ЭНТЕРОСОЛЮБИЛЬНАЯ ОБОЛОЧКА И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K9/48 A61K36/55 A61K31/76 A61K31/616 A61P37/00 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к иммунобиологическим препаратам в виде капсул, покрытых энтеросолюбильной оболочкой.

Иммунобиологические препараты (цитокины, иммуноглобулины, пробиотики, вакцины, бактериофаги) находят все большее применение при лечении заболеваний инфекционного и неинфекционного генеза. Перспективны комплексные иммунобиологические препараты, аккумулирующие в себе положительные свойства монопрепаратов в конкретной готовой лекарственной форме. В подавляющем большинстве случаев наиболее физиологичным и поэтому эффективным методом введения иммунобиологических моно- и комплексных препаратов является их пероральный прием.

Из всех дозированных твердых лекарственных форм капсулы - это оптимальная форма, обеспечивающая при изготовлении и хранении лучшее сохранение биологических свойств наименее устойчивых активных ингредиентов дозированных иммунобиологических препаратов, предназначенных для перорального введения. При этом важной задачей является создание условий, обеспечивающих защиту биологически активных ингредиентов препаратов от их инактивации при хранении и после перорального введения в полости рта, желудка и двенадцатиперстной кишки (RU патент №2322506, 20.04.2008).

Необходимую герметичность твердой разъемной капсулы в отношении кислорода и атмосферного влажного воздуха, агрессивных ингредиентов содержимого полости рта, желудка и двенадцатиперстной кишки может обеспечить только нанесение энтеросолюбильного покрытия после наполнения корпуса капсулы и соединения его с крышечкой (US патент №4816259, 28.03.1989).

Известны многослойные энтеросолюбильные покрытия для капсул, содержащих иммунобиологические препараты, на основе гидроксипропилцеллюлозы, ацетатфталатцеллюлозы, воска пчелиного и твина-20 или твина-80 (RU патент №2305541, 10.09.2007; RU патент №2308942, 27.10.2007).

Одним из недостатков этих аналогов является многослойность покрытия, что усложняет процесс его нанесения.

Недостатком данных покрытий является также и то, что их основой являются менее физиологичные, чем природные, химически синтезированные вещества в отличие от природных биологически активных ингредиентов и целевых добавок, содержащихся в капсулах иммунобиологических препаратов.

Кроме того, нанесение этих используемых для получения иммунобиологических препаратов энтеросолюбильных покрытий сопряжено с использованием токсичных растворителей, что при первоначальной негерметичности капсулы, а также пористости наполнителя (особенно при оптимальных значениях эквивалентного диаметра пор и размера частиц наполнителя) и соответственно его проницаемости может приводить к частичной потере биологических свойств активных ингредиентов при нанесении покрытия, усложняет производственный процесс и увеличивает перечень контролируемых токсикантов в составе капсул.

Известно энтеросолюбильное покрытие на основе шеллака - природной смолы, используемой в фармацевтической и пищевой промышленности, для твердых капсул, содержащих 0,15% двуокиси серы, предотвращающей их распад во время производства. В соответствии с известным техническим решением перед нанесением энтерального покрытия на поверхность капсул наносят слой первого покрытия, состоящего из гидроксипропилметилцеллюлозы, 4÷9% полиэтиленгликоля и 0,5÷1% воды. После этого на очищенные капсулы наносят не менее одного слоя энтерального покрытия на основе кондитерской глазури (пищевого шеллака). При вращении капсул над ними пропускают теплый воздух с температурой около 75°C. Капсулы продолжают вращать в теплом воздухе до тех пор, пока с их поверхности не испаряются все летучие растворители. После этого капсулы выгружают из машины и сушат воздухом на подносах в течение 16-24 часов. Энтеральное покрытие содержит композицию, выбранную из группы, состоящей из жиров, жирных кислот, воска и их смесей, шеллака, аммонийного шеллака и фталата ацетилцеллюлозы (US патент №4816259, 28.03.1989).

