ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЕЙСТВУЮЩЕГО ВЕЩЕСТВА Российский патент 2012 года по МПК A61K9/16 A61K31/18 A61K9/22 A61P13/08 A61J3/10 

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии, а именно к фармацевтическому составу с контролируемым высвобождением действующего вещества, применяемому не чаще огдного раза в сутки.

Точнее настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу гранул с контролируемым высвобождением действующего вещества, содержащих в сердцевине низкую дозу действующего вещества, которое легко растворяется в воде, и необязательно покрытие. Высвобождение действующего вещества из сердцевины контролируется и не зависит от физиологического значения рН среды, в которую помещена сердцевина.

Предпосылки создания изобретения

Существует постоянная потребность в безопасных и в тоже время удобно вводимых фармацевтических составах с контролируемым высвобождением действующего вещества, которые можно вводить не чаще одного раза в сутки. Если действующее вещество вводят в очень низких дозах, оно может легко раствориться в воде и, соответственно, быстро всосаться, поэтому достижение устойчивого высвобождения такого действующего вещества имеет ключевое значение для поддержания терапевтических концентраций в плазме. Фармацевтические составы с контролируемым высвобождением действующего вещества с рН-зависимыми системами в настоящее время известны. В таких системах независимо от фармацевтического состава вариабельность концентраций действующего вещества в плазме значительна среди разных индивидуумов и связана с индивидуальными отличиями (например, различным опорожнением желудка, изменением значений рН по мере прохождения по желудочно-кишечному тракту и т.п.).

Способ контролируемого высвобождения легко растворимого в воде действующего вещества, применяемого в низких дозах, описан в статье Cowen J.A., Griffin A., Hayward M.A. и Grattan T.J. в кн.: «15th Pharmaceutical Technology Conference», 1996, Оксфорд, Великобритания. Гранулы приготавливали сначала нанесением действующего вещества (10 мас.%) на нейтральные сердцевины из сахара-крахмала и затем наносили покрытие, имеющее функцию контролируемого высвобождения действующего вещества.

Примером действующего вещества с описанными свойствами является тамсулозин, который обычно дозируют в чрезвычайно низких концентрациях (например, примерно 0,2 мас.% от массы состава). Тамсулозин является селективным антагонистом адренергических рецепторов α_1A и α_1D. Он применяется для лечения доброкачественной гиперплазии простаты. За счет селективного и конкурентного связывания с постсинаптическими рецепторами α₁, тамсулозин расслабляет гладкую мускулатуру в простате и шейке мочевого пузыря, увеличивая тем самым поток мочи, облегчая мочеиспускание и улучшая другие симптомы доброкачественной гиперплазии простаты.

При пероральном введении натощак биодоступность тамсулозина составляет почти 100%. При употреблении во время еды биодоступность, а также показатель C_max, понижаются.

Тамсулозин из составов немедленного высвобождения быстро всасывается и его концентрация в плазме быстро возрастает. Путем создания фармацевтических составов модифицированного высвобождения действующего вещества может быть решена важная задача по улучшению устойчивости и достижению пролонгированного действия действующего вещества. При введении составов с модифицированным высвобождением действующего вещества вероятность возникновения дилатации сосудов и родственных сердечно-сосудистых побочных эффектов снижается.

Однако после одно- или многодозового введения коммерческого состава с контролируемым высвобождением тамсулозина наблюдается существенная индивидуальная вариабельность его концентрации в плазме (Lyseng-Williamson К.А., Jarvis В., WagstaffA.J, Drugs, 62, 2002, cc.135-167).

Фармацевтические составы с контролируемым высвобождением тамсулозина описаны в следующих патентных документах:

В US 4772475 описан гранулированный состав для контролируемого высвобождения действующего вещества без покрытия, в связи с чем отмечены трудности в нанесении покрытий, устойчивых к среде желудка.

