ЗАМЕЩЕННЫЕ АРИЛИМИДАЗОЛОНЫ И -ТРИАЗОЛОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ ВАЗОПРЕССИНА Российский патент 2012 года по МПК C07D233/70 C07D249/12 C07D401/12 C07D403/12 C07D409/04 C07D409/14 A61K31/4166 A61K31/4178 A61K31/4196 A61P9/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описываются новые производные 1,2,4-триазолонов общей формулы (I)

где А означает N, а значения других радикалов приведены в формуле изобретения, являющиеся ингибиторами рецепторов вазопрессина, способ их получения и их применение для приготовления лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности для лечения и/или профилактики кардиоваскулярных заболеваний. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 512 прим.

1. Соединение формулы (I)

в которой А представляет собой N,
R¹ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, который может быть от одного до двух раз замещен, одинаково или различно, остатками из ряда фтор, оксо, трифторметил, (С₃-С₆)-циклоалкил, фенил, -OR¹⁰, -C(=O)-OR¹³ и -С(=O)-NR¹⁴R¹⁵, где
(i) (С₃-С₆)-циклоалкил может быть до двух раз замещен, одинаково или различно, (С₁-С₄)-алкилом, гидрокси и/или (С₁-С₄)-алкокси,
(ii) фенил может быть до двух раз замещен, одинаково или различно, остатками из ряда фтор, хлор, циано, (С₁-С₄)-алкил, трифторметил, гидроксиметил, (С₁-С₄)-алкокси, гидроксикарбонил, трифторметокси, (С₁-С₄)-алкоксикарбонил, аминокарбонил, моно-(С₁-С₄)-алкиламинокарбонил и ди-(С₁-С₄)-алкиламинокарбонил, и
(iii) R¹⁰, R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ при каждом появлении независимо друг от друга означают водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₃-С₆)-циклоалкил, причем (С₁-С₄)-алкил, в свою очередь, может быть до двух раз замещен, одинаково или различно, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, гидроксикарбонилом и/или (С₁-С₄)-алкоксикарбонилом и
(С₃-С₆)-циклоалкил, в свою очередь, может быть до двух раз замещен, одинаково или различно, (С₁-С₄)-алкилом, гидрокси и/или (С₁-С₄)-алкокси,
или
R¹ представляет собой (С₂-С₆)-алкенил, который может быть замещен гидроксикарбонилом или (С₁-С₄)-алкоксикарбонилом, или
(С₃-С₆)-циклоалкил, который может быть до двух раз замещен, одинаково или различно, (С₁-С₄)-алкилом, (С₁-С₄)-алкокси и/или гидрокси;
R² представляет собой фенил или тиенил, которые могут быть замещены от одного до двух раз, одинаково или различно, остатками из ряда фтор, хлор, бром, (С₁-С₄)-алкил, трифторметил, (С₁-С₄)-алкокси и трифторметокси;
L¹ представляет собой группу формулы -CR^5AR^5B-, где
R^5A и R^5B независимо друг от друга означают водород или метил;
L² представляет собой группу формулы *-CR^6AR^6B-(CR^7AR^7B)_q-, где
* означает место связи с N-атомом амидной группировки;
q означает число 0 или 1,
R^6A означает водород или метил,
R^6B означает водород, метил, трифторметил или остаток формулы -С(=O)-OR¹⁶ или -C(=O)-NR¹⁷R¹⁸, где
R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸ независимо один от другого представляют собой водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₃-С₆)-циклоалкил, или
R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный гетероцикл, который может содержать O-атом в качестве еще одного гетероатома,
или
R^6A и R^6B связаны друг с другом и вместе образуют -(CH₂)_r-мостик, где
r означает число 2, 3, 4 или 5,
и СН₂-группа мостика может быть заменена на -O-;
R^7A означает водород, фтор или метил;
R^7B означает водород, фтор, метил или остаток формулы -C(=O)-OR²³ или -C(=O)-NR²⁴R²⁵, где
R²³, R²⁴ и R²⁵ независимо друг от друга представляют собой водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₃-С₆)-циклоалкил,
или
R²⁴ и R²⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный гетероцикл, который может содержать О-атом в качестве еще одного гетероатома,
или
R^7A и R^7B вместе образуют оксогруппу,
или
R^7A и R^7B связаны друг с другом и вместе образуют -(СН₂)_s-мостик,
где s означает число 2, 3, 4 или 5,
и СН₂-группа мостика может быть заменена на -O-,
или
L² представляет собой группу формулы

