Текст описания приведен в факсимильном виде.
Группа изобретений относится к медицине. А именно, к неврологии, и касается использования ингибиторов PDE7 для лечения нарушений движения. Для этого ингибитор PDE7 вводят в качестве монотерапии или в сочетании с допаминергическим средством в терапевтически эффективных количествах. Это обеспечивает эффективное лечение нарушений движения, в частности при болезни Паркинсона, за счет способности PDE7 активировать постсинаптическую допаминовую передачу сигнала в участках мозга, связанных с движением. 4 н. и 62 з.п. ф-лы, 7 пр., 6 табл., 27 ил.
1. Способ лечения расстройства движений, связанного с патологией неврологического нарушения движений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, ингибитора PDE7 в количестве, эффективном для ингибирования ферментативной активности PDE7, где такое ингибирование ферментативной активности PDE7 является основным терапевтическим способом действия ингибитора PDE7 в лечении расстройства движений.
2. Способ по п.1, в котором неврологическое нарушение движений поддается лечению агонистом рецептора допамина или предшественником агониста рецептора допамина.
3. Способ по п.1, в котором неврологическое нарушение движений выбирают из группы: болезнь Паркинсона, пост-энцефалитический паркинсонизм, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС), синдром Туретта и синдром беспокойных ног (СБН).
4. Способ по п.3, в котором неврологическим нарушением движений является болезнь Паркинсона.
5. Способ по п.4, в котором расстройством движений является, по меньшей мере, одно из нарушений: тремор в покое, ригидность, брадикинезия или недостаток постуральных рефлексов (рефлексов положения).
6. Способ по п.3, в котором неврологическим нарушением движений является синдром беспокойных ног (СБН).
7. Способ по п.3, в котором неврологическим нарушением движений является нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС).
8. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК50 для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ.
9. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК50 для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 100 нМ.
10. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК50 для ингибирования активности PDE1B больше, чем в 5 раз меньшей из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B.
11. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК50 для ингибирования активности PDE10 больше, чем в 5 раз меньшей из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B.
12. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК50 для ингибирования активности PDE3 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B.
13. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК50 для ингибирования активности PDE3 и PDE4 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B.
14. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК50 для ингибирования активности PDE4 и PDE8 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B.
15. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет ИК50 для ингибирования активности PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE8, PDE10 и PDE11 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B.
16. Способ по п.1, в котором ингибитором PDE7 является селективный ингибитор PDE7, для которого меньшая из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем одна десятая ИК50, которую средство (агент) имеет для ингибирования активности любого другого фермента PDE из семейства ферментов PDE1-6 и PDE8-11.
17. Способ по п.1, в котором ингибитором PDE7 является высокоселективный ингибитор PDE7, для которого меньшее из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем одна пятидесятая ИК50, которую средство имеет для ингибирования активности любого другого фермента PDE из ферментных семейств PDE1-6 и PDE8-11.
18. Способ по п.2 или 3, в котором ингибитором PDE7 является ингибитор PDE7, для которого меньшая из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B являются меньше, чем половина ИК50, которую средство имеет для ингибирования активности к другим молекулярным мишеням (i) как известно, связанным с патологией выбранного неврологического нарушения движения или (ii) на которые действуют другие препараты, которые являются терапевтически эффективными, чтобы лечить нарушение.
19. Способ по п.4, в котором ингибитором PDE7 является ингибитор PDE7, для которого меньшая из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем половина ИК50, которую средство имеет для ингибирования активности к другим молекулярным мишеням (i) как известно, связанным с патологией болезни Паркинсона или (ii) на которые действуют другие препараты, которые являются терапевтически эффективными, чтобы лечить нарушение.
20. Способ по п.1, в котором ингибитором PDE7 является ингибитор PDE7, для которого меньшая из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем половина ИК50, которую средство имеет для ингибирования активности к другим молекулярным мишеням, как известно, связанным с путем передачи сигнала допамина (сигнальным путем допамина).
21. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 имеет молекулярный вес меньше, чем приблизительно 450 г/моль.
22. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 вводят в соединении с допаминергическим средством или предшественником допаминергического средства.
23. Способ по п.22, в котором допаминергическим средством является леводопа (L-допа).
24. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 вводят в соединении с терапевтическим средством или предшественником терапевтического средства, которое активирует рецептор D1 допамина и (или) увеличивает концентрацию допамина в нигростриарных нервных окончаниях (терминалах) и (или) нигростриарной синаптической щели.
25. Способ по п.1, в котором ингибитор PDE7 в состоянии пересекать гематоэнцефалический барьер.
26. Способ по п.1, в котором ингибитором PDE7 является соединение:
27. Способ по п.1, в котором ингибитором PDE7 является соединение:
28. Способ по п.1, в котором ингибитором PDE7 является соединение формулы:
29. Способ по п.1, в котором ингибитором PDE7 является соединение:
30. Способ установления (идентификации) средства, которое ингибирует активность PDE7, полезную для лечения расстройства движения, связанного с патологией неврологического нарушения движения у млекопитающего субъекта, нуждающегося в лечении, включающий:
(а) определение ИК50 для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B для каждого из многих средств;
(b) выбор средства (средств) из множества средств, имеющих ИК50 для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ;
(c) определение ИК50 для ингибирования активности PDE4 средства (средств), имеющего ИК50 для ингибирования активности PDE7 меньше, чем приблизительно 1 мкМ;
(d) установление средства (средств), полезного для лечения нарушения движения, выбором соединений, имеющих ИК50 для ингибирования активности PDE4 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B;
31. Способ по п.30, в котором неврологическое нарушение движения поддается лечению агонистом рецептора допамина или предшественником агониста рецептора допамина.
32. Способ по п.30, в котором неврологическое нарушение движений выбирают из группы: болезнь Паркинсона, пост-энцефалитический паркинсонизм, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС), синдром Туретта и синдром беспокойных ног (СБН).
33. Способ по п.32, в котором неврологическим нарушением движений является болезнь Паркинсона.
34. Способ по п.32, в котором неврологическим нарушением движений является синдром беспокойных ног (СБН).
35. Способ по п.32, в котором неврологическим нарушением движений является нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС).
36. Способ по п.30, в котором стадия (е) способа далее включает введение ингибитора PDE7 в соединении с терапевтическим средством или предшественником терапевтического средства, которое активирует рецептор D1 допамина и (или) увеличивает концентрацию допамина в нигростриарных нервных окончаниях и (или) нигростриарной синаптической щели в анализе модели неврологического нарушения движений, и установление ингибиторов PDE7, которые производят больше, чем аддитивный эффект в отношении, по меньшей мере, одного расстройства движения, когда вводятся в комбинации с агонистом рецептора допамина.
37. Способ по п.30, далее включающий определение ИК50 для ингибирования PDE3 средства (средств), имеющего ИК50 для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем 1 мкМ, и установление средства (средств), используемых для лечения нарушения движений выбором соединения (соединений), имеющего ИК50 для ингибирования активности PDE3 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B.
38. Способ по п.30, далее включающий определение ИК50 для ингибирования PDE5 средства (средств), для которого меньшая из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ, и установление средства (средств), полезного для лечения нарушения движения выбором соединения (соединений), имеющего ИК50 для ингибирования активности PDE5 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B.
39. Способ лечения расстройства движений, связанного с патологией неврологического нарушения движений, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества химического соединения, которое является ингибитором PDE7, причем химическое соединение, характеризуется тем, что: (i) химическое соединение имеет ИК50 для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 1 мкМ; и (ii) химическое соединение имеет ИК50 для ингибирования активности PDE3 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B.
40. Способ по п.39, в котором неврологическое нарушение движений поддается лечению агонистом рецептора допамина или предшественником агониста рецептора допамина.
41. Способ по п.39, в котором неврологическое нарушение движения выбирают из группы: болезнь Паркинсона, пост-энцефалитический паркинсонизм, допамин-зависимая дистония, синдром Шай-Дрейджера, нарушение с периодическим движением конечностей (НПДК), нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС), синдром Туретта и синдром беспокойных ног (СБН).
42. Способ по п.41, в котором неврологическим нарушением движений является болезнь Паркинсона.
43. Способ по п.42, в котором расстройством движений является, по меньшей мере, одно из нарушений: тремор в покое, ригидность, брадикинезия или бедность постуральных рефлексов.
44. Способ по п.41, в котором неврологическим нарушением движений является синдром беспокойных ног (СБН).
45. Способ по п.41, в котором неврологическим нарушением движений является нарушение с периодическим движением конечностей во время сна (НПДКС).
