СПОСОБ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА ПРИ ПРИЕМЕ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/245 A61P1/04 

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии средств, препятствующих образованию эрозивных и язвенных поражений желудка, вызванных применением нестероидных противовоспалительных средств, которые могут быть использованы для профилактики ульцерогенного действия у лиц, длительно применяющих нестероидные противовоспалительные препараты.

Известно, что нестероидные противовоспалительные средства являются одними из основных препаратов при лечении многих ревматических и других воспалительных заболеваний. Широкое распространение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС; НПВП) связано с наличием у них уникального набора эффектов: анальгетического, жаропонижающего и противовоспалительного [1]. Однако применение нестероидных противовоспалительных средств имеет свои ограничения, которые по современным представлениям связаны с основным механизмом их действия и проявляются увеличением частоты возникновения пептических язв и язвенных осложнений (желудочно-кишечные кровотечения и прободение стенки желудка) [2, 3]. Независимо от локализации поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, механизмы повреждающего действия НПВП одинаковые. Они могут быть разделены на две категории.

1. Зависящие от ингибирования различных изоформ фермента циклооксигеназы (ЦОГ).

2. Непосредственное воздействие препарата на слизистую оболочку.

В настоящее время стало очевидным, что половина серьезных желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) спровоцирована приемом НПВП и что от гастродуоденальных осложнений, связанных с приемом этих лекарств, погибают тысячи людей. Например, в 1997 г. в США от НПВП-индуцированных гастропатий погибло 16500 больных (данные Национального центра статистики здоровья, 1998 г.), что превышало число погибших от таких социально значимых заболеваний, как астма и лимфогранулематоз [2, 4]. Многие исследования указывают на то, что больные с ревматическими заболеваниями, получавшие НПВП, гибнут от ЖКК и перфорации язв в 2-10 раза чаще, чем люди, не принимавшие эти лекарства [2, 5, 6]. Различные исследования свидетельствуют о том, что язвы выявляются у 15-40% больных, регулярно принимающих НПВС на протяжении не менее 6 месяцев. По данным Института ревматологии РАМН за 1996-2004 гг. среди больных различными ревматическими заболеваниями, принимавших НПВС язвы желудка и двенадцатиперстной кишки выявлены в 12,9% случаев [1]. Развитие НПВП-индуцированных язв может не сопровождаться выраженными гастралгиями и диспепсическими явлениями, а в ряде случаев протекать бессимптомно [1, 7].

В настоящее время предупреждение и лечение НПВС-зависимых повреждений желудочно-кишечного тракта сводится к назначению антагонистов H₂ гистаминовых рецепторов (ранитидин, фамотидин), ингибиторов протонной помпы (омепразол, лансопразол), уменьшающих секрецию соляной кислоты, применению синтетических аналогов простогландина (мизопростол), обеспечивающих выработку защитной слизи и бикарбонатов, а также к назначению препаратов коллоидного субцитрата и субгаллата висмута (де-нол, трибимол, бисмофальк, вентрисол) и антацидных средств [8, 9].

Однако установлено, что ингибиторы H₂-гистаминовых рецепторов, местно действующие препараты висмута, антациды недостаточно эффективны в лечении и профилактике язв желудка у лиц, длительно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты [1, 10, 11].

Применение синтетического аналога простогландина Е (мизопростол) ограничено большим количеством побочных эффектов: диярея, диспептический синдром, снижение артериального давления, гиперемия лица, головные боли, которые встречаются с частотой до 25% [12, 13].

Из всех перечисленных препаратов наиболее эффективными считаются ингибиторы протонной помпы. Однако при лечении и профилактике НПВС-зависимого повреждения слизистой оболочки желудка, особенно при длительном применении НПВС, их эффективность снижается. Кроме этого, эффективность ингибиторов протонной помпы уменьшается при локализации поражения слизистой в желудке и отсутствии H.pylori [1].