где * означает место связи с N-атомом амидной группировки,
х означает число 1, 2, 3 или 4,
причем CH₂-группа кольца может быть заменена на -O-,
и
R^6B и R^7B в каждом случае имеют указанные выше значения;
и
R³ представляет собой фенил, нафтил, пиридил, хинолинил или изохинолинил, которые могут быть один-два раза замещены, одинаково или различно, остатком из ряда фтор, хлор, циано, (С₁-С₄)-алкил, трифторметил, (С₁-С₄)-алкокси, трифторметокси, (С₁-С₄)-алкилтио и фенил,
причем названный последним фенильный остаток может быть до двух раз замещен, одинаково или различно, фтором, хлором, циано, (С₁-С₄)-алкилом, (С₁-С₄)-алкокси, трифторметилом и/или трифторметокси,
а также его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) согласно п.1, в которой
А представляет собой N,
R¹ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, который может быть один-два раза замещен, одинаково или различно, остатком из ряда фтор, оксо, гидрокси, (С₁-С₄)-алкокси, трифторметил, (С₃-С₆)-циклоалкил и фенил,
причем фенил, в свою очередь, может быть до двух раз замещен,
одинаково или различно, остатком из ряда фтор, хлор, циано, (С₁-C₄)-алкил, трифторметил, гидроксиметил, (С₁-С₄)-алкокси, трифторметокси, гидроксикарбонил, аминокарбонил и ди-(С₁-С₄)-алкиламинокарбонил,
или
R¹ представляет собой (С₂-С₄)-алкенил или (С₃-С₆)-циклоалкил;
R² представляет собой фенил или тиенил, которые могут быть один-два раза замещены, одинаково или различно, остатком из ряда фтор, хлор, бром, (С₁-С₄)-алкил и (С₁-С₄)-алкокси;
L¹ представляет собой -CH₂- или -СН(СН₃)-;
L² представляет собой группу формулы *-CR^6AR^6B-(CR^7AR^7B)_q-, где
* означает место связи с N-атомом амидной группировки,
q означает число 0 или 1,
R^6A означает водород или метил,
R^6B означает водород, метил, трифторметил или остаток формулы -С(=O)-NR¹⁷R¹⁸, где R¹⁷ и R¹⁸ независимо друг от друга представляют водород, (С₁-С₄)-алкил или (С₃-С₆)-циклоалкил,
или
R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный гетероцикл, который может содержать O-атом в качестве еще одного гетероатома,
или
R^6A и R^6B связаны друг с другом и вместе образуют -(СН₂)_r-мостик,
где r означает число 2, 3, 4 или 5
и СН₂-группа мостика может быть заменена на -O-,
R^7A означает водород, фтор или метил,
R^7B означает водород, фтор, метил или остаток формулы -C(=O)-OR²³ или -C(=O)-NR²⁴R²⁵, где
R²³, R²⁴ и R²⁵ независимо друг от друга представляют собой водород или (С₁-С₄)-алкил,
или
R²⁴ и R²⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-6-членный гетероцикл, который может содержать O-атом в качестве еще одного гетероатома,
или
R^7A и R^7B вместе образуют оксогруппу,
или
R^7A и R^7B связаны друг с другом и вместе образуют -(CH₂)_s-мостик,
где s означает число 2, 3, 4 или 5,
и СН₂-группа мостика может быть заменена на -O-,
или
L² представляет собой группу формулы

