ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ХРОМАНОЛА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК C07D311/22 C07D311/96 A61K31/353 A61P9/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

в которой A, D, R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ являются такими, как представлено в п.1 формулы, а также к его соли. Также описан способ получения соединения формулы (I). Технический результат - получение новых замещенных производных хроманола, показывающих улучшенную фармакологическую активность по отношению к кардиоваскулярным заболеваниям. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 43 пр., 5 табл.

1. Соединение формулы (I)
,
в которой А представляет группу формулы
,
где * означает место соединения с группой CR¹R²,
R⁶ означает заместитель, выбранный из ряда: (С₁-С₆)-алкил и (C₁-С₆)-алкокси, причем алкил и алкокси, в свою очередь, могут быть до пяти раз замещены фтором,
D означает (С₄-С₈)-циклоалкил, (С₄-С₈)-циклоалкенил, (С₆-С₁₀)-арил, причем арил, в свою очередь, может быть замещен галогеном,
R¹ означает водород, фтор, гидрокси,
R² означает водород, или
R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу,
R³ означает (С₁-С₆)-алкил или (С₃-С₇)-циклоалкил, и
R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают водород или (С₁-С₄)-алкил, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиросоединенное 3-5-членное циклоалкильное кольцо,
а также его соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой
А представляет группу формулы
,
где * означает место соединения с группой CR¹R²,
R⁶ представляет заместитель, выбранный из ряда: (С₁-С₄)алкил и (С₁-C₄)-алкокси, причем алкил и алкокси, в свою очередь, могут быть до пяти раз замещены фтором,
D означает фенил, циклопентил, циклогексил, циклопентенил или циклогексенил, причем фенил, в свою очередь, может быть замещен фтором или хлором,
R¹ означает водород, фтор, гидрокси,
R² означает водород, или
R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу,
R³ означает (С₃-С₆)-алкил или (С₃-С₆)-циклоалкил, и
R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают водород или метил, или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиросоединенное 3-5-членное циклоалкильное кольцо,
а также его соли.

3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой
А представляет группу формулы
,
где * означает место соединения с группой CR¹R², и
R⁶ означает трифторметил, трифторметокси или трет-бутил,
D означает фенил, 4-фторфенил, циклопентил, циклогексил, циклопент-1-ен-1-ил или циклогекс-1-ен-1-ил,
R¹ означает водород, фтор или гидрокси,
R² означает водород, или
R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу,
R³ означает изопропил или циклопентил, и
R⁴ и R⁵ представляют метил или вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют спиросоединенное циклопропильное или циклобутильное кольцо,
а также его соли.

4. Способ получения соединений формулы (I) по пп.1-3, в которой R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу, отличающийся тем, что
соединение формулы (II)
,
в которой R³, R⁴ и R⁵ имеют значения, указанные в пп.1-3, и
R⁷ означает водород, метил или гидрокси-защитную группу,
сначала связывают в инертном растворителе, при необходимости, в присутствии катализатора с металлоорганическим соединением формулы (III)
,
в которой А имеет значение, указанное в пп.1-3, и
Q означает Li, -MgBr, -ZnBr или -В(ОН)₂,
с получением соединения формулы (IV)
,
в которой A, R³, R⁴, R⁵ и R⁷ имеют указанные выше значения,
которое окисляют до соединения формулы (V)
,
в которой А, R³, R⁴, R⁵ и R⁷ имеют указанные выше значения,
затем, если R⁷ представляет метил или гидрокси-защитную группу, этот остаток отщепляют, и результирующее соединение формулы (Va)
,
в которой А, R³, R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения,
переводят в соединение формулы (VI)
,
в которой A, R³, R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения, и
Х представляет исходную группу, например хлор, бром, йод, тозилат, мезилат или трифлат,
которое в инертном растворителе в присутствии основания и палладиевого катализатора связывают с производным бороновой кислоты формулы (VII)
,
в которой D имеет значение, указанное в пп.1-3, и
R⁸ означает водород или (С₁-С₄)-алкил, или оба остатка вместе образуют -С(СН₃)₂-С(СН₃)₂-мостик,
с получением соединения формулы (VIII)
,
в которой А, D, R³, R⁴ и R⁵ имеют указанные выше значения,
которое путем ассиметричного восстановления преобразовывают в целевое соединение, которое, при необходимости, с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот превращают в его соль.