкретного случая применения используется агент, изменяющий реологические свойства (включая вязкость клея). В целом, вязкость клея находится в диапазоне от приблизительно 1 до 170000 сантипуаз (измеренная при температуре 20°С) и более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 1 до 150000 сантипуаз или от 1 до 100000 сантипуаз для того, чтобы облегчить нанесение клея. Для создания распыляемого или впрыскиваемого клея, является предпочтительным, когда его вязкость находится в диапазоне от приблизительно 1 до 5000 сантипуаз, предпочтительно от 1 до 2000 сантипуаз. Клеи, разработанные для намазывания на определенный участок, предпочтительно имеют вязкость в диапазоне от приблизительно 100 до 150000 сантипуаз и более предпочтительно от приблизительно 5000 до 50000 сантипуаз.

Полезные агенты, изменяющие реологические свойства, включают материалы, которые действуют как растворители для клея. Конкретные примеры включают триацетин, диметилизосорбид, соевый этиловый эфир, диметилсульфоксид (ДМСО), карбонат пропилена и гликолевые диэфиры. Кроме того, избыток многофункционального изоцианата (например, избыток ЛДИ и/или ЛТИ) может также играть роль агента, изменяющего реологические свойства. Количество агентов, изменяющих реологические свойства, выбирается, исходя из составляющих компонентов клея и конкретного случая применения клея. Обычно, количество агентов, изменяющих реологические свойства, если они присутствуют, составляет не более, чем приблизительно 70 масс.%, исходя из общей массы клея. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения агенты, изменяющие реологические свойства, не реагируют с изоцианатными функциональными группами.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1

ЛДИ/Глицерин (R=0,64) плюс 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO)

Клей для ткани на основе полиуретана и ЛДИ синтезируют согласно следующей методике с использованием DABCO в качестве катализатора. Согласно методике 0,10 г DABCO и 1,57 г глицерина (17,0 ммоль, -ОН 51,0 ммоль) добавляют к 8,43 г ЛДИ (39,7 ммоль, -NCO 79,5 ммоль) в сухом химическом стакане емкостью 20 мл. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно одного часа и получают вязкую жидкость. Вязкую жидкость хранят при комнатной температуре в атмосфере азота до использования. Вязкую жидкость распределяют (намазывают) по каждому из двух участков свежей мышечной ткани быка, которые, когда их соединяют сжатием, крепко прилипают друг к другу через 1-3 минуты.

Пример 2

ЛДИ/Глицерин (R=0,67) плюс DABCO

Другой клей для ткани на основе полиуретана и ЛДИ синтезируют согласно следующей методике. 0,10 г DABCO и 1,62 г глицерина (17,6 ммоль, -ОН 52,9 ммоль) добавляют к 8,38 г ЛДИ (39,5 ммоль, -NCO 79,0 ммоль) в сухом химическом стакане емкостью 20 мл. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно одного часа и получают вязкую жидкость. Вязкую жидкость хранят при комнатной температуре в атмосфере азота до использования. Вязкую жидкость распределяют по каждому из двух участков свежей мышечной ткани быка, которые, когда их соединяют сжатием, крепко прилипают друг к другу через приблизительно 1-3 минуты.

Пример 3

ЛДИ/Глицерин/DABCO (R=0,67) плюс дополнительный ЛДИ

Другой клей для ткани на основе полиуретана и ЛДИ синтезируют согласно следующей методике. 0,10 г DABCO и 1,62 г глицерина (17,6 ммоль, -ОН 52,9 ммоль) добавляют к 8,38 г ЛДИ (39,5 ммоль, -NCO 79,0 ммоль) в сухом химическом стакане емкостью 20 мл. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно одного часа и получают вязкую жидкость. В этот момент к реакционной смеси добавляют 8,38 г ЛДИ (39,5 ммоль, -NCO 79,0 ммоль). Продукт реакции перемешивают в течение 5 минут, что приводит к образованию очень вязкой жидкости. Вязкую жидкость хранят при комнатной температуре в атмосфере азота.

