СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ПОВРЕЖДЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА, ВЫЗВАННОГО ПРИМЕНЕНИЕМ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/185 A61P1/04 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии средств, препятствующих образованию эрозивных и язвенных поражений желудка, вызванных применением нестероидных противовоспалительных средств, которые могут быть использованы для профилактики ульцерогенного действия у лиц, длительно применяющих нестероидные противовоспалительные препараты.

Известно, что нестероидные противовоспалительные средства являются одними из основных препаратов при лечении многих ревматических и других воспалительных заболеваний. Широкое распространение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС; НПВП) связано с наличием у них уникального набора эффектов: анальгетического, жаропонижающего и противовоспалительного (Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации / Е.Л.Насонов, А.Е.Каратеев // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т.14, № 25. - С.1769-1777). Однако применение нестероидных противовоспалительных средств имеет свои ограничения, которые по современным представлениям связаны с основным механизмом их действия и проявляются увеличением частоты возникновения пептических язв и язвенных осложнений (желудочно-кишечные кровотечения и прободение стенки желудка) (Каратеев А.Е. Проблема НПВП-индуцированной гастропатии: прошлое и настоящее / А.Е.Каратеев, В.А.Насонова // Болезни органов пищеварения (приложение РМЖ). - 2004. - Т 6, №1. - С 36-43; Garcia Rodnges L.A. Assotiation between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies / L.A.Garcia Rodnges, S.Hemandez-Diaz, F.L.De Abajo // Br.J.Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol.52. - P.563-571). Независимо от локализации поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, механизмы повреждающего действия НПВП одинаковые. Они могут быть разделены на две категории:

1. Зависящие от ингибирования различных изоформ фермента циклооксигеназы (ЦОГ).

2. Непосредственное воздействие препарата на слизистую оболочку. В настоящее время стало очевидным, что половина серьезных желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) спровоцирована приемом НПВП и что от гастродуоденальных осложнений, связанных с приемом этих лекарств, погибают тысячи людей. Например, в 1997 г. в США от НПВП-индуцированных гастропатий погибло 16500 больных (данные Национального центра статистики здоровья, 1998 г.), что превышало число погибших от таких социально значимых заболеваний, как астма и лимфогранулематоз (Wolfe M.M. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs / M.M.Wolfe, D.R.Lichtenstein, G.Singh // N.Eng. J.Med. - 1999. - Vol.340. - P.1888-1899).

Многие исследования указывают на то, что больные с ревматическими заболеваниями, получавшие НПВП, гибнут от ЖКК и перфорации язв в 2-10 раза чаще, чем люди, не принимавшие эти лекарства (Langman MJ.S. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs / MJ.S.Langman, J.Weil, P.Wainwright // Lancet. - 1994. - Vol.343. - P.1075-1078; Henry D. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis / D.Henry, L.L.-Y.Lim, L.A.Garcia Rodrfges // B.M.J. - 1996. - Vol.312. - P.1563-1566).

Различные исследования свидетельствуют о том, что язвы выявляются у 15-40 % больных, регулярно принимающих НПВС на протяжении не менее 6 месяцев. По данным Института ревматологии РАМН за 1996-2004 гг. среди больных различными ревматическими заболеваниями, принимавших НПВС, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки выявлены в 12,9% случаев. Развитие НПВП-индуцированных язв может не сопровождаться выраженными гастралгиями и диспепсическими явлениями, а в ряде случаев протекать бессимптомно (Chan F.K., Leung W.K. Peptic ulcer disease / F.K.Chan, W.K.Leung // Lancet. - 2002. - Vol.360. - P.933-941).

В настоящее время предупреждение и лечение НПВС-зависимых повреждений желудочно-кишечного тракта сводится к назначению антагонистов Н₂ гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин), ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), уменьшающих секрецию соляной кислоты, применению синтетических аналогов простогландина (мизопростол), обеспечивающих выработку защитной слизи, и бикарбонатов, а также к назначению препаратов коллоидного субцитрата и субгаллата висмута (де-нол, трибимол, бисмофальк, вентрисол) и антацидных средств (Chan F.K. Review article: Prevention of non-steroidal anti-inflammatory drug gastrointestinal complications - review and recommendations based on risk assessment / F.K.Chan, D.Y.Graham // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol.19, N10. - P.1051-1061; Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале XXI века / Е.Л.Насонов // Русский медицинский журнал. - 2003. - T11, №7. - С.375-378).

