ПРОИЗВОДНОЕ ИНДОЛА Российский патент 2012 года по МПК C07D417/14 A61K31/427 A61K31/433 A61P3/10 

Текст описание приведен в факсимильном виде.

Целью настоящего изобретения является создание активатора глюкокиназы, полезного в качестве фармацевтического средства, такого как средство для профилактики или лечения диабета, ожирения и тому подобного. В соответствии с настоящим изобретением предлагается активатор глюкокиназы, содержащий соединение, представленное формулой (I):

где R¹ представляет собой атом водорода или атом галогена; R² представляет собой группу, представленную формулой

или

где каждый символ, такой, как определено в описании, или его фармацевтически приемлемая соль. 6 н. и 20 з.п. ф-лы, 536 пр., 1 табл.

1. Соединение, представленное формулой (I):

где R¹ представляет собой атом водорода или атом галогена;
R² представляет собой группу, представленную формулой
или

где А представляет собой СН или N;
R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой:
(1) С_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С_1-6 алкоксигруппы,
(b) С_1-6 алкилсульфонильной группы,
(c) С_1-6 алкоксикарбонильной группы и
(d) 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей один атом азота; или
(2) С_3-10 циклоалкильную группу; или
R⁴ и R⁵ вместе образуют
(I) 5- или 6-членный моноциклический азотсодержащий неароматический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и один или два гетероатома, выбранных из атома серы и атома азота, и необязательно содержащий оксогруппу;
(II) конденсированный азотсодержащий неароматический гетероцикл, образованный путем конденсации указанного выше 5- или 6-членного моноциклического азотсодержащего неароматического гетероцикла и 5- или 6-членного моноциклического гетероцикла, содержащего от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома кислорода и атома азота, который необязательно содержит оксогруппу, или
(III) азотсодержащий спирогетероцикл образованный указанным выше 5- или 6-членным моноциклическим, азотсодержащим неароматическим гетероциклом и 5-членным моноциклическим неароматическим гетероциклом, содержащим один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода и атома азота, который необязательно содержит оксогруппу, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена,
(b) карбоксигруппы,
(c) гидроксигруппы,
(d) С_1-6 алкоксигруппы,
(e) C_1-6 алкоксикарбонильной группы,
(f) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), и
(g) 5-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом кислорода,
(2) 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей один или два атома азота и необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкильными группами,
(3) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной С_1-6 алкилкарбонильной(ыми) группой(ами),
(4) С_1-6 алкилкарбонильной группы,
(5) С_1-6 алкоксикарбонильной группы,
(6) 5-членной моноциклической неароматической гетероциклилкарбонильной группы, содержащей один атом азота,
(7) С_1-6 алкилсульфонильной группы,
(8) карбамоильной группы,
(9) гидроксигруппы и
(10) 6-членной моноциклической ароматической гетероциклилоксигруппы, содержащей два атома азота,
R⁶ представляет собой
(1) С_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) 4-6-членной моноциклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы (необязательно окисленного) и атома азота, и необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) С_1-6 алкилкарбонильной группы,
(iii) С_1-6 алкилсульфонильной группы,
(iv) атома галогена,
(v) оксогруппы,
(vi) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной
1-3 гидроксигруппами и
(vii) С_1-3 алкилендиоксигруппы, и
(b) аминогруппы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:
(i) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и С_1-6 алкилсульфонильной группы,
(ii) С_1-6 алкилкарбонильной группы,
(iii) C_1-6 алкоксикарбонильной группы, необязательно замещенной 1-3 фенильными группами,
(iv) С_3-10 циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и С_1-6 алкильной группы,
(v) 5-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей три атома азота, и
(vi) 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом серы (необязательно окисленный),
(c) гидроксигруппы,
(d) С_1-6 алкоксигруппы,
