СПОСОБ АЦИЛИРОВАНИЯ АМИНОВ Российский патент 2012 года по МПК C07C231/02 C07C233/04 C07C233/07 

Изобретение относится к области синтеза N-замещенных амидов карбоновых кислот и определяет условия их получения. Реализация настоящего изобретения приводит к получению N-замещенных амидов карбоновых кислот - соединений, которые могут быть использованы в химической промышленности.

Существует несколько широко известных способов ацилирования аминов, такие как: ацилирование карбоновыми кислотами, сложными эфирами карбоновых кислот, галогенангидридами и ангидридами карбоновых кислот.

Так, известен способ ацилирования карбоновыми кислотами аминов при нагреве и повышенном давлении. Зачастую при этом происходит окисление аминов, что требует введения различных добавок, таких как йодид натрия, что описано в патенте США №3409670. Недостатками данного способа являются проведение процесса в автоклаве при повышенной температуре и необходимость очистки конечного продукта перекристаллизацией.

Известен способ ацилирования аминов сложными эфирами карбоновых кислот в присутствии ферментов (патент США №5728876), недостатком данного способа является использование дорогостоящего фермента.

Известен способ ацилирования аминов 2-бензотиазолилтиоэфирами карбоновых кислот (патент США №5359057), недостатком данного способа является использование труднодоступных реагентов.

В случае ацилирования галогенангидридами карбоновых кислот для более полного протекания реакции в реакционную среду вводят акцепторы галогенводорода, например, триэтиламин, пиридин, водные растворы щелочей или солей слабой кислоты и сильного основания (метод Шоттена-Баумана).

При использовании в качестве акцептора галогенводорода аминов (триэтиламин, пиридин и др.) возникает необходимость очистки конечного продукта от образовавшегося галогенгидрата амина, от непрореагировавшего галогенангидрида карбоновой кислоты, добавляемого обычно в небольшом мольном избытке и от непрореагировавшего амина акцептора галогенводорода также добавляемого в избытке.

В случае использования метода Шоттена-Баумана происходит гидролиз галогенангидрида в водно-щелочной среде, в результате чего для полной конверсии амина в амид требуется использование значительного избытка галогенангидрида карбоновой кислоты.

Наиболее близким к настоящему изобретению является способ ацилирования аминов (патент Канады №610182А), по которому реакцию между амином и хлорангидридом карбоновой кислоты проводят в присутствии карбоната натрия, растворенного в воде, содержащей хлорид-ионы для уменьшения гидролиза хлорангидрида карбоновой кислоты, при температуре от 70 до 75°C с последующим дополнительным введением хлорангидрида карбоновой кислоты.

Недостатками данного способа являются: проведение процесса при повышенных температурах, что может привести к протеканию побочных процессов для аминов, содержащих реакционноспособные группы, и необходимость дополнительного введения хлорангидрида карбоновой кислоты для достижения полной конверсии амина.

Целью изобретения является повышение выхода и чистоты амидов, упрощение стадии выделения целевых амидов.

Это достигается последовательным введением в инертный растворитель амина обшей формулы:

,

где R - водород, алкил, арил;

R' - алкил, арил;

гидрида лития (LiH); хлорангидрида карбоновой кислоты общей формулы:

,

где R'' - алкил,

и воды при температуре от 15 до 25°C, с последующим разделением органической и водной фаз и выделением целевого амида путем упаривания органической фазы.

Отличительными признаками предложенного способа являются проведение процесса при температурах от 15 до 25°C и последовательное введение в инертный растворитель амина, гидрида лития, хлорангидрида карбоновой кислоты и воды.

Общая методика ацилирования аминов хлорангидридами карбоновых кислот заключается в следующем. При температуре от 15 до 25°C в инертном растворителе, не смешивающемся с водой, например толуоле, бензоле, ксилоле, гексане и др., растворяют амин, концентрация амина определяется исходя из его растворимости в выбранном растворителе. Затем загружают гидрид лития в виде порошка с размером частиц не более 0,1 мм, с мольным избытком по отношению к амину от 1,05 до 2,2 моля и перемешивают до гомогенизации реакционной массы, но не менее 20 минут. После образования суспензии загружают хлорангидрид карбоновой кислоты с мольным избытком по отношению к амину не менее 1,05, с предпочтительным диапазоном от 1,1 до 1,6 моля и перемешивают порядка 60 минут. По истечении указанного времени загружают дистиллированную воду с избытком не менее 5 моль и перемешивают до прекращения выделения газа, но не менее 30 минут, выделяющийся водород отводят из реактора. После прекращения выделения газа отделяют органический слой, сушат его подходящим осушителем и упаривают досуха, получая целевой амид.