Пример 4

ЛДИ/Глицерин (R=0,67) плюс 2,2'-диморфолиндиэтиловый эфир (ДМДЭЭ)

Другой клей для ткани на основе полиуретана и ЛДИ синтезируют согласно следующей методике. 0,10 г ДМДЭЭ и 1,62 г глицерина (17,6 ммоль, -ОН 52,9 ммоль) добавляют к 8,38 г ЛДИ (39,5 ммоль, -NCO 79,0 ммоль) в сухом химическом стакане емкостью 20 мл. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и получают вязкую жидкость. Вязкую жидкость хранят при комнатной температуре в атмосфере азота до использования. Вязкую жидкость распределяют по каждому из двух участков свежей мышечной ткани быка, которые, когда их соединяют сжатием, крепко прилипают друг к другу через приблизительно 1-3 минуты.

Пример 5

ЛДИ/Глицерин/дибутилдилаурат олова (R=0,64) (ДБТДЛ) плюс ДМДЭЭ.

Другой клей для ткани на основе полиуретана и ЛДИ синтезируют согласно следующей методике. 9,4 мкл (0,10 масс.%) ДБТДЛ и 1,57 г глицерина (17,0 ммоль, -ОН 51,0 ммоль) добавляли к 8,43 г ЛДИ (39,7 ммоль, -NCO 79,5 ммоль) в сухом химическом стакане емкостью 20 мл. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 30 минут и получают вязкую жидкость. В этот момент к реакционной смеси добавляют 0,10 г ДМДЭЭ. Вязкую жидкость хранят при комнатной температуре в атмосфере азота до использования. Вязкую жидкость распределяют по каждому из двух участков свежей мышечной ткани быка, которые, когда их соединяют сжатием, крепко прилипают друг к другу через приблизительно 1-3 минуты.

Пример 6

ЛДИ/Глицерин/ДБТДЛ (R=0,67) в диметилформамиде (ДМФА) плюс ДМДЭЭ.

Другой клей для ткани на основе полиуретана и ЛДИ синтезируют согласно следующей методике. 1,62 г глицерина (17,6 ммоль, -ОН 52,9 ммоль) и 8,38 г ЛДИ (39.5 ммоль, -NCO 79,0 ммоль) добавляют к 5,0 г ДМФА в сухом химическом стакане емкостью 20 мл и перемешивают до образования гомогенной массы. Добавляют 9,4 мкл (0,10 масс.%) ДБТДЛ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 10 минут и получают вязкую жидкость. В этот момент к реакционной смеси добавляют 0,30 г ДМДЭЭ. Вязкую жидкость хранят при комнатной температуре в атмосфере азота до использования. Вязкую жидкость распределяют по каждому из двух участков свежей мышечной ткани быка, которые, когда их соединяют сжатием, крепко прилипают друг к другу через приблизительно 1-3 минуты.

Пример 7

ЛДИ/Глицерин/ 2-этилгексаноат висмута (R=0,67) в диметилсульфоксиде (ДМСО) плюс ДМДЭЭ.

Другой клей для ткани на основе полиуретана и ЛДИ синтезируют согласно следующей методике. 1,62 г глицерина (17,6 ммоль, -ОН 52,9 ммоль) и 8,38 г ЛДИ (39,5 ммоль, -NCO 79,0 ммоль) добавляют к 4,5 г ДМСО в сухом химическом стакане емкостью 20 мл и перемешивают до образования гомогенной массы. Добавляют 8,0 мкл 2-этилэксаноата висмута. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 1 минуты и получают вязкую жидкость. Вязкую жидкость хранят при комнатной температуре в атмосфере азота до использования. Вязкую жидкость распределяют по каждому из двух участков свежей мышечной ткани быка, которые, когда их соединяют сжатием, крепко прилипают друг к другу через приблизительно 1-3 минуты.