Однако установлено, что ингибиторы Н₂-гистаминовых рецепторов, местно действующие препараты висмута, антациды недостаточно эффективны в лечении и профилактике язв желудка у лиц, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (Yeomans N.D. Comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with non-steroidal anti- inflammatory drugs / N.D.Yeomans, Z.Tulassay, L.A.Juhasz // N. End. J. Med. - 1998. - Vol.338. - P.719-725; Micklewright R. Review article: NSAIDs, gastroprotection and cyclooxygenase-2-selective inhibitors / R.Micklewright, S.Lane, W.Linley // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol.17. - P.321-332).

Применение синтетического аналога простогландина Е (мизопростол) ограничено большим количеством побочных эффектов: диарея, диспептический синдром, снижение артериального давления, гиперемия лица, головные боли, которые встречаются с частотой до 25%( Silverstein F.E. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drug: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial / F.E.Silverstein, D.Y.Graham, J.R.Senior // Ann. Intl. Med. - 1995. - Vol.123. - P.241-249; Дроздов В.Н. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение / В.Н. Дроздов // Гастроэнтерология (приложение к журналу CONSILIUM MEDICUM): электрон, журн. - 2005. - Т.7, №1. - URL: http://old.consilium-medicum.com/media/gastro/05_01/3.shtml (дата обращения 27.10.2010).

Из всех перечисленных препаратов наиболее эффективными считаются ингибиторы протонной помпы. Однако при лечении и профилактике НПВС-зависимого повреждения слизистой оболочки желудка, особенно при длительном применении НПВС, их эффективность снижается. Кроме этого эффективность ингибиторов протонной помпы уменьшается при локализации поражения слизистой в желудке и отсутствии H.pylori.

Кроме этого препараты, снижающие кислотность желудочного сока (блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонный помпы, антациды), при их длительном применении повышают внутрижелудочное рН и способны вызвать нарушение процессов пищеварения, что проявляется клинической картиной диспепсического синдрома. Длительное повышение рН, с одной стороны, значительно ослабляет барьер для патогенной и условно-патогенной флоры, попадающей в желудочно-кишечный тракт. Стойкое подавление желудочной секреции, с другой стороны, вызывает гипергастринемию, что чревато возникновением дис- и метопластических процессов в желудочном эпителии (на фоне хронического воспаления) вплоть до развития аденокарциномы (Дроздов В.Н. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение / В.Н.Дроздов // Гастроэнтерология (приложение к журналу CONSILIUM MEDICUM): электрон. журн. - 2005. - Т.7, №1. - URL: http://old.consilium-medicum.com/media/gastro/05_01/3.shtml (дата обращения 27.10.2010).

Наиболее близким аналогом является способ профилактики язвенных поражений желудка, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств путем предварительного приема (не менее 8 дней) кальция пектата в суточной дозе 0,025-0,5 г/кг (патент РФ № 2330671, МПК7 А61К 31/732, А61Р 1/04, 2008).

Однако наличие побочных эффектов (метеоризм, дискинезии кишечника) при применении кальция пектата в эффективных дозах ограничивает его использование.

Задачей изобретения является расширение арсенала эффективных лекарственных средств, предназначенных для предупреждения повреждений слизистой оболочки желудка, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами.

Технический результат заключается в том, что он достаточно прост в реализации, позволяет проводить профилактические мероприятия по предотвращению язвенных поражений желудка, как в условиях стационара, так и в амбулаторных условиях без использования специального оборудования и инвентаря, отсутствуют побочные эффекты.

Технический результат достигается тем, что способ профилактики повреждения слизистой оболочки желудка, вызванного применением нестероидных противовоспалительных средств, включает пероральное применение раствора таурина до еды в дозе от 3,5 до 14,3 мг/кг массы тела, длительность назначения 7 суток до приёма нестероидных противовоспалительных средств.