(e) C_1-6 алкилсульфонилоксигруппы,
(f) С_1-6 алкилкарбонильной группы,
(g) С_2-6 алкенилкарбонильной группы,
(h) С_1-6 алкоксикарбонильной группы,
(i) карбоксигруппы,
(j) 4-6-членной моноциклической неароматической гетероциклилкарбонильной группы, содержащей один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы (необязательно окисленного) и атома азота, и необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной
1-3 гидроксигруппами,
(iii) атома галогена и
(iv) карбоксигруппы,
(k) 6-членной моноциклической неароматической гетероциклилкарбонилоксигруппы, содержащей один атом кислорода и один атом азота, и необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкильными группами,
(l) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной заместителем(ями), выбранным(и) из:
(i) C_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C_1-6 алкоксигруппы и С_1-6 алкилсульфонильной группы,
(ii) С_1-6 алкоксигруппы,
(iii) С_3-10 циклоалкильной группы,
(iv) С_1-6 алкилсульфонильной группы,
(v) 5-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей от трех до четырех атомов азота, и
(vi) 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом кислорода,
(m) С_1-6 алкилтиогруппы, необязательно замещенной 1-3 карбоксигруппами, и
(n) формильной группы,
(2) цианогруппу,
(3) карбоксигруппу,
(4) С_1-6 алкоксикарбонильную группу,
(5) карбамоильную группу, необязательно моно- или дизамещенную С_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), или
(6) 5- или 6-членную моноциклическую неароматическую гетероциклилкарбонильную группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из атома азота и атома кислорода, необязательно замещенную 1-3 С_1-6 алкильными группами, и
R⁷ представляет собой:
(1) атом водорода или
(2) С_1-6 алкильную группу; или
R⁶ и R⁷ вместе образуют:
(1) 5- или 6-членный моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы (необязательно окисленного) и атома азота, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(1) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода и атома азота, и необязательно замещенной 1-3 C_1-6 алкильными группами,
(ii) цианогруппы,
(iii) гидроксигруппы,
(iv) карбоксигруппы,
(v) С_1-6 алкоксигруппы,
(vi) С_1-6 алкилкарбонильной группы,
(vii) C_1-6 алкоксикарбонильной группы и
(viii) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С_1-6 алкильной(ыми) группой(ами),
(b) бензильной группы,
(c) С_1-6 алкилкарбонильной группы,
(d) С_1-6 алкилсульфонильной группы,
(e) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), и
(f) 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом кислорода, или
(2) С_3-10 циклоалкан, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из оксогруппы и С_1-3 алкилендиоксигруппы;
R²¹ представляет собой:
(1) атом водорода или
(2) C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом азота и один атом кислорода;
R²² представляет собой атом водорода;
W представляет собой NR⁸;
R⁸ представляет собой:
(1) атом водорода или
(2) С_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С_3-10 циклоалкильной группы,
(b) С_1-6 алкоксигруппы,
(c) атома галогена,
(d) цианогруппы,
(e) гидроксигруппы,
(f) карбоксигруппы,
(g) карбамоильной группы и
(h) С_1-6 алкоксикарбонильной группы;
R³ представляет собой:
(1) 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена и
(b) С_1-6 алкильной группы, или
(2) фенильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 атомами галогена, и
(b) С_1-6 алкоксигруппы;
R⁹ представляет собой атом водорода или атом галогена;
R¹⁰ представляет собой:
(1) атом водорода,
(2) атом галогена,
(3) С_1-6 алкильную группу или
(4) С_1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена,
(b) гидроксигруппы,
(c) карбоксигруппы,
(d) карбамоильной группы,
(e) С_1-6 алкоксигруппы,
(f) С_1-6 алкилкарбонильной группы,
(g) С_1-6 алкоксикарбонильной группы и
(h) С_1-6 алкилсульфонильной группы; и
R¹¹ представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу,
при условии, что соединения, где R²¹ представляет собой атом водорода, R²² представляет собой атом водорода, и R⁶ и R⁷ оба представляют собой метильные группы, исключены,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представляет собой соединение, представленное формулой (I):

