ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ИЛИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ОТ АЛОПЕЦИИ Российский патент 2012 года по МПК A61K8/49 A61K31/4245 A61P17/14 A61Q7/00 

Техническое обоснование

Данное изобретение относится к профилактическому или терапевтическому средству от алопеции, точнее профилактическому или терапевтическому средству от алопеции, содержащему специфическое производное арилоксиметилоксадиазола в качестве активного ингредиента.

Уровень техники

Существуют различные типы алопеции, такие как андрогенная алопеция, сенильная алопеция, гнездная алопеция и алопеция женщин в постменопаузе. Многие из указанных типов алопециии не опасны для жизни, но влекут за собой психическое расстройство, связанное с проблемами внешности, поэтому существует спрос на высокоэффективное профилактическое или терапевтическое средство от алопеции.

Волосы обновляются поэтапно через анагенную, катагенную и телогенную стадии (цикл развития волос). Один цикл цикла развития волос обычно занимает период времени в 2-7 лет, но рост волос прекращается, не достигая полного роста волос, когда временной период сокращается из-за определенного нарушения. В результате, наблюдается уменьшение густоты волос по причине роста числа потерянных волос и снижения толщины каждого волоса. Примеры факторов, нарушающих ритм цикла развития волос, включают половой андроген, такой как тестостерон и дигидротестостерон, радиоактивное излучение, лекарства, такие как противораковое средство, возраст, стресс и тому подобное.

Были выполнены многочисленные исследования с использованием различных соединений в целях разработки терапевтического средства от алопеции и сообщается, что FK506 (такролимус), например, обладает стимулирующим рост волос действием на множестве экспериментальных моделей на животных (патентный документ 1 и непатентный документ 1). Действие подтверждается не только на модели гнездной алопеции, считающейся аутоиммунным нарушением (непатентные документы 2 и 3), но также в испытании на рост волос с использованием интактных мышей и модели алопеции, вызванной лекарственным средством (непатентные документы 4 и 5). Однако FK506 связан с высоким риском отрицательных воздействий по причине иммунодепрессивного действия и существует потребность в безопасном соединении со сниженным иммунодепрессивным действием в качестве терапевтического средства от алопеции.

Недавно было показано, что соединение, связанное с иммунофилином FKBP12 (белком, связанным с FK506 и имеющим молекулярную массу 12 кДа), обладает цитопротекторным действием, таким же, как цитопротекторное действие FK506, без иммунодепрессивного действия, и был найден ряд производных (патентные документы 2-9). Обнаружено, что часть производных обладает действием, стимулирующим рост волос (патентный документ 10). Однако отсутствуют сообщения относительно действия, стимулирующего рост волос, для других производных, и существует множество неясных пунктов в отношении взаимосвязи активности связывания с иммунофилином FKBP12 и действием, стимулирующим рост волос.

Хотя производные арилоксиметилоксадиазола описаны (патентный документ 11) как соединения, связанные с FKBP12, отсутствуют сообщения относительно действия, стимулирующего рост волос, для таких производных.

Патентный документ 1: Патент Японии № 2925285

Патентный документ 2: Международная публикация № WO96/40633

Патентный документ 3: Международная публикация № WO92/19593

Патентный документ 4: Международная публикация № WO00/27811

Патентный документ 5: Международная публикация № WO99/62511

Патентный документ 6: Международная публикация № WO99/45006

Патентный документ 7: Международная публикация № WO00/05231

Патентный документ 8: Международная публикация № WO01/42245

Патентный документ 9: JP-A-2004-123556

Патентный документ 10: Международная публикация № WO98/55090

Патентный документ 11: JP-A-2004-123557

Непатентный документ 1: Yamamoto, et al., “J. Invest. Dermatol.”, 102, 160-164, 1994

Непатентный документ 2: Freyschmidt-Paul et al., “Eur. J. Dermatol.”, 11, 405-409, 2001

Непатентный документ 3: McElwee et al, “Br. J. Dermatol.”, 137, 491-497, 1997

Непатентный документ 4: Jiang et al., “J. Invest. Dermatol.”, 104, 523-525, 1995

Непатентный документ 5: Maurer et al., “Am. J. Pathol.”, 150, 1433-1441, 1997

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, решаемые изобретением

Цель данного изобретения состоит в разработке нового терапевтического средства, полезного для профилактики и лечения алопеции.