Кроме этого, препараты, снижающие кислотность желудочного сока (блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонный помпы, антациды), при их длительном применении повышают внутрижелудочное pH и способны вызвать нарушение процессов пищеварения, что проявляется клинической картиной диспепсического синдрома. Длительное повышение pH, с одной стороны, значительно ослабляет барьер для патогенной и условно-патогенной флоры, попадающей в желудочно-кишечный тракт. Стойкое подавление желудочной секреции, с другой стороны, вызывает гипергастринемию, что чревато возникновением дис- и метопластических процессов в желудочном эпителии (на фоне хронического воспаления) вплоть до развития аденокарциномы [13].

Наиболее близким аналогом является способ профилактики язвенных поражений желудка, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств путем предварительного приема (не менее 8 дней) кальция пектата в суточной дозе 0,025-0,5 г/кг (Патент РФ №2330671, МПК7 A61K 31/732, A61P 1/04., 2008).

Однако, наличие побочных эффектов (метеоризм, дискинезии кишечника) при применении кальция пектата в эффективных дозах ограничивает его использование.

Задачей изобретения является расширение арсенала эффективных лекарственных средств, предназначенных для предупреждения повреждений слизистой оболочки желудка, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами.

Технический результат заключается в том, что он достаточно прост в реализации, позволяет проводить профилактические мероприятия по предотвращению язвенных поражений желудка как в условиях стационара, так и в амбулаторных условиях без использования специального оборудования и инвентаря, отсутствуют побочные эффекты.

Технический результат достигается тем, что способ предотвращения повреждения слизистой оболочки желудка при приеме нестероидных противовоспалительных средств включает пероральное применение растворов новокаина в диапазоне концентраций от 0,25 до 1% до еды в дозе от 1 до 4,5 мг/кг массы тела, длительность назначения 7 суток до приема нестероидных противовоспалительных средств.

Энтеральное применение новокаина в дозах, соответствующих терапевтическому диапазону хорошо переносится организмом и характеризуется отсутствием побочных эффектов, присущих аналогу. Кроме этого, новокаин обладает местным анестезирующим действием, которым не обладает прототип. Новокаин блокирует ионные каналы мембраны клеток и не влияет на кислотность желудочного сока [15, 16].

Сведений о предотвращении новокаином повреждений слизистой желудка, вызванных применением нестероидных противовоспалительных средств, в литературных источниках не найдено.

Авторами изобретения впервые показано увеличение кислотной резистентности соматических клеток, на фоне применения новокаина в диапазоне доз 1-4,5 мг/кг с использованием эритроцитов в качестве модели и способность новокаина в диапазоне доз от 1 мг/кг до 4,5 мг/кг предотвращать развитие повреждений слизистой оболочки желудка, вызванных применением НПВС.

Работоспособность заявленного изобретения подтверждается нижеприведенными экспериментальными данными.

В экспериментах in vitro показано увеличение устойчивости клеток организма под воздействием новокаина к действию соляной кислоты, которая является одним из основных компонентов желудочного сока. В качестве модели использовали эритроциты, полученные из крови белых беспородных крыс самцов массой 200-300 г. Выбор модели обоснован тем, что структура эритроцитов наиболее полно изучена и отражает основные мембранолитические процессы. С использованием метода регистрации кислотных эритрограмм [17] установлено увеличение кислотной резистентности эритроцитов, что нашло отражение в уменьшении константы максимальной скорости кислотного гемолиза эритроцитов (которая отражает долю эритроцитов, одновременно вступивших в стадию собственно гемолиза), модифицированных новокаином в дозе 1 мг/кг, относительно контрольного опыта на 38,5% при 60 минутной инкубации рабочей суспензии эритроцитов с новокаином. Результаты статистически достоверны при p<0,001. При введении в суспензию эритроцитов новокаина в дозе 2 мг/кг и инкубации на протяжении 60 минут доля эритроцитов, одновременно вступивших в стадию собственно гемолиза, была меньше контроля на 25,3%. Результаты статистически достоверны при p<0,001. В случае введения во взвесь эритроцитов новокаина в дозе 4,5 мг/кг устойчивость эритроцитарных клеток к кислотному гемолитику была также выше контроля, что отражено снижением константы максимальной скорости кислотного гемолиза относительно контроля на 11,5%. Результаты статистически достоверны при p<0,05. Во всех перечисленных случаях доля гемолизированных эритроцитов была меньше контроля, но при увеличении дозы новокаина она приближалась к контролю. Таким образом показано мембранстабилизирующее действие новокаина, которое проявляется увеличением кислотной резистентности эритроцитов. Причем это действие имеет дозозависимый характер. Дальнейшее увеличение дозы новокаина нецелесообразно, так как при этом модификация мембран, очевидно, будет сопровождаться преобладанием деструктивных процессов. Статистический анализ проводили, используя программный пакет STATGRAPHICS Plus 5.1.

Способность новокаина препятствовать образованию повреждений желудка, вызванных применением НПВС, в опытах in vivo, была подтверждена с использованием метода, предусмотренным «руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» и «методами первичного фармакологического исследования биологически активных веществ» [18, 19]. В качестве нестероидного противовоспалительного средства был использован кеторолака трометамин в дозе соответствующей УД₅₀, которая определена экспериментально (0,94 мг/кг) и соответствует 2 баллам по 4-х балльной шкале, то есть вызывает множественные повреждения слизистой оболочки желудка (эрозии, точечные кровоизлияния). Контрольной группе крыс самцов в течение 7 дней вводили в желудок физиологический раствор 0,9% хлорида натрия. Опытной группе животных на протяжение 7 дней в желудок вводили раствор новокаина в дозе 1 мг/кг. Доступ к пище и воде в этот период эксперимента был свободный. На 8 сутки контрольной и опытной группам животных после 16 часового голодания в желудок вводили кеторолака трометамин в дозе 0,94 мг/кг. Внутрижелудочные введения обеим группам животных проводили утром в 8 часов через зонд, в объеме не более 3 мл. Спустя 3 часа после введения кеторолака трометамина животных умерщвляли в соответствие с требованиями по гуманному обращению с животными, используя передозировку хлороформного наркоза. Затем извлекали желудок, рассекали его по малой кривизне, промывали физиологическим раствором для полного удаления содержимого и исследовали слизистую оболочку при 12-кратном увеличении. При проведении данного эксперимента установлено, что при пероральном введении кеторолака в дозе УД₅₀ среднее число язв желудка составляет 13,25±6,67, а в случае предварительного не менее 7 дневного перорального введения раствора новокаина в дозе 1 мг/кг и последующего перорального введения кеторолака трометамина в указанной дозе количество язв желудка составило в среднем 1,67±1,5. Результаты статистически достоверны p=0,001. Статистический анализ проводили, используя программный пакет STATGRAPHICS Plus 5.1. Таким образом повреждение слизистой оболочки желудка кеторолака трометамином на фоне предварительного введения новокаина снизилось на 87,4%.

Результаты, представленные в экспериментальных данных, подтверждают, что пероральное применение растворов новокаина в диапазоне концентраций от 0,25 до 1%, что соответствует диапазону доз от 1 до 4,5 мг/кг массы тела, на протяжении не менее 7 дней перед введением НПВС задерживает формирование повреждений слизистой оболочки желудка, вызванной применением нестероидного противовоспалительного средства.

Проведенные исследования в рамках заявленного способа с использованием лекарственного средства, содержащего в качестве действующего начала новокаин в количестве 1-4,5 мг/кг, подтверждают, в эксперименте, возможность профилактики и формирования язвенных поражений желудка, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств.

Достоинством заявленного способа предотвращения НПВС-зависимого повреждения слизистой оболочки желудка можно считать то, что он достаточно прост в реализации, позволяет проводить профилактические мероприятия по предотвращению язвенных поражений желудка как в условиях стационара, так и в амбулаторных условиях без использования специального оборудования и инвентаря в тех случаях, когда назначают НПВС в качестве симптоматического и/или патогенетических препаратов. При соблюдении заявленного способа использования новокаина в экспериментальных условиях не выявлено побочных эффектов в отличие от аналога, для которого характерен метиоризм и дискинезия кишечника.

Источники информации

1. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации / Е.Л.Насонов, А.Е.Каратеев // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т.14, №25. - С.1769-1777.

2. Каратеев А.Е. Проблема НПВП-индуцированной гастропатии: прошлое и настоящее / А.Е.Каратеев, В.А.Насонова // Болезни органов пищеварения (приложение РМЖ). - 2004. - Т.6, №1. - С.36-43.