Таурин, в отличие от аналога изобретения, характеризуется полным отсутствием побочных эффектов. Определение летальной дозы для него представляется маловозможным, так как при пероральном введении в дозе от 6,5 до 7 г/кг или внутрибрюшинном введении дозы более 4 г/кг гибели животных не наблюдалось. Причём эти дозы превышают эффективные дозы аналога от 8 до 14 раз. При этом таурин вызывает минимальные изменения состояния и поведения животных (незначительно выраженные гиподинамию и учащение дыхания). Поэтому таурин можно считать абсолютно нетоксичным веществом [1, 2]. Кроме этого аналог изобретения (кальция пектат) не образуется в организме человека и может поступать только извне, поэтому возможны случаи индивидуальной непереносимости и аллергические реакции. Таурин является продуктом метаболизма серосодержащих аминокислот и содержится в организме. Наибольшая его концентрация характерна для тканей сердца, головного мозга скелетных мышц, где им в зависимости от вида млекопитающих представлено от 30 до 50% всего аминокислотного фонда. Таурин обладает свойствами антиоксиданта, может ослаблять или прерывать сигналы воспалительных белков и цитокинов. Таурин нормализует соотношение фосфолипидов мембран клеток и, в первую очередь, отношение фосфатидилэтаноламина к фосфатидилхолину, а также отношение холестерина к фосфолипидам, обладает гипогликемическим и гиполипидемическим свойством, снижения степени апоптоза эндотелиальных клеток, предупреждает чрезмерный выход кальция из клеток, обладает целым рядом положительных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, обладает кардио- радио- и гепатопротекторными свойствами, участвует в конъюгации желчных кислот и предотвращает холестаз, участвует в регуляции секреции ГАМК, а центральное действие обусловлено связыванием с рецепторами ГАМК и ингибированием ГАМК-трансаминазы, которая катализирует распад ГАМК, кроме этого таурин участвует в конъюгации ксенобиотиков и осморегуляции [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10].

Сведений о предотвращении таурином повреждений слизистой желудка, вызванных применением нестероидных противовоспалительных средств, в литературных источниках не найдено.

Авторами изобретения впервые показано увеличение кислотной резистентности соматических клеток, на фоне применения таурина в диапазоне доз 3,5-14,3 мг/кг с использованием эритроцитов в качестве модели и способность таурина в диапазоне доз от 3,5 мг/кг до 14,3 мг/кг предотвращать развитие повреждений слизистой оболочки желудка, вызванных применением НПВС.

Работоспособность заявленного изобретения подтверждается нижеприведёнными экспериментальными данными.