Одним из недостатков этого аналога является многослойность покрытия, что особенно при различном составе слоев усложняет процесс его нанесения.

Недостатком аналога является также то, что при нанесении известного покрытия используется высокая, инактивирующая иммунобиологические препараты температура воздуха, которая может привести к потере биологических свойств их активных ингредиентов.

Кроме того, в составе ингредиентов известного энтерального покрытия отсутствуют вещества, обеспечивающие эффективное разъединение корпуса и крышечки желатиновой капсулы в среде, моделирующей содержимое тонкого кишечника.

Известен наиболее близкий аналог - прототип - гастростойкое покрытие из шеллака, используемое для получения лекарственного препарата в виде капсул, содержащих лиофилизированную биомассу бифидобактерий, защитную среду высушивания, бифидогенный компонент и иммобилизатор (RU патент №2164143, 20.03.2001).

Недостатком прототипа является невозможность эффективного разъединения корпуса и крышечки желатиновой капсулы в среде, моделирующей содержимое тонкого кишечника.

В основу заявляемого изобретения положена задача получения энтеросолюбильной оболочки для твердых разъемных желатиновых капсул, содержащих пористый наполнитель с биологически активными ингредиентами иммунобиологических препаратов, обеспечивающей эффективное разъединение корпуса и крышечки желатиновой капсулы в среде, моделирующей содержимое тонкого кишечника, при упрощении получения энтеросолюбильной оболочки.

Поставленная задача реализуется за счет того, что энтеросолюбильная оболочка на основе шеллака для твердой разъемной желатиновой капсулы представляет собой полимерное производное в виде конгломерата шеллака и льняного масла с участием ацетилсалициловой кислоты при следующем соотношении компонентов оболочки, мас.%: льняное масло - 20,0÷40,0; ацетилсалициловая кислота - 1,0÷3,0; шеллак - остальное, а также за счет того, что композиция для получения энтеросолюбильной оболочки твердой разъемной желатиновой капсулы содержит шеллак, льняное масло, ацетилсалициловую кислоту и спирт этиловый 95% при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%: льняное масло - 4,0÷20,0; ацетилсалициловая кислота - 0,2÷1,0; шеллак - 8,0÷40,0; спирт этиловый 95% - остальное.

В основу заявляемого изобретения положена обеспечивающая решение поставленной задачи новая совокупность оригинальных отличительных признаков: новый состав и подобранное соотношение энтеросолюбильной оболочки, а также необходимые для ее получения состав и соотношение ингредиентов соответствующей заявляемой композиции.

Подобранные ингредиенты заявляемой композиции для получения энтеросолюбильной оболочки относятся к пищевым продуктам и лекарственным средствам. Они нетоксичны в количествах, значительно превышающих их содержание в энтеросолюбильной оболочке и композиции для ее получения. Содержание ацетилсалициловой кислоты в получаемой в соответствии с заявляемым изобретением лекарственной форме значительно ниже минимальной разовой терапевтической дозы этого вещества.

При этом состав и соотношение ингредиентов заявляемой композиции для получения энтеросолюбильной оболочки позволяют использовать такие температурные, временные и динамические параметры распыления и сушки, которые в сочетании с нейтральностью ингредиентов композиции по отношению к активным ингредиентам содержимого капсулы способствуют эффективному сохранению биологических свойств активных ингредиентов содержимого капсулы при нанесении энтеросолюбильной оболочки.

Оригинальным сочетанием свойств получаемой оболочки является, с одной стороны, полная изоляция содержимого капсулы от воздействия секрета ротовой полости, содержимого желудка и двенадцатиперстной кишки за счет герметизации полости капсулы заявляемой энтеросолюбильной оболочкой, которая, с другой стороны, обеспечивает эффективное разъединение корпуса и крышечки желатиновой капсулы в среде, моделирующей содержимое тонкого кишечника, что, в свою очередь, перспективно для подбора условий точного высвобождения содержимого капсулы в заданном участке кишечника, способного обеспечить высокую эффективность действия активных ингредиентов.