3. Garcia Rodnges L.A. Assotiation between aspirin and upper gastrointestinal complications: systematic review of epidemiologic studies / L.A.Garcia Rodnges, S.Hernandez-Diaz, F.L.De Abajo // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol.52. - P.563-571.

4. Wolfe M.M. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs / M.M.Wolfe, D.R.Lichtenstein, G.Singh // N. Eng. J. Med. - 1999. - Vol.340. - P.1888-1899.

5. Langman MJ.S. Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs / MJ.S.Langman, J.Weil, P.Wainwright // Lancet. - 1994. - Vol.343. - P.1075-1078.

6. Henry D. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative metaanalysis / D.Henry, L.L.-Y.Lim, L.A.Garcia Rodrfges // B.M.J. - 1996. - Vol.312. - P.1563-1566.

7. Chan F.K., Leung W.K. Peptic ulcer disease / F.K.Chan, W.K.Leung // Lancet. - 2002. - Vol.360. - P.933-941.

8. Chan F.K. Review article: Prevention of non-steroidal antiinflammatory drug gastrointestinal complications - review and recommendations based on risk assessment / F.K.Chan, D.Y.Graham // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol.19, N10. - P.1051-1061.

9. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале XXI века / Е.Л.Насонов // Русский медицинский журнал. - 2003. - T.11, №7. - С.375-378.

10. Yeomans N.D. Comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs / N.D.Yeomans, Z.Tulassay, L.A.Juhasz // N. End. J. Med. - 1998. - Vol.338. - P.719-725.

11. Micklewright R. Review article: NSAIDs, gastroprotection and cyclooxygenase-2-selective inhibitors / R.Micklewright, S.Lane, W.Linley // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol.17. - P.321-332.

12. Silverstein F.E. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-inflammatory drug: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial / F.E.Silverstein, D.Y.Graham, J.R.Senior // Ann. Intl. Med. - 1995. - Vol.123. - P.241-249.

13. Дроздов B.H. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение / В.Н.Дроздов // Гастроэнтерология (приложение к журналу CONSILIUM MEDICUM): электрон, журн. - 2005. - Т.7, №1. - URL: http://old.consilium-medicum.com/media/gastro/05_01/3.shtml (дата обращения 27.10.2010).

14. Пат. 2330671. Российская Федерация, МПК7 A61K 31/732, A61P 1/04. Способ профилактики язвенных поражений желудка, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств / Е.П.Зуева, М.Ю.Хотимченко, С.Г.Крылова и др.; Институт биологии моря им. А.В.Жирмунского Дальневосточного отделения Российской академии наук, Государственное учреждение Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Владивостокский государственный медицинский университет Росздрава. - 2007107544/15; заявл. 26.02.2007; опубл. 10.08.2008.

15. Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д.Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2010. - 1216 с.

16. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 1 / под ред. Б.Г.Катцунга; пер. с англ. под ред. Э.Э.Звартау. - М.; СПб.: Бином; Невский Диалект, 1998. - 612 с.

17. Резван С.Г. Анализ молекулярных механизмов взаимодействия синтетических гомологов ретинола с компонентами эритроцитарной мембраны и свободным гемоглобином: дисс. … канд. биол. наук / С.Г.Резван; Воронежский гос. ун-т. - Воронеж, 1996. - 240 с.

18. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / [под общ. ред. Р.У.Хабриева]. - 2-е изд. - М.: Медицина, 2005. - 832 с.

19. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В.Гацура. - М.: Медицина, 1974. - 143 с.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для профилактики язвообразования желудка, вызванного применением нестероидных противовоспалительных средств. До приема нестероидных противовоспалительных средств в течение 7 дней до еды применяют раствор новокаина, концентрация от 0,25 до 1%. Доза от 1 до 4,5 мг/кг массы тела. Способ позволяет уменьшить вероятность возникновения язв слизистой оболочки желудка при приеме нестероидных противовоспалительных средств.

Способ предотвращения повреждения слизистой оболочки желудка при приеме нестероидных противовоспалительных средств заключается в применении до еды в течение 7 дней до применения нестероидных противовоспалительных средств раствора новокаина в диапазоне концентраций от 0,25 до 1% в дозе от 1 до 4,5 мг/кг массы тела.