Способы решения проблем

При исследовании производных арилоксиметилоксадиазола и их фармакологического действия обнаружили, что определенное соединение из числа производных обладает превосходным стимулирующим рост волос действием и не оказывает проблематичных нежелательных действий, и таким образом завершили данное изобретение.

В частности, данное изобретение обеспечивает:

(1) профилактическое или терапевтическое средство от алопеции, включающее 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанол в качестве активного ингредиента;

(2) профилактический или терапевтический способ борьбы с алопецией, включающий введение млекопитающему 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанола в количестве, эффективном для профилактики или лечения алопеции; и

(3) применение 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанола для производства профилактического или терапевтического средства от алопеции.

Преимущества изобретения

Согласно данному изобретению обнаружено, что из числа соединений, относящихся к производному арилоксиметилоксадиазола, которое является связанным с иммунофилином FKBP12 для ингибирования активности ротамазы, 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанол обладает превосходным действием, стимулирующим рост волос.

Поскольку соединение почти не обладает иммунодепрессивным действием и тому подобным, лекарственный состав, содержащий соединение, преимущественно используют в качестве профилактического или терапевтического средства от алопеции.

Наилучший вариант осуществления изобретения

В данном описании “алопеция” означает состояние, при котором часть волос или все волосы оказываются выпавшими или утраченными, или состояние, при котором часть волос или все волосы становятся редкими и короткими. Алопеция включает, но не в качестве конкретного ограничения, такие формы как адрогенная алопеция, себорейная алопеция, сенильная алопеция, гнездная алопеция, медикаментозная алопеция, вызванная введением противоракового средства или тому подобного, рубцующая алопеция, послеродовая алопеция, возникающая после родов. Алопеция связана обычно с нарушением цикла развития волос и вызывается сокращением продолжительности стадии анагена в результате прекращения пролиферации клеток.

Кроме того, “цикл развития волос” означает цикл роста волос и включает 3 фазы: (1) анагена (период, за который происходит клеточное деление волосяной фолликулы, вследствие чего волосы активно растут, продолжающийся от 2 до 6 лет для волос головы), (2) катагена (период, на который рост волос снижается вследствие усыхания фолликулы, продолжающийся от 1 до 2 недель для волос головы) и (3) телогена (период, за который фолликула полностью регрессирует и утрачивается, продолжающийся от 3 до 4 месяцев для волос головы). Обычно 80-90% волос находится в фазе анагена; менее 1% волос в фазе телогена и оставшаяся часть в фазе катагена. При алопеции и, в частности, при мужской форме алопеции происходят нарушения цикла развития волос, период фазы анагена является сокращенным вследствие смещений фазы анагена в сторону фазы катагена/фазы телогена раньше, чем волосы отрастут до густых, предельно длинных волос, что приводит к снижению доли волос в фазе телогена и превращению длинных волос в тонкий пушковый волос.

Далее, “профилактическое или терапевтическое средство от алопеции” включает средства, обладающие, по меньшей мере, одним из свойств: (1) вызывание анагена из телогена (индукция роста волос), (2) стимуляция роста волос, (3) продление анагена и (4) ингибирование, замедление или снижение выпадения волос, и желательными являются средства, обладающие рядом действий из числа вышеуказанных действий.

Активный ингредиент профилактического или терапевтического средства от алопеции по данному изобретению, которым является 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанол (здесь далее называемый “соединением по данному изобретению”), представляет собой соединение следующей формулы:

[Хим.1]

Соединение идентично соединению, описанному в примере 1 JP-A-2004-123557 и получаемому описанным в публикации способом или способами, описанными в примерах, приведенных ниже в данном описании. Также в публикации описана активность соединения по данному изобретению по ингибированию ротамазы.

