НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДОНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ В ОТНОШЕНИИ MCH, И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ТАКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК C07D401/10 C07D403/10 C07D403/14 C07D405/12 C07D409/14 C07D417/06 A61K31/435 A61K31/495 A61P3/10 A61P3/04 A61P9/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I), где группы и радикалы R¹, R² независимо друг от друга обозначают Н, C_1-8-алкил или С_3-7-циклоалкил, причем алкильная или циклоалкильная группа может быть моно- или полизамещенной одинаковыми или различными группами R¹¹; или R² обозначает -СН₂-или -СН₂-СН₂- мостик, который связан с группой Y, и R¹ является таким, как определено выше, или обозначает группу, выбранную из С_1-4-алкил-СО, С_1-4-алкил-О-СО-, (С_1-4-алкил)NH-CO- или (С_1-4-алкил)₂N-СО-, где алкильные группы могут быть моно- или полифторированы; или R¹ и R² образуют алкиленовый мостик такой, что R¹R²N- обозначает группу, выбранную из: азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, 2,5-дигидро-1H-пиррол, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 2,3,4,7-тетрагидро-1H-азепин, 2,3,6,7-тетрагидро-1H-азепин, пиперазин, в котором свободная иминогруппа замещена R¹³, пиперидин-4-он, морфолин, тиоморфолин, 4-С_1-4-алкоксииминопиперидин-1-ил и 4-гидроксииминопиперидин-1-ил; причем в случае, когда R¹ и R² образуют алкиленовый мостик, в алкиленовом мостике один или несколько атомов Н могут быть замещены одинаковыми или различными группами R¹⁴, и X обозначает С_1-3-алкиленовый мостик, который может включать один, два или три одинаковых или различных С_1-4-алкильных заместителей; и Y обозначает группу подформулы выбранной из: и ; где группа может быть монозамещенной заместителем R²⁰; Z обозначает -СН₂-СН₂- или -C(=O)-CH₂-; U, V оба обозначают СН, или одна из групп U, V обозначает N, а другая из U, V обозначает СН, где СН может быть замещена L; и L независимо друг от друга обозначает галоген, циано или С_1-3-алкил; и k обозначает 0, 1 или 2; W выбран из группы, состоящей из -СН₂-O- и -O-СН₂-; В выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиридазинила, пиразинила, пиримидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, фурила, тиофенила и тиазолила; каждая из которых может быть моно- или полизамещена одинаковыми или различными заместителями R²⁰; радикалы R¹¹, R¹³, R¹⁴, R²⁰ имеют значения, приведенные в п.1. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей по крайней мере одно соединение формулы I и обладающей активностью в отношении рецептора МСН. Благодаря их антагонистической активности в отношении рецептора МСН, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением полезны для лечения метаболических нарушений и/или пищевых нарушений, особенно ожирения, булимии, анорексии, гиперфагии и диабета. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 50 прим.

1. Соединения общей формулы I:

