ГИДРОФИЛЬНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ РАЗЛАГАЕМЫЕ КЛЕИ Российский патент 2012 года по МПК C09J175/04 A61F13/02 

Указание на родственные заявки

Настоящая заявка родственна заявке U.S.S.N. 12/123927, поданной 20 мая 2008 г., которая является частично продолжающей заявкой, находящейся в стадии рассмотрения заявки Beckman et al., “Hydrophilic Biodegradable Adhesives”, U.S.S.N. 11/781539, поданной 23 июля 2007 г., принадлежащей тому же патентообладателю, что и настоящая заявка, и включенной в настоящий документ путем ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к склеиванию биологических тканей.

Уровень техники

Биологические и синтетические тканевые клеи были разработаны для склеивания биологических тканей в качестве альтернативы шовному материалу и скобкам. Примеры биологических тканевых клеев включают фибриновые клеи. Примеры синтетических тканевых клеев включают цианоакрилаты, уретановые преполимеры и желатин-резорцин-формальдегид. Возможности применения клеев для соединения биологических тканей находятся в пределах от мягкого (соединительного) склеивания до жесткого (кальцинированного) склеивания. Мягкий тканевый клей используют как наружно, так и внутренне для ушивания ран и герметизации. Жесткие тканевые клеи используют там, где происходит соединение материала протеза с зубами и костями.

Сущность изобретения

Описан клей, который включает продукт реакции: (а) изоцианатного компонента, обладающего средней функциональностью по меньшей мере 2; (b) активного водородного компонента, обладающего средней функциональностью более 2,1; и (с) компонента, представляющего собой ионную соль, со средней гидроксильной или аминовой функциональностью или их комбинацией по меньшей мере 1. Данный клей является влагоотверждаемым и биоразлагаемым и может быть нанесен на мягкую или твердую биологическую ткань.

Термин «компонент» относится к индивидуальным соединениям и к смесям различных соединений.

Данный клей также может включать катализатор, растворитель, летучий разбавитель, нелетучий разбавитель или их комбинацию. Термин «летучий» разбавитель относится к разбавителю с температурой кипения при атмосферном давлении, которая меньше или равна 40°C. Напротив, термин «нелетучий» разбавитель относится к разбавителю с температурой кипения при атмосферном давлении более 40°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения клей может иметь форму распыляемой композиции.

Включение ионной соли, которая взаимодействует с изоцианатным компонентом данной композиции и, таким образом, образует ковалентную связь с данным клеем, повышает гидрофильность клея по сравнению с клеем, в котором ионная соль отсутствует. Благодаря увеличению гидрофильности в свою очередь может повыситься прочность сцепления клея и биологической ткани. Это также может улучшить растворимость других гидрофильных агентов, таких как соединения, содержащие гидроксильную группу, что еще более могло бы увеличить общую гидрофильность клея.

В следующем ниже описании изложены подробности в отношении одного или более вариантов осуществления изобретения. Другие особенности, цели и преимущества станут очевидны из данного описания, чертежа и формулы изобретения.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлено схематическое изображение испытательного устройства, используемого для измерения прочности склеивания.

Подробное описание изобретения

Описываются клеи, подходящие для нанесения на мягкие и твердые биологические ткани, включающие продукт реакции: (а) изоцианатного компонента, обладающего средней функциональностью по меньшей мере 2; (b) активного водородного компонента, обладающего средней функциональностью более 2,1; и (с) компонента, представляющего собой ионную соль, со средней гидроксильной или аминовой функциональностью или их комбинацией по меньшей мере 1. При нанесении на биологическую ткань в присутствии влаги в данном клее происходит поперечное сшивание с образованием полимерной сетки. Со временем эта поперечносшитая сетка подвергается биологическому разложению. Например, биологическое разложение может происходить за то время, в течение которого осуществляется заживление. Сетка может, например, оставаться целой и склеивать ткани рваной раны или резаной раны до тех пор, пока степень заживления не будет достаточной для того, чтобы рана оставалась закрытой. Это может занять определенное время, например, несколько дней или месяцев, в зависимости от клея.

Изоцианатный компонент обладает средней изоцианатной функциональностью по меньшей мере 2, может быть, по меньшей мере 3. Термин «средняя» отражает тот факт, что многофункциональный изоцианатный компонент, как пояснено в разделе «Сущность изобретения», приводимом выше, может включать многочисленные типы изоцианатов, включая изоцианаты с различными функциональными группами. Подходящими являются гидрофильные изоцианаты, которые включают изоцианаты, полученные из аминокислот и производных аминокислот. Конкретные примеры включают лизиндиизоцианат (LDI) и его производные (например, сложные алкиловые эфиры, такие как сложный метиловый или этиловый эфир) и лизинтриизоцианат (LTI) и его производные (например, сложные алкиловые эфиры, такие как сложный метиловый или этиловый эфир). Также могут быть использованы дипептидные производные. Например, лизин может быть объединен в дипептиде с другой аминокислотой (например, валином или глицином).

Активный водородный компонент включает один или более активных водородных реагентов. Этот компонент обладает средней функциональностью более 2,1. И в этом случае термин «средняя» отражает тот факт, что активный водородный компонент, как пояснено в разделе «Сущность изобретения», приводимом выше, может включать многочисленные типы активных водородных реагентов, включая реагенты с различными функциональными группами. Некоторые или все активные водородные реагенты могут иметь эквивалентную массу менее 100. Термин «эквивалентная масса» относится к молекулярной массе, деленной на функциональность. Так, например, глицерин, молекулярная масса которого равна 92, а гидроксильная функциональность «f» равна 3, имеет эквивалентную массу приблизительно 31.

Примеры подходящих активных водородных компонентов включают компоненты с гидроксильной функциональной группой, компоненты с аминовой функциональной группой, компоненты с тиольной функциональной группой, компоненты с функциональной группой карбоновой кислоты и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления изобретения некоторые или все функциональные группы могут быть первичными группами.

Один из классов подходящих активных водородных компонентов включает многофункциональные спирты, выбранные из глицерина, диглицерина, эритрита, пентаэритрита, ксилита, арабита, фуцита, рибита, сорбита, маннита и их комбинации. Также подходящими являются гидроксиалкильные производные и сложные эфиры любого из указанных спиртов, такие как этоксилированный пентаэритрит.

Другой класс подходящих активных водородных компонентов включает гидроксиалкильные производные карбоновых или дикарбоновых кислот С₃-С₁₀ (например, диметилолпропионовая кислота, диметилолмасляная кислота и их комбинации) и гидроксиалкильные производные углеводородов С₃-С₁₀ (например, триметилолпропан).

Активный водородный компонент также может представлять собой гидроксиалкиламин (например, триэтаноламин), ди-, три- или тетраалкиленгликоль или их комбинация. Также подходящими являются соединения с гидроксильной функциональной группой, выбранные из сахаридов (например, глюкоза, фруктоза, сахароза или лактоза), олигосахаридов, полисахаридов, их сложных эфиров и их комбинаций.

Ионная соль содержит одну или более гидроксильных и/или аминовых функциональных групп. Следовательно, она способна вступать в реакцию с компонентом данной реакционной смеси, содержащим изоцианатную функциональную группу, вследствие чего образует ковалентные связи с клеем. Примеры подходящих солей включают соли аммония, галогениды, сульфонаты, фосфонаты, карбоксилаты и их комбинации. Конкретные примеры включают галогениды аммония (например, хлорид этилтриэтаноламмония и хлорид бис(2-гидроксиэтил)диметиламмония), галогениды холина (например, холинхлорид) и их комбинации.

Клей может дополнительно включать катализатор. Примеры подходящих катализаторов включают третичные амины (например, алифатические третичные амины) и металлорганические соединения (например, соли висмута и хелаты циркония). Конкретные примеры включают 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO), 2,2'-диморфолиндиэтиловый эфир (DMDEE), дилаурат дибутилолова (DBTDL), 2-этилгексаноат висмута и их комбинации. Количество катализатора выбирают в зависимости от конкретных реагентов.