Соединение по данному изобретению может существовать в виде различных сольватов. Кроме того, с учетом применимости лекарственных средств полезен гидрат соединения.

Можно вводить профилактическое или терапевтическое средство от алопеции по данному изобретению пероральным способом, парентеральным способом или местным способом. С учетом ряда моментов, таких как непосредственное введение в зону поражения, легкость введения, снижение вероятности системного отрицательного воздействия и прочего, предпочтительной лекарственной формой является препарат для наружного применения. Также, поскольку соединение по данному изобретению характеризуется низкой вероятностью системного отрицательного воздействия, можно применять соединение в виде препарата для перорального приема.

Можно получать профилактическое или терапевтическое средство от алопеции по данному изобретению, используя вышеуказанное соединение по изобретению, известный носитель, разбавитель и тому подобное, по мере надобности, и формируя в подходящую фармацевтическую композицию. Конкретней, профилактическое или терапевтическое средство применимо в качестве препарата для перорального приема, такого как таблетка, порошок, диспергатор, гранула, жидкость, капсула, сухой сироп и желе, а также в виде препарата для наружного применения, такого как жидкость, лосьон, мазь, обертывание и крем.

В случае использования профилактического или терапевтического средства от алопеции по данному изобретению в виде препарата для перорального приема, можно вводить другие известные добавки, такие как витамин, аминокислота, растительное лекарственное средство, природное вещество, растворитель, регулятор pH, фактор охлаждающего действия, суспендирующее средство, загуститель, солюбилизирующее средство, дезинтегрирующее средство, связующее вещество, скользящее вещество, антиоксидант, средство для покрытия оболочкой, краситель, корригент, поверхностно-активное вещество, пластификатор, по мере необходимости, в качественных и количественных пределах, не снижающих эффектов изобретения.

В случае использования профилактического или терапевтического средства от алопеции по данному изобретению в виде препарата для наружного применения, можно вводить другие известные добавки, такие как растворитель, включающий 1,3-бутиленгликоль, этанол, метанол, очищенную воду и тому подобное, консервант, включающий парабен и тому подобное, дезинфицирующее средство, включающее hinokitiol и тому подобное, масло, такое как медицинский вазелин, сквалан, парафин и тому подобное, сложный эфир, такой как цетил-2-этилгексаноат, цетилкапрат, глицерилмоноолеат и тому подобное, и силиконовое производное, включающее силиконовую смолу, силиконовое масло и тому подобное, поверхностно-активное вещество, включающее полиоксиэтилен, гидрогенизированное касторовое масло и тому подобное, желатинирующее средство, включающее карбоксивиниловый полимер, поливиниловый спирт и тому подобное, регулятор pH, антиоксидант и краситель, по мере необходимости, в качественных и количественных пределах, не снижающих эффектов изобретения.

Количество на прием профилактического или терапевтического средства от алопеции по данному изобретению, получаемого как описано выше, следует регулировать с учетом массы, возраста, пола и тому подобного пациента. Конкретней, в случае использования препарата для наружного применения, препарат содержит соединение по данному изобретению в концентрации от 0,0001 до 20% и может быть введен от одного до нескольких раз в день. Наносимое на волосы количество может составлять приблизительно от 0,00001 до 4 мг/см², предпочтительно, приблизительно от 0,01 до 1 мг/см².

В случае использования препарата для перорального приема, 1-100 мг/кг соединения по данному изобретению используют в день для взрослого, и препарат вводят от одного до нескольких раз в день.

Можно использовать активный ингредиент другого профилактического или терапевтического средства от алопеции в комбинации с соединением по данному изобретению. Примеры используемого в комбинации лекарственного средства включают, но не в порядке ограничения, миноксидил, финастерид и тому подобное. Также возможно комбинированное применение с лекарственным средством, таким как другое средство для роста волос/средство для восстановления волос, сосудорасширяющее средство, антиандрогенное вещество, производное циклоспорина, антибактериальное средство, противовоспалительное средство, производное тироидного гормона, агонист или антагонист простагландина, ретиноид и тритерпен.