В экспериментах in vitro показано увеличение устойчивости клеток организма под воздействием таурина к действию соляной кислоты, которая является одним из основных компонентов желудочного сока. В качестве модели использовали эритроциты, полученные из крови белых беспородных крыс самцов массой 200-300 г. Выбор модели обоснован тем, что структура эритроцитов наиболее полно изучена и отражает основные мембранолитические процессы. С использованием метода регистрации кислотных эритрограмм [11] установлено увеличение кислотной резистентности эритроцитов, что нашло отражение в уменьшении константы максимальной скорости кислотного гемолиза эритроцитов (которая отражает долю эритроцитов, одновременно вступивших в стадию собственно гемолиза), модифицированных таурином в дозе 3,5 мг/кг, относительно контрольного опыта на 17,5% (р<0,05) при отсутствии инкубации и на 47,4% (р<0,001) при инкубации взвеси эритроцитов с таурином в данной дозе в течение 60 минут. При введении в суспензию эритроцитов таурина в дозе 7 мг/кг аналогично предыдущей дозе установлено увеличение порога проницаемости для ионов водорода и снижение доли гемолизированных эритроцитов основной «среднестойкой» популяции. Данные изменения отражаются уменьшением относительно контроля константы максимальной скорости гемолиза, а соответственно доли эритроцитов, одновременно вступающих в стадию собственно гемолиза на 17,5% (р<0,05) при отсутствии инкубации. С увеличением времени контакта эритроцитов с таурином в данной дозе константа максимальной скорости гемолиза продолжала снижаться. При инкубации 60 минут данный показатель был менее контроля на 42,5% (р<0,001) и при инкубации 240 минут была менее контроля на 47,4% (р<0,001). Следует отметить, что при использовании таурина в дозе 7 мг/кг происходит подкрепление более стойких к кислотному гемолитику эритроцитов, что объясняет достижение значений изучаемого показателя за более длительный период времени относительно предыдущей дозы таурина. При добавлении в суспензию эритроцитов таурина в дозе 14,3 мг/кг значения константы максимальной скорости гемолиза вплоть до 60 минут инкубации оставались равные контролю. И только в 120, 240 минут эксперимента было зарегистрировано снижение значений изучаемого показателя на 22,2% и 33,7% относительно контроля. В данном случае можно предположить, что модификация мембран эритроцитов низко- и среднестойкой субпопуляции происходит более выраженно, за счёт образования большего количества комплексов с мембранными структурами, которые при увеличении их количества по видимому приводят к проявлению некоторых деструктивных процессов. Результаты эксперимента свидетельствуют о подкреплении «высокостойкой» субпопуляции эритроцитов. Результаты статистически достоверны при р<0,001. Во всех приведённых примерах значения константы максимальной скорости гемолиза не превышали контроль, а при введении доз таурина от 3,5 до 7 мг/кг она находилась значительно ниже контрольного уровня. С увеличением дозы таурина аналогичные значения константы максимальной скорости гемолиза достигаются за более длительный период времени. Таким образом, показано мембранностабилизирующее действие таурина, которое проявляется увеличением кислотной резистентности эритроцитов. Причем это действие имеет дозозависимый характер. Дальнейшее увеличение дозы таурина по нашему мнению нецелесообразно. Статистический анализ проводили, используя программный пакет STATGRAPHICS Plus 5.1.

Способность таурина препятствовать образованию повреждений желудка, вызванных применением НПВС, в опытах in vivo, была подтверждена с использованием метода, предусмотренным «руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» и «методами первичного фармакологического исследования биологически активных веществ» [12, 13]. В качестве нестероидного противовоспалительного средства был использован кеторолака трометамин в дозе, соответствующей УД₅₀, которая определена экспериментально (0,94мг/кг) и соответствует 2 баллам по 4-х балльной шкале, то есть вызывает множественные повреждения слизистой оболочки желудка (эрозии, точечные кровоизлияния). Контрольной группе крыс самцов в течение 7 дней вводили в желудок 0,9% физиологический раствор хлорида натрия. Опытной группе животных на протяжении 7 дней в желудок вводили раствор таурина в дозе 7 мг/кг. Доступ к пище и воде в этот период эксперимента был свободный. На 8 сутки контрольной и опытной группам животных после 16 часового голодания в желудок вводили кеторолака трометамин в дозе 0,94 мг/кг. Внутрижелудочные введения обеим группам животных проводили утром в 8 часов через зонд, в объёме не более 3 мл. Спустя 3 часа после введения кеторолака трометамина животных умерщвляли в соответствии с требованиями по гуманному обращению с животными, используя передозировку хлороформного наркоза. Затем извлекали желудок, рассекали его по малой кривизне, промывали физиологическим раствором для полного удаления содержимого и исследовали слизистую оболочку при 12-ти кратном увеличении. При проведении данного эксперимента установлено, что при пероральном введении кеторолака в дозе УД₅₀ среднее число язв желудка составляет 13,25±6,67, а в случае предварительного не менее 7 дневного перорального введения раствора таурина в дозе 7 мг/кг и последующего перорального введения кеторолака трометамина в указанной дозе количество язв желудка составило в среднем 1,33±1,03. Результаты статистически достоверны р=0,001. Статистический анализ проводили, используя программный пакет STATGRAPHICS Plus 5.1. Таким образом, повреждение слизистой оболочки желудка кеторолака трометамином на фоне предварительного введения таурина снизилось на 89,96%.

Результаты, представленные в экспериментальных данных, подтверждают, что пероральное применение раствора таурина в дозах от 3,5-7 до 14,3 мг/кг, на протяжении не менее 7 дней перед введением НПВС задерживает формирование повреждений слизистой оболочки желудка, вызванных применением нестероидного противовоспалительного средства.