Из патентно-технической литературы и практики фармацевтических производств неизвестно об энтеросолюбильной оболочке и композиции для ее получения, которые были бы идентичны заявляемым. Отсюда правомерен вывод о соответствия заявляемого решения критерию «новизна».

Указанная выше совокупность существенных признаков необходима и достаточна для получения технического результата - получения энтеросолюбильной оболочки для твердых разъемных желатиновых капсул, содержащих наполнитель с биологически активными ингредиентами иммунобиологических препаратов, обеспечивающей эффективное разъединение корпуса и крышечки желатиновой капсулы в среде, моделирующей содержимое тонкого кишечника, при упрощении получения энтеросолюбильной оболочки. Между существующими признаками и решаемой задачей существует причинно-следственная связь, где каждый признак необходим и влияет на получение технического результата, а вместе взятые признаки достаточны для его получения. Поэтому правомерен вывод о соответствии заявляемого решения критерию «изобретательский уровень».

Техническим результатом заявляемого изобретения является получение энтеросолюбильной оболочки для твердых разъемных желатиновых капсул, содержащих пористый наполнитель с биологически активными ингредиентами иммунобиологических препаратов, обеспечивающей эффективное разъединение корпуса и крышечки желатиновой капсулы в среде, моделирующей содержимое тонкого кишечника, при упрощении получения энтеросолюбильной оболочки.

Заявляемая энтеросолюбильная оболочка может быть получена многократно при использовании композиции для ее получения, а значит, заявляемое техническое решение соответствует критерию «промышленная применимость».

Сущность изобретения поясняется на следующих примерах, показывающих получения энтеросолюбильной оболочки для твердых разъемных желатиновых капсул, содержащих наполнитель с биологически активными ингредиентами иммунобиологических препаратов, обеспечивающей эффективное разъединение корпуса и крышечки желатиновой капсулы в среде, моделирующей содержимое тонкого кишечника, при упрощении получения энтеросолюбильной оболочки. При этом приведенные примеры энтеросолюбильной оболочки и композиции для ее получения показывают конкретную реализацию заявляемого изобретения, но не ограничивают объем притязаний формулы заявляемого изобретения.

Пример 1. Свежеприготовленную композицию для получения энтеросолюбильной оболочки твердой разъемной желатиновой капсулы, содержащую шеллак, льняное масло, ацетилсалициловую кислоту и спирт этиловый 95% при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%: льняное масло - 4,0; ацетилсалициловая кислота - 0,2; шеллак - 8,0; спирт этиловый 95% - остальное, наносили распылением в псевдоожиженном слое при температуре композиции 20÷35°C и воздуха 18°C на поверхность твердых разъемных желатиновых капсул, содержащих пористый наполнитель с эквивалентным диаметром пор 10-110 мкм при размере частиц не более 100 мкм, включающий биологически активный ингредиент - рекомбинантный интерферон-α₂. Полученная энтеросолюбильная оболочка представляла собой полимерное производное в виде конгломерата шеллака и льняного масла с участием ацетилсалициловой кислоты при следующем соотношении компонентов оболочки, мас.%: льняное масло - 32,8; ацетилсалициловая кислота - 1,6; шеллак - остальное. Капсулы с полученной энтеросолюбильной оболочкой хранили в течение 1,5 месяцев. Тесты устойчивости энтеросолюбильной оболочки в кислой среде и распадаемости в щелочной среде проводили в соответствии с требованиями XI издания Государственной фармакопеи - ГФ XI (Государственная фармакопея СССР. XI издание (выпуск 2). - М.: Медицина, 1990. - Т. 2. - С.158-160). Полученная энтеросолюбильная оболочка до и после хранения капсул соответствовала требованиям ГФ XI: время устойчивости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной составило 60 минут, время распадаемости полученной энтеросолюбильной оболочки в среде, моделирующей содержимое тонкого кишечника, - растворе натрия гидрокарбоната с pH 7,5 - составило 40 минут. При этом распад твердых разъемных желатиновых капсул с нанесенной энтеросолюбильной оболочкой произошел в виде разъединения их корпусов и крышечек за последние 5 минут. В процессе получения энтеросолюбильной оболочки и хранения капсул с нанесенной энтеросолюбильной оболочкой биологические свойства (противовирусная активность рекомбинантного интерферона-α₂) биологически активного ингредиента имунобиологического препарата не снижались.