Примеры

Далее настоящее изобретение раскрыто более подробно путем использования примеров синтеза, примеров препаратов, примеров испытания и тому подобного, но изобретение вовсе не ограничивается указанными примерами.

Пример синтеза

Хотя можно получать соединение по данному изобретению согласно способу получения, описанному в JP-A-2004-123557, соединение может быть также получено представленным ниже способом.

Синтез 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанола

(1) Трет-бутил-(2S)-2-[(Z)-амино(гидроксиимино)метил]пирролидин-1-карбоксилат

Гидроксиламингидрохлорид (106 г, 1,53 моль) и карбонат натрия (162 г, 1,53 моль) добавляют к смешанному раствору трет-бутил-(2S)-2-цианопирролидин-1-карбоксилата (150 г, 0,76 моль), воды (700 мл) и метанола (700 мл), с последующим нагреванием при перемешивании при 100°C в течение 5 часов. После завершения взаимодействия метанол отгоняют при пониженном давлении и добавляют воду (1500 мл), с последующим фильтрованием и высушиванием осадка, получая таким образом бесцветные кристаллы (88,4 г). К фильтрату добавляют хлороформ, с последующей промывкой насыщенным раствором соли. После высушивания сульфатом магния растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая бесцветные кристаллы (77,4 г). Общее количество 166 г.

¹H-ЯМР (200 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,46 (с, 9H), 1,75-2,43 (м, 4H), 3,24-3,56 (м, 2H), 4,12-4,72 (м, 2H), 5,30 (м, 1H).

(2) (3,4-диметоксифенокси)уксусная кислота

Карбонат калия (405 г, 2,93 моль) и этилбромацетат (391 г, 2,34 моль) добавляют к ацетоновому (3000 мл) раствору 3,4-диметоксифенола (300 г, 1,95 моль) с последующим перемешиванием при 60°C в течение 4 часов. Затем добавляют этилбромацетат (33,1 г, 0,198 моль) с последующим перемешиванием при 65°C в течение 1,5 часа. После чего добавляют этилбромацетат (33,1 г, 0,198 моль) с последующим перемешиванием при 65°C в течение 2,5 часа. Добавляют этилбромацетат (33,1 г, 0,198 моль) с последующим перемешиванием при 65°C в течение 2 часов.

Реакционную жидкость вновь приводят к комнатной температуре, и карбонат калия удаляют фильтрованием с последующей отгонкой растворителя и избыточного этилбромацетата при пониженном давлении, получая таким образом коричневое маслянистое вещество (485 г). Водный раствор (550 мл) гидроксида натрия (195 г) добавляют к этанольному (1100 мл) раствору таким образом полученного сырого продукта, этил-(3,4-диметоксифенокси)ацетата с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение одного часа. После добавления концентрированной соляной кислоты (440 мл) отгоняют растворитель.

Осадок фильтруют и промывают водой, получая светло-коричневый твердый продукт (335 г). К фильтрату добавляют хлороформ с последующим промыванием насыщенным раствором соли. После высушивания сульфатом магния растворитель отгоняют при пониженном давлении. Осуществляют перекристаллизацию из смеси этилацетат/гексан, получая светло-коричневый порошок (33,1 г). Общее количество 368 г.

¹H-ЯМР (200 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 3,84 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,64 (с, 2H), 6,37 (дд, J=8,57, 2,86 Гц, 1H), 6,61 (д, J=2,64 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,79 Гц, 1H), 10,45 (шир.с, 1H).

(3) Трет-бутил-(2S)-2-{5-[3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-карбоксилат

Триэтиламин (422 г, 4,17 моль) добавляют к хлороформному раствору (2000 мл) трет-бутил-(2S)-2-[(Z)-амино(гидроксиимино)метил]пирролидин-1-карбоксилата (319 г, 1,39 моль), (3,4-диметоксифенокси)уксусной кислоты (369 г, 1,74 моль), 1-гидроксибензотриазолмоногидрата (245 г, 1,81 моль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (347 г, 1,81 моль) за один час с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 19 часов. После отгонки растворителя добавляют этилацетат с последующей промывкой водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, в указанном порядке. После высушивания сульфатом магния растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая таким образом сырой продукт в виде коричневого маслянистого вещества (389 г).

Сырой продукт (389 г) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в ксилоле (1000 мл) в течение 6 часов. После отгонки растворителя добавляют этилацетат с последующей промывкой 1 моль/л-соляной кислотой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли в указанном порядке. После высушивания сульфатом магния растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая таким образом коричневое маслянистое вещество (257 г).

¹H-ЯМР (200 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,04-2,43 (м, 13H), 3,34-3,71 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,93-5,14 (м, 1H), 5,21 (с, 2H), 6,46 (дд, J=8,79, 2,64 Гц, 1H), 6,64 (д, J=2,64 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,79 Гц, 1H).

(4) 5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-3-[(2S)-пирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол

Смесь 4 моль/л-соляная кислота/этилацетат (750 мл) добавляют к этилацетатному (750 мл) раствору трет-бутил-(2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-карбоксилата (311 г, 0,77 моль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 дней. После добавления воды выполняют промывку этилацетатом и нейтрализацию с применением 20% водного раствора NaOH. Добавляют этилацетат с последующей промывкой водой. После высушивания сульфатом магния растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая таким образом коричневое маслянистое вещество (186 г).

¹H-ЯМР (200 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 1,79-2,31 (м, 4H), 2,98-3,22 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 4,39-4,46 (м, 1H), 5,22 (с, 2H), 6,47 (дд, J=2,64, 8,79 Гц, 1H), 6,64 (д, J=2,64 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,79 Гц, 1H).

(5) Дифтор-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)уксусная кислота

В токе азота 1,2-дибромметан и триметилсилилхлорид (по 3 мл каждого) добавляют к суспензии тетрагидрофурана (500 мл) цинкового порошка (59,5 г, 0,91 моль) с последующим активацией. Затем добавляют по каплям тетрагидрофурановый (200 мл) смесевый раствор 3,3,5,5-тетраметилциклогексанона (108 г, 0,70 моль) и этилбромдифторацетата (157 г, 0,77 моль) с последующим нагреванием до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3,5 часа. После завершения взаимодействия добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и непрореагировавшую цинковую пыль удаляют фильтрованием. Добавляют этилацетат с последующей промывкой водой и насыщенным раствором соли. После высушивания сульфатом магния растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая таким образом желтое маслянистое вещество (201 г), этилдифтор-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)ацетат.

Водный раствор (300 мл) гидроксида натрия (42,0 г, 1,05 моль) добавляют к этанольному (800 мл) раствору полученного таким образом соединения (201 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3,5 часа. После отгонки растворителя добавляют 6 моль/л соляную кислоту и затем добавляют этилацетат с последующей промывкой насыщенным раствором соли. После высушивания сульфатом магния растворитель отгоняют при пониженном давлении, получая таким образом бесцветное твердое вещество (169 г).

¹H-ЯМР (200 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 0,97 (с, 6H), 1,10-1,71 (м, 6H), 1,23 (с, 6H), 5,55 (шир.с, 1H).

(6) 1-[2-(2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанол

Дифтор-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)уксусную кислоту (177 г, 0,71 моль), 1-гидроксибензотриазолмоногидрат (104 г, 0,77 моль) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид (148 г, 0,77 моль) добавляют к хлороформному (900 мл) раствору 5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-3-[(2S)-пирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазола (180 г, 0,59 моль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 часов. Потом добавляют дифтор-(1-гидрокси-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)уксусную кислоту (14,8 г, 0,06 моль) с последующим перемешиванием в течение 14 часов. После завершения взаимодействия отгоняют растворитель и добавляют этилацетат с последующей промывкой водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и высушиванием сульфатом магния. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (смесь этилацетат/гексан), получая желтое маслянистое вещество (156 г).

