НОВЫЕ АЦИКЛИЧЕСКИЕ, ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРОПИРИМИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2012 года по МПК C07D491/48 A61K31/519 A61P9/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к ациклически замещенным производным фуропиримидина формулы (I), в которой А означает О, L означает (С₁-С₇)-алкандиил, (С₂-С₇)-алкендиил или группу формулы *-L¹-Q-L², где * означает место соединения с группой CHR³, L¹ означает (С₁-С₅)-алкандиил, который может быть замещен (С₁-С₄)-алкилом или (С₁-С₄)-алкокси, L² означает связь или (С₁-С₃)-алкандиил и Q означает О или N-R⁶, где R⁶ означает водород или (С₁-С₆)-алкил, Z означает группу формулы

где # означает место соединения с группой L и R⁷ означает водород или (С₁-С₄)-алкил, R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой заместитель, выбранный из следующего ряда: галогены, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₁-С₆)-алкокси, трифторметил, трифторметокси, (С₁-С₆)-алкилтио, амино, моно-(С₁-С₆)-алкиламино и ди-(С₁-С₆)-алкиламино, причем (С₁-С₆)-алкил со своей стороны может быть замещен циано, или два остатка R², связанные с соседними атомами углерода фенильного кольца, вместе образуют группу формул -О-СН₂-О-, n и о независимо друг от друга означают число 0, 1 или 2, причем в том случае, если R¹ или R² присутствуют неоднократно, их значения могут быть одинаковыми или разными, R³ означает водород или (С₁-С₄)-алкил и R⁴ означает водород, а также к их солям, сольватам и сольватам солей. Изобретение также относится к способу получения указанных соединений. Технический результат - получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для приготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики болезней, в частности для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 160 пр.

,

1. Соединение формулы (I)

в которой
А означает О,
L означает (С₁-С₇)-алкандиил, (С₂-С₇)-алкендиил или группу формулы
*-L¹-Q-L², где
* означает место соединения с группой CHR³,
L¹ означает (С₁-С₅)-алкандиил, который может быть замещен (C₁-C₄)-алкилом или (С₁-С₄)-алкокси,
L² означает связь или (С₁-С₃)-алкандиил, и
Q означает О или N-R⁶, где
R⁶ означает водород или (С₁-С₆)-алкил,
Z означает группу формулы

где # означает место соединения с группой L и
R⁷ означает водород или (С₁-С₄)-алкил,
R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой заместитель, выбранный из следующего ряда: галогены, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (С₁-С₆)-алкокси, трифторметил, трифторметокси, (С₁-С₆)-алкилтио, амино, моно-(С₁-С₆)-алкиламино и ди-(С₁-С₆)-алкиламино,
причем (С₁-С₆)-алкил со своей стороны может быть замещен циано, или
два остатка R², связанных с соседними атомами углерода фенильного кольца, вместе образуют группу формул -O-CH₂-O-,
n и о независимо друг от друга означают число 0, 1 или 2, причем в том случае, если R¹ или R² присутствуют неоднократно, их значения могут быть одинаковыми или разными,
R³ означает водород или (С₁-С₄)-алкил, и
R⁴ означает водород,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.

2. Соединение формулы (I) согласно п.1, в которой
А означает О,
L означает (С₁-С₇)-алкандиил, (С₂-С₇)-алкендиил или группу формулы
*-L¹-Q-L²,
где * означает место соединения с группой CHR³,
L¹ означает (С₁-С₃)-алкандиил,
L² означает связь или (С₁-С₃)-алкандиил, и
Q означает О или N-R⁶,
где R⁶ означает водород или (С₁-С₆)-алкил,
Z означает группу формулы

где # означает место соединения с группой L и
R⁷ означает водород или (С₁-С₄)-алкил,
R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой заместитель, выбранный из ряда: галоген, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₆)-алкенил, (C₁-С₆)-алкокси, трифторметил, трифторметокси, (С₁-С₆)-алкилтио, амино, моно-(С₁-С₆)-алкиламино и ди-(С₁-С₆)-алкиламино, или
два остатка R², связанных с соседними атомами углерода соответствующего фенильного кольца вместе образуют группу формулы -O-СН₂-O-,
n и о независимо друг от друга означают число 0, 1 или 2, причем для случая, когда R¹ или R² присутствуют неоднократно, их значения могут быть одинаковыми или разными,
R³ означает водород или (С₁-С₄)-алкил, и
R⁴ означает водород,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.

3. Соединение формулы (I) согласно п.1, в которой
А означает О,
L означает (С₃-С₇)-алкандиил, (С₃-С₇)-алкендиил или группу формулы
*-L¹-Q-L²,
где * означает место соединения с группой CHR³,
L¹ означает (С₁-С₃)-алкандиил,
L² означает (С₁-С₃)-алкандиил, и
Q означает О или N-R⁶,
где R⁶ означает водород, (С₁-С₃)-алкил,
Z означает группу формулы
или
где # означает место соединения с группой L и
R⁷ означает водород, метил или этил,
R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой заместитель, выбранный из ряда: фтор, хлор, (С₁-С₅)-алкил, (С₂-С₅)-алкенил, (С₁-C₄)-алкокси, трифторметил, трифторметокси, (С₁-С₄)-алкилтио, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино и ди-(С₁-С₄)-алкиламино, или
два остатка R², связанных с соседними атомами углерода соответствующего фенильного кольца вместе образуют группу формулы -O-СН₂-O-,
n и о независимо друг от друга означают число 0, 1 или 2,
причем для случая, когда R¹ или R² присутствуют неоднократно, их значения могут быть одинаковыми или разными,
R³ означает водород или (С₁-С₃)-алкил, и
R⁴ означает водород,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.