Пример 2. Свежеприготовленную композицию для получения энтеросолюбильной оболочки твердой разъемной желатиновой капсулы, содержащую шеллак, льняное масло, ацетилсалициловую кислоту и спирт этиловый 95% при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%: льняное масло - 16,0; ацетилсалициловая кислота - 1,0; шеллак - 40,0; спирт этиловый 95% - остальное, наносили распылением в псевдоожиженном слое при температуре композиции и воздуха 30÷40°C на поверхность твердых разъемных желатиновых капсул, содержащих пористый наполнитель с эквивалентным диаметром пор 10-110 мкм при размере частиц не более 100 мкм, включающий биологически активный ингредиент - комплексный иммуноглобулиновый препарат для энтерального применения. Полученная энтеросолюбильная оболочка представляла собой полимерное производное в виде конгломерата шеллака и льняного масла с участием ацетилсалициловой кислоты при следующем соотношении компонентов оболочки, мас.%: льняное масло - 28,0; ацетилсалициловая кислота - 1,8; шеллак - остальное. Капсулы с полученной энтеросолюбильной оболочкой хранили в течение 1,5 месяцев. Тесты устойчивости энтеросолюбильной оболочки в кислой среде и распадаемости в щелочной среде проводили в соответствии с требованиями XI издания Государственной фармакопеи - ГФ XI (Государственная фармакопея СССР. XI издание (выпуск 2). - М.: Медицина, 1990. - Т.2. - С.158-160). Полученная энтеросолюбильная оболочка до и после хранения капсул соответствовала требованиям ГФ XI: время устойчивости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной составило 60 минут, время распадаемости полученной энтеросолюбильной оболочки в среде, моделирующей содержимое тонкого кишечника, - растворе натрия гидрокарбоната с pH 7,5 - составило 40 минут. При этом распад твердых разъемных желатиновых капсул с нанесенной энтеросолюбильной оболочкой произошел в виде разъединения их корпусов и крышечек за последние 5 минут. В процессе получения энтеросолюбильной оболочки и хранения капсул с нанесенной энтеросолюбильной оболочкой биологические свойства (титры антител комплексного иммуноглобулинового препарата для энтерального применения) биологически активного ингредиента иммунобиологического препарата не снижались.

Пример 3. Свежеприготовленную композицию для получения энтеросолюбильной оболочки твердой разъемной желатиновой капсулы, содержащую шеллак, льняное масло, ацетилсалициловую кислоту и спирт этиловый 95% при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%: льняное масло - 20,0; ацетилсалициловая кислота - 0,8; шеллак - 38,0; спирт этиловый 95% - остальное, наносили распылением в псевдоожиженном слое при температуре композиции и воздуха 30÷40°C на поверхность твердых разъемных желатиновых капсул, содержащих пористый наполнитель с эквивалентным диаметром пор 10-110 мкм при размере частиц не более 100 мкм, включающий биологически активный ингредиент - рекомбинантный интерферон-α₂. Полученная энтеросолюбильная оболочка представляла собой полимерное производное в виде конгломерата шеллака и льняного масла с участием ацетилсалициловой кислоты при следующем соотношении компонентов оболочки, мас.%: льняное масло - 34,0; ацетилсалициловая кислота - 1,4; шеллак - остальное. Капсулы с полученной энтеросолюбильной оболочкой хранили в течение 1,5 месяцев. Тесты устойчивости энтеросолюбильной оболочки в кислой среде и распадаемости в щелочной среде проводили в соответствии с требованиями XI издания Государственной фармакопеи - ГФ XI (Государственная фармакопея СССР. XI издание (выпуск 2). - М.: Медицина, 1990. - Т. 2. - С.158-160). Полученная энтеросолюбильная оболочка до и после хранения капсул соответствовала требованиям ГФ XI: время устойчивости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной составило 60 минут, время распадаемости полученной энтеросолюбильной оболочки в среде, моделирующей содержимое тонкого кишечника, - растворе натрия гидрокарбоната с pH 7,5 - составило 40 минут. При этом распад твердых разъемных желатиновых капсул с нанесенной энтеросолюбильной оболочкой произошел в виде разъединения их корпусов и крышечек за последние 5 минут. В процессе получения энтеросолюбильной оболочки и хранения капсул с нанесенной энтеросолюбильной оболочкой биологические свойства (противовирусная активность рекомбинантного интерферона-α₂) биологически активного ингредиента иммунобиологического препарата не снижались.

Пример 4. Свежеприготовленную композицию для получения энтеросолюбильной оболочки твердой разъемной желатиновой капсулы, содержащую шеллак, льняное масло, ацетилсалициловую кислоту и спирт этиловый 95% при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%: льняное масло - 10,0; ацетилсалициловая кислота - 0,25; шеллак - 14,75; спирт этиловый 95% - остальное, наносили распылением в псевдоожиженном слое при температуре композиции 30÷38°C и воздуха 25÷30°C на поверхность твердых разъемных желатиновых капсул, содержащих пористый наполнитель с эквивалентным диаметром пор 10-110 мкм при размере частиц не более 100 мкм, включающий сухую биомассу штамма Lactobacillus acidophilus K3Ш24. Полученная энтеросолюбильная оболочка представляла собой полимерное производное в виде конгломерата шеллака и льняного масла с участием ацетилсалициловой кислоты при следующем соотношении компонентов оболочки, мас.%: льняное масло - 40,0; ацетилсалициловая кислота - 1,0; шеллак - остальное. Капсулы с полученной энтеросолюбильной оболочкой хранили в течение 1,5 месяцев. Тесты устойчивости энтеросолюбильной оболочки в кислой среде и распадаемости в щелочной среде проводили в соответствии с требованиями XI издания Государственной фармакопеи - ГФ XI (Государственная фармакопея СССР. XI издание (выпуск 2). - М.: Медицина, 1990. - Т.2. - С.158-160). Полученная энтеросолюбильная оболочка до и после хранения капсул соответствовала требованиям ГФ XI: время устойчивости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной составило 60 минут, время распадаемости полученной энтеросолюбильной оболочки в среде, моделирующей содержимое тонкого кишечника, - растворе натрия гидрокарбоната с pH 7,5 - составило 40 минут. При этом распад твердых разъемных желатиновых капсул с нанесенной энтеросолюбильной оболочкой произошел в виде разъединения их корпусов и крышечек за последние 5 минут. В процессе получения энтеросолюбильной оболочки и хранения капсул с нанесенной энтеросолюбильной оболочкой биологические свойства (содержание лактобацилл в КОЕ) биологически активного ингредиента иммунобиологического препарата не снижались.