Клей также может включать модификатор реологических свойств в форме растворителя, нелетучего разбавителя и/или летучего разбавителя. Примеры подходящих растворителей включают диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамид (ДМФА), тетрагидрофуран (ТГФ), глим и их комбинации. Примеры подходящих нелетучих разбавителей включают диметилсульфоксид (ДМСО), пропиленкарбонат, диглим, диацетаты полиэтиленгликоля, дикарбонаты полиэтиленгликоля, диметилизосорбид и их комбинации. Примеры подходящих летучих разбавителей включают углеводороды, перфторалканы, гидрофторалканы, диоксид углерода и их комбинации. Один реагент может выполнять множество функций. Так, например, ДМСО может выступать в роли как растворителя, так и нелетучего разбавителя. Количество модификатора реологических свойств выбирают в зависимости от составляющих данного клея и конкретного варианта применения, для которого этот клей предназначается.

Клеи также могут включать один или более стабилизаторов. К примерам таковых относятся антиоксиданты (например, ВНТ и ВНА), поглотители воды (например, ацилгалогениды и арилгалогениды и ангидриды), кислоты Брэнстеда и т.п.

Время отверждения клея может быть изменено так, чтобы удовлетворять требованиям конкретного варианта применения, для которого этот клей предназначается. Например, время отверждения в интервале примерно от 1 минуты до примерно 45 минут может быть достигнуто путем объединения данного клея с некоторым количеством водного щелочного раствора (например, водного NaOH или KOH) непосредственно перед применением. Обычно, количество воды, добавляемое к данному клею, составляет от 50 до 200% количества, необходимого для осуществления взаимодействия со всеми свободными изоцианатными группами в клее, тогда как количество основания составляет примерно от 100 до 200% количества, необходимого для нейтрализации кислоты (например, Н₂SО₄), входящей в состав клея.

В некоторых вариантах осуществления изобретения клей имеет форму распыляемой композиции. Такие клеи обычно обладают вязкостью, измеренной при 25°C, порядка не более 5000 сП (например, от 1 до 3000 сП).

Данные клеи пригодны в различных вариантах применения. Они могут быть использованы для склеивания веществ с материалами следующих общих категорий, а также для склеивания этих материалов друг с другом:

(1) мягкие ткани (например, мышцы, жир, кожа, оболочка мышц, сухожилия и т.п.);

(2) твердые ткани (например, кости, хрящи и т.п.);

(3) материалы биологического происхождения (например, внеклеточный матрикс, подслизистая оболочка тонкого кишечника, коллаж, каркасы, полученные методами тканевой инженерии, и т.п.);

(4) синтетические материалы (например, пленки и сетки, изготовленные из полимеров, таких как полиэфир, полипропилен и т.п.);

(5) металлические и неорганические импланты (например, ортопедические металлоконструкции, суставные протезы, гидроксиапатитовые заменители кости и т.п.);

(6) тканевые трансплантаты (например, аллотрансплантаты, ксенотрансплантаты, аутотрансплантаты и т.п.).

Например, данные клеи могут быть использованы вместо шовного материала и скобок для соединения друг с другом мягких тканей во время хирургического вмешательства или как часть протокола заживления раны. В качестве альтернативы, данные клеи могут быть использованы для приклеивания полимерной пленки или сетки (например, сетки из полипропилена) к ткани, например, с целью восстановления разрывов мягких тканей, таких как грыжи. В случае этого применения клей может быть составлен так, чтобы обеспечить быстрое отверждение (например, в течение 5 минут с момента нанесения), например, за счет объединения данного клея с водным щелочным раствором непосредственно перед использованием. Данный клей заменяет шовный материал и скобки, традиционно используемые для скрепления синтетических сеток с мышцами.

Клей и сетка или пленка могут быть получены отдельно (например, в форме набора) и затем объединены во время использования. Например, во время использования клей может быть нанесен на всю поверхность или на часть поверхности сетки или пленки с одной или обеих сторон, а полученное изделие затем наложено на ткань. Альтернативно, клей может быть нанесен на ткань с последующим наложением сетки или пленки. Также могут быть использованы многочисленные слои сетки или пленки, склеенные друг с другом с использованием данного клея. Также можно объединять клей и сетку или пленку перед использованием. Например, клей может быть введен в сетку или пленку, или нанесен на всю поверхность или на часть поверхности сетки или пленки с одной или обеих сторон.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Холинхлорид (СС), триметилолпропан (ТМР) и этоксилированный пентаэритрит (ЕР) в диметилсульфоксиде (ДМСО) с 2-эилгексаноатом висмута (BIS) и диморфолиндиэтиловым эфиром (DMDEE)

1,96 г ТМР (14,6 ммоль, -ОН 43,8 ммоль), 0,60 г СС (4,3 ммоль, -ОН 4,3 ммоль), 0,46 г ЕР (1,7 ммоль, -ОН 6,8 ммоль) и 7,34 г ДМСО перемешивали в небольшом стеклянном резервуаре высокого давления при 60°C до полного растворения всех компонентов. Затем добавляли 11,88 г LDI (56,0 ммоль, -NCO 112,0 ммоль) и перемешивали содержимое при 60°C в течение 30 минут. Резервуар выдерживали на ледяной бане в течение 15 минут, затем добавляли 33,3 мг BIS, 222 мкл DMDEE и 1,9 мг красителя FD&C голубого № 1. Резервуар выдерживали на ледяной бане при перемешивании в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре 1,5 часа. После этого добавляли 11,1 мкл серной кислоты и 20,8 мг маслянокислого гидрокситолуола для увеличения срока хранения и перемешивали в течение 15 минут. Вязкую жидкость (~500 сП при 25°C) хранили при комнатной температуре. Клей распыляли на бычью мышечную ткань при помощи устройства, работающего на сжатом воздухе. После выдерживания в течение 1 минуты куски ткани сжимали друг с другом. Через ~5-10 мин эти ткани прочно удерживались вместе.

Пример 2

ТМР, СС и ЕР в ДМСО и 1,1,1,3,3-пентафторпропан (НFС-245fа) с BIS и DMDEE

1,96 г ТМР (14,6 ммоль, -ОН 43,8 ммоль), 0,60 г СС (4,3 ммоль, -ОН 4,3 ммоль), 0,46 г ЕР (1,7 ммоль, -ОН 6,8 ммоль) и 2,70 г ДМСО перемешивали в небольшом стеклянном резервуаре высокого давления при 60°C до полного растворения всех компонентов. Затем добавляли 11,88 г LDI (56,0 ммоль, -NCO 112,0 ммоль) и перемешивали содержимое при 60°C в течение 30 минут. Закрытый резервуар выдерживали на ледяной бане в течение 15 минут, затем добавляли 9,49 мг НFС-245fа и перемешивали до получения в резервуаре гомогенной смеси. Все еще на ледяной бане добавляли 26,4 мг BIS, 176 мкл DMDEE и 1,5 мг красителя FD&C голубого № 1, перемешивая в течение 30 минут, затем перемешивали при комнатной температуре 1,5 часа. Резервуар выдерживали на ледяной бане в течение 15 минут, затем добавляли 7,3 мкл серной кислоты и 13,7 мг маслянокислого гидрокситолуола для увеличения срока хранения. Содержимое резервуара перемешивали 30 минут при комнатной температуре и вязкую жидкость хранили при 4°C. Вязкую жидкость (<5000 сП при 25°C) распределяли по бычьей мышечной ткани и после выдерживания в течение 1 минуты куски ткани склеивали друг с другом.

Пример 3

Ксилит и СС в ДМСО и НFС-245fа с BIS и DMDEE

Ксилит и СС в массовом отношении ксилит:СС 2:1 перемешивали при 70°C до тех пор, пока они не образуют гомогенную жидкую фазу. Эту жидкость охлаждали и 1,50 г смеси ксилит/СС (ксилит: 6,6 ммоль, -ОН 32,9 ммоль; СС: 4,3 ммоль, -ОН 4,3 ммоль) объединяли с 7,73 г LDI (36,4 ммоль, -NCO 72,9 ммоль) и 2,52 г ДМСО в закрытом небольшом стеклянном резервуаре высокого давления. Резервуар нагревали до 70°C и содержимое перемешивали в течение 30 минут. Резервуар выдерживали на ледяной бане в течение 15 минут, затем добавляли 5,04 г НFС-245fа и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Резервуар выдерживали на ледяной бане в течение 10 минут. Добавляли BIS 3 аликвотами в общем количестве 35,3 мг, перемешивая в течение 10 минут между добавлениями. Во время последнего добавления BIS добавляли DMDEE (111 мкл). После этого содержимое резервуара перемешивали при комнатной температуре 1,5 часа и затем хранили при 4°C. Клей распределяли по бычьей мышечной ткани. После выдерживания в течение одной минуты куски ткани прижимали друг к другу. Через ~5-10 мин эти ткани прочно удерживались вместе.

Пример 4

ТМР, СС и ЕР в пропиленкарбонате (РС) и НFС-245fа с BIS и DMDEE

0,98 г ТМР (7,3 ммоль, -ОН 21,9 ммоль), 0,30 г СС (2,2 ммоль, -ОН 2,2 ммоль), 0,23 г ЕР (0,9 ммоль, -ОН 3,4 ммоль) и 2,24 г РС перемешивали в небольшом стеклянном резервуаре высокого давления при 70°C до полного растворения всех компонентов. Затем добавляли 5,94 г LDI (28,0 ммоль, -NCO 56,0 ммоль) и перемешивали содержимое при 70°C в течение 30 минут. Резервуар выдерживали на ледяной бане в течение 15 минут. Добавляли НFС-245fа двумя равными аликвотами общим количеством 5,21 г при перемешивании между добавлениями примерно в течение 10 минут. BIS добавляли 3 аликвотами в общем количестве 29,1 мг при перемешивании между добавлениями в течение 10 минут. Во время последнего добавления BIS добавляли DMDEE (97 мкл). После этого содержимое резервуара перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем хранили при 4°C. Клей распределяли по бычьей мышечной ткани. После выдерживания в течение одной минуты куски ткани прижимали друг к другу. Через несколько минут куски ткани были прочно склеены.

Пример 5

ТМР, СС и ЕР в диэтиловом эфире изосорбида (IDE) и НFС-245fа с BIS и DMDEE

0,98 г ТМР (7,3 ммоль, -ОН 21,9 ммоль), 0,30 г СС (2,2 ммоль, -ОН 2,2 ммоль), 0,23 г ЕР (0,9 ммоль, -ОН 3,4 ммоль) и 2,24 г IDE перемешивали в небольшом стеклянном резервуаре высокого давления при 70°C до полного растворения всех компонентов. Затем добавляли 5,94 г LDI (28,0 ммоль, -NCO 56,0 ммоль) и перемешивали содержимое при 70°C в течение 30 минут. Резервуар выдерживали на ледяной бане в течение 15 минут. Добавляли НFС-245fа двумя равными аликвотами общим количеством 5,21 г при перемешивании между добавлениями примерно в течение 10 минут. Добавляли BIS 3 аликвотами в общем количестве 29,1 мг при перемешивании между добавлениями в течение 10 минут. Во время последнего добавления BIS добавляли DMDEE (97 мкл). После этого содержимое резервуара перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем хранили при 4°C. Клей распределяли по бычьей мышечной ткани. После выдерживания в течение одной минуты куски ткани прижимали друг к другу. Через ~5-10 мин эти ткани прочно удерживались вместе.

Пример 6

ТМР, ксилит, СС и ЕР в ДМСО и НFС-245fа с BIS и DMDEE

Ксилит и СС в массовом отношении ксилит:СС 2:1 перемешивали при 70°C до тех пор, пока они не образуют гомогенную жидкую фазу. Эту жидкость охлаждали, 0,38 г смеси ксилит/СС (ксилит: 1,6 ммоль, -ОН 8,2 ммоль; СС: 0,9 ммоль, -ОН 0,9 ммоль) объединяли с 1,14 г ТМР (8,5 ммоль, -ОН 25,5 ммоль), 7,27 г LDI (34,3 ммоль, -NCO 68,5 ммоль) и 0,74 г ДМСО в небольшом стеклянном резервуаре высокого давления при 60°C и перемешивали в течение 30 минут. Резервуар выдерживали на ледяной бане в течение 15 минут, затем добавляли 5,14 г НFС-245fа и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут. Резервуар выдерживали на ледяной бане в течение 10 минут. Добавляли BIS 3 аликвотами в общем количестве 28,5 мг при перемешивании в течение 10 минут между добавлениями. Во время последнего добавления BIS добавляли DMDEE (90 мкл). После этого содержимое резервуара перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и хранили при 4°C. Клей распределяли по бычьей мышечной ткани и после выдерживания в течение одной минуты куски ткани прижимали друг к другу. Через несколько минут эти ткани прочно склеивались друг с другом.

Пример 7

Глицерин, ксилит и СС в ДМСО и НFС-245fа с BIS и DMDEE

0,77 г глицерина (8,4 ммоль, -ОН 25,1 ммоль), 0,55 г ксилита (3,6 ммоль, -ОН 18,1 ммоль), 0,27 г СС (1,9 ммоль, -ОН 1,9 ммоль), 9,60 г LDI (45,2 ммоль, -NCO 90,5 ммоль) и 1,87 г ДМСО перемешивали в небольшом стеклянном резервуаре высокого давления при 70°C в течение 30 минут. Резервуар выдерживали на ледяной бане в течение 15 минут, добавляли 5,64 г НFС-245fа и перемешивали на ледяной бане до получения гомогенной смеси. После этого добавляли 32,9 мг BIS и 89 мкл DMDEE. Содержимое резервуара перемешивали на ледяной бане в течение 1 часа и затем хранили при 4°C. Клей распределяли по бычьей мышечной ткани. После выдерживания в течение одной минуты куски ткани прижимали друг к другу. Через несколько минут эти ткани прочно склеивались друг с другом.

Пример 8

Триэтаноламин (ТЕА) и СС в ДМСО с BIS и DMDEE

1,00 г ТЕА (6,7 ммоль, -ОН 20,1 ммоль), 0,31 г СС (2,2 ммоль, -ОН 2,2 ммоль) и 4,00 г ДМСО перемешивали при 70°C в пробирке объемом 20 мл до получения однородной фазы. Раствор охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли 4,74 г LDI. Раствор перемешивали в течение 10 минут и затем переносили на ледяную баню. Добавляли BIS двумя равными аликвотами общим количеством 15,1 мг при перемешивании в течение 10 минут на ледяной бане между добавлениями. Во время последнего добавления BIS добавляли DMDEE (50 мкл). Состав перемешивали на ледяной бане в течение 10 дополнительных минут, затем при комнатной температуре в течение 40 минут. Вязкую жидкость распределяли по бычьей мышечной ткани. После выдерживания в течение одной минуты куски ткани прижимали друг к другу. Через ~5-10 мин эти ткани прочно склеивались друг с другом.

Пример 9

ТМР и хлорид бис(гидроксиэтил)диметиламмония (BHDMAC) в ДМСО и пентафторбутан + гептафторпентан (НFС-365 + НFС-227) с BIS и DMDEE

0,93 г ТМР (7,3 ммоль) и 0,36 г BHDMAC (2,1 ммоль) растворяли в 1,27 г ДМСО при 50°C в стеклянной трубке высокого давления объемом 75 см³ с навинчивающейся крышкой из Teflon®. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры и при перемешивании добавляли 49,7 мл раствора 0,1 г/мл BIS в ДМСО. Затем добавляли 5,67 г метилового эфира LDI (26,75 ммоль), после чего температуру быстро повышали до 70-80°C, затем снижали. Через 10 минут дополнительно добавляли 24,8 мкл раствора BIS. Через 10 минут после последнего добавления BIS исследование продукта методом ИК-спектроскопии показало характерные полосы вторичного уретана NH (3250 см^-1), группы NCO (2245-2255 см^-1), полосы амидов I и II (1714 и 1533 см^-1) и эфира LDI (1741 см^-1). Продукт охлаждали приблизительно до 7°C на ледяной бане, после чего добавляли 4,45 г смеси 93:7 НFС-365 и НFС-227. Полученную смесь перемешивали с помощью магнитной мешалки до получения однородной прозрачной фазы. Затем при перемешивании добавляли 82,8 мкл DMDEE. Наконец, добавляли 128 мкл раствора 0,216 см³/3,79 см³ серной кислоты в ДМСО с получением клея.

Этот клей в количестве 0,5335 г объединяли с 10,1 мкл раствора 0,1446 г КОН в 10,7327 г деионизированной воды с целью отверждения клея. Измеряли время отверждения, которое составило 37 минут.