46. Способ по п.39, в котором химическое соединение имеет ИК50 для ингибирования активности PDE7A и (или) PDE7B меньше, чем приблизительно 100 нМ.
47. Способ по п.39, в котором химическое соединение имеет ИК50 для ингибирования активности PDE1B больше, чем в 5 раз меньшей из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B.
48. Способ по п.39, в котором химическое соединение имеет ИК50 для ингибирования активности PDE10 больше, чем в 5 раз меньшей из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B.
49. Способ по п.39, в котором химическое соединение имеет ИК50 для ингибирования активности PDE4 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B.
50. Способ по п.39, в котором химическое соединение имеет ИК50 для ингибирования активности PDE8 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B.
51. Способ по п.39, в котором химическое соединение имеет ИК50 для ингибирования активности PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE8 и PDE11 больше, чем в 10 раз меньшей из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B.
52. Способ по п.39, в котором химическое соединение является химическим соединением, для которого меньшая из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем одна десятая ИК50, которую соединение имеет для ингибирования активности любого другого фермента PDE из ферментных семейств PDE1-6 и PDE8-11.
53. Способ по п.39, в котором химическое соединение является химическим соединением, для которого меньшая из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем одна пятидесятая ИК50, которую соединение имеет для ингибирования активности любого другого фермента PDE из ферментных семейств PDE1-6 и PDE8-11.
54. Способ по п.39, в котором химическое соединение является химическим соединением, для которого меньшая из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем одна вторая ИК50, которую средство имеет для ингибирования активности к другой молекулярной мишени (мишеням), как известно, связанной с патологией выбранного неврологического нарушения движений или в котором действует другое лекарственное средство (средства), которые терапевтически эффективны, чтобы лечить нарушение.
55. Способ по п.42, в котором химическое соединение имеет ИК50 для ингибирования активности PDE7, которая является меньше, чем одна вторая ИК50, которую средство имеет для ингибирования активности к другим молекулярным мишеням, как известно, связанным с патологией болезни Паркинсона или в котором действует другое лекарственное средство (средства), которые терапевтически эффективны, чтобы лечить болезнь Паркинсона.
56. Способ по п.39, в котором химическое соединение является химическим соединением, для которого меньшая из ИК50 для ингибирования активности PDE7A и ИК50 для ингибирования активности PDE7B является меньше, чем одна вторая ИК50, которую средство имеет для ингибирования активности к другой молекулярной мишени (мишеням), как известно, связанной с путем передачи сигнала допамина.
57. Способ по п.39, в котором химическое соединение применяют в соединении с допаминергическим средством или предшественником допаминергического средства.
58. Способ по п.57, в котором допаминергическим средством является леводопа (L-допа).
59. Способ по п.39, в котором химическое соединение применяют в соединении с терапевтическим средством или предшественником терапевтического средства, которое активирует рецептор D1 допамина и (или) увеличивает концентрацию допамина в нигростриарных нервных окончаниях и (или) нигростриарной синаптической щели.
60. Способ по п.39, в котором химическое соединение имеет молекулярный вес меньше, чем приблизительно 450 г/моль.
61. Способ по п.39, в котором химическое соединение в состоянии пересекать гематоэнцефалический барьер.
62. Способ по п.39, в котором химическим соединением является соединение:
63. Способ по п.39, в котором химическим соединением является соединение:
64. Способ по п.39, в котором химическим соединением является соединение:
65. Способ по п.39, в котором химическим соединением является соединение:
66. Способ лечения расстройства движений, связанного с патологией неврологического нарушения, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, количества ингибитора PDE7, эффективного, чтобы ингибировать ферментативную активность PDE7, в котором такое ингибирование ферментативной активности PDE7 является основным терапевтическим способом действия ингибитора PDE7 в лечении расстройства движений.
| ПОЛИПЕПТИД, ИМЕЮЩИЙ ФЕРМЕНТАТИВНУЮ АКТИВНОСТЬ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ | 1998 |
|
RU2272841C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДИНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ | 2002 |
|
RU2285002C2 |
| US 2004162294 A1 19.08.2004 | |||
| WO 2006092691 08.09.2006 | |||
| LUGNIER С "Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamily: a new target for the development of specific therapeutic agents" | |||
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