4. Соединение формулы (I) согласно п.1, в которой
А означает О,
L означает (С₃-С₇)-алкандиил, (С₃-С₇)-алкендиил или группу формулы
*-L¹-О-L²,
где * означает место соединения с группой CHR³ и
L¹ и L² независимо друг от друга означают (С₁-С₃)-алкандиил,
Z означает группу формулы
или
где # означает место соединения с группой L и
R⁷ означает водород, метил или этил,
R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой заместитель, выбранный из ряда: фтор, хлор, (С₁-С₅)-алкил, (С₂-С₅)-алкенил, (С₁-С₄)-алкокси, трифторметил, трифторметокси, (С₁-С₄)-алкилтио, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино и ди-(С₁-С₄)-алкиламино, или
два остатка R², связанных с соседними атомами углерода соответствующего фенильного кольца, вместе образуют группу формулы -О-СН₂О-,
n и о независимо друг от друга означают число 0, 1 или 2,
причем для случая, когда R¹ или R² присутствуют дважды, их значения могут быть одинаковыми или разными,
R³ означает водород, метил или этил и
R⁴ означает водород,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.

5. Соединение формулы (I) согласно п.1, в которой
А означает О,
L означает группу формулы *-L¹-N(СН₃)-L², где
* означает место соединения с группой CHR³
и
L¹ и L² независимо друг от друга означают (С₁-С₃)-алкандиил,
Z означает группу формулы
или
где # означает место соединения с группой L и
R⁷ означает водород, метил или этил,
R¹ и R² независимо друг от друга представляют собой заместитель, выбранный из ряда: фтор, хлор, (С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₅)алкенил, (C₁-C₄)-алкокси, трифторметил, трифторметокси, (С₁-С₄)-алкилтио, амино, моно-(С₁-С₄)-алкиламино и ди-(С₁-С₄)-алкиламино, или
два остатка R², связанных с соседними атомами углерода соответствующего фенильного кольца, вместе образуют группу формулы -O-СН₂-O-,
n и о независимо друг от друга означают число 0, 1 или 2,
причем для случая, когда R¹ или R² присутствуют дважды, их значения могут быть одинаковыми или разными,
R³ означает водород, метил или этил и
R⁴ означает водород,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.

6. Соединение формулы (I) согласно одному из пп.1-5, в которой
А представляет О,
L означает (С₃-С₇)-алкандиил, (С₃-С₇)-алкендиил или группу формулы
*L¹-Q-L²,
где * означает место соединения с группой CHR³,
L¹ и L² независимо друг от друга означают (С₁-С₃)-алкандиил и
Q означает О или N(СН₃),
Z означает группу формулы
или
где # означает место соединения с группой L и
R⁷ означает водород, метил или этил,
R¹ означает заместитель, выбранный из ряда: фтор, хлор, метил, этил, винил, трифторметил и метокси,
R² означает заместитель, выбранный из ряда: фтор, хлор, метил, этил, н-пропил, винил, трифторметил, метокси, этокси, трифторметокси, метилтио, этилтио, амино, метиламино и этиламино,
n и о независимо друг от друга означают число 0, 1 или 2,
причем для случая, когда R¹ или R² присутствуют дважды, их значения могут быть одинаковыми или разными,
R³ означает водород, метил или этил и
R⁴ означает водород,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.

7. Способ получения соединений формулы (I), определенных в пп.1-6, отличающийся тем, что
соединения формулы (II)

в которой R¹, R², R⁴, n и о в каждом случае имеют значения, указанные в пп.1-6, и
X¹ означает исходную группу, например, галоген, предпочтительно хлор, в присутствии основания, при необходимости, в инертном растворителе с соединением формулы (III)

в которой A, L и R³ в каждом случае имеют значения, указанные в пп.1-6 и
Z¹ означает циано или группу формулы -[C(O)]_y-COOR^7A, где
у означает число 0 или 1 и
R^7A означает (С₁-С₄)-алкил,
преобразовывают в соединения формулы (IV)

в которой А, L, Z¹, R¹, R², R³, R⁴, n и о в каждом случае имеют указанные выше значения,
которые путем гидролиза группы сложного эфира или пиано-группы Z¹ переводятся в карбоновые кислоты формулы (I-A)

в которой A, L, R¹, R², R³, R⁴, n, о и у в каждом случае имеют указанные выше значения,
которые затем, при необходимости, с соответствующими (i) растворителями и/или (ii) основаниями или кислотами преобразовываются в их сольваты, соли и/или сольваты солей.