где R¹, R² независимо друг от друга обозначают Н, С_1-8-алкил или С_3-7-циклоалкил, причем алкильная или циклоалкильная группа может быть моно- или полизамещенной одинаковыми или различными группами R¹¹;
или
R² обозначает -СН₂- или -СН₂-СН₂- мостик, который связан с группой Y, и R¹ является таким, как определено выше, или обозначает группу, выбранную из С_1-4-алкил-СО-, С_1-4-алкил-О-СО-, (С_1-4-алкил)NH-СО- или (С_1-4алкил)₂N-СО-, где алкильные группы могут быть моно- или полифторированы; или
R¹ и R² образуют алкиленовый мостик такой, что R¹R²N- обозначает группу, выбранную из: азетидин, пирролидин, пиперидин, азепан, 2,5-дигидро-1Н-пиррол, 1,2,3,6-тетрагидропиридин, 2,3,4,7-тетрагидро-1Н-азепин, 2,3,6,7-тетрагидро-1Н-азепин, пиперазин, в котором свободная иминогруппа замещена R¹³, пиперидин-4-он, морфолин, тиоморфолин, 4-С_1-4-алкоксииминопиперидин-1-ил и 4-гидроксииминопиперидин-1-ил; причем в случае, когда R¹ и R² образуют алкиленовый мостик, в алкиленовом мостике один или несколько атомов Н могут быть замещены одинаковыми или различными группами R¹⁴, и
X обозначает С_1-3-алкиленовый мостик, который может включать один, два или три одинаковых или различных С_1-4-алкильных заместителей; и Y обозначает группу подформулы, выбранной из:
и ;
где группа может быть монозамещенной заместителем R²⁰;
Z обозначает -СН₂-СН₂- или -С(=O)-СН₂-;
U, V оба обозначают СН, или одна из групп U, V обозначает N, а другая из U, V обозначает СН, где СН может быть замещена L; и
L независимо друг от друга обозначает галоген, циано или С_1-3-алкил; и k обозначает 0, 1 или 2;
W выбран из группы, состоящей из -СН₂-O- и -O-СН₂-;
В выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиридазинила, пиразинила, пиримидинила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, фурила, тиофенила и тиазолила; каждая из которых может быть моно- или полизамещена одинаковыми или различными заместителями R²⁰; и
R¹¹ обозначает галоген, С_1-6-алкил, R¹⁵-O-, R¹⁵-O-CO, R¹⁵-CO-O, циано, R¹⁶R¹⁷N-, R¹⁸R¹⁹N-CO- или С_3-7-циклоалкил, причем в описанных выше группах один или несколько атомов С могут быть замещены независимо друг от друга заместителями, выбранными из F;
R¹³ имеет одно из значений, указанных для R¹⁷ или обозначает формил; R¹⁴ обозначает галоген, циано, С_1-6-алкил, R¹⁵-O-, R¹⁵-O-CO-, R¹⁵-CO-, R¹⁵CO-O-, R¹⁶R¹⁷N-, HCO-NR¹⁵-, R¹⁸R¹⁹N-CO-, R¹⁸R¹⁹N-CO-NH-, R¹⁵-O-C_1-3-алкил, R¹⁵-О-СО-С_1-3-алкил-, R¹⁵-SO₂-NH-, R¹⁵-SO₂-N(C_1-3-алкил)-, R¹⁵-O-CO-NH-C_1-3-алкил-, R¹⁵-SO₂-NH-C_1-3-алкил-, R¹⁵-CO-С_1-3-алкил-, R¹⁵-CO-O-С_1-3-алкил-, R¹⁶R¹⁷N-C_1-3-алкил-, R¹⁸R¹⁹N-CO-С_1-3-алкил-,
R¹⁵ обозначает H, С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил, С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкил,
R¹⁶ обозначает H, С_1-4-алкил, С_3-7-циклоалкил, ω-гидрокси-С_2-3-алкил, ω-(С_1-4-алкокси)-С_2-3-алкил, амино-С_2-6-алкил, С_1-4-алкиламино-С_2-6-алкил, ди-(С_1-4-алкил)амино-С_2-6-алкил,
R¹⁷ имеет одно из значений, указанных для R¹⁶, или обозначает С_1-4-алкилкарбонил, С_1-4-алкоксикарбонил;
R¹⁸, R¹⁹ независимо друг от друга обозначают Н или С_1-6-алкил, где R¹⁸, R¹⁹ могут быть связаны с образованием С_3-6-алкиленового мостика;
R²⁰ обозначает галоген, гидрокси, циано, нитро, C_1-6-алкил, гидрокси-С_1-3-алкил или С_1-4-алкокси; и
причем в описанных выше группах и радикалах, особенно в L, W, X, Z, R¹¹, R¹³ -R²⁰, в каждом случае один или несколько атомов С дополнительно могут быть моно- или полизамещены F, и/или в каждом случае один или два атома С независимо друг от друга дополнительно могут быть монозамещены Сl или Br, и/или в каждом случае одно или несколько фенильных колец дополнительно могут включать независимо друг от друга один, два или три заместителя, выбранных из группы F, Cl, Br, I, циано, С_1-4-алкила, С_1-4-алкокси, дифторметила, трифторметила, гидрокси, амино, С_1-3-алкиламино, ди-(С_1-3-алкил)амино, ацетиламино, аминокарбонила, дифторметокси, трифторметокси, амино-С_1-3-алкила, C_1-3-алкиламино-С_1-3-алкил- и ди-(С_1-3-алкил)амино-С_1-3-алкила, и/или могут быть монозамещены нитро, и их соли.