Пример 10

Повторяли пример 9, за исключением того, что 1,0095 г клея объединяли с 19,1 мкл раствора 0,2048 г КОН в 5,0878 г деионизированной воды для отверждения клея. Измеряли время отверждения, которое составило 13 минут.

Пример 11

Повторяли пример 9, за исключением того, что 0,999 г клея объединяли с 18,9 мкл раствора 0,2057 г КОН в 3,8263 г деионизированной воды для отверждения клея. Измеряли время отверждения, которое составило 7 минут.

Пример 12

Повторяли пример 9, за исключением того, что 1,099 г клея объединяли с 38,1 мкл раствора 0,2057 г КОН в 3,8263 г деионизированной воды для отверждения клея. Измеряли время отверждения, которое составило 1,5 минуты.

Пример 13

Повторяли пример 9, за исключением того, что 1,0968 г клея объединяли с 41,5 мкл раствора 0,1446 г КОН в 10,7327 г деионизированной воды для отверждения клея. Измеряли время отверждения, которое составило 4 минуты.

Пример 14

Повторяли пример 9, за исключением того, что 0,9979 г клея объединяли с 37,7 мкл раствора 0,0463 г КОН в 6,9065 г деионизированной воды для отверждения клея. Измеряли время отверждения, которое составило 7 минут.

Пример 15

В местном продовольственном магазине приобретали кусок бифштексной части пашины, из которого универсальным ножом вырезали круглый образец 12,5 см. В центре этого образца тем же ножом или скальпелем делали 3-см разрез. Образец из полипропиленовой сетки Пролен (Ethicon, Inc.) размером 3 см × 5 см помещали на разрез (стороной 5 см параллельно разрезу).

В это время приблизительно 2 грамма клея примера 9 взвешивали в пластиковом блюдце весов, добавляли некоторое количество раствора 0,2057 г КОН в 3,8263 г деионизированной воды, соответствующее 19 мкл/г клея. Смесь перемешивали в течение 15 секунд, затем намазывали вокруг краев сетки при помощи шпателя. Через 30 минут прочность сцепления клея, сетки и куска мяса исследовали следующим образом.

Прочность склеивания измеряли с помощью испытательного устройства, роль которого выполнял механизированный испытательный стенд Mark-10 ESM, оборудованный цифровым динамометром с максимальной нагрузкой 200 фунтов (90,7 кг). Динамометр был прикреплен к подвижной верхней раме испытательного стенда так, что направленную вниз силу, приложенную посредством устройства для приложения силы (круглая каучуковая полусфера, приблизительно 2 дюйма (5 см) в диаметре), можно было измерить. Испытательное устройство схематически показано на фиг.1.

Блок мясо/сетка/клей сеткой вниз помещали на кольцевой штатив, который был закреплен на нижней пластине испытательного стенда. Кольцевой штатив обеспечивал шесть точек крепления по краю куска мяса, оставляя центральную часть свободно провисающей вниз под действием устройства для приложения силы. Устройство для приложения силы перемещали вниз со скоростью 2 дюйма/мин (5 см/мин) до тех пор, пока по меньшей мере один прикрепленный клеем участок не отделялся от мясной ткани. Приложенную в этот момент силу измеряли и записывали. В данном эксперименте при силе 25 Н сетка отделялась от мяса путем разрыва клеевого соединения.

Пример 16

Повторяли методику примера 15, используя вместо полипропиленовой сетки Пролен мягкую сетку (Soft Mesh) от Bard, Inc. Для отделения сетки от мяса путем разрыва клеевого соединения потребовалась сила 30 Н.

Пример 17

Повторяли методику примера 16, за исключением того, что клей наносили только на четыре угла сетки. Для отделения сетки от мяса путем разрыва клеевого соединения потребовалась сила 35 Н.

В настоящем документе описан ряд вариантов осуществления изобретения. Однако следует понимать, что различные модификации могут быть выполнены без отступления от сущности и объема изобретения. Следовательно, другие варианты осуществления изобретения входят в объем, определяемый следующей формулой изобретения.