Проведённые исследования в рамках заявленного способа с использованием лекарственного средства, содержащего в качестве действующего начала таурин в количестве 3,5-14,3 мг/кг, подтверждают, в эксперименте, возможность профилактики и формирования язвенных поражений желудка, вызванных приёмом нестероидных противовоспалительных средств.

Достоинством заявленного способа предотвращения НПВС-зависимого повреждения слизистой оболочки желудка можно считать то, что он достаточно прост в реализации, позволяет проводить профилактические мероприятия по предотвращению язвенных поражений желудка как в условиях стационара, так и в амбулаторных условиях без использования специального оборудования и инвентаря в тех случаях, когда назначают НПВС в качестве симптоматических и/или патогенетических препаратов. При соблюдении заявленного способа использования таурина в экспериментальных условиях не выявлено побочных эффектов в отличие от аналога, для которого, по литературным данным, характерны метеоризм и дискинезия кишечника.

Источники информации

1. Нефёдов Л.И. Таурин (биохимия, фармакология и медицинское применение) / Л.И.Нефёдов. - Гродно: ГОУПП «Гродненская типография», 1999. - 145 с.

2. Ярцев Е.И. Таурин (фармакологические и противолучевые свойства) / Е.Д.Гольдберг, Ю.А.Коменников. - М.: Медицина, 1975. - 158 с.

3. Azuoma I. The antioxidant action of taurine, hypotaurine and their precursors / I.Azuoma, B.Halliwell, B.M.Haey // Biochem. J. - 1988. - V.256, N.I. - P.251-255.

4. Hayes K.C. Taurine in metabolism / K.C.Hayes, J.A.Sturman // Ann. Rev. Nutr. - 1981. - Vol.1. - P.401-425.

5. Nakashima T. Calcium-associated cytoprotective effect of taurine on the calcium and oxygen paradoxes in isoleted rat hepatocytes / T.Nakashima, Y.Seto, N.Toshikazu et al. // Liver. - 1990. - Vol.10. - P.167-172.

6. Раевский K.C. Медиаторные аминокислоты / K.C.Раевский, В.П.Георгиевю. - М.: Медицина, 1986. - 240 с.

7. Huxtable R. Taurine / R.Huxtable, A.Barbeau. - N.Y.: Raven Press, 1976. - 398р.

8. Sturman J.A. Metabolism of S-taurine in man / J.A.Sturman // J.Nutr. - 1975. - Vol.l05. - P.1206-1214.

9. Nakamura T. The protective effect of taurine on the biomembrane against damage produced by oxygen radicals / T.Nakamura, М.Ogasawa, I.Koyama // Biol. Pharm. Bull. - 1993. - V.16, N.10. - P.970-972.

10. Trachtman H. Antioxidants reverse the antiproliferative effect of high glucose and advanced glycosylation end products in cultured rat mesangial cells / H.Trachtman, S.Futterweit, J.Prenner et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1994. - V.199, N.I. - P.346-352.

11. Резван С.Г. Анализ молекулярных механизмов взаимодействия синтетических гомологов ретинола с компонентами эритроцитарной мембраны и свободным гемоглобином: дисс. … канд. биол. наук / С.Г.Резван ; Воронежский гос. ун-т. - Воронеж, 1996. - 240 с.

12. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / [под общ. ред. Р.У.Хабриева]. - 2-е изд. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

13. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В.Гацура. - М.: Медицина, 1974. - 143 с.

Изобретение относится к медицине и предназначено для профилактики язвообразования желудка, вызванного применением нестероидных противовоспалительных средств. Применяют раствор таурина в диапазоне доз от 3,5 до 14,3 мг/кг до еды. Назначают на 7 суток до приема нестероидных противовоспалительных средств. Способ позволяет повысить устойчивость слизистой оболочки желудка к повреждению нестероидными противовоспалительными средствами.

Способ профилактики повреждения слизистой оболочки желудка, вызванного применением нестероидных противовоспалительных средств, включающий пероральное применение раствора таурина до еды в дозе от 3,5 до 14,3 мг/кг массы тела, длительность назначения 7 суток до приема нестероидных противовоспалительных средств.