Пример 8

ЛДИ/Глицерин/ДБТДЛ (R=0,67) в ДМФА

Другой клей для ткани на основе полиуретана и ЛДИ синтезируют согласно следующей методике. 1,26 г глицерина (13,7 ммоль, -Н 41,0 ммоль) и 8,74 г ЛДИ (41,2 ммоль, -NCO 82,4 ммоль) добавляют к 5,0 г ДМФА в сухом химическом стакане емкостью 20 мл и перемешивают до получения гомогенной массы. Добавляют 9,4 мкл ДБТДЛ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 10 минут и получают вязкую жидкость. В этот момент, для получения продукта с длиной цепи, равной 13, к реакционной смеси добавляют 0,42 г глицерина (4,6 ммоль, -ОН 13,7 ммоль). Продукт реакции перемешивают в течение 2 минут, что приводит к образованию очень вязкой жидкости. Вязкую жидкость хранят при комнатной температуре в атмосфере азота.

Пример 9

ЛДИ/Глицерин/ 2-этилгексаноат висмута (R=0,6) в ДМСО.

Другой клей для ткани на основе полиуретана и ЛДИ синтезируют согласно следующей методике. 1,20 г глицерина (13,0 ммоль, -ОН 39,1 ммоль) растворяют в 4,54 г ДМСО, содержащего 2 мкл 2-этилэксаноата висмута. К раствору по каплям добавляют ЛДИ до общего содержания ЛДИ, равного 1,38 г (6,51 ммоль, -NCO 13.0 ммоль). В результате реакции образуется молекула, имеющая длину цепи, равную 3, с R=3. Затем полученный раствор по каплям добавляют ко второму раствору, содержащему 5 г ДМСО, 5,53 г ЛДИ (26,03 ммоль, -NCO 52,1 ммоль) и 4 мкл 2-этилгексаноата висмута. Конечный продукт представляет собой вязкую жидкость с R=3. Вязкую жидкость хранят при комнатной температуре в атмосфере азота.

Пример 10

ЛДИ/Глицерин/ДБТДЛ (R=0,67) в п-диоксане плюс 2-этилгексаноат висмута и ДМДЭЭ и триацетин.

Другой клей для ткани на основе полиуретана и ЛДИ синтезируют согласно следующей методике. 1,62 г глицерина (17,6 ммоль, -ОН 52,9 ммоль) и 8,38 г ЛДИ (39,5 ммоль, -NCO 79,0 ммоль) добавляют к 27 г п-диоксана в сухом химическом стакане емкостью 20 мл и перемешивают до достижения гомогенной массы. Добавляют 9,4 мкл ДБТДЛ. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Диоксан удаляют методом роторного испарения, в результате чего образуется прозрачная вязкая жидкость. В этот момент к реакционной смеси добавляют 0,30 г ДМДЭЭ и 48 мкл 2-этилгексаноата висмута, а также 2,0 г (20 масс.%) триацетина, как инертного растворителя. Продукт реакции перемешивают до образования гомогенной массы. Вязкую жидкость хранят при комнатной температуре в атмосфере азота. Вязкую жидкость распределяют по каждому из двух участков свежей мышечной ткани быка, которые, когда их соединяют сжатием, крепко прилипают друг к другу через приблизительно 1-3 минуты.

Пример 11

ЛДИ/дипентаэритрит (R=0,5) в ДМСО.

Другой клей для ткани на основе полиуретана и ЛДИ синтезируют согласно следующей методике. 1,00 г дипентаэритрита (3,9 ммоль, -ОН 23,6 ммоль) и 5,0 г ЛДИ (23,6 ммоль, -NCO 47,2 ммоль) добавляют к 10,00 г ДМСО и перемешивают до образования гомогенной массы. Затем добавляют 0,5 мкл 2-этилгэксаноата висмута. Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане в течение приблизительно 4 часов, затем при комнатной температуре в течение 1 часа, и получают вязкую жидкость. Вязкую жидкость хранят при комнатной температуре в атмосфере азота.

Пример 12

ЛДИ/эритрит (R=0,5) в ДМСО.

Другой клей для ткани на основе полиуретана и ЛДИ синтезируют согласно следующей методике. 1,00 г эритрита (8,19 ммоль, -ОН 32,7 ммоль) и 6,95 г ЛДИ (32,7 ммоль, -NCO 65,5 ммоль) добавляют к 8,00 г ДМСО и перемешивают до образования гомогенной массы. Затем добавляют 0,5 мкл 2-этилгэксаноата висмута. Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане в течение приблизительно 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 1 часа, что приводит к образованию вязкой жидкости. Вязкую жидкость хранят при комнатной температуре в атмосфере азота.