где R² представляет собой группу, представленную формулой
или
где все символы имеют значения, определенные в п.1,
и остальные символы имеют значения, определенные в п.1;
при условии, что соединения, где R⁶ и R⁷ оба представляют собой метильные группы, исключены.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где R² представляет собой группу, представленную формулой

где R⁶ и R⁷ - такие как в п.1.

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R⁶ представляет собой C_1-6 алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(а) 4-6-членной моноциклической ароматической или неароматической гетероциклической группы, содержащей от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома кислорода, атома серы (необязательно окисленного) и атома азота, и необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) гидроксигруппы,
(ii) С_1-6 алкилкарбонильной группы,
(iii) C_1-6 алкилсульфонильной группы,
(iv) атома галогена,
(v) оксогруппы,
(vi) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной
1-3 гидроксигруппами и
(vii) С_1-3 алкилендиоксигруппы.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R⁷ представляет собой атом водорода.

6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R⁶ и R⁷ вместе образуют:
(1) 5- или 6-членный моноциклический неароматический гетероцикл, содержащий один гетероатом, выбранный из атома кислорода, атома серы (необязательно окисленного) и атома азота, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) С_1-6 алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из:
(i) 5- или 6-членной моноциклической ароматической гетероциклической группы, содержащей один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода и атома азота, и необязательно замещенной 1-3 С_1-6 алкильными группами,
(ii) цианогруппы,
(iii) гидроксигруппы,
(iv) карбоксигруппы,
(v) С_1-6 алкоксигруппы,
(vi) С_1-6 алкилкарбонильной группы,
(vii) С_1-6 алкоксикарбонильной группы и
(viii) карбамоильной группы, необязательно, моно- или дизамещенной C_1-6 алкильной(ыми) группой(ами),
(b) бензильной группы,
(c) С_1-6 алкилкарбонильной группы,
(d) С_1-6 алкилсульфонильной группы,
(e) карбамоильной группы, необязательно моно- или дизамещенной С_1-6 алкильной(ыми) группой(ами), и
(f) 6-членной моноциклической неароматической гетероциклической группы, содержащей один атом кислорода, или
(2) С_3-10 циклоалкан, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из оксогруппы и С_1-3 алкилендиоксигруппы.

7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где W представляет собой NR⁸, где R⁸ - такой, как определено в п.1.

8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R³ представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, выбранных из атома кислорода, атома серы и атома азота.

9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R⁹ представляет собой атом водорода или атом галогена.

10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R¹⁰ представляет собой
(1) атом водорода,
(2) атом галогена,
(3) С_1-6 алкильную группу или
(4) С_1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из:
(a) атома галогена,
(b) гидроксигруппы,
(c) карбоксигруппы,
(d) карбамоильной группы,
(e) С_1-6 алкоксигруппы,
(f) С_1-6 алкилкарбонильной группы,
(g) С_1-6 алкоксикарбонильной группы и
(h) С_1-6 алкилсульфонильной группы.

11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где R¹¹ представляет собой атом водорода, атом галогена или С_1-6 алкильную группу.

12. Соединение, выбранное из группы, включающей
N,N-диметил-2-{4-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1Н-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетамид;
N-метил-N-[2-(8-окса-1-тиа-3-азаспиро[4,5]дец-2-ен-2-ил)-1Н-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамид;
N-[2-[4-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид;
N-метил-N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид;
2-(2-{7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид;
N-(дифторметил)-N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид;
2-{2-[7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетамид;
N-(5-(2-метоксиэтокси)-2-{5-[(1-оксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)-N-метилпиридин-2-сульфонамид;
2-(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1Н-индол-2-ил}-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил)ацетамид; или
N-[2-{5-[(1,1-диоксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид;
или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Активатор глюкокиназы, содержащий соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1.

14. Фармацевтическая композиция для лечения диабета или ожирения, которая содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель и обладает активирующим глюкокиназу действием.

15. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для изготовления активатора глюкокиназы.

16. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.1 для изготовления фармацевтического средства, обладающего активирующим глюкокиназу действием.

17. Соединение по п.1, представляющее собой N,N-диметил-2-{4-[(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1Н-индол-2-ил}-1,3-тиазол-5-ил)метил]пиперазин-1-ил}ацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по п.1, представляющее собой N-метил-N-[2-(8-окса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]дец-2-ен-2-ил)-1Н-индол-7-ил]тиофен-2-сульфонамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, представляющее собой N-[2-[4-(гидроксиметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

20. Соединение по п.1, представляющее собой N-метил-N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1H-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

21. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(2-{7-[метил(пиридин-2-илсульфонил)амино]-1Н-индол-2-ил}-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил)ацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

22. Соединение по п.1, представляющее собой N-(дифторметил)-N-{2-[5-(морфолинометил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил]-1Н-индол-7-ил}тиофен-2-сульфонамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

23. Соединение по п.1, представляющее собой 2-{2-[7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-5-(трифторметокси)-1Н-индол-2-ил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-5-ил}ацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

24. Соединение по п.1, представляющее собой N-(5-(2-метоксиэтокси)-2-{5-[(1-оксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-1Н-индол-7-ил)-N-метилпиридин-2-сульфонамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

25. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(2-{7-[метил(2-тиенилсульфонил)амино]-1Н-индол-2-ил}-1-тиа-3,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил)ацетамид, или его фармацевтически приемлемая соль.

26. Соединение по п.1, представляющее собой N-[2-{5-[(1,1-диоксидотиоморфолино)метил]-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил}-5-(2-метоксиэтокси)-1Н-индол-7-ил]-N-метилпиридин-2-сульфонамид, или его фармацевтически приемлемая соль.