В случае трудноацилируемых аминов для отделения от непрореагировавшего амина после окончания выделения газа водный слой подкисляют подходящей кислотой до pH, обеспечивающего протонирование амина и растворение его в водной фазе, и отделяют органический слой, содержащий целевой амид, который выделяют описанным выше способом.

В случае использования растворителя, смешивающегося с водой, например ацетонитрила, после окончания выделения газа к реакционной массе добавляют дополнительную порцию воды и растворитель, не смешивающийся с водой, и экстрагируют целевой амид, который затем выделяют описанным выше способом.

Технический результат, достигаемый в заявленном изобретении, заключается в повышении чистоты и выхода конечного продукта за счет снижения температуры в реакционной массе, последовательного введения в инертный растворитель амина, гидрида лития, хлорангидрида карбоновой кислоты и воды и упрощении стадии выделения в связи с высокой чистотой получаемых амидов.

Представленные ниже примеры не ограничивают области применения предложенного изобретения.

Пример 1.

В реактор, снабженный перемешивающим устройством и термометром, загружают 10 мл толуола и 0,5 г (5,7 ммоль) N-метилбутиламина. Затем при температуре от 15 до 25°C загружают 0,1 г (12,5 ммоль) гидрида лития и перемешивают 20 минут. После гомогенизации реакционной среды загружают 0,85 г (9,2 ммоль) хлорангидрида пропионовой кислоты и перемешивают 60 минут, при этом выделяется газ. Затем в реактор загружают 10 мл дистиллированной воды и перемешивают 30 минут, при этом также происходит выделение газа. По истечении указанного времени отделяют органический слой, сушат его безводным сульфатом натрия, отфильтровывают осушитель, промывают его толуолом, полученный фильтрат анализируют (по данным газохроматографического анализа соотношение площади пика конечного амида к площади пика исходного амина составляет 100%) и упаривают досуха. Получают 0,8 г N-метил-N-бутилпропанамида. Выход 97,4%.

Пример 2.

В реактор, снабженный перемешивающим устройством и термометром, загружают 10 мл толуола и 1 г (5,9 ммоль) N,N-дифениламина. Затем при температуре от 15 до 25°C загружают 0,1 г (12,5 ммоль) гидрида лития и перемешивают 20 минут. После гомогенизации реакционной среды загружают 0,85 г (9,2 ммоль) хлорангидрида пропионовой кислоты и перемешивают 60 минут. Затем в реактор загружают 10 мл дистиллированной воды и перемешивают 30 минут, при этом происходит выделение газа. По истечении указанного времени отделяют органический слой и анализируют его (по данным газохроматографического анализа соотношение площади пика конечного амида к площади пика исходного амина составляет 74,5%), промывают его 18% масс. соляной кислотой, сушат безводным сульфатом натрия, отфильтровывают осушитель, промывают его толуолом и фильтрат упаривают досуха. Получают 0,98 г N,N-дифенилпропанамида. Выход 73,6%.

Пример 3.

В реактор, снабженный перемешивающим устройством и термометром, загружают 10 мл ацетонитрила и 1 г (5,9 ммоль) N,N-дифениламина. Затем при температуре от 15 до 25°C загружают 0,1 г (12,5 ммоль) гидрида лития и перемешивают 20 минут. После гомогенизации реакционной среды загружают 8,5 г (92 ммоль) хлорангидрида пропионовой кислоты и перемешивают 60 минут. Затем в реактор загружают 10 мл дистиллированной воды и перемешивают 30 минут, при этом происходит выделение газа. По истечении указанного времени к реакционной массе добавляют 20 мл 50% масс. раствора гидроксида калия и трижды экстрагируют 20 мл диэтиловогоэфира. Органический слой анализируют (по данным газохроматографического анализа соотношение площади пика конечного амида к площади пика исходного амина составляет 90,1%), промывают 18% масс. соляной кислотой, сушат безводным сульфатом натрия, отфильтровывают осушитель, промывают его эфиром и фильтрат упаривают досуха. Получают 1,18 г N,N-дифенилпропанамида. Выход 88,7%.