Пример 13

ЛДИ/ксилит (R=0,5) в ДМСО.

Другой клей для ткани на основе полиуретана и ЛДИ синтезируют согласно следующей методике. 1,15 г ксилита (7,6 ммоль, -ОН 37,8 ммоль) и 8,02 г ЛДИ (37,8 ммоль, -NCO 75,6 ммоль) добавляют к 6,25 г ДМСО и перемешивают до образования гомогенной массы. Затем добавляют 8 мкл 2-этилгэксаноата висмута. Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане в течение приблизительно 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 1 часа, что приводит к образованию вязкой жидкости. Вязкую жидкость хранят при комнатной температуре в атмосфере азота.

Пример 14

ЛДИ/эритрит/глицерин (R=0,5) в ДМСО.

Другой клей для ткани на основе полиуретана и ЛДИ синтезируют согласно следующей методике. 1,00 г эритрита (8,19 ммоль, -ОН 32,7 ммоль), 0,75 г глицерина (8,19 ммоль, -ОН 24,6 ммоль) и 12,16 г ЛДИ (57,3 ммоль, -NCO 114,6 ммоль) добавляют к 10,00 г ДМСО и перемешивают до образования гомогенной массы. Затем добавляют 8 мкл 2-этилэксаноата висмута. Реакционную смесь перемешивают на ледяной бане в течение приблизительно 1 часа, затем при комнатной температуре в течение 1 часа, что приводит к образованию вязкой жидкости. Вязкую жидкость хранят при комнатной температуре в атмосфере азота.

Выше описан ряд вариантов осуществления настоящего изобретения. Однако подразумевается, что различные модификации могут быть выполнены без отклонения от смысла и не выходя за рамки изобретения. Соответственно, другие варианты осуществления изобретения находятся в рамках нижеследующей формулы изобретения.

Изобретение относится к медицине. Описан способ склеивания биологических тканей, который заключается в нанесении биологически разлагаемого клея на ткань. Клей, содержащий влагоотверждаемый изоцианат-функциональный компонент, полученный взаимодействием (а) многофункционального изоцианатного компонента и (b) многофункционального компонента с активными водородными группами, который включает по меньшей мере 30% по массе, исходя из общей массы многофункционального компонента с активными водородными группами, многофункционального реагента с активными водородными группами, имеющего эквивалентную массу менее 100. Отношение активных водородных групп к изоцианатным группам может быть менее 1,0. Склеивание биологических тканей обеспечивает хороший результат с косметической точки зрения. 5 н. и 27 з.п. ф-лы.

1. Способ склеивания биологической ткани, включающий нанесение биологически разлагаемого клея на ткань, где
клей содержит влагоотверждаемый компонент, содержащий множество изоцианатных функциональных групп, полученный взаимодействием:
(a) компонента, содержащего множество изоцианатных функциональных групп, имеющего среднюю функциональность (h) по меньшей мере 2, и включающего соединения, содержащие множество изоцианатных функциональных групп, полученные из биологически совместимых многофункциональных аминов; и
(b) компонента, содержащего множество активных водородных групп, содержащего по меньшей мере 30 мас.% реагента, содержащего множество активных водородных групп, имеющего эквивалентную массу менее 100, где массовые проценты рассчитаны исходя из общей массы компонента, содержащего множество активных водородных групп,
где отношение R активных водородных групп к изоцианатным группам выбрано таким, что 1/h<R<0,9.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что компонент, содержащий множество активных водородных групп, включает по меньшей мере 50 мас.% реагента, содержащего множество активных водородных групп, имеющего эквивалентную массу менее 100, где массовые проценты рассчитаны исходя из общей массы компонента, содержащего множество активных водородных групп.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что компонент, содержащий множество активных водородных групп, состоит, по существу, из реагента, содержащего множество активных водородных групп, имеющего эквивалентную массу менее 100.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что компонент, содержащий множество активных водородных групп, выбран из группы, состоящей из компонентов с гидроксильными функциональными группами, компонентов с аминовыми функциональными группами и их комбинаций.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что компонент, содержащий множество активных водородных групп, содержит компонент с гидроксильными функциональными группами.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что компонент, содержащий множество активных водородных групп, включает по меньшей мере 30 мас.% реагента, содержащего множество активных водородных групп, имеющего эквивалентную массу менее 50, где массовые проценты рассчитаны исходя из общей массы компонента, содержащего множество активных водородных групп.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что компонент, содержащий множество активных водородных групп, включает по меньшей мере 30 мас.% реагента, содержащего множество активных водородных групп, имеющего эквивалентную массу менее 40, где массовые проценты рассчитаны исходя из общей массы компонента, содержащего множество активных водородных групп.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что компонент, содержащий множество активных водородных групп, не содержит реагентов, содержащих множество активных водородных групп, имеющих сложноэфирную связь или эфирную связь в основной цепи.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что компонент, содержащий множество активных водородных групп, имеет среднюю функциональность по меньшей мере 2.