где * означает место связи с N-атомом амидной группировки,
х означает число 1, 2, 3 или 4,
и
R^6B и R^7B в каждом случае имеют указанные выше значения,
и
R³ представляет собой фенил или пиридил, которые могут быть один-два раза замещены, одинаково или различно, остатком из ряда фтор, хлор, (С₁-С₄)-алкил, трифторметил, (С₁-С₄)-алкокси и трифторметокси, или представляет собой нафтил,
а также его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы (I) согласно п.1, в которой
А представляет собой N,
R¹ представляет собой (С₁-С₆)-алкил, который может быть один-два раза замещен, одинаково или различно, остатком из ряда фтор, оксо, гидрокси, метокси, этокси, трифторметил, циклопропил и фенил,
причем фенил, в свою очередь, может быть до двух раз замещен, одинаково или различно, остатком из ряда фтор, хлор, циано, метил, гидроксиметил, метокси, гидроксикарбонил, аминокарбонил и диметиламинокарбонил,
или
R¹ представляет собой винил, аллил или циклопропил,
R² представляет собой фенил или тиенил, которые один-два раза могут быть замещены, одинаково или различно, остатком из ряда фтор, хлор, метил и метокси,
L¹ представляет собой -СН₂-,
L² представляет собой группу формулы *-CR^6AR^6B-(CR^7AR^7B)_q-, где
* означает место связи с N-атомом амидной группировки,
q означает число 0 или 1,
R^6A означает водород или метил,
R^6B означает водород, метил, трифторметил или остаток формулы -С(=O)-NR¹⁷R¹⁸, где R¹⁷ и R¹⁸ независимо друг от друга представляют собой водород, метил, этил или циклопропил,
или
R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют ацетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое и морфолиновое кольцо,
или
R^6A и R^6B связаны друг с другом и вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют группу формулы
или
R^7A означает водород, фтор или метил,
R^7B означает водород, фтор, метил или остаток формулы -C(=O)-OR²³ или -C(=O)-NR²⁴R²⁵, где
R²³, R²⁴ и R²⁵ независимо друг от друга представляют собой водород, метил или этил,
или
R²⁴ и R²⁵ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют ацетидиновое, пирролидиновое, пиперидиновое или морфолиновое кольцо,
или
R^7A и R^7B вместе образуют оксогруппу,
или
R^7A и R^7B связаны друг с другом и вместе образуют -(CH₂)_s-мостик,
где s означает число 2, 3, 4 или 5,
и СН₂-группа мостика может быть заменена на -O-,
или
L² представляет собой группу формулы

и,
R³ представляет собой фенил, который может быть один-два раза замещен, одинаково или различно, фтором, хлором, трифторметилом и/или трифторметокси, или представляет собой 1-нафтил,
а также его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение формулы (I) согласно одному из пп.1-3, в которой
А представляет собой N,
R¹ представляет собой (С₁-С₄)-алкил, 2-метоксиэтил, циклопропил, циклогексилметил, бензил или 1-фенэтил,
причем фенильное кольцо в названных бензильном и 1-фенэтильном остатках может быть замещено фтором, хлором, метилом, трифторметилом, метокси или трифторметокси,
R² представляет собой фенил или тиенил, которые могут быть один-два раза замещены, одинаково или различно, фтором, хлором, бромом, метилом и/или метокси,
L¹ представляет собой -СН₂-,
L² представляет собой -СН₂-, -СН(СН₃)- или -С(СН₃)₂-,
и
R³ представляет собой фенил, который может быть один-два раза замещен, одинаково или различно, фтором, хлором, трифторметилом и/или трифторметокси, или это 1-нафтил,
а также его фармацевтически приемлемые соли.

5. Способ приготовления соединения формулы (I), определенного в пп.1-4, отличающийся тем, что соединение формулы (II)

в которой A, L¹, R¹ и R² в каждом случае имеют указанные в пп.1 и 2 значения,
подвергают реакции сочетания в инертном растворителе при активации функции карбоновой кислоты с соединением формулы (III)

в которой L² и R³ имеют указанные в пп.1 и 2 значения,
и полученное соединение формулы (I), при необходимости, с соответствующими (i) растворителями и/или (ii) основаниями или кислотами преобразуется в его фармацевтически приемлемые соли.

6. Применение соединения формулы (I), определенного в пп.1 и 2, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики острой и хронической сердечной недостаточности, гиперволемической и эуволемической гипонатриемии, цирроза печени, асцита, отеков и синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH).