КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ МЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K9/06 A61K31/137 A61K47/12 A61K47/36 A61K47/38 A61K9/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается преимущество приоритета предварительной заявки США № 60/813372, поданной 14 июня 2006, 60/820542, поданной 27 июля 2006 и 60/820546, поданной 27 июля 2006, содержание которых приводится в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к однофазным композициям для местного применения, содержащим биологически активный агент на носителе для доставки и летучий компонент. Биологически активный агент должен высвобождаться из композиции после ее нанесения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Местная доставка фармацевтического агента зависит от способности агента высвобождаться из своей препаративной формы и затем проникать через барьер, такой как кожа, ногти и/или копыта, для проникновения в область, нуждающуюся в таком лечении. Предпочтительны неинвазивные (непроникающие) способы, которые требуют от пациента минимальных навыков.

Некоторые способы, такие как ионтофорез, основаны на создании градиента электрического потенциала через барьер для усиления проницаемости фармацевтического агента. Эти способы направлены, главным образом, на лекарственные средства, имеющие суммарный заряд.

Для большинства лекарственных средств, включая незаряженные или цвиттерионные лекарственные средства, можно использовать способы, которые направлены на химический потенциал лекарственного средства в носителе. Увеличив химический потенциал лекарственного средства в его носителе, можно усилить поступление лекарственного средства в организм. Обычно это осуществляют химической оптимизацией лекарственной композиции путем регулирования степени насыщения лекарственного средства в носителе. Преимущества этого подхода заключаются в том, что на свойства самого барьера влияют относительно меньше, и снижается время задержки появления фармакологического эффекта. Два аспекта этого подхода включают: i) создание исходно высокого химического потенциала лекарственного средства в композиции и ii) поддержание высокого химического потенциала лекарственного средства вблизи барьера после нанесения композиции. Как правило, желательно получить фармацевтические композиции, которые являются насыщенными в отношении лекарственного средства. Во время нанесения другой аспект композиции заключается в том, что свойства растворимости и диффузии лекарственного средства в используемом носителе должны препятствовать истощению лекарственного средства вблизи барьера. Примерами используемых с этой целью композиций являются микроэмульсии и эмульсии.

Другим подходом к сохранению насыщенной композиции является использование в носителе избыточного количества лекарственного средства (несолюбилизированного), вследствие чего лекарственное средство постепенно растворяется, замещая лекарственное средство, которое проникает через барьер.

Еще одним подходом является использование перенасыщенной композиции лекарственного средства. В данном случае движущая сила проникновения лекарственного средства через барьер выше, чем в насыщенной композиции, поскольку лекарственное средство в перенасыщенной композиции имеет более высокий химический потенциал по сравнению с соответствующей насыщенной композицией. Например, такие композиции были получены согласно следующим средствам или принципам: i) растворение лекарственного средства при температуре и/или давлении, при которых растворимость лекарственного средства выше по сравнению с температурами и/или давлениями, которые актуальны при нанесении лекарственного средства (W.L. Chou and S. Riegelmann, J. Pharm. Sci., Vol. 60, No. 9, pp. 1281-1302, 1971; WO 97/10812), ii) смешивание насыщенного раствора лекарственного средства с веществом, в котором оно не растворяется, таким образом, осуществляя всего лишь физический процесс в момент или перед нанесением при наличии или в отсутствие антинуклеарного агента (США 4940701, США 4767751), iii) выпаривание растворителя в окружающий воздух (Coldman et al., J. Pharm. Sci., 58, No. 9 (1969), pp. 1098-1102), iv) проникновение растворителя в организм человека, v) поступление воды в композицию из организма человека или vi) изменения рН в композиции, вызванные поступлением Н+ из организма человека.

В патенте США 6083518 описывается биологически активная композиция, содержащая раствор активного агента, растворенного в стеклообразующем носителе, причем носитель содержит стеклообразующее вещество, содержащее пластификатор.

Патент США 6537576 относится к новой биологически активной композиции, которая содержит биологически активный агент, высвобождающийся из нее, указанный биологически активный агент растворен и/или диспергирован в перенасыщенном состоянии в носителе, который содержит жидкость, и/или твердый некристаллический сложный эфир, и/или полиэфирную матрицу, и в котором преципитация указанного биологически активного агента частично или полностью ингибируется.

С косметической точки зрения количество препаративной формы (например, мази, крема, геля, лосьона, косметического карандаша и т.д.), которое можно использовать на поверхности тела, ограничивается интервалом около 1-10 мг/см², при этом создавая на поверхности тонкую пленку для испарения испаряющихся частей предпочтительно в объемном соотношении. Препаративная форма поэтому неизбежно подвергается быстрым изменениям в составе композиции. Ограниченное количество препаративной формы, которое может быть использовано, дополнительно выделяет доступность лекарственного средства как важный фактор пенетрации.

Некоторые носители лекарственных средств подвержены разделению фаз на основании содержания в носителях растворителей и полимеров. Для обеспечения равномерного нанесения и эффективного использования активного лекарственного средства желательны однофазные композиции для местного применения.

В настоящее время существует необходимость создания устойчивых композиций для местного применения, которые позволят повысить биодоступность фармацевтических агентов в участках, где это необходимо.

СУЩНОСТЬ

Предлагаются композиции для местного применения, содержащие биологически активный агент, носитель для доставки и летучий растворитель, а также наборы и способы применения, получения и лечения. В одном из аспектов настоящего изобретения предлагается однофазная фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая: биологически активный агент; носитель для доставки, содержащий неполимерный ингибитор кристаллизации, который способен замедлить кристаллизацию биологически активного агента в носителе для доставки, и пленкообразователь; и летучий растворитель; где биологически активный агент присутствует в композиции в частично насыщенном состоянии, и где после испарения летучего растворителя биологически активный агент находится в носителе для доставки в перенасыщенном состоянии. В одном или нескольких вариантах осуществления композиция дополнительно содержит пластификатор.

Под термином «композиция» понимают продукт в целом, и композиция упаковывается по желанию в тюбик или тому подобное. Под термином «носитель для доставки» понимают часть композиции, содержащую биологически активный агент, которая не испаряется и которая остается в области воздействия после испарения летучего компонента. Под термином «летучий растворитель» понимают часть композиции, которая испаряется после нанесения композиции. То есть «летучий растворитель» относится к одному или нескольким растворителям, включая, если используется, вспомогательный растворитель, которые удаляются из носителя, такого как носитель для доставки, менее чем через 24 часа при определенной выбранной температуре, обычно при комнатной температуре примерно 23°С, так что растворитель из композиции быстро исчезает. Более того, «летучий растворитель» способен растворять биологически активный агент.

В одном из вариантов осуществления летучий растворитель имеет давление пара при 20°С 0,5 кПа или больше; в подробном варианте осуществления давление пара равняется 2 кПа или больше; в более подробном варианте осуществления давление пара равняется 5 кПа или больше.

В целом, композиции получают таким образом, что в композиции в целом биологически активный агент находится в частично насыщенном состоянии. То есть в композиции растворено все количество присутствующего биологически активного агента. При испарении летучего(их) компонента(ов) агент впоследствии находится в носителе для доставки в перенасыщенном состоянии.

Под термином «неполимерный ингибитор кристаллизации» понимают включение соединений, которые рассматриваются как антинуклеарные агенты, то есть агенты, которые задерживают или предотвращают преципитацию соединения (выпадение в осадок), такого как биологически активный агент. Ингибитором кристаллизации является, например, агент, который может предотвращать кристаллизацию активного соединения в течение намеченных периодов времени, например, 2, 4, 8, 12 или даже 24 часов или больше при перенасыщении активного соединения вследствие испарения растворителя.

В одном или нескольких вариантах осуществления летучий растворитель содержит уксусную кислоту, ацетон, 1-бутанол, 2-бутанол, бутилацетат, трет-бутилметиловый эфир, этанол, этилацетат, диэтиловый эфир, этиловый эфир муравьиной кислоты, муравьиную кислоту, гептан, изобутилацетат, изопропилацетат, метилацетат, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, 2-метил-1-пропанол, пентан, 1-пропанол, 2-пропанол, пропилацетат, воду, н-бутиловый эфир, изопропанол или их сочетания.

В одном из вариантов осуществления неполимерный ингибитор кристаллизации содержит гидроксикарбоновую кислоту. В подробном варианте осуществления гидроксикарбоновая кислота содержит лимонную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту или их сочетания.

В одном или нескольких вариантах осуществления неполимерный ингибитор кристаллизации делает композицию устойчивой в течение по меньшей мере примерно 24 часов после нанесения. По одному из вариантов осуществления композиция может считаться устойчивой, если кристаллизация биологически активного агента в носителе для доставки отсутствует вплоть до примерно 2 (или в других вариантах осуществления 4, 8, 12 или даже 24) часов после нанесения композиции. В одном или нескольких вариантах осуществления композиция также может считаться устойчивой, если поступление активного ингредиента после нанесения сохраняется в течение срока годности композиции до приемлемой степени. Приемлемая степень обычна для интересующего активного ингредиента и была бы понятна специалисту в данной области. В одном из вариантов осуществления композиция остается устойчивой в подходящем контейнере для хранения в течение 3 (или в других вариантах осуществления 6, 9, 12, 18 или даже 24) месяцев. Под подходящим контейнером для хранения понимают емкость, которая может полностью сохранять композицию без значительной потери летучего растворителя.

Под ссылкой на «пленкообразователь» понимают вещество, такое как полимер, которое образует слой или пленку на субстрате после нанесения на него композиции, он совместим с носителем для доставки и может удерживать активный ингредиент в месте нанесения. Пленкообразователь придает композиции, например, желаемую консистенцию и обеспечивает доставку активного ингредиента в течение продолжительного времени после нанесения. В подробном варианте осуществления пленкообразователь, также называемый загустителем, содержит гидроколлоид, производное гидроколлоида или их сочетания. В одном из вариантов осуществления пленкообразователь содержит крахмал, пектин, агар, целлюлозу, производное целлюлозы, каррагенан, галактан, альгинат, агарозу, ксантановую камедь или их сочетания. В еще одном варианте осуществления содержит целлюлозу или производное целлюлозы, содержащее гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), метилцеллюлозу (МС), карбоксиметилцеллюлозу (СМС) или их сочетания.

В конкретном варианте осуществления пленкообразователь имеет точку помутнения (Ср) в композиции от примерно 30°С до примерно 100°С; конкретно от 40 до 70°С, более конкретно от 45 до 55°С.

В одном или нескольких вариантах осуществления носитель для доставки дополнительно содержит пластификатор, содержащий пропиленгликоль, глицерин, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, дипропиленгликоль, 2-метил-2,4-пентандиол (МРD), пропилацетат, анизол или их сочетания.

В одном или нескольких вариантах осуществления биологически активный агент представляет собой антибактериальный агент, противогрибковый агент, противовирусный агент, цитостатический агент, диуретический агент, иммуномодулятор, местный анестетик, противовоспалительный агент, противопсориатический агент, их производное, их пролекарство, их соль или их сочетания.

В конкретном варианте осуществления биологически активный агент содержит тербинафин, нафтифин, аморолфин, бутенафин, их производные, их пролекарства, их соли или их сочетания. Тербинафин присутствует в композиции в одном или нескольких вариантах осуществления в количестве от примерно 0,1 до примерно 10% масс., более конкретно от 0,5 до 5% и наиболее точно от 2 до 4%.

В дополнительном аспекте предлагается композиция, эффективная в лечении онихомикоза, содержащая тербинафин, ацетон, лимонную кислоту, глицерин и пленкообразователь. В подробном варианте осуществления композиция содержит тербинафин в количестве 2-10% масс., ацетон в количестве 10-50% масс., лимонную кислоту в количестве 1-10% масс., глицерин в количестве 1-10% масс. и пленкообразователь в количестве 2-8% масс. Обычная композиция представляет собой гель, который в одном из вариантов осуществления после нанесения образует лакообразное покрытие. Типичным пленкообразователем является гидроксиэтилцеллюлоза. В подробном варианте осуществления композиция остается устойчивой в подходящем для хранения контейнере в течение около 12 месяцев или дольше. В еще одном подробном варианте осуществления композиция остается устойчивой в подходящем для хранения контейнере в течение около 24 месяцев или дольше. Также предлагается устойчивая перенасыщенная пленка, образованная из композиции тербинафина, ацетона, лимонной кислоты, глицерина и пленкообразователя.

В еще одном подробном варианте осуществления биологически активный агент содержит ацикловир, его производное, его пролекарство, его соль или их сочетания. Ацикловир присутствует в композиции в одном или нескольких вариантах осуществления в количестве от примерно 0,01 до примерно 10% масс., более конкретно от 0,05 до 5% и самое точное от 0,1 до 0,5%.

В одном из вариантов осуществления в композиции присутствует неполимерный ингибитор кристаллизации в количестве от примерно 5 до примерно 15% масс. В еще одном варианте осуществления в композиции присутствует летучий компонент в количестве от примерно 10 до примерно 95% масс. В дополнительном варианте осуществления в композиции присутствует пленкообразователь в количестве от примерно 0,5 до примерно 5% масс. В еще одном варианте осуществления в композиции присутствует пластификатор в количестве от примерно 5 до примерно 15% масс.

Другие варианты осуществления могут относиться к носителю для доставки, дополнительно содержащему фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, усилитель пенетрации, кератолитический или отшелушивающий агент, хаотропное вещество, ароматизатор, смягчающее вещество или их сочетания.

В другом аспекте предлагается набор. Набор содержит однофазную фармацевтическую композицию, содержащую: биологически активный агент; носитель для доставки, содержащий неполимерный ингибитор кристаллизации, который способен замедлять кристаллизацию биологически активного агента, и пленкообразователь; и летучий растворитель; где биологически активный агент присутствует в композиции в частично насыщенном состоянии и где биологически активный агент в носителе для доставки находится в перенасыщенном состоянии; и аппликатор для нанесения композиции на участок, где требуется биологически активный агент.

В еще одном аспекте предлагается фармацевтически приемлемый состав в виде геля, лосьона, крема, мази, аэрозоля или пульверизатора.

Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к применению композиций, в которых биологически активный агент представляет собой тербинафин или его производное, пролекарство или соль, для получения лекарственного препарата для лечения или профилактики онихомикоза. Также предлагается способ лечения онихомикоза, который содержит нанесение перенасыщенного противогрибкового агента. В одном из вариантов осуществления способ дополнительно включает нанесение на ограниченную область, нуждающуюся в таком лечении, однофазной композиции, содержащей тербинафин, нафтифин, аморолфин, бутенафин, их производные, их пролекарства, их соли или их сочетания в терапевтически эффективном количестве; носитель для доставки, содержащий пленкообразователь и неполимерный ингибитор кристаллизации; и летучий растворитель; где тербинафин или его производное, пролекарство или соль присутствует в композиции в частично насыщенном состоянии; испарение летучего растворителя; и после испарения летучего растворителя получение тербинафина, его производного, пролекарства или соли в перенасыщенном состоянии в носителе для доставки.

Дополнительный аспект относится к применению композиций, в которых биологически активный агент представляет собой ацикловир или его производное, пролекарство или соль, для производства лекарственного препарата для лечения или профилактики заражения Varicella zoster, HSV-1 или HSV-2. Также предлагается способ лечения или профилактики заражения Varicella zoster, HSV-1 или HSV-2, который содержит применение перенасыщенного противовирусного агента. В одном из вариантов осуществления способ дополнительно включает нанесение на ограниченную область, нуждающуюся в таком лечении, однофазной композиции, содержащей ацикловир, его производное, пролекарство или соль в терапевтически эффективном количестве; носитель для доставки, содержащий пленкообразователь и неполимерный ингибитор кристаллизации; и летучий растворитель; где ацикловир или его производное, пролекарство или соль присутствует в композиции в частично насыщенном состоянии; испарение летучего растворителя; и после испарения летучего растворителя получение ацикловира, его производного, пролекарства или соли в перенасыщенном состоянии в носителе для доставки.

В дополнительном аспекте предлагается способ получения однофазной композиции для местного применения. Способ содержит предоставление биологически активного агента; предоставление носителя для доставки, содержащего неполимерный ингибитор кристаллизации, который способен замедлять кристаллизацию биологически активного агента в носителе для доставки; предоставление летучего растворителя; и смешивание биологически активного агента, носителя для доставки и летучего растворителя для образования композиции, в которой биологически активный агент присутствует в композиции в частично насыщенном состоянии, а в носителе для доставки биологически активный агент присутствует в перенасыщенном состоянии.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Композиции для местного применения, содержащие биологически активные агенты по вариантам осуществления настоящего изобретения, имеют неожиданную устойчивость и/или высокую степень доставки. Не желая ограничиваться теорией, аспекты описанного изобретения работают по принципу, что испарение из композиции летучего компонента приводит к повышенной термодинамической активности биологически активного агента в носителе для доставки.

Согласно варианту осуществления настоящего изобретения биологически активный агент присутствует в композиции в частично насыщенном состоянии, таким образом, обеспечивая продукту физическую устойчивость в течение его срока годности путем предотвращения преципитации активного агента в композиции. При испарении летучего компонента термодинамическая активность биологически активного агента в носителе для доставки будет увеличиваться, а именно до уровня, соответствующего перенасыщенному состоянию. Таким образом, поступление лекарственного средства через барьер, такой как кожа, ногти и/или копыта, увеличивается по сравнению с частично насыщенными и насыщенными системами.

Большая степень насыщения вещества в смеси будет приводить к большей склонности вещества выйти из смеси (т.е. высвобождение вещества из смеси будет выше, если вещество находится в перенасыщенном состоянии по сравнению с частично насыщенным). Перенасыщенное состояние является, тем не менее, по определению физически нестабильным и, в конечном счете, произойдет преципитация (т.е. фазовое разделение вещества, присутствующего в перенасыщенном состоянии, в виде отделенной жидкости или твердой фазы). Большая степень перенасыщенности вещества в смеси будет более предрасполагать к преципитации вещества.

Для оценки поступления композиции через большое число поверхностных слоев можно использовать in vitro тест на высвобождение (IVRT), используя большое число сред. Подходящие поверхностные слои включают природные и синтетические поверхностные слои. К природным поверхностным слоям относятся, но ими не ограничиваются, копыта быка, кожа ушных раковин свиньи, копыта свиньи, копыта лошади и тому подобное. К синтетическим поверхностным слоям относятся, но ими не ограничиваются, силастик, таффрин, тефлон, нейлон, фторпор и другие пленочные покрытия. Примеры сред, также называемых рецепторными растворами, включают, но ими не ограничиваются, фосфатно-солевой буфер и цитратный буфер.

Применение в композициях ингибитора кристаллизации дает возможность более высокой степени перенасыщения активного агента, что, в свою очередь, создает более высокую локальную концентрацию агента в интересующих тканях.

Композиции для местного применения по одному или нескольким вариантам осуществления изобретения применяются на участках, нуждающихся в лечении, дающих возможность легкого или беспрепятственного испарения летучего компонента композиции в окружающий воздух. Термин «местный» относится к «дермальному, трансдермальному, ногтевому и чрезногтевому».

Пленкообразователь, присутствующий в одном или нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения, помогает удерживать композицию для местного применения, а следовательно, и биологически активный агент, на участке, нуждающемся в лечении. В связи с этим было обнаружено, что растворимость пленкообразователя в композиции влияет на величину активного агента, высвобождающегося после испарения летучего растворителя. Было обнаружено, что оптимальное количество высвобождающегося активного агента достигается со сгущающим полимером, по возможности слабо растворимым в композиции, и в то же время все-таки создающим гомогенный/однофазный продукт. Способы модификации растворимости полимера в композиции уточняются ниже.

Поведение полимера в растворе (который в данном документе может быть представлен биологически активными композициями по аспектам изобретения) сильно зависит от свойств растворителя. В хорошем растворителе полимер беспрепятственно расширяется и занимает большой объем. В слабом растворителе полимер будет сжиматься, занимая небольшой объем. В промежуточном типе растворителя растворимость полимера является умеренной, т.е. ни хорошей, ни слабой.

В зависимости от типа полимера и его функциональных групп выделение фазы из раствора может быть индуцировано либо снижением, либо повышением температуры. Основываясь на этом представлении, можно определить критическую температуру Т_с, выше этой температуры полимер растворим в растворителе. Для данного полимера Т_с, тем не менее, также зависит от степени полимеризации, и поэтому существует большой температурный интервал, в котором мономер должен быть безгранично растворимым, тогда как соответствующий полимер растворим лишь частично.

Помутнение является другим неожиданным термотропным явлением, которое может ограничить растворимость некоторых полимеров. Как правило, растворимость повышается с увеличением температуры. Помутнение представляет собой разделение фаз, при этом оно происходит при увеличении температуры выше критической температуры для точки помутнения (в данном документе обозначаемой С_р). Механизм этого разделения фаз, описанный ниже, можно объяснить тем фактом, что в целом при повышении температуры вода становится более слабым растворителем для полярных групп.

Таким образом, точка помутнения (С_р) является подходящим и удобным параметром для определения, представляет ли в композиции полимер, увеличивающий вязкость, систему, в которой полимер умеренно растворим в композиции, в то же время все-таки создавая гомогенный продукт.

Разделение фаз с точки зрения либо критической температуры (Т_с), либо точки помутнения (С_р), в зависимости от типа используемого полимера, определяется только в конкретной композиции. То есть разделение фаз, обусловленное возможной зависимостью от концентрации, вне конкретной композиции не учитывается. Разделение фаз существует, если Т< Т_с или если T> С_р. Для любого данного полимера измеряют либо Т_с, либо С_р.

Разделение фаз можно определить путем хранения образцов в запаянных стеклянных пробирках в течение ночи при определенных температурах (например, с интервалами 5°С) с последующим просматриванием через день. Вывод о том, что произошло разделение фаз, делают, если ранее прозрачная композиция в течение ночи становится мутной или непрозрачной, предварительная стадия для макроскопического разделения фаз. Под ссылкой на «разделение фаз» понимают преципитацию любого ингредиента композиции, такого как активный ингредиент, ингибитор кристаллизации, пленкообразователь или их сочетания.

Таким образом, согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения было определено в качестве неожиданной находки, что ограниченная растворимость полимера в композиции содействует высвобождению биологически активного ингредиента из носителя для доставки после испарения летучего компонента по сравнению с композицией, в которой полимер свободно растворим в фармацевтически приемлемом температурном интервале.

В данном варианте осуществления настоящего изобретения, таким образом, описывается, как ограничить растворимость в композиции полимера, увеличивающего вязкость, в то же время создавая продукт, который макроскопически является гомогенным в температурном интервале, приемлемом с точки зрения срока годности [см., например, Note for Guidance on Declaration of Storage Conditions EMEA/CPMP/QWP/609/96/rev1], таким образом, содействуя высвобождению биологически активного агента из носителя для доставки после нанесения.

Различные способы модификации растворимости полимера в окружающих средах могут содержать, но ими не ограничиваясь, изменение длины цепи полимера, переход на использование родственного полимера, изменение типа буфера и концентрации буфера, добавление электролитов, применение веществ, не являющихся растворителями, хаотропных (разрушающих структуру воды; Wood J.M., Osmosensing by Bacteria: Signals and Membrane-Based Sensors, Microbiol. Mol. Biol. Rev., March 1999, p. 230-262, Vol. 63, No. 1) веществ, космотропных (создающих структуру воды; Wood J.M., supra) веществ, изменение рН и т.д.

Ингибиторы кристаллизации, используемые в носителе для доставки композиций для местного применения по изобретению, выбирают таким образом, чтобы замедлить кристаллизацию перенасыщенного биологически активного агента в носителе для доставки. Такая задержка может продолжаться по меньшей мере в течение терапевтически приемлемого интервала времени, такого как 0-24 часа и более конкретно 0-12 часов после местного нанесения биологически активной композиции. Ингибиторы кристаллизации являются неполимерными, но могут быть либо мономерными, либо олигомерными. Как используется в настоящем документе, под термином «полимерные» понимают молекулы, содержащие более 10 мономерных единиц, тогда как под термином «олигомерные» понимают молекулы, содержащие от 2 до 10 мономерных единиц.

Стандартная процедура для in vitro анализа стабильности при наличии ингибиторов кристаллизации включает помещение полимерной пленки (например, полиэтилена) на дно чашки Петри, нанесение тестируемого геля или композиции, содержащей кандидатного ингибитора кристаллизации, равномерно на пленку на дне чашки Петри (~160 мг/см²), помещение чашки Петри, содержащей тестируемый гель, в камеру при 32°С или термостат на всю ночь (~18±1 час); и оценку тестируемого геля под микроскопом для визуального определения наличия кристаллов. Используют увеличение от 10 до 100 раз. При отсутствии кристаллов после этого кандидатный ингибитор кристаллизации считают ингибитором кристаллизации.

Такой ингибитор кристаллизации может содержать органическую кислоту, например гидроксикарбоновую кислоту, конкретно α-гидрокси кислоту (например, лимонную кислоту, яблочную кислоту или молочную кислоту) самостоятельно или в сочетании с подходящим пластификатором (в данном документе определяется как вещество, которое существенно снижает температуру стеклования материала, к которому его добавляют, таким образом, делая его мягче и более гибким), например, низкомолекулярным двух- или трехатомным спиртом (например, дипропиленгликолем или глицерином). Альтернативно, такой ингибитор кристаллизации может быть олигомерным сложным эфиром ранее упомянутых веществ и их смесей, где ранее упомянутые вещества также могут присутствовать в мономерной форме в количествах <20% масс. Дополнительный вариант осуществления относится к полиолу, например малтитолу, в качестве ингибитора кристаллизации.

Другой ингибитор кристаллизации можно выбрать из группы моно- или олигосахаридов или их смесей.

Подходящий ингибитор кристаллизации может содержать в качестве стеклообразующего вещества лимонную кислоту или ее эфиры и/или олигоэфиры в количестве от 10 до 95 процентов по массе и пластификатор, содержащий пропиленгликоль или глицерин в количестве от 5 до 90 процентов по массе, где массовые проценты даны на основании общей массы стеклообразующего вещества и пластификатора. В еще одном варианте осуществления подходящий ингибитор кристаллизации может содержать сложные эфиры и/или полиэфиры лимонной кислоты и пластификаторов, полученные химической(ими) реакцией(ями), описанными в другом месте (WO 99/58109, США 6537576). Стоит упомянуть, что регулирование молекулярной массы и ее распределения в молекулах, которые составляют образуемый таким образом ингибитор кристаллизации, позволяет контролировать растворимость биологически активного агента в матрице. В одном из вариантов осуществления ингибитор кристаллизации представляет собой олигомер лимонной кислоты и пропиленгликоля, где эфиры олигомера имеют количество мономеров от 2 до 8 и степень превращения в сложный эфир составляет примерно от 30 до 100%. В качестве способа контролирования конечной точки реакции(ий) в химическую(ие) реакцию(ии) могут быть введены монофункциональные мономеры. В качестве не ограничивающего примера ингибитор кристаллизации может содержать минорное количество исходного(ых) вещества(в), и все же настоящее изобретение охватывает его. Исходное вещество представляет собой, например, мономер, например лимонную кислоту или пропиленгликоль. Как правило, этот способ, представляющий собой реакцию(ии) образования сложного эфира или полиэфира, осуществляют в отсутствие биологически активного агента.

Пленкообразователи, также называемые загустителями или повышающими вязкость полимерами, используемые в носителях для доставки, придают композиции, например, желаемую консистенцию и позволяют доставлять биологически активное вещество в течение длительного периода времени. Обычно они представляют собой фармацевтически приемлемые гидроколлоиды (например, полисахариды).

Примером подходящего пленкообразователя является природный гидроколлоид, такой как крахмал, целлюлоза, пектин, агар, каррагинаны, галактан, альгинаты или агароза. Другим примером подходящего полимера, повышающего вязкость, является химически модифицированный гидроколлоид, такой как анионное или неионное производное целлюлозы. Подходящим анионным производным целлюлозы является карбоксиметилцеллюлоза (СМС). Подходящие неионные производные целлюлозы включают производные гидроксиалкилцеллюлозы, такие как описанные в патенте WO 00/24966, рассматривающем гидрофобно модифицированные водорастворимые или набухающие в воде полимеры. Конкретными примерами таких производных являются i) метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и этилгидроксиэтилцеллюлоза; ii) гидрофобно модифицированная метилцеллюлоза и гидрофобно модифицированная гидроксипропилцеллюлоза.

Летучий растворитель выбирают согласно принципам, хорошо известным специалистам в данной области, таким образом, чтобы достичь фармацевтически приемлемой скорости испарения и создать условия, которые сохранят ингибитор кристаллизации функционально стабильным в течение срока годности композиции. Аналогично, согласно принципам, хорошо известным специалистам в данной области, стабильность биологически активного агента в композиции должна быть достаточно высокой, чтобы обеспечить высокую степень насыщения активного вещества в носителе для доставки после нанесения.

Соответственно, подходящие растворители содержат уксусную кислоту, ацетон, 1-бутанол, 2-бутанол, бутилацетат, трет-бутилметиловый эфир, этанол, этилацетат, диэтиловый эфир, этиловый эфир муравьиной кислоты, муравьиную кислоту, гептан, изобутилацетат, изопропилацетат, метилацетат, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, 2-метил-1-пропанол, пентан, 1-пропанол, 2-пропанол, пропилацетат, воду, н-бутиловый эфир, изопропанол или их сочетания.

Растворитель можно использовать отдельно или в виде смесей. Для модификации свойств растворимости смеси растворителей могут быть включены в минорных количествах другие типы растворителей.

Биологически активный агент согласно вариантам осуществления настоящего изобретения может быть любым фармацевтически активным агентом, намеченным для местного применения млекопитающему, человеку или животному. Выбор активного агента, в общем, не ограничен. Примерами биологически активных агентов являются агенты, намеченные для дермального, ногтевого, сублингвального, десенного, защечного, трансдермального, чрезногтевого, назального, вагинального и ректального введения, таким образом, получаемый биологический эффект может быть местным и/или системным. Примерами фармацевтически активных агентов, подходящих для доставки биологически активной композицией по изобретению, являются, но ими не ограничиваются, антибактериальные агенты (например, метронидазол, клиндамицин), противогрибковые агенты (например, клотримазол, эконазол, тербинафин, флуконазол, аморолфин, итраконазол, кетоконазол), противовирусные агенты (например, ацикловир, пенцикловир, цидофовир, бривудин), цитостатики (например, метотрексат, 5-фторурацил), диуретики (например, спиронолактон), иммуномодуляторы (например, циклоспорин, микофеноловая кислота, микофенолят мофетила, такролимус, пимекролимус), местные анестетики (например, лидокаин, бупивакаин), противовоспалительные агенты (например, пироксикам, диклофенак, такролимус, пимекролимус), противопсориазные агенты (например, тазаротен, дитранол) или их производные, пролекарства или соли. Наиболее подходящими являются иммуномодуляторы и противовоспалительные агенты.

Таким образом, варианты осуществления изобретения также относятся к биологически активным однофазным композициям для местного применения, описанным в данном документе, используемым в качестве лекарственных средств.

В одном из вариантов осуществления изобретения биологически активным агентом является тербинафин или его производное, пролекарство или соль, конкретно в концентрации от 0,1 до 10%, более конкретно от 0,5 до 5% и самое точное от 1 до 3% масс. от массы всей композиции. Таким образом, изобретение также относится к применению биологически активной однофазной композиции для местного применения, определенной в данном документе, в которой биологически активным агентом является тербинафин или его производное, пролекарство или соль, для производства лекарственного препарата для лечения или профилактики онихомикоза. В этом варианте осуществления изобретения предпочтительно включать в композицию отшелушивающие и/или кератолитические агенты, как дополнительно обсуждается ниже. Альтернативно, изобретение также относится к способу лечения или профилактики онихомикоза, который содержит введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, биологически активной однофазной композиции для местного применения, определенной в данном документе, в которой биологически активным агентом является тербинафин или его производное, пролекарство или соль, в терапевтически эффективном количестве.

В еще одном варианте осуществления изобретения биологически активным агентом является ацикловир или его производное, пролекарство или соль, конкретно в концентрации от 0,01 до 10%, более конкретно от 0,05 до 5% и самое точное от 0,1 до 0,5% масс. от массы всей композиции. Таким образом, варианты осуществления изобретения также относятся к применению биологически активной однофазной композиции для местного применения, определенной в данном документе, в которой биологически активным агентом является ацикловир или его производное, пролекарство или соль, для производства лекарственного препарата для лечения или профилактики инфицирования Varicella zoster, HSV-1 или HSV-2. Альтернативно, изобретение также относится к способу лечения или профилактики инфицирования Varicella zoster, HSV-1 или HSV-2, который содержит введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, биологически активной однофазной композиции для местного применения, определенной в данном документе, в которой биологически активным агентом является ацикловир или его производное, пролекарство или соль, в терапевтически эффективном количестве.

В одном из вариантов осуществления изобретения композиция дополнительно содержит усилитель пенетрации. Целью является обратимое изменение свойств биологических барьеров, таких как кожа или слизистая, для содействия доставке лекарственного средства. Усилитель пенетрации можно выбрать из простейших по составу сложных алкилэфиров, фосфолипидов, терпенов, неионных поверхностно-активных веществ, азациклогептанонов (например, азона и его производных), олеил-содержащих поверхностно-активных веществ и т.д. Примеры подходящих усилителей пенетрации приводятся в “Pharmaceutical skin penetration enhancement”, Walters K.A. and Hadgraft J., eds., Marcel Dekker NY, 1993 и “Percutaneous penetration enhancers”, 2 ed., Smith E.W. and Maibach H.I., eds., CRC Press, 2005.

Дополнительное усиление проникновения через ноготь, не считая влияния повышенной термодинамической активности биологически активного вещества, может быть получено включением в композицию кератолитических агентов, так называемых отшелушивателей, примерами которых являются мочевина, ацетилцистеин и тиокислоты.

Включение хаотропного вещества может дополнительно улучшить пенетрацию путем изменений гидрофобных взаимодействий (разрушая в воде регулярные структуры водородной связи и разрывая гидрофобные связанные водородной связью комплексы). Примером хаотропного вещества может быть мочевина, аллантоин или гуанидин.

Чтобы сделать композицию фармацевтически приемлемой, к ней могут быть добавлены дополнительные вспомогательные вещества, такие как альтернативные буферы для доведения рН, консерванты (например, бензоат натрия) и т.д.

Аспекты настоящего изобретения дополнительно относятся к фармацевтически приемлемому составу в виде геля, лосьона, крема или мази, содержащей биологически активную однофазную композицию для местного применения, определенную в данном документе.

Для некоторых биологически активных агентов предпочтительно получать композицию незадолго до ее введения. Фактически, для таких препаратов можно использовать композиции, исключающие биологически активные агенты, подходящие для композиций, намеченных для длительного хранения и нанесения.

Примеры

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрируют следующие не ограничивающие примеры. В примерах термин «комнатная температура» относится к температуре в интервале 15-30°С, как правило, в интервале 18-28°С.

Пример 1

Композицию в виде геля, содержащего 3% тербинафина, представленную в таблице 1а, получали в химическом стакане при комнатной температуре в соответствии со следующими стадиями: i) в воде растворяли лимонную кислоту и гидроксид натрия, ii) добавляли глицерин, ацетон и тербинафин, iii) при энергичном перемешивании добавляли гидроксиэтилцеллюлозу и iv) после получения гомогенного геля композицию оставляли для уравновешивания в течение 24 часов, таким образом, давая возможность, например, гидроксиэтилцеллюлозе набухнуть и какому-то количеству пузырьков воздуха рассеяться.

Таблица 1а   % (масс.) Тербинафин HСl 3,0 Ацетон 30,0 Лимонная кислота 5,0 Гидроксиэтилцеллюлоза 4,0 Глицерин 2,5 Гидроксид натрия 0,9 Вода до 100

In vitro проникновение трех композиций с тербинафином осуществляли через перепонки между копытами быка, используя диффузионные ячейки Франца и рецепторный раствор дегазированного буфера. Для каждой участвующей в исследовании перепонки тестируемую композицию наносили кисточкой. In vitro проникновение тербинафина через копыта быка из этого 3% геля тербинафина сравнивали с проникновением из ламизил дермгеля 1% (Novartis, Lot F00049A) и ламизил крема 1% (Novartis, Lot WC114). Средние величины суммарного количества, проникнувшего через 6 часов, и стандартные отклонения образцов в трех повторах показаны в таблице 1b. Количество проникнувшего тербинафина (мкг/см²) рассчитывали путем умножения концентрации тербинафина в рецепторном растворе на объем ячейки и деления на площадь перепонки. Поступление рассчитывали делением количества пенетрировавшего тербинафина на время эксперимента.

Поскольку вязкость носителя для доставки была слишком высока для определения растворимости и степеней насыщения, для получения степеней насыщения использовали данные по пенетрации из таблицы 1b. Хорошо известно, что начальная пенетрация лекарственного средства через инертную мембрану зависит лишь от степени насыщения лекарственного средства, но не от его концентрации. Таким образом, для определения относительных степеней насыщения данные по пенетрации, полученные при использовании стандартных насыщенных растворов лекарственного средства (например, ламизил дермгеля 1% и ламизил крема 1% из таблицы 1b), сравнивали с данными, полученными при использовании типичных композиций по настоящему изобретению (например, тербинафин геля 3% из таблицы 1b). Поскольку суммарное количество, полученное с тербинафин гелем 3%, оказалось больше, чем полученное с ламизил дермгелем 1% и ламизил кремом 1%, тербинафин гель 3% был более насыщенным, например перенасыщенным, по сравнению с примерами, в которых использовали насыщенный ламизил.

Таблица 1b   Суммарное количество (n=3) мкг/см² Поступление (n=3) мкг/см²ч Тербинафин гель 3% 8,14±1,20 1,36±0,20 Ламизил дермгель 1% 0,08±0,06 0,01±0,01 Ламизил крем 1% 0,11±0,06 0,02±0,01

Пример 2

Клиническое исследование

В открытом исследовании были получены результаты применения тербинафин геля 3% в лечении онихомикоза ногтя пальца стопы. В этом исследовании пациентов с онихомикозом лечили тербинафин гелем 3% или носителем лишь в течение 42 дней. На 42 день результаты исследования показали, что 39,3% индивидуумов, подвергнутых лечению, результаты микроскопического исследования которых исходно были КОН-положительными, на 42 день стали отрицательными. 42,8% пролеченных индивидуумов, у которых исходно наблюдалась PAS-позитивность, оказались негативными при завершении исследования. 95,2% пациентов, у которых исходно результаты культурального исследования на дерматофиты были положительными, при завершении исследования оказались негативными. Средняя концентрация тербинафина в ногтевом ложе (n=4-5 в момент времени) составляла 2898 нг/мг на 14 день; 2640 нг/мг на 28 день и 795 нг/мг на 42 день. После локального нанесения лака для ногтей с 3% тербинафином тербинафин проникает в ногтевую пластинку в достаточном количестве, чтобы быть эффективным в лечении онихомикоза.

Пример 3

Гели с концентрацией ацикловира 0,1% композиций А и В, соответственно, представленных в таблице 3а, были получены в химическом стакане при комнатной температуре в соответствии со следующими стадиями: i) в воде растворяли ацикловир, ингибитор кристаллизации (олигомерные эфиры лимонной кислоты) и бензоат натрия, ii) гидроксидом натрия доводили рН, iii) смесь нагревали до 45°С, iv) добавляли гидроксипропилцеллюлозу, v) композицию охлаждали до комнатной температуры при перемешивании, vi) через 2 часа прекращали перемешивание.

Таблица 3а   А % (масс.) В % (масс.) Ацикловир 0,1 0,1 Вода 92,7 82,6 Ингибитор кристаллизации (олигомерные эфиры лимонной кислоты) 4,9 15,0 Гидроксипропилцеллюлоза 2,2 2,2 Бензоат натрия 0,1 0,1 Гидроксид натрия До рН 4 До рН 4

In vitro проникновение ацикловира через кожу иссеченного на всю толщину уха свиньи из 0,1% гелей ацикловира А и В сравнивали с проникновением из зовиракс крема 5% (Glaxo Wellcome, Lot 0021208). В таблице 3b представлены средние значения 6-8 образцов через 6,5 и 12,5 часов, соответственно.

Данные по пенетрации, представленные в таблице 3b, использовали для вывода о степени насыщенности. Для определения относительных степеней насыщения данные, полученные при использовании стандартного насыщенного раствора лекарственного средства (например, зовиракс крема 5%, представленного в таблице 3b) сравнивали с данными, полученными при использовании типичных композиций по настоящему изобретению (например, ацикловир гелей 0,1% (А) и (В), представленных в таблице 3b). Поскольку суммарные количества, полученные с ацикловир гелями 0,1% (А) и (В) оказались больше, чем полученные с зовиракс кремом 5%, ацикловир гели 0,1% (А) и (В) были более насыщенными, например перенасыщенными, по сравнению с примером, в котором использовали насыщенный зовиракс.

Таблица 3b   Суммарное количество (n=6-8) нг/см² через 6,5 ч Суммарное количество (n=6-8) нг/см² через 12,5 ч Ацикловир гель 0,1% (А) 815 899 Ацикловир гель 0,1% (В) 682 822 Зовиракс крем 5% 5 35

Пример 4

Был получен ряд композиций, содержащих один из трех загустителей, биологически активный агент (ацикловир), смесь растворителей и ингибитор кристаллизации, и их оставляли для уравновешивания в течение ночи при 32°С. Композиции перечислены в таблице 4а.

Таблица 4а   А % (масс.) В % (масс.) С % (масс.) D % (масс.) E % (масс.) Ацикловир 0,20 0,25 0,20 0,25 0,25 Этанол 20,1 20,0 20,0 20,0 20,0 Ингибитор кристаллизации (олигомерные эфиры лимонной кислоты) 8,1 12,0 8,1 12,0 12,0 Пропиленгликоль 7,4 7,5 7,5 7,5 7,5 Пленкообразователь НРС 2,2 2,2       Пленкообразователь НЕС     2,2 2,2   Пленкообразователь МС         2,2 Лимонная кислота 1,9 2,9 1,9 2,9 2,9 NaOH 0,5 0,8 0,5 0,8 0,8 Бензоат натрия 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 RO (обратимый осмос) вода до 100,0 до 100,0 до 100,0 до 100,0 до 100,0

НРС = гидроксипропилцеллюлоза (Klucel® MF Pharm)

HEC = гидроксиэтилцеллюлоза (Natrosol® 250M Pharm)

МС = метилцеллюлоза (Methocel^TM E10M CR Premium)

In vitro проникновение композиций, содержащих ацикловир, осуществляли через кожные перепонки внутреннего уха свиньи, используя диффузионные ячейки Bronaugh и рецепторный раствор дегазированного фосфатно-солевого буфера (PBS). Композиции тестировали в отношении степени высвобождения в ячейках Bronaugh. Также определяли точку помутнения, и эти результаты представлены в таблице 4b.

Таблица 4b   А В С D E Точка помутнения (°С) 35<T<40 40<T<45 >100 >100 >100 Суммарное количество (мкг/см²; 3 ч) 108 112 13 12 14 Суммарное количество (мкг/см²; 6 ч) 135 131 19 23 33

Композиции А и В, обе имеющие точки помутнения ниже 45°С, обеспечили самую большую степень поступления активного агента. Поэтому при снижении С_р поступление улучшается, но если бы С_р получилась слишком низкой, то можно было бы ожидать разделения фаз.

Пример 5

Был получен ряд композиций, содержащих гидроксипропилцеллюлозу (НРС, Klucel® MF Pharm) в качестве загустителя, биологически активный агент (ацикловир), смесь растворителей с различными концентрациями этанола и ингибитор кристаллизации. Композиции перечислены в таблице 5а.

Таблица 5а   А % (масс.) В % (масс.) С % (масс.) D % (масс.) Ацикловир 0,20 0,25 0,20 0,25 Этанол 20,1 20,0 30,0 30,1 Ингибитор кристаллизации (олигомерные эфиры лимонной кислоты) 8,1 12,0 8,0 12,0 Пропиленгликоль 7,4 7,5 7,5 7,5 Пленкообразователь НРС 2,2 2,2 2,2 2,2 Лимонная кислота 1,9 2,9 1,9 2,9 NaOH 0,5 0,8 0,5 0,8 Бензоат натрия 0,1 0,1 0,1 0,1 RO вода до 100,0 до 100,0 до 100,0 до 100,0

In vitro проникновение композиций, содержащих ацикловир, осуществляли через кожные перепонки внутреннего уха свиньи, используя диффузионные ячейки Bronaugh и рецепторный раствор дегазированного фосфатно-солевого буфера (PBS). Композиции тестировали в отношении степени высвобождения в ячейках Bronaugh. Определяли пенетрацию лекарственного средства через кожу уха свиньи по отношению к исходному содержанию этанола в смеси растворителей. Также определяли точку помутнения, и результаты представлены в таблице 5b. Точка помутнения пленкообразователя НРС оказалась функцией от концентрации этанола.

Таблица 5b   А В С D Точка помутнения (°С) 35<T<40 40<T<45 Т>100 Т>100 Суммарное количество (мкг/см²; 3 ч) 108 112 66 73 Суммарное количество (мкг/см²; 6 ч) 135 131 103 86

Композиции А и В, имеющие точки помутнения в диапазоне 35- 45°С, обеспечили самую высокую степень поступления активного агента.

Пример 6

Были получены две композиции, содержащие ксантановую камедь (X, Xantural 180) в качестве загустителя, биологически активный агент (ацикловир), смесь растворителей с различными концентрациями этанола и ингибитор кристаллизации. Композиции перечислены в таблице 6а.

Таблица 6а   А % (масс.) В % (масс.) Ацикловир 0,25 0,25 Этанол 20,0 10,0 Ингибитор кристаллизации (олигомерные эфиры лимонной кислоты) 12,0 12,0 Пропиленгликоль 7,5 7,5 Пленкообразователь Х 1,0 1,0 Лимонная кислота 2,9 2,9 NaOH 0,8 0,8 Бензоат натрия 0,1 0,1 RO вода до 100,0 до 100,0

In vitro проникновение композиций, содержащих ацикловир, осуществляли через кожные перепонки внутреннего уха свиньи, используя диффузионные ячейки Bronaugh и рецепторный раствор дегазированного фосфатно-солевого буфера (PBS). Композиции тестировали в отношении степени высвобождения в ячейках Bronaugh. Определяли пенетрацию лекарственного средства через кожу уха свиньи по отношению к исходному содержанию этанола в смеси растворителей, и результаты представлены в таблице 6b.

Таблица 6b   А В Суммарное количество (мкг/см²; 3 ч) 189 109 Суммарное количество (мкг/см²; 6 ч) 270 150

Композиция А содержала большее количество этанола по сравнению с композицией В и обеспечила большую степень поступления активного агента. Композиция А, тем не менее, кроме того, была склонна к разделению фаз. Поэтому для осуществления поступления композиции необходимо равновесие из-за склонности композиции к разделению фаз.

Пример 7

Шести живым домашним свиньям наносили местно четыре геля, содержащих ацикловир (таблица 7а) (за 6, 2 и 0,5 часа до умерщвления свиней). Все композиции наносили произвольно на спину каждой свиньи во все три раза нанесения. После умерщвления каждый участок кожи отдельно отмывали, сдирали пластырем, отрезали, замораживали и послойно разрезали (10 срезов толщиной 50 мкм). Все фракции анализировали сцинтиграфически.

Таблица 7а   А % (масс.) В % (масс.) С % (масс.) D % (масс.) Ацикловир 0,20 0,25 0,25 0,25 Этанол 25,0 22,5 25,0 35,7 Эфиры лимонной кислоты 8,0 12,0 12,0 - Пропиленгликоль 7,5 7,5 7,5 5,7 Лимонная кислота 1,9 2,9 2,9 5,1 NaOH 0,47 0,75 0,75 1,3 Бензоат натрия 0,10 0,10 0,10 0,05 Глицерин - - - 5,2 Klucel®(HPC) 2,2 2,2 2,2 2,2 Вода до 100 до 100 до 100 до 100

Успешным критерием оказалась величина минимальной концентрации ацикловира в дерме по меньшей мере 0,3 мкг/см³ в течение от 0,5 до 6 часов. Данный критерий был установлен на основании величин IC₅₀, полученных in vitro по данным литературы [O'Brien et al. “Acyclovir. An updated review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy.” Drugs 37 (1989) 233-309; Wagstaff et al. “Aciclovir; A reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetics properties and therapeutic efficacy.” Drugs 47 (1994) 153-205]. Для сравнения, внутривенное введение 7,5-10 мг три раза в день создало концентрации в сыворотке 5-10 мкг/см³, в то время как пероральное введение 800 мг пять раз в день создало концентрацию ацикловира в сыворотке лишь 1-1,5 мкг/см³ [Herne et al. “Antiviral therapy of acute herpes zoster in older patients. Drugs and Aging Feb. 8:2 (1996) 97-112].

Все композиции создали концентрации в коже спины свиней (0-500 мкм) значительно выше тех, о которых было сообщено для сыворотки при лечении высокими дозами с пероральным путем введения (таблица 7b). Рассмотрев материальный баланс, также стало ясно, что доза нанесения может быть снижена с 10 до 2-5 мг/см².

Таблица 7b   Суммарное количество мкг/см³   0,5 ч 2 ч 6 ч Ацикловир гель 0,20% (А) 1,7 2,5 3,2 Ацикловир гель 0,25% (В) 2,4 2,5 4,6 Ацикловир гель 0,25% (С) 2,2 2,8 4,5 Ацикловир гель 0,25% (D) 3,1 3,9 5,3

Пример 8

В следующих таблицах иллюстрируется многообразие вариантов осуществления настоящего изобретения, а также добавок, которые могут быть включены для оптимизации температуры разделения фаз (т.е. точки помутнения (С_р) или критической температуры (Т_с) в зависимости от типа полимера) в отношении высвобождения лекарственного средства.

Таблица 8а   А % (масс.) В % (масс.) С % (масс.) D % (масс.) E % (масс.) F % (масс.) G % (масс.) H % (масс.) Этанол - - - - 40,0 40,0 40,0 40,0 Ацетон - 30,0 - 30,0 - 30,0 - - Пропиленгликоль - - 20,0 20,0 - - 20,0 20,0 Глицерин - 5,0 5,0 - 5,0 - - 5,0 Лимонная кислота 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 Пленкообразователь НРС 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Гидроксид натрия 1,6 1,1 0,9 0,8 0,9 0,2 0,8 0,6 RO вода до 100 до 100 до 100 до 100 до 100 до 100 до 100 до 100

Таблица 8b   A B C D E F G H Точка помутнения (°С) 20<T<25 25<T<30 20<T<25 T>100 T>100 T>100 T>100 T>100

Точку помутнения можно регулировать в температурном интервале 20-100°С путем изменения композиций, содержащих пластификатор в качестве растворителя.

Пример 9

Примеры для сравнения

Увеличение количества ингибитора кристаллизации в композиции может привести к преципитации как пластификатора, так и активного ингредиента. В таблице 9а показаны образцы А и В, которые исследовали через 15 часов после нанесения препарата при 32°С. В образце А наблюдались кристаллы как лимонной кислоты, так и ацикловира. В образце В с аналогичным количеством ацикловира никаких кристаллов не наблюдалось.

Таблица 9а   А % (масс.) В % (масс.) Ацикловир 0,24 0,25 Лимонная кислота 5,99 4,00 NaOH 1,28 0,89 Пропиленгликоль 7,52 7,48 Глицерин 2,51 5,01 Этанол 35,01 35,06 Бензоат натрия 0,05 0,05 Пленкообразователь НРС
(Klucel®) 2,22 2,22 RO вода до 100 до 100

При наличии ингибитора кристаллизации количество активного ингредиента влияет на образование кристаллов после испарения летучего растворителя. В таблицах 9b, 9c и 9d образцы исследовали через 1 час, 4 часа и 26 часов, соответственно, при 32°С.

В образцах А и В, представленных в таблице 9b, не наблюдалось кристаллов в пленке после испарения. В образце С показаны кристаллы после более 7 часов. В образце D наблюдались кристаллы через 1 час.

Таблица 9b   А % (масс.) B % (масс.) C % (масс.) D % (масс.) Ацикловир 0,13 0,19 0,25 0,32 Эфир лимонной кислоты 8,00 8,00 8,00 8,00 Лимонная кислота 1,92 1,92 1,92 1,92 NaOH 0,47 0,47 0,47 0,47 Пленкообразователь НРС (Klucel®) 2,20 2,20 2,20 2,20 Пропиленгликоль 7,50 7,50 7,50 7,50 Этанол 25,00 25,00 25,00 25,00 Бензоат натрия 0,10 0,10 0,10 0,10 RO вода до 100 до 100 до 100 до 100

В образце А, представленном в таблице 9с, в пленке после испарения кристаллов не наблюдалось. В образце В кристаллы наблюдались более чем через 7 часов. В образце С кристаллы наблюдались через 1 час.

Таблица 9с   А % (масс.) B % (масс.) C % (масс.) Ацикловир 0,18 0,27 0,36 Эфир лимонной кислоты 12,00 12,00 12,00 Лимонная кислота 2,88 2,88 2,88 NaOH 0,75 0,75 0,75 Пленкообразователь НРС (Klucel®) 2,20 2,20 2,20 Пропиленгликоль 7,50 7,50 7,50 Этанол 22,50 22,50 22,50 Бензоат натрия 0,10 0,10 0,10 RO вода до 100 до 100 до 100

В представленных в таблице 9d образцах А и В после испарения в пленке не наблюдались кристаллы. В образце С наблюдались кристаллы через 1 час.

Таблица 9d   А % (масс.) B % (масс.) C % (масс.) Ацикловир 0,18 0,27 0,36 Эфир лимонной кислоты 12,00 12,00 12,00 Лимонная кислота 2,88 2,88 2,88 NaOH 0,75 0,75 0,75 Пленкообразователь НРС (Klucel®) 2,20 2,20 2,20 Пропиленгликоль 7,50 7,50 7,50 Этанол 25,00 25,00 25,00 Бензоат натрия 0,10 0,10 0,10 RO вода до 100 до 100 до 100

Пример 10

Пример для сравнения

Основываясь на предположении, что более концентрированные гели преципитировали бы и создавали системы, насыщенные в отношении ацикловира, были получены ацикловир гели с различными концентрациями лекарственного средства. Поступление из насыщенной системы затем могло быть сопоставлено с независимым поступлением из гелей с более низкими концентрациями ацикловира. При использовании 0,1% гелей наблюдали примерно в 1,6 раз большее поступление, чем при использовании 0,5 и 0,7% гелей, что указывает на то, что 0,06% (масс.) ацикловир в данном конкретном носителе после испарения дает насыщенную препаративную форму.

Таблица 10а   А % (масс.) B % (масс.) C % (масс.) Ацикловир 0,1 0,5 0,7 Эфир лимонной кислоты 8,00 8,00 8,00 Лимонная кислота 1,9 1,9 1,9 NaOH 0,5 0,5 0,5 Пленкообразователь НРС (Klucel®) 2,2 2,2 2,2 Этанол 20,0 20,0 20,0 Бензоат натрия 0,1 0,1 0,1 RO вода до 100 до 100 до 100

Пример 11

В следующих таблицах иллюстрируется многообразие вариантов осуществления настоящего изобретения. Гидроколлоиды, относящиеся к вариантам осуществления настоящего изобретения, представлены конкретными полимерами из каждой группы: природный гидроколлоид (ксантановая камедь); неионные производные целлюлозы (гидроксипропилцеллюлоза, НРС; гидроксиэтилцеллюлоза, НЕС; этилцеллюлоза, ЕС); и анионное производное целлюлозы (карбоксиметилцеллюлоза, СМС). Каждый из этих конкретных полимеров также может встречаться в большом числе модификаций, обладающих несколько различающимися свойствами. Как понятно специалисту в данной области, свойства растворимости биологически активного агента определяют, какой тип композиции использовать.

Таблица 11а   А В С D Ингибитор кристаллизации 5-12% (масс.) Молочная кислота Молочная кислота Диэтилцитрат* Лимонная кислота Пластификатор I 5-7,5% (масс.) Пропилен-гликоль Глицерин - Глицерин Пластификатор II 5-7,5% (масс.) - Пропилен-гликоль - Пропилен-гликоль Растворитель 10-35% (масс.) Ацетон Этанол Ацетон Этанол Растворитель до 100% (масс.) Вода Вода 0,1 М цитратный буфер Вода Пленкообразователь
1-5% (масс.) НЕС НРС НЕС НРС NaOH или HCl До рН4 До рН4 До рН4 До рН4 *Диэтилцитрат (Citrofol® Dec; смесь лимонной кислоты/ диэтилцитрата/ триэтилцитрата/ этанола 5/25/45/25)

Таблица 11b   E F G H I Ингибитор кристаллизации 5-12% (масс.) Яблочная кислота Яблочная кислота Яблочная кислота Яблочная кислота Яблочная кислота Пластификатор I 5-7,5% (масс.) Глицерин Глицерин Пропилацетат Анизол Транскутол Пластификатор II 5-7,5% (масс.) Пропилен-гликоль - - - - Растворитель 10-35% (масс.) Этанол Метилацетат 2-пропанол Метил-
этилкетон Этилформиат Растворитель до 100% (масс.) Вода Вода Вода Ацетон Вода Пленкообразователь 1-5% (масс.) НРС СМС НЕС ЕС Ксантан NaOH или HCl До рН4 До рН4 До рН4 До рН 4 До рН4

Таблица 11с   J K L M N Ингибитор кристаллизации
5-12% (масс.) Малтитол Малтитол Малтитол Малтитол Малтитол Пластификатор I 5-7,5% (масс.) Глицерин Транскутол®* Глицерин Дипропилен-гликоль MPD** Пластификатор II 5-7,5% (масс.) Пропилен-гликоль - - - - Растворитель 10-35% (масс.) Этанол Ацетон Этанол 2-пропанол Метилацетат Растворитель до 100% (масс.) 0,1 М буфер 0,1 М буфер 0,1 М буфер 0,1 М буфер 0,1 М буфер Пленкообразова-
тель 1-5% (масс.) НРС НЕС Ксантан НРС НРС NaOH или HCl До рН4 До рН4 До рН4 До рН4 До рН4 *Транскутол® = моноэтиловый эфир диэтиленгликоля
**MPD = 2-метил-2,4-пентандиол

Пример 12

С целью изучения стабильности сравнивали 3% тербинафин гели, полученные в примере 1 и имеющие композицию, представленную в таблице 1а. In vitro проникновение этих композиций, содержащих тербинафин, осуществляли через перепонки копыта быка, как описано в примере 1, однако, для каждой перепонки, участвующей в анализе, использовали тестируемую композицию в количестве 200 мг/см². В таблице 12 представлены данные по поступлению через 6 часов для двух образцов, взятых через 24 месяца после получения, и для одного образца, взятого менее чем через 1 неделю после получения. В способности к пенетрации существенного различия не существовало, и поступление 3% тербинафин гелей, которые хранились в течение 24 месяцев, было сравнимо с поступлением композиции, полученной недавно < 1 недели назад.

Таблица 12   Время после получения Суммарное количество (n=3) мкг/см² Поступление (n=3) мкг/см²ч 3% тербинафин гель <1 недели 29,19±3,58 4,87±0,60 3% тербинафин гель 24 месяца 32,69±5,16 5,45±0,86 3% тербинафин гель 24 месяца 31,91±4,26 5,32±0,71

На протяжении данного описания под ссылкой на «один из вариантов осуществления», «некоторые варианты осуществления», «один или несколько вариантов осуществления» или «вариант осуществления» понимают, что определенные особенность, структура, материал или характеристика, описанные в связи с вариантом осуществления, включаются, по меньшей мере, в один вариант осуществления изобретения. Таким образом, появление фраз, таких как «в одном или нескольких вариантах осуществления», «в некоторых вариантах осуществления», «в одном из вариантов осуществления» или «в варианте осуществления» в большом числе мест на протяжении данного описания не обязательно относится к одному и тому же варианту осуществления изобретения. Более того, определенные особенности, структуры, материалы или характеристики могут сочетаться любым подходящим способом в одном или нескольких вариантах осуществления.

Несмотря на то, что варианты осуществления изобретения в данном документе были описаны со ссылкой на определенные варианты осуществления, должно быть понятно, что эти варианты осуществления являются всего лишь иллюстрацией принципов и областей применения настоящего изобретения. Специалисту в данной области должно быть понятно, что для способа и устройства настоящего изобретения может быть создано большое число модификаций и вариантов, не выходя за пределы сущности и объема изобретения. Таким образом, полагают, что настоящее изобретение включает модификации и варианты, которые охватываются прилагаемыми пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.

Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается однофазных фармацевтических композиций для местного применения, а также наборов и способов применения и введения. Композиции включают биологически активный агент; носитель для доставки, содержащий, по меньшей мере, неполимерный ингибитор кристаллизации и пленкообразователь; и летучий растворитель; где в композиции биологически активный агент присутствует в частично насыщенном состоянии, в носителе для доставки биологически активный агент присутствует в перенасыщенном состоянии, и ингибитор кристаллизации способен замедлять кристаллизацию биологически активного агента в носителе для доставки. К биологически активным агентам относятся тербинафин и ацикловир. Предлагаются способы лечения онихомикоза и инфицированности Varicella zoster, HSV-1 или HSV-2. 5 н. и 28 з.п. ф-лы, 12 пр., 12 табл.

1. Однофазная фармацевтическая композиция для местного применения, включающая:
биологически активный агент;
носитель для доставки, содержащий неполимерный ингибитор кристаллизации, который способен замедлять кристаллизацию биологически активного агента в носителе для доставки, и
пленкообразователь; и
летучий растворитель;
где биологически активный агент находится в композиции в частично насыщенном состоянии и где биологически активный агент в носителе для доставки после испарения летучего растворителя находится в перенасыщенном состоянии.

2. Композиция по п.1, в которой летучий растворитель при 20°С имеет давление пара 5 кПа или больше.

3. Композиция по п.1, в которой неполимерный ингибитор кристаллизации содержит гидроксикарбоновую кислоту.

4. Композиция по п.3, в которой гидроксикарбоновая кислота содержит лимонную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту или их сочетания.

5. Композиция по п.1, в которой неполимерный ингибитор кристаллизации замедляет кристаллизацию биологически активного агента в носителе для доставки до примерно 24 ч после применения композиции.

6. Композиция по п.1, в которой летучий растворитель содержит уксусную кислоту, ацетон, 1-бутанол, 2-бутанол, бутилацетат, трет-бутилметиловый эфир, этанол, этилацетат, диэтиловый эфир, этиловый эфир муравьиной кислоты, муравьиную кислоту, гептан, изобутилацетат, изопропилацетат, метилацетат, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, 2-метил-1-пропанол, пентан, 1-пропанол, 2-пропанол, пропилацетат, воду, н-бутиловый эфир, изопропанол или их сочетания.

7. Композиция по п.1, в которой пленкообразователь содержит гидроколлоид, производное гидроколлоида или их сочетания.

8. Композиция по п.7, в которой пленкообразователь содержит крахмал, пектин, агар, целлюлозу, производное целлюлозы, каррагенан, галактан, альгинат, агарозу, ксантановую камедь или их сочетания.

9. Композиция по п.8, в которой производное целлюлозы содержит гидроксипропилцеллюлозу, гидроксилэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу или их сочетания.

10. Композиция по п.1, в которой пленкообразователь имеет точку помутнения (С_р) в композиции от примерно 30°С до примерно 100°С.

11. Композиция по п.1, в которой пленкообразователь имеет точку помутнения (С_р) в композиции от примерно 40°С до примерно 70°С.

12. Композиция по п.1, в которой пленкообразователь имеет точку помутнения (С_р) в композиции от примерно 45°С до примерно 55°С.

13. Композиция по п.1, дополнительно содержащая пластификатор.

14. Композиция по п.13, в которой пластификатор содержит пропиленгликоль, глицерин, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, дипропиленгликоль, 2-метил-2,4-пентандиол (MPD), пропилацетат, анизол или их сочетания.

15. Композиция по п.1, в которой биологически активный агент представляет собой антибактериальный агент, противогрибковый агент, противовирусный агент, цитостатик, диуретик, иммуномодулятор, местный анестетик, противовоспалительный агент, противопсориатический агент, их производное, их соль или их сочетания.

16. Композиция по п.1, в которой биологически активный агент содержит тербинафин, нафтифин, аморолфин, бутенафин, их производные, их соли или их сочетания.

17. Композиция по п.1, в которой биологически активный агент содержит тербинафин, или его производное, или соль или их сочетания, и присутствует в композиции в количестве от примерно 0,1 до примерно 10 мас.%.

18. Композиция по п.1, в которой биологически активный агент содержит тербинафин, неполимерный ингибитор кристаллизации содержит лимонную кислоту, летучий растворитель содержит ацетон, пленкообразователь содержит гидроксиэтилцеллюлозу, а пластификатор содержит глицерин.

19. Композиция по п.1, в которой биологически активный агент содержит ацикловир, его производное, его соль или их сочетания.

20. Композиция по п.19, в которой ацикловир, его производное, его соль или их сочетания присутствует в композиции в количестве от примерно 0,01 до примерно 10 мас.%.

21. Композиция по п.1, в которой неполимерный ингибитор кристаллизации присутствует в композиции в количестве от примерно 5 до примерно 15 мас.%.

22. Композиция по п.1, в которой летучий растворитель присутствует в композиции в количестве от примерно 10 до примерно 95 мас.%.

23. Композиция по п.1, в которой пленкообразователь присутствует в композиции в количестве от примерно 0,5 до примерно 5 мас.%.

24. Композиция по п.13, в которой пластификатор присутствует в композиции в количестве от примерно 5 до примерно 15 мас.%.

25. Композиция по п.1, в которой носитель для доставки дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, усилитель пенетрации, кератолитический или отшелушивающий агент, хаотропное вещество, ароматизатор, смягчитель или их сочетания.

26. Однофазная фармацевтическая композиция для местного применения, включающая тербинафин в качестве биологически активного агента, ацетон в качестве растворителя, носитель для доставки, содержащий лимонную кислоту в качестве неполимерного ингибитора кристаллизации, глицерин в качестве пластификатора и пленкообразователь.

27. Композиция по п.26, включающая тербинафин в количестве от 2 до 10 мас.%, ацетон в количестве от 10 до 50 мас.%, лимонную кислоту в количестве от 1 до 10 мас.%, глицерин в количестве от 1 до 10 мас.%, и пленкообразователь в количестве от 2 до 8 мас.%.

28. Композиция по п.26, в которой тербинафин присутствует в композиции в частично насыщенном состоянии и в которой тербинафин после испарения ацетона находится в носителе для доставки в перенасыщенном состоянии.

29. Композиция по п.26, где композиция представляет собой гель.

30. Композиция по п.26, которая эффективна для лечения онихомикоза.

31. Фармацевтически приемлемый состав в виде геля, лосьона, крема, мази, аэрозоля или пульверизатора, содержащий композицию по п.1.

32. Применение композиции по п.1, в которой биологически активным агентом является тербинафин, нафтифин, аморолфин, бутенафин, их производные, их соли или их сочетания для получения лекарственного препарата для лечения или профилактики онихомикоза.

33. Применение композиции по п.1, в которой биологически активным агентом является ацикловир или его производное или соль для получения лекарственного препарата для лечения или профилактики инфицирования Varicella zoster, HSV-1 или HSV-2.