КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВИРУСНЫМ И АНТИМИКРОБНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K38/21 A61K39/395 A61K9/14 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и к медицине и может быть использовано в производстве и использовании медицинских иммунобиологических препаратов, содержащих рекомбинантный человеческий интерферон-α и имуноглобулины.

Возможность использования сухих композиций, содержащих рекомбинантный человеческий интерферон-α и иммуноглобулины, в качестве содержимого твердых капсул зависит от структурно-механических свойств данных сухих композиций, обеспечивающих их продвижение без закупорки по продуктопроводам и изотропное заполнение заданного объема капсул.

Известен лекарственный препарат противовирусного действия в форме порошка, включающий человеческий интерферон и иммуноглобулины человека в массовом соотношении 1:600-300000, получаемый простым смешением исходных компонентов. Препарат в качестве человеческого интерферона может содержать рекомбинантный интерферон-α человека, а в качестве иммуноглобулинов человека - IgA, IgM и IgG (патент RU 2073522 C1, А61К 38/21, 39/395, 1997).

Известен состав, обладающий противовирусным действием, содержащий гидрофильный конгломерат консорциума иммуноглобулинов, адсорбированных полиэтиленгликолем 4000-6000, рекомбинантного интерферона-α₂ и целевую добавку, выбранную из ряда: глицин, глюкоза, мальтоза, натрий хлористый, при следующем содержании компонентов в 1,0 г состава: консорциум иммуноглобулинов - 0,09-0,9 г, полиэтиленгликоль 4000-6000 - 0,001-0,02 г, рекомбинантный интерферон-α₂ - 10000-400000 ME, целевая добавка - остальное (патент RU 2247576 C1, A61К 38/19, 39/395, 9/14, А61Р 31/12, 2005).

Однако структурно-механические свойства вышеуказанных композиций, обеспечивающие возможность их использования в качестве наполнителя капсул, не указаны.

Известна биологически активная добавка, содержащая протектор в количестве 0,5-90,0 мас.%, выбранный из ряда аскорбиновая кислота и/или лактоза, и/или глюкоза, и/или сахароза, и/или желатин, и/или полиглюкин, и/или альбумин, и/или иммуноглобулины, а также рекомбинантный интерферон-α₂ в количестве 10²-10⁹ ME и целевые добавки в количестве 0,5-90,0 мас.%. Биологически активная добавка может содержать сухие ингредиенты в измельченном состоянии с размером частиц не более 250 мкм. Биологически активная добавка в качестве целевых добавок может содержать компоненты для капсулирования и быть представлена в виде капсулы. Капсула может быть покрыта оболочкой, устойчивой к действию секретов желудка и двенадцатиперстной кишки (патент RU 2164765 C1, A23L 1/30, A23D 9/00, A23L 1/24, A61K 9/00, 2001).

Вышеуказанная биологически активная добавка обладает только одним из структурных свойств, способствующих в сочетании ее продвижению без закупорки по продуктопроводам и изотропному заполнению заданного объема твердых капсул, а именно необходимым размером частиц, что не полностью предотвращает неизотропное заполнение заданного объема твердых капсул.

Задачей заявляемого изобретения является получение композиции для перорального применения, содержащей рекомбинантного человеческого интерферона-α и иммуноглобулины, обеспечивающей при ее использовании изотропное заполнение заданного объема твердых капсул.

Задача решена тем, что композиция для перорального применения представляет собой смесь, состоящую из порошка, включающего субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α и целевые добавки, способные образовывать стабильную пеноструктуру, и порошка, включающего субстанцию, содержащую консорциум иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM и целевые добавки, способные образовывать стабильную пеноструктуру, выбранные из ряда: полиэтиленгликоль, альбумин, желатин, пектин, казеин, казеинат, гидролизат казеина, гидроксипропилцеллюлоза, полиглюкин, декстрин, трагакант, аэросил, глицин, L-лизина моногидрохлорид, L-аргинина моногидрохлорид, глюкоза, мальтоза, манит, лактоза или их смеси, характеризуется пористой структурой и хрупкостью, имеет при дезинтеграции относительную усадку не менее 10%, эквивалентный диаметр пор 10-110 мкм при размере частиц не более 100 мкм и угол покоя менее 50° и выполнена в форме твердой капсулы при следующем содержании компонентов на 1,0 г композиции: рекомбинантный человеческий интерферон-α - 10000-3000000 ME, консорциум иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM - 0,05-0,95 г и