ПРОИЗВОДНОЕ ИНСУЛИНА Российский патент 2012 года по МПК C07K14/62 A61K38/28 A61P3/10 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к новым производным человеческого инсулина, которые являются растворимыми при физиологических значениях рН и обладают пролонгированным профилем действия. Изобретение также относится к способам получения таких производных, к фармацевтическим композициям, содержащим их, к способам лечения диабета и гипергликемии с применением производных инсулина по изобретению и к применению таких производных инсулина при лечении диабета и гипергликемии. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 21 пр., 4 ил.

1. Производное инсулина, имеющее формулу

где Ins представляет собой дезВ30 инсулин человека и Q₁-Q₂-[CH₂]_n-X₁-[CH₂]_n-Q₃-[CH₂]_n-X₂-[CH₂]_n-Q₄-[CH₂]_n-X₃-[CH₂]_n-Q₅-[CH₂]_n-Z представляет собой заместитель, и где Ins присоединен к заместителю через амидную связь между α-аминогруппой N-концевого аминокислотного остатка В цепи Ins или ε-аминогруппой остатка Lys, присутствующего в А или В цепи Ins, и группой СО в Q₁ или Q₂ заместителя;
Q₁ представляет собой:
- аминокислотный амид аминокислоты с карбоновой кислотой в боковой цепи или аминокислоту с незаряженной боковой цепью, где этот остаток образует с его карбоново-кислотной группой амидную группу вместе с α-аминогруппой N-концевого аминокислотного остатка В цепи Ins или вместе с ε-аминогруппой остатка Lys; присутствующего в А или В цепи Ins, либо
- связь,
Q₂ представляет собой:
- -CO-((CR⁵R⁶)_1-6-NH-CO)_1-4-, где R⁵ и R⁶ представляют собой Н; либо
- связь,
при условии, что
- по меньшей мере один из Q₁ или Q₂ представляет собой не связь, и, если амин в Q₁ или Q₂ образует связь с остальной частью заместителя, этот амин должен быть связан с остальной частью заместителя через карбонильную группу;
Q₃ представляет собой
- -(СН₂)_m-, где m представляет собой целое число в интервале от 6 до 32;
- двухвалентную углеводородную цепь формулы -(СН₂)_sС₆Н₄(СН₂)_w-, где s и w являются целыми либо одно их них равно 0, причем сумма s и w находится в интервале от 6 до 30;
X₁ представляет собой -С=O или связь;
Q₄, Q₅, Х₂ и Х₃ обозначают связи;
каждый n равен 0;
и
Z представляет собой -СООН;
и любой его комплекс с Zn²⁺.

2. Производное инсулина по п.1, где Q₁ представляет собой аминокислотный амид аминокислоты с карбоновой кислотой в боковой цепи или аминокислоту с незаряженной боковой цепью, где остаток аминокислотного амида или остаток аминокислоты содержат от 2 до 10 атомов углерода.

3. Производное инсулина по п.1 или 2, где Q₁ выбран из группы, состоящей из β-D-Asp-амида, β-L-Asp-амида, γ-L-Glu-амида и γ-D-Glu-амида.

4. Производное инсулина по пп.1-3, где Q₂ представляет собой связь.

5. Производное инсулина по пп.1-3, где Q₂ выбран из группы, состоящей из
-CO-((CR⁵R⁶)_1-6-NH-CO)_1-4-, где R⁵ независимо может представлять собой Н, и R⁶ независимо может представлять собой Н.

6. Производное инсулина по п.5, где Q₂ выбран из группы, состоящей из -CO-((CH₂)₂NH-CO)₁, -CO-((CH₂)₃-NH-CO)₁-, -CO-((CH₂)₄-NH-CO)₁,- и -CO-((CH₂)₅-NH-CO)₁-.

7. Производное инсулина по п.1 или 5, 6, где Q₁ представляет собой связь.

8. Производное инсулина по любому из пп.1-7, где Q₃ представляет собой -(СН₂)_m-, где m представляет собой целое число в интервале от 6 до 32 или от 8 до 20.

9. Производное инсулина по п.8, где m представляет собой 12, 13, 14, 15 или 16.

10. Производное инсулина по любому из пп.1-9, где Z представляет собой - COOH.

11. Производное инсулина по любому из пп.1-10, где это производное инсулина выбрано из группы, состоящей из:
N^εB29-ω-карбоксипентадеканоил-γ-L-глутамиламид дезВ30 человеческого инсулина,
N^εB29-ω-карбоксипентадеканоил-γ-аминобутаноил дезВ30 человеческого инсулина,
N^εB29-ω-кapбoкcитeтpaдeкaнoил-γ-L-глyтaмилaмид дезВ30 человеческого инсулина,
N^εB29-ω-карбокситридеканоил-γ-L-глутамиламид дезВ30 человеческого инсулина,
N^εB29-ω-карбоксипентадеканоил-β-аланил дезВ30 человеческого инсулина,
N^εB29-ω-карбоксипентадеканоил-γ-L-аспартиламид дезВ30 человеческого инсулина,
N^εB29-ω-карбоксипентадеканоил-ε-аминогексаноил дезВ30 человеческого инсулина,
N^εB29-ω-карбоксипентадеканоил-δ-аминопентаноил дезВ30 человеческого инсулина,
N^εB29-ω-карбокситридеканоил-γ-аминобутаноил дезВ30 человеческого инсулина,
N^εB29-ω-карбоксиундеканоил-γ-аминобутаноил дезВ30 человеческого инсулина,
N^εB29-ω-карбокситетрадеканоил-γ-аминобутаноил дезВ30 человеческого инсулина.

12. Фармацевтическая композиция для лечения диабета у пациента, нуждающегося в таком лечении, содержащая терапевтически эффективное количество производного инсулина по любому из пп.1-19 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

13. Способ изготовления фармацевтической композиции по п.12, где в фармацевтическую композицию добавляют вплоть до примерно 10 атомов цинка на 6 молекул производного инсулина.

14. Способ лечения диабета у пациента, нуждающегося в таком лечении, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество производного инсулина по любому из пп.1-11.

15. Способ по п.14 для легочного лечения диабета.

16. Фармацевтическая композиция по п.12, содержащая аналог инсулина быстрого действия, выбранного из группы, состоящей из AspB28 человеческого инсулина; LysB28ProB29 человеческого инсулина и LysB3GluB29 человеческого инсулина.