В WO 03/039530 и WO 03/039531 описаны таблетки сухого прессования, включающие тамсулозин; в последней заявке описана матрица таблетки, обладающая модифицированным высвобождением.

В DE 20219293 описаны содержащие тамсулозин гранулы, в которых масса покрытия по отношению к сухой гранулированной сердцевине составляет 2,5-15%, предпочтительно 8-12%. Гранулы получают гранулированием, высушиванием, просеиванием для отбора гранул размером 0,3-0,9 мм, нанесением покрытия и повторным высушиванием. Тамсулозин высвобождается рН-зависимым способом. Сообщается, что применение агентов, способных высвобождать действующее вещество способом, независящим от рН среды, может предупредить высвобождение действующего вещества после контакта сердцевины гранул с жидкими средами организма.

Гидроксиметилпропилцеллюлоза (ГМПЦ) упоминается в качестве примера такого агента.

Таким образом, в патентной и иной литературе в данной области отсутствует информация, позволяющая решить проблему доставки фармацевтического состава (в частности в форме гранул) и обеспечивающая контролируемое высвобождение тамсулозина и/или действующих веществ, имеющих сходные характеристики, независящим от значения рН способом.

Задачей настоящего изобретения было разработать рН-независимую систему для контролируемого высвобождения очень низких доз действующего вещества, например, тамсулозина, который легко растворяется в воде, тем самым поддерживая адекватную терапевтическую концентрацию действующего вещества в крови на протяжении 24 ч, что дает возможность вводить препарат не чаще одного раза в сутки.

Краткое описание изобретения

В первую очередь объектом настоящего изобретения является контролируемое высвобождение фармацевтического состава, включающего гранулированную сердцевину, из которой низкая доза действующего вещества, легко растворяющегося в воде, может высвобождаться контролируемым образом независимо от значения рН, тем самым обеспечивая низкую биологическую вариабельность.

Другой объект настоящего изобретения касается контролируемого высвобождения фармацевтического состава, включающего гранулированную сердцевину, содержащую, по меньшей мере, один нерастворимый проницаемый полимер и, по меньшей мере, одно поверхностно-активное соединение, а также необязательно другие эксципиенты.

Еще один объект настоящего изобретения касается способа приготовления таких фармацевтических составов, включающего приготовления смеси ингредиентов для сердцевины, гранулирование, прессование и придание сферической формы, высушивание и необязательно нанесение покрытия.

Другой объект настоящего изобретения касается применения таких фармацевтических составов с тамсулозином или его фармацевтически приемлемыми солями для приготовления лекарственного средства для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.

Подробное описание изобретения

Неожиданно было обнаружено, что использование различных нерастворимых проницаемых полимеров позволяет достичь рН-независимого высвобождения растворимых в воде лекарственных средств, вводимых в низких дозах.

С помощью контролируемого высвобождения, поддерживающего терапевтические концентрации действующего вещества на протяжении, по меньшей мере, 24 ч и необязательно дольше, возможно осуществлять дозирование один раз в сутки или реже. Действующее вещество, инкорпорированное в гранулированную сердцевину состава настоящего изобретения, обычно вводится в низких дозах и за счет этого легко растворяется в воде и быстро всасывается в организме. Примером действующего вещества с такими характеристиками является тамсулозин или какая-либо его фармацевтически приемлемая соль. В контексте настоящего изобретения понятие «низкая доза» означает такую низкую концентрацию действующего вещества, которая легко растворяется в воде.

Помимо действующего вещества гранулированная сердцевина состава настоящего изобретения содержит микрокристаллическую целлюлозу, по меньшей мере, один нерастворимый проницаемый полимер и необязательно поверхностно-активные вещества и другие эксципиенты.

Микрокристаллическая целлюлоза может быть любой коммерческой формы, в том числе окремневанная микрокристаллическая целлюлоза и др. Количество микрокристаллической целлюлозы в гранулированной сердцевине может составлять примерно от 60 до примерно 95%, предпочтительно примерно 75-90%, более предпочтительно примерно 85%.