¹H-ЯМР (200 МГц, хлороформ-D) δ м.д. 0,82-1,88 (м, 6H), 0,90, 0,94 (с, всего 6H), 1,22, 1,24 (с, всего 6H), 1,91-2,42 (м, 4H), 3,60, 3,84 (с, всего 3H), 3,61, 3,86 (с, всего 3H), 3,68-3,96 (м, 1H), 4,05-4,33 (м, 1H), 5,20, 5,22 (с, всего 2H), 5,39-5,49, 5,58-5,69 (м, всего 1H), 6,44 (дд, J=8,79, 3,08 Гц, 1H), 6,62 (д, J=2,64 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8,79 Гц, 1H).

Пример препарата 1

Лосьон A:   (Состав)   99,5% этанол 76,59 г Бензиловый спирт 0,4 г Соединение по данному изобретению 1 г Полиэтиленгликоль 400 16 г Ацетон 6 г 1-ментол 0,01 г

Способ получения

Полиэтиленгликоль 400, бензиловый спирт и ацетон смешивают, добавляют соединение по данному изобретению и растворяют в смеси путем перемешивания. К смеси добавляют 99,5% этанол и 1-ментол с последующим перемешиванием, получая прозрачный лосьон.

Пример препарата 2

Лосьон В:   (Состав)   99,5% этанол 70 г Соединение по данному изобретению 1 г Полиэтиленгликоль 5 г BHT 0,05 г Очищенная вода 23,95 г

Способ получения

Соединение по данному изобретению, пропиленгликоль и BHT добавляют к 99,5% этанолу с последующим перемешиванием/растворением. Полученный раствор и очищенную воду смешивают, получая прозрачный лосьон.

Пример препарата 3

Лосьон С:   (Состав)   99,5% этанол 79 г Ацетон 11 г Соединение по данному изобретению 5 г 1,3-бутиленгликоль 5 г

Способ получения

Соединение по данному изобретению и 1,3-бутиленгликоль добавляют к смешанному раствору 99,5% этанола и ацетона с последующим перемешиванием/растворением, получая тем самым прозрачный лосьон.

Пример препарата 4

Лосьон D (эмульсия):   (Состав)   <Смесевый раствор A>   Полисорбат 80 1 г Сорбет-40-тетраолеат 1,5 г Глицерилстеарат 1 г Стеариновая кислота 0,5 г Цетилпальмитат 0,5 г Соединение по данному изобретению 2 г Сквалан 5 г Метилпарагидроксибензоат 0,1 г Пропилпарагидроксибензоат 0,02 г <Смесевый раствор B>   1,3-бутиленгликоль 5 г Карбоксивиниловый полимер 0,1 г Очищенная вода 83,28 г

Способ получения

Смесевый раствор A и смесевый раствор B нагревают до 80°C. Смесевый раствор B добавляют к смесевому раствору A с последующим охлаждением до 40°C, получая таким образом эмульсию.

Пример препарата 5

Шампунь:   (Состав)   <Смесевый раствор A>   Триэтаноламинлаурилсульфат 20 г

Натрийлауроилметиламинопропионат 15 г Кокамидпропилбетаин 25 г Изопропилизостеарат 2 г Соединение по данному изобретению 1 г Этиламинобензоат 0,05 г <Смесевый раствор B>   Гидрогенизированный фосфолипид соевых бобов 0,2 г 1,3-бутиленгликоль 3 г Очищенная вода 33,75 г

Способ получения

Смесевый раствор A нагревают до 70°C и добавляют к смесевому раствору B, нагретому до 70°C. Смешанный раствор перемешивают и охлаждают до 35°C, получая таким образом шампунь.

Пример препарата 6

Таблетка:   (Состав)   Соединение по данному изобретению 2 г Лактоза 12 г Микрокристаллическая целлюлоза 10,8 г Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 4 г Гидроксипропилцеллюлоза 1 г Стеарат магния 0,2 г Очищенная вода 12 мг

Способ получения

Вышеперечисленные компоненты, за исключением стеарата магния, смешивают в ступке и добавляют очищенную воду с последующим гранулированием. Полученные таким образом гранулы сушат и к гранулам добавляют стеарат магния с последующим таблетированием, получая таким образом таблетки, каждую диаметром 8 мм и массой 200 мг.