Пример 5. Свежеприготовленную композицию для получения энтеросолюбильной оболочки твердой разъемной желатиновой капсулы, содержащую шеллак, льняное масло, ацетилсалициловую кислоту и спирт этиловый 95% при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%: льняное масло - 5,0; ацетилсалициловая кислота - 0,75; шеллак - 19,25; спирт этиловый 95% - остальное, наносили распылением в псевдоожиженном слое при температуре композиции 25÷30°C и воздуха 25÷30°C на поверхность твердых разъемных желатиновых капсул, содержащих пористый наполнитель с эквивалентным диаметром пор 10-110 мкм при размере частиц не более 100 мкм, включающий биологически активный ингредиент - комплексный иммуноглобулиновый препарат для энтерального применения. Полученная энтеросолюбильная оболочка представляла собой полимерное производное в виде конгломерата шеллака и льняного масла с участием ацетилсалициловой кислоты при следующем соотношении компонентов оболочки, мас.%: льняное масло - 20,0; ацетилсалициловая кислота - 3,0; шеллак - остальное. Капсулы с полученной энтеросолюбильной оболочкой хранили в течение 1,5 месяцев. Тесты устойчивости энтеросолюбильной оболочки в кислой среде и распадаемости в щелочной среде проводили в соответствии с требованиями XI издания Государственной фармакопеи - ГФ XI (Государственная фармакопея СССР. XI издание (выпуск 2). - М.: Медицина, 1990. - Т.2. - С.158-160). Полученная энтеросолюбильная оболочка до и после хранения капсул соответствовала требованиям ГФ XI: время устойчивости полученной энтеросолюбильной оболочки в растворе 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной составило 60 минут, время распадаемости полученной энтеросолюбильной оболочки в среде, моделирующей содержимое тонкого кишечника, - растворе натрия гидрокарбоната с pH 7,5 - составило 40 минут. При этом распад твердых разъемных желатиновых капсул с нанесенной энтеросолюбильной оболочкой произошел в виде разъединения их корпусов и крышечек за последние 5 минут. В процессе получения энтеросолюбильной оболочки и хранения капсул с нанесенной энтеросолюбильной оболочкой биологические свойства (титры антител комплексного иммуноглобулинового препарата для энтерального применения) биологически активного ингредиента иммунобиологического препарата не снижались.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к иммунобиологическим препаратам в виде капсул, покрытых энтеросолюбильной оболочкой. Согласно заявляемому изобретению энтеросолюбильная оболочка на основе шеллака для твердой разъемной желатиновой капсулы представляет собой полимерное производное в виде конгломерата шеллака и льняного масла с участием ацетилсалициловой кислоты при следующем соотношении компонентов оболочки, мас.%: льняное масло - 20,0-40,0; ацетилсалициловая кислота - 1,0-3,0; шеллак - остальное, а композиция для получения энтеросолюбильной оболочки твердой разъемной желатиновой капсулы содержит шеллак, льняное масло, ацетилсалициловую кислоту и спирт этиловый 95% при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%: льняное масло - 4,0-20,0; ацетилсалициловая кислота - 0,2-1,0; шеллак - 8,0-40,0; спирт этиловый 95% - остальное. Техническим результатом заявляемого изобретения является получение энтеросолюбильной оболочки для твердых разъемных желатиновых капсул, содержащих пористый наполнитель с биологически активными ингредиентами иммунобиологических препаратов, обеспечивающей эффективное разъединение корпуса и крышечки желатиновой капсулы в среде, моделирующей содержимое тонкого кишечника, при упрощении получения энтеросолюбильной оболочки. 2 н.п. ф-лы, 5 прим.

1. Энтеросолюбильная оболочка на основе шеллака для твердой разъемной желатиновой капсулы, содержащая пленкообразующий компонент и пластификатор, отличающаяся тем, что она представляет собой полимерное производное в виде конгломерата шеллака и льняного масла с участием ацетилсалициловой кислоты при следующем соотношении компонентов оболочки, мас.%:
льняное масло 20,0-40,0 ацетилсалициловая кислота 1,0-3,0 шеллак остальное

2. Композиция для получения энтеросолюбильной оболочки твердой разъемной желатиновой капсулы по п.1, отличающаяся тем, что она содержит шеллак, льняное масло, ацетилсалициловую кислоту и спирт этиловый 95% при следующем соотношении компонентов в композиции, мас.%:
льняное масло 4,0-20,0 ацетилсалициловая кислота 0,2-1,0 шеллак 8,0-40,0 спирт этиловый 95% остальное