Для контролируемого высвобождения действующего вещества гранулированные сердцевины могут включать различные нерастворимые проницаемые полимеры в форме порошков, гранул или водных дисперсий, способных независимо от значений рН высвобождать действующее вещество. Неожиданно было установлено, что для этой цели особенно подходят акриловые полимеры, например, полимеры или сополимеры акриловой или метакриловой кислот или сложные эфиры акриловой или метакриловой кислот, необязательно обладающие функциональными группами, среди них, в частности, сополимеры метакриловых сложных эфиров с триметиламмонийэтил-, или аммонийэтил-, или схожими функциональными группами, сополимеры метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты, сополимеры метакриловых сложных эфиров, а также разные типы алкилцеллюлоз, например, этилцеллюлозы или метилцеллюлозы или их различных комбинаций. Особенно подходящими являются нерастворимые в воде сополимеры этилакрилата и метилметакрилата в соотношении 2:1 в форме 30% водной суспензии. Доля такого полимера в гранулированной сердцевине составляет примерно от 7 до примерно 27%, предпочтительно примерно 10-20%, более предпочтительно примерно 14-15%.

Поверхностно-активные соединения могут быть ионными и неионными. Подходящими примерами являются сорбитолеат, сорбитлаурат, лаурилсульфат натрия, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и жирных кислот, например, продукт Polysorbate®, или их комбинация. Процентное содержание поверхностно-активного соединения составляет примерно от 0,10 до примерно 0,20%, предпочтительно примерно 0,15%.

Диаметр гранулированных сердцевин обычно составляет примерно от 0,5 до примерно 2,00 мм, предпочтительно примерно от 0,5 до примерно 1,25 мм.

Покрытие может быть нанесено на сердцевину. Необязательно такое покрытие включает, по меньшей мере, один полимер, растворимый при более высоких значениях рН, тех, которые превышают значение, примерно равное рН 5,5, и, по меньшей мере, один полимер, у которого растворимость не зависит от значения рН. Такое покрытие может обеспечить дополнительное контролирующее высвобождение действующего вещества, тем самым позволяя менее чем 10% действующего вещества высвобождаться за первые два часа после проглатывания.

Дисперсия, включающая примерно 15-20% сухого вещества, признана предпочтительной для нанесения покрытия.

Помимо полимеров покрытие также может включать тальк. Соотношение масс полимера и талька составляет примерно 2:1. В качестве растворителя применяют деминерализованную воду.

Растворимый при высоких значениях рН полимер выбирается из сополимеров метакриловой кислоты и акрилата и/или этилакрилата или сложных эфиров гидроксиалкилцеллюлоз.

Полимер, имеющий растворимость, независящую от значения рН, выбирают из той же группы, из которой выбирают полимеры для гранулированной сердцевины.

Количество наносимого покрытия может составлять примерно от 5 до примерно 25 мас.%, предпочтительно примерно 5-10 мас.%, более предпочтительно примерно 5-8 мас.%, наиболее предпочтительно примерно 7 мас.% от массы высушенных гранулированных сердцевин.

Гранулированные сердцевины приготавливают традиционными для фармацевтической технологии способами. Например, смесь тамсулозина, микрокристаллической целлюлозы, поверхностно-активных соединений, полимера, поддерживающего высвобождение действующего вещества, и деминерализованной воды может быть перемешана до гомогенного состояния. Гранулят затем может прессоваться и прессованному материалу могут придавать сферическую форму. Образующиеся сердцевины могут быть высушены в сушке с псевдоожиженным слоем.

Покрытие наносят предпочтительно распылением дисперсии в устройствах с псевдоожиженным слоем, например, в камере Вюрстера, устройстве для нанесения покрытия Huettlin Kugelcoater и в других. Параметры нанесения покрытия отличаются в зависимости от устройства; температура продукта должна поддерживаться ниже 30°С. Приготовленные таким способом гранулы затем должны распыляться в лотки для сушки примерно при 40-60°С в течение примерно от 2 до примерно 24 ч.

Гранулами могут наполнять капсулы соответствующего размера или саше, или гранулы прессуют в таблетки.

Фармацевтический состав согласно настоящему изобретению, включающий тамсулозин или его фармацевтически приемлемые соли, может применяться для лечения доброкачественной гиперплазии простаты или других заболеваний или расстройств, поддающихся лечению тамсулозином, либо одним, либо в комбинации с другими действующими началами.

Примеры

Настоящее изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Пример 1

Сердцевина (масса сердцевины = 200 мг)   Гидрохлорид тамсулозина 0,400 мг Микрокристаллическая целлюлоза 146,200 мг Лаурилсульфат натрия 0,300 мг Продукт Eudragit NE 30 D® 177,000 мг Деминерализованная вода 5,00 мг

Способ приготовления.

Гидрохлорид тамсулозина и микрокристаллическую целлюлозу объединяют и перемешивают. Лаурилсульфат натрия (продукт Texapon K12®) растворяют в воде, и раствор добавляют к основной смеси. Добавляют дисперсию продукта Eudragit NE 30 D® и деминерализованную воду и перемешивают. Из гомогенной смеси получают гранулированные сердцевины методом прессования и придания сферической формы. На приготовленные сердцевины может быть нанесено покрытие согласно описанному в примерах 4 и 5.

Пример 2

Сердцевина (масса сердцевины = 200 мг)   Гидрохлорид тамсулозина 0,400 мг Микрокристаллическая целлюлоза 153,300 мг Продукт Polysorbate 80 V® 0,300 мг Продукт Eudragit NE 30 D® 153,333 мг Деминерализованная вода 45,000 мг

Способ приготовления.

Гидрохлорид тамсулозина и микрокристаллическую целлюлозу объединяют и перемешивают. Продукт Polysorbate 80® растворяют в воде, и раствор добавляют к основной смеси. Добавляют дисперсию продукта Eudragit NE 30 D® и деминерализованную воду и перемешивают. Из гомогенной смеси получают гранулированные сердцевины методом прессования и придания сферической формы. На приготовленные сердцевины может быть нанесено покрытие согласно описанному в примерах 4 и 5.

Пример 3

Сердцевина (масса сердцевины = 200 мг)   Гидрохлорид тамсулозина 0,400 мг Микрокристаллическая целлюлоза 159,300 мг Продукт Polysorbate 80 V® 0,300 мг Продукт Eudragit NE 30 D® 133,333 мг Деминерализованная вода 5,00 мг

Способ приготовления.

Гидрохлорид тамсулозина и микрокристаллическую целлюлозу объединяют и перемешивают. Продукт Polysorbate 80® растворяют в воде, и раствор добавляют к основной смеси. Добавляют дисперсию продукта Eudragit NE 30 D® и деминерализованную воду и перемешивают. Из гомогенной смеси получают гранулированные сердцевины методом прессования и придания сферической формы. На приготовленные сердцевины может быть нанесено покрытие согласно описанному в примерах 4 и 5.

Пример 4

Покрытие (17,6% нанесения, масса покрытия = 35,2 мг)   Продукт Eudragit NE 30 D® 58,520 мг Продукт Eudragit L 30 D-55® 19,610 мг Тальк 11,760 мг Деминерализованная вода 86,280 мг Общая масса гранул с покрытие в одной капсуле = 235,3 мг

Способ приготовления.

На высушенные гранулированные сердцевины наносят покрытие из дисперсии для покрытия, приготовленной в три этапа. На первом этапе обе полимерные дисперсии разводят деминерализованной водой и перемешивают. Суспензию талька в деминерализованной воде приготавливают отдельно. Затем суспензию талька добавляют к разведенной дисперсии продукта Eudragit L 30 D-55® и перемешивают. Затем разведенную дисперсию продукта Eudragit NE® добавляют и перемешивают еще раз. Полученную дисперсию используют для нанесения покрытия на гранулированные сердцевины в устройстве с псевдоожиженным слоем.