Влагоотверждаемый и биологически разлагаемый клей, который включает продукт реакции: (а) изоцианатного компонента, обладающего средней функциональностью по меньшей мере 2, где изоцианатный компонент выбран из группы, состоящей из лизиндиизоцианата и его производных, лизинтриизоцианата и его производных и их комбинаций; (b) активного водородного компонента, обладающего средней функциональностью более 2,1, где активный водородный компонент включает компонент с гидроксильной функциональной группой и (с) компонента, представляющего собой ионную соль, со средней гидроксильной или аминовой функциональностью или их комбинацией по меньшей мере 1, где выбран из группы, состоящей из солей аммония, галогенидов, сульфонатов, фосфонатов, карбоксилатов и их комбинаций. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 17 пр.

1. Клей, включающий продукт реакции:
(a) изоцианатного компонента, обладающего средней функциональностью по меньшей мере 2; где изоцианатный компонент выбран из группы, состоящей из лизиндиизоцианата и его производных, лизинтриизоцианата и его производных и их комбинаций,
(b) активного водородного компонента, обладающего средней функциональностью более 2,1; где активный водородный компонент включает компонент с гидроксильной функциональной группой, и
(c) компонента, представляющего собой ионную соль со средней гидроксильной или аминовой функциональностью или их комбинацией по меньшей мере 1, где выбран из группы, состоящей из солей аммония, галогенидов, сульфонатов, фосфонатов, карбоксилатов и их комбинаций, каковой клей является влагоотверждаемым и биологически разлагаемым.

2. Клей по п.1, в котором каждый активный водородный компонент обладает эквивалентной массой менее 100.

3. Клей по п.1, в котором активный водородный компонент состоит, по существу, из компонентов с первичными гидроксильными группами, первичными аминовыми группами и их комбинаций.

4. Клей по п.1, в котором активный водородный компонент выбран из группы, состоящей из глицерина, диглицерина, эритрита, пентаэритрита, ксилита, арабита, фуцита, рибита, сорбита, маннита, их гидроксиалкильных производных, их сложных эфиров и их комбинаций.

5. Клей по п.1, в котором активный водородный компонент включает гидроксиалкильные производные карбоновых или дикарбоновых кислот С₃-С₁₀.

6. Клей по п.1, в котором активный водородный компонент включает гидроксиалкильные производные углеводородов С₃-С₁₀.

7. Клей по п.1, в котором активный водородный компонент включает гидроксиалкиламин.

8. Клей по п.1, в котором активный водородный компонент включает ди-, три- или тетраалкиленгликоль или их комбинацию.

9. Клей по п.1, в котором активный водородный компонент выбран из группы, состоящей из сахаридов, олигосахаридов, полисахаридов, их сложных эфиров и их комбинаций.

10. Клей по п.1, в котором этот клей дополнительно включает катализатор, растворитель, нелетучий разбавитель или летучий разбавитель, по отдельности или в комбинации.

11. Клей по п.1, включающий
(A) продукт реакции:
(a) изоцианатного компонента, обладающего средней функциональностью по меньшей мере 2;
(b) компонента с гидроксильной функциональной группой, обладающего средней функциональностью более 2,1; и
(c) компонента, представляющего собой ионную соль, со средней гидроксильной или аминовой функциональностью или их комбинацией по меньшей мере 1;
(B) растворитель, нелетучий разбавитель или их комбинацию и
(C) летучий разбавитель, выбранный из группы, состоящей из гидрофторалканов, перфторалканов и их комбинаций.

12. Способ склеивания биологических тканей, включающий нанесение клея по п.1 или 11 на ткань.

13. Способ по п.12, в котором ткань включает мягкую биологическую ткань.

14. Способ по п.12, включающий объединение клея с водным щелочным раствором перед нанесением клея на ткань.

15. Способ по п.12, включающий приклеивание данным клеем к ткани полимерной сетки или пленки.

16. Способ по п.12, включающий восстановление разрывов мягких биологических тканей путем приклеивания данным клеем полимерной сетки или пленки к мягкой ткани вблизи разрыва.

17. Набор, включающий (а) полимерную сетку или пленку и (b) влагоотверждаемый и биологически разлагаемый клей по п.1 или п.11.

18. Изделие, включающее (а) полимерную сетку или пленку и (b) влагоотверждаемый и биологически разлагаемый клей по п.1 или 11, находящийся на или внутри полимерной сетки или пленки.