Пример 4.

В реактор, снабженный перемешивающим устройством и термометром, 15 до 25°C загружают 0,1 г (12,5 ммоль) гидрида лития и перемешивают 20 минут. После гомогенизации реакционной среды загружают 0,85 г (9,2 ммоль) хлорангидрида пропионовой кислоты и перемешивают 60 минут. Затем в реактор загружают 10 мл дистиллированной воды и перемешивают 30 минут, при этом происходит выделение газа. По истечении указанного времени отделяют органический слой, сушат безводным сульфатом натрия, отфильтровывают осушитель, промывают его толуолом, полученный фильтрат анализируют (по данным газохроматографического анализа соотношение площади пика конечного амида к площади пика исходного амина составляет 100%) и упаривают досуха. Получают 0,675 г N-фенилпропанамида. Выход 76,6%.

Таким образом, при проведении ацилирования аминов предлагаемым способом повышается чистота и выход конечных продуктов и упрощается стадия выделения в связи с высокой чистотой получаемых амидов.

Литература

1. Патент 3409670 США. Acylation of aromatic amines / Earl A. Nielsen, заявитель и патентообладатель Universal Oil Products Company - №530358; заявл. 28.02.1966; опубл. 5.11.1968. - 2 с.

2. Патент 5359057 США, МПК⁵ C07D 501/06, C07D 499/12. Acylation of amines / Andre Furlenmeier, Urs Weiss, заявитель и патентообладатель Hoffmann-La Roche Inc. - №822173; заявл. 16.01.1992; опубл. 25.10.1994. - 9 с.

3. Патент 5728876 США, МПК⁶ C07C 231/02; C07C 231/16. Resolution of the racemates of primary and secondary amines by enzyme-catalyzed acylation / Friedhelm Balkenhohl, Bemhard Hauer, Uwe Pressler, Christoph Nubling, заявитель и патентообладатель BASF Aktiengesellschaft. - №596238; заявл. 16.09.1994; опубл. 17.03.1998. - 6 с.

4. Патент 610182А Канада. Acylation of amines / Kinstler Robert, заявитель и патентообладатель American Cyanamid Co. - №610182D; опубл. 6.12.1960. - 5 с.

Изобретение относится к области синтеза N-замещенных амидов карбоновых кислот, которые могут быть использованы в химической промышленности, а именно к новому способу ацилирования аминов. Способ заключается во взаимодействии амина с хлорангидридом карбоновой кислоты в инертном растворителе, не смешивающемся с водой, причем реакцию проводят в интервале температур от 15 до 25°C, при последовательном введении в инертный растворитель амина, гидрида лития, хлорангидрида карбоновой кислоты и воды, а выделение целевого продукта осуществляют упариванием органического растворителя, отделенного от водного слоя. Технический результат заключается в повышении чистоты и выхода конечного продукта и упрощении стадии выделения в связи с высокой чистотой получаемых амидов. 2 з.п. ф-лы.

1. Способ ацилирования аминов взаимодействием амина с хлорангидридом карбоновой кислоты в инертном растворителе, не смешивающемся с водой, отличающийся тем, что реакцию проводят в интервале температур от 15 до 25°C, при последовательном введении в инертный растворитель амина, гидрида лития, хлорангидрида карбоновой кислоты и воды, выделение проводят упариванием органического растворителя, отделенного от водного слоя.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве инертного растворителя используют растворитель, смешивающийся с водой, выделение проводят после дополнительного введения воды и растворителя, не смешивающегося с водой, упариванием последнего после отделения от водного слоя.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что при неполном расходовании исходного амина органический растворитель, содержащий продукт с исходным амином, очищают от амина промыванием водой с рН, обеспечивающим растворение исходного амина в водной среде.