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что компонент, содержащий множество активных водородных групп, имеет среднюю функциональность по меньшей мере 3.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что компонент, содержащий множество изоцианатных групп, имеет среднюю функциональность по меньшей мере 2.

12. Способ по п.1, отличающийся тем, что компонент, содержащий множество изоцианатных групп, имеет среднюю функциональность по меньшей мере 3.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что компонент, содержащий множество изоцианатных групп, включает соединения, содержащие множество изоцианатных функциональных групп, полученных из аминокислот и производных аминокислот или из путресцина.

14. Способ по п.1, отличающийся тем, что компонент, содержащий множество изоцианатных групп, имеет среднюю функциональность 2, компонент, содержащий множество активных водородных групп, имеет среднюю функциональность по меньшей мере 3, и отношение R активных водородных групп к изоцианатным группам выбрано таким, что 0,5<R<0,9.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что отношение R выбрано таким, что 0,5<R<0,8.

16. Способ по п.14, отличающийся тем, что отношение R выбрано таким, что 0,5<R<0,67.

17. Способ по п.1, отличающийся тем, что компонент, содержащий множество изоцианатных групп, имеет среднюю функциональность, равную 3, компонент, содержащий множество активных водородных групп, имеет среднюю функциональность, равную по меньшей мере 2, и отношение R активных водородных групп к изоцианатным группам выбрано таким, что 0,33<R<0,9.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что отношение R выбрано таким, что 0,33<R<0,8.

19. Способ по п.17, отличающийся тем, что отношение R выбрано таким, что 0,33<R<0,67.

20. Способ по п.1, отличающийся тем, что клей дополнительно содержит агент, выбранный из группы, состоящей из катализаторов, латентных отвердителей, агентов, изменяющих реологические свойства, и их комбинации.

21. Способ по п.1, отличающийся тем, что реагент, содержащий множество активных водородных групп, имеющий эквивалентную массу менее 100, выбран из группы, состоящей из глицерина, диглицерина, пентаэритрита, ксилита, арабита, фуцита, рибита, сорбита, маннита и их комбинаций.

22. Способ по п.1, отличающийся тем, что реагент, содержащий множество активных водородных групп, имеющий эквивалентную массу менее 100, представляет собой глицерин.

23. Способ по п.1, отличающийся тем, что реагент, содержащий множество активных водородных групп, имеющий эквивалентную массу менее 100, выбран из группы, состоящей из сахаридов, олигосахаридов, полисахаридов и их комбинаций.

24. Способ по п.1, отличающийся тем, что реагент, содержащий множество активных водородных групп, имеющий эквивалентную массу менее 100, представляет собой сахарид, выбранный из группы, состоящей из глюкозы, фруктозы, сахарозы, лактозы и их комбинаций.

25. Способ по п.1, отличающийся тем, что реагент, содержащий множество активных водородных групп, имеющий эквивалентную массу менее 100, представляет собой стероид.