Пример испытания

Испытание по оценке действия, стимулирующего рост волос, на модели бритой мыши:

Способ

Сбривают шерсть на спине каждой C57BL мыши (самки, возраст около 7 недель) и 200 мкл каждого из испытуемых соединений (90 мМ), растворенных в 99% этаноле, наносят на бритый участок один раз в день в течение 40 дней, начиная с 3 дня после стрижки. В качестве оцениваемых соединений используют соединение по данному изобретению и соединение (GPI-1511), описанное в международной публикации № WO98/55090. В качестве контроля используют группу, в которой наносят по 200 мкл носителя.

Статус роста волос бритого участка каждой из 10-12 мышей каждой группы оценивают каждые 2 или 3 дня после начала применения препарата, используя следующий критерий оценки роста волос в баллах.

Критерий оценки роста волос в баллах

1 = рост отсутствует

2 = рост волос менее чем на 30% бритого участка

3 = рост волос менее чем на 30% или более и менее чем на 60% бритого участка

4 = рост волос на 60% или более и менее чем на 90% бритого участка

5 = рост волос на 90% бритого участка или более

Результаты

В группе, где вводили соединение по данному изобретению (18 мкмоль) или GPI-1511 (18 мкмоль), возрастание оценки роста волос наблюдалось на более ранней фазе по сравнению с группой, которой вводили носитель (контрольной группой) (фиг.1). Оценка роста волос группы введения соединения по данному изобретению выше, чем оценка роста волос группы GPI-1511 на всем периоде исследования. В особенности, с 19 дня после введения возрастание оценки роста волос в группе соединения по данному изобретению является заметным, показывая таким образом, что соединение достигает превосходного стимулирующего рост волос действия. Стимулирующее рост волос действие определяется комбинацией множества характеристик, таких как устойчивость, впитываемость, способность проникновения в ткань и тому подобное, в дополнение к активности соединений по ингибированию ротамазы.

Промышленная применимость

Профилактическое или терапевтическое средство от алопеции, содержащее соединение по данному изобретению в качестве активного ингредиента, обладает превосходным действием по восстановлению/pilatory волос. Поэтому средство полезно в качестве лекарственного препарата, лечебно-профилактического средства или косметического средства для волос.

Краткое описание чертежа

Фиг.1. Диаграмма показывает стимулирующие рост волос действия соединения по данному изобретению и GPI-1511 в модели на бритых мышах.

Изобретение относится к фармацевтической области и касается средства от алопеции для наружного применения, содержащего 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанол в качестве активного ингредиента. Изобретение, кроме того, касается способа борьбы с алопецией с помощью указанного средства, а также применения указанного соединения для производства средства от алопеции. Изобретение обеспечивает средство, стимулирующее рост волос и полезное для профилактики и лечения алопеции. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 пр.

1. Профилактическое или терапевтическое средство от алопеции, являющееся препаратом для наружного применения, включающее 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанол в качестве активного ингредиента.

2. Профилактическое или терапевтическое средство от алопеции по п.1, в котором от 0,00001 до 4 мг/см² 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанола наносят на кожу головы.

3. Профилактический или терапевтический способ борьбы с алопецией, включающий использование препарата для наружного применения, определенного в п.1, в количестве, эффективном для профилактики или лечения алопеции у млекопитающего.

4. Профилактический или терапевтический способ борьбы с алопецией по п.3, в котором млекопитающим является человек.

5. Применение 1-[2-((2S)-2-{5-[(3,4-диметоксифенокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}пирролидин-1-ил)-1,1-дифтор-2-оксоэтил]-3,3,5,5-тетраметилциклогексанола для производства профилактического или терапевтического средства от алопеции, которое является препаратом для наружного применения.