Пример 5

Покрытие (25% нанесения, масса покрытия = 50 мг)   Продукт Eudragit NE 30 D® 83,330 мг Продукт Eudragit L 30 D-55® 27,780 мг Тальк 16,670 мг Деминерализованная вода 122,250 мг Общая масса гранул с покрытием в одной капсуле = 250 мг

Способ приготовления.

На высушенные гранулированные сердцевины наносят покрытие из дисперсии для покрытия, приготовленной в три этапа. На первом этапе обе полимерные дисперсии разводят деминерализованной водой и перемешивают. Суспензию талька в деминерализованной воде приготавливают отдельно. Затем суспензию талька добавляют к разведенной дисперсии продукта Eudragit L 30 D-55® и перемешивают. Затем разведенную дисперсию продукта Eudragit NE® добавляют и перемешивают еще раз. Полученную дисперсию используют для нанесения покрытия на гранулированные сердцевины в устройстве с псевдоожиженным слоем.

Пример 6

Сердцевина (масса сердцевины = 200 мг) Гидрохлорид тамсулозина 0,400 мг Микрокристаллическая целлюлоза 139,300 мг Продукт Polysorbate 80 V® 0,300 мг Этилцеллюлоза 60,00 мг Деминерализованная вода 220,000 мг Покрытие (25% нанесения, масса покрытия = 50 мг) Продукт Eudragit NE 30 D® 83,330 мг Продукт Eudragit L 30 D-55® 27,780 мг Тальк 16,670 мг Деминерализованная вода 122,250 мг Общая масса пеллет с покрытие в одной капсуле = 250 мг

Способ приготовления.

Гидрохлорид тамсулозина и микрокристаллическую целлюлозу объединяют и перемешивают. Этилцеллюлозу, водный раствор продукта Polysorbate® и деминерализованную воду добавляют и перемешивают. Из гомогенной смеси получают гранулированные сердцевины, используя метод прессования и придания сферической формы.

Сухие гранулированные сердцевины покрывают дисперсией для покрытия, приготовленной в три стадии. На первом этапе обе полимерные дисперсии разводят деминерализованной водой и перемешивают. Суспензию талька в деминерализованной воде приготавливают отдельно. Затем суспензию талька добавляют к разведенной дисперсии продукта Eudragit L 30 D-55® и перемешивают. Затем разведенную дисперсию продукта Eudragit NE® добавляют и перемешивают еще раз. Полученную дисперсию используют для нанесения покрытия на гранулированные сердцевины в устройстве с псевдоожиженным слоем.

Пример 7

Сердцевина (масса сердцевины = 200 мг) Гидрохлорид тамсулозина 0,400 мг Микрокристаллическая целлюлоза 171,000 мг Лаурилсульфат натрия 0,300 мг Продукт Eudragit NE 30 D 93,330 мг Деминерализованная вода 80,000 мг

Способ приготовления.

Гидрохлорид тамсулозина и микрокристаллическую целлюлозу объединяют и перемешивают. Лаурилсульфат натрия (продукт Texapon K12) растворяют в воде, и раствор добавляют к основной смеси. Дисперсию продукта Eudragit NE 30 D и деминерализованную воду добавляют и перемешивают. Из гомогенной смеси получают гранулированные сердцевины методом прессования и придания сферической формы. На приготовленные сердцевины может быть нанесено покрытие согласно описанному в примерах 4 и 5.

Дисперсия для покрытия во всех примерах содержит 20% сухого вещества. Соотношение массы полимера к массе талька составляет 2:1, соотношение полимеров составляет 3:1 в пользу продукта Eudragit NE 30 D®.

Оба полимера применяют в форме 30% водной дисперсии.