26. Способ по п.1, отличающийся тем, что реагент, содержащий множество активных водородных групп, имеющий эквивалентную массу менее 100, выбран из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, глюконовой кислоты, глюкуроновой кислоты, глюкозамина и их комбинаций.

27. Способ по п.1, отличающийся тем, что компонент, содержащий множество изоцианатных групп, выбран из группы, состоящей из лизиндиизоцианата, производных лизиндиизоцианата, лизинтриизоцианата, производных лизинтриизоцианата и их комбинаций.

28. Способ по п.1, отличающийся тем, что ткань представляет собой мягкую ткань.

29. Клей, содержащий влагоотверждаемый компонент, содержащий множество изоцианатных функциональных групп, полученный взаимодействием:
(a) компонента, содержащего множество изоцианатных функциональных групп, имеющего среднюю функциональность 2 и включающего соединения, содержащие множество изоцианатных функциональных групп, полученные из биологически совместимых многофункциональных аминов; и
(b) компонента, содержащего множество активных водородных групп, имеющего среднюю функциональность по меньшей мере 3, который включает по меньшей мере 30 мас.% реагента, содержащего множество активных водородных групп, имеющего эквивалентную массу менее 100, где массовые проценты рассчитаны, исходя из общей массы компонента, содержащего множество активных водородных групп, где
(i) отношение R активных водородных групп к изоцианатным группам выбрано таким, что 0,5<R<0,9,
(ii) компонент, содержащий множество активных водородных групп, не содержит реагентов, содержащих множество активных водородных групп, имеющих сложноэфирную связь или эфирную связь в основной цепи, и
(iii) клей является биологически разлагаемым.

30. Клей, содержащий влагоотверждаемый компонент, содержащий множество изоцианатных функциональных групп, полученный взаимодействием:
(а) компонента, содержащего множество изоцианатных функциональных групп, имеющего среднюю функциональность 3 и включающего соединения, содержащие множество изоцианатных функциональных групп, полученные из биологически совместимых многофункциональных аминов; и
(b) компонента, содержащего множество активных водородных групп, имеющего среднюю функциональность по меньшей мере 2, который включает по меньшей мере 30 мас.% реагента, содержащего множество активных водородных групп, имеющего эквивалентную массу менее 100, где массовые проценты рассчитаны, исходя из общей массы компонента, содержащего множество активных водородных групп, где
(i) отношение R активных водородных групп к изоцианатным группам выбрано таким, что 0,33<R<0,9,
(ii) компонент, содержащий множество активных водородных групп, не содержит реагентов, содержащих множество активных водородных групп, имеющих сложноэфирную связь или эфирную связь в основной цепи, и
(iii) клей является биологически разлагаемым.

31. Биологически разлагаемый влагоотверждаемый клей, содержащий:
(A) продукт реакции:
(a) компонента, содержащего множество изоцианатных функциональных групп, включающего соединения, содержащие множество изоцианатных функциональных групп, полученные из биологически совместимых многофункциональных аминов, и
(b) компонента, содержащего множество активных водородных групп, который содержит по меньшей мере 30 мас.% реагента, содержащего множество активных водородных групп, имеющего эквивалентную массу менее 100, где массовые проценты рассчитаны исходя из общей массы компонента, содержащего множество активных водородных групп, и
(B) агент, выбранный из группы, состоящей из катализаторов, латентных отвердителей, агентов, изменяющих реологические свойства, и их комбинаций,
который при нанесении на ткань в присутствии влаги образует поперечные связи с образованием полимерной сети.

32. Композиция, полученная взаимодействием
(a) компонента, содержащего множество изоцианатных функциональных групп, имеющего среднюю функциональность (h) по меньшей мере 2 и включающего соединения, содержащие множество изоцианатных функциональных групп, полученные из биологически совместимых многофункциональных аминов; и
(b) компонента, содержащего множество активных водородных групп, имеющего среднюю функциональность по меньшей мере 2, который, по существу, состоит из реагентов, содержащих множество активных водородных групп, имеющих эквивалентную массу менее 100,
где отношение R активных водородных групп к изоцианатным группам выбрано таким, что 1/h<R<0,9, а композиция имеет среднюю функциональность по изоцианату более 2,1.