2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что группы R¹, R² независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, С_1-4-алкила, С_3-7-циклоалкил-С_1-3-алкила, гидрокси-С_1-4-алкила, С_3-7-циклоалкила, гидрокси-С_3-7-циклоалкила, дигидрокси-С_3-6-алкила, С_1-4-алокси-С_2-3-алкила, гидрокси-С_1-4-алкокси-С_2-3-алкила, С_1-4-алкокси- С_1-4-алкокси-С_2-3-алкила, причем алкильные, циклоалкильные или циклоалкилалкильные группы могут быть дополнительно моно- или дизамещены гидрокси и/или гидрокси-С_1-3-алкилом, и/или моно- или полизамещены F или C_1-3-алкилом, и/или монозамещены CF₃, Br, Сl или CN.

3. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что R¹ и R² вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу, которая выбрана из следующих значений: азетидин, пирролидин, пиперидин, пиперазин, в котором свободная иминогруппа замещена R¹³, и морфолин; причем один или несколько атомом Н могут быть замещены одинаковыми или различными группами R¹⁴, и группы R¹³, R¹⁴ являются такими, как определено в п.1.

4. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что подформула выбрана из группы, состоящей из:

, ,
где R¹ обозначает Н, С_1-4-алкил или С_1-4-алкилкарбонил, причем алкильная группа может быть моно- или полифторирована, L1 определен как R²⁰ и kl обозначает 0 или 1.

5. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что X обозначает -СН₂-, -СН₂-СН₂- или -СН₂-СН₂-СН₂- мостиковую группу, где один или два атома водорода могут быть замещены одинаковыми или различными C_1-3-алкильными группами.

6. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что группа Y обозначает
;
где группа может быть монозамещенной заместителем R²⁰.

7. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что группа Z обозначает -С(=O)-СН₂-.

8. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что группа W обозначает -O-СН₂-.

9. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что группа В выбрана из группы, состоящей из фенила и пиридила, где указанная группа В может быть моно- или полизамещена одинаковыми или различными заместителями R²⁰.

10. Соединения по п.1, в виде их физиологически приемлемых солей.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью в отношении рецептора МСН, содержащая соединение по одному или нескольким пп.1-9 или его соль, необязательно вместе с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.

12. Соединение, выбранное из группы состоящей из:
5-Бензилокси-2-{2-[4-(3-гидрокси-3-метилпирролидин-1-илметил)фенил]-2-оксоэтил}-2Н-пиридазин-3-он,
5-Бензилокси-2-{2-[4-((R)-3-гидроксипирролидин-1-илметил)фенил]-2-оксоэтил}-2Н-пиридазин-3-он,
5-Бензилокси-2-{2-[4-(4-гидроксипиперидин-1-илметил)фенил]-2-оксоэтил}-2Н-пиридазин-3-он,
5-(5-Хлорпиридин-2-илметокси)-2-[2-оксо-2-(4-пиперидин-1-илметилфенил)этил]-2Н-пиридазин-3-он,
6-Бензилокси-3-{2-[4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-илметил)фенил]-2-оксоэтил}-3Н-пиримидин-4-он,
5-Бензилокси-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)этил]-2Н-пиридазин-3-он,
5-(5-Бромпиридин-2-илметокси)-2-[2-оксо-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)этил]-2Н-пиридазин-3-он,
5-(5-Бромпиридин-2-илметокси)-2-[2-(2-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-2-оксоэтил]-2Н-пиридазин-3-он,
5-Бензилокси-2-[2-(2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-2-оксоэтил]-2Н-пиридазин-3-он и
5-Бензилокси-2-[2-(2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-ил)-2-оксоэтил]-2Н-пиридазин-3-он.