Изобретение относится к фармацевтическим составам с покрытием с контролируемым высвобождением действующего вещества и к их применению для лечения доброкачественной гиперплазии простаты. Состав включает в терапевтически эффективном количестве действующее вещество, представляющее собой тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль, находящееся в гранулированной сердцевине, и нерастворимый проницаемый полимер, который находится в гранулированной сердцевине и в покрытии. Указанные фармацевтические составы также могут включать поверхностно-активное вещество и необязательно другие эксципиенты. Изобретение также относится к способу получения фармацевтических составов, который включает смешивание ингредиентов для сердцевины, гранулирование, прессование и придание сферической формы, высушивание и нанесение покрытия. Изобретение обеспечивает составы с рН-независимым высвобождением действующего вещества, низкой межиндивидуальной изменчивостью и низкой биологической вариабельностью. 4 н. и 10 з.п. ф-лы, 7 пр.

1. Фармацевтический состав с покрытием с контролируемым высвобождением действующего вещества, отличающийся тем, что включает действующее вещество, представляющее собой тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль, в терапевтически эффективном количестве и, по меньшей мере, один нерастворимый проницаемый полимер, причем указанное действующее вещество содержится в гранулированной сердцевине, а указанный полимер содержится в гранулированной сердцевине и покрытии.

2. Фармацевтический состав с покрытием с контролируемым высвобождением действующего вещества, отличающийся тем, что включает действующее вещество, представляющее собой тамсулозин или его фармацевтически приемлемую соль, в терапевтически эффективном количестве, по меньшей мере, один нерастворимый проницаемый полимер, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество и необязательно другие эксципиенты, причем указанное действующее вещество содержится в гранулированной сердцевине, а указанный полимер содержится в гранулированной сердцевине и покрытии.

3. Фармацевтический состав по п.2, в котором указанный нерастворимый проницаемый полимер выбран из группы акриловых полимеров, или алкилцеллюлоз, или гидроксиалкилцеллюлоз, или их комбинации.

4. Фармацевтический состав по п.3, в котором указанный нерастворимый проницаемый полимер является сополимером этилакрилата и метилметакрилата в соотношении 2:1, необязательно в форме 30%-ной водной дисперсии.

5. Фармацевтический состав по п.4, в котором диаметр гранулированной сердцевины составляет примерно от 0,5 до примерно 1,25 мм.

6. Фармацевтический состав по п.2, в котором на указанную гранулированную сердцевину нанесено покрытие, устойчивое к действию желудочного сока.

7. Фармацевтический состав по п.6, в котором масса нанесенного покрытия составляет примерно от 5 до примерно 10% относительно массы высушенных гранулированных сердцевин.

8. Фармацевтический состав по п.7, в котором масса нанесенного покрытия составляет примерно от 5 до примерно 8% относительно массы высушенных гранулированных сердцевин.

9. Фармацевтический состав по п.6, в котором покрытие включает, по меньшей мере, один полимер, растворимый при значениях рН выше примерно 5,5 и, по меньшей мере, один полимер, растворимость которого не зависит от значения рН.

10. Фармацевтический состав по п.9, в котором указанный полимер, растворимый при более высоких значениях рН, является анионным сополимером метакриловой кислоты и этилакриловой кислоты, а указанный полимер с не зависящей от значения рН растворимостью является сополимером этилакрилата и метилметакрилата.

11. Фармацевтический состав по п.6, в котором гранулы помещают в капсулы или саше или прессуют в таблетки.

12. Фармацевтический состав по п.6, в котором гранулированные сердцевины приготавливают, применяя способы прессования и придания сферической формы.

13. Способ приготовления фармацевтического состава по пп.1-12, отличающийся тем, что включает следующие стадии: приготовление смеси ингредиентов для сердцевины, гранулирование, прессование и придание сферической формы, высушивание и нанесение покрытия.

14. Применение фармацевтического состава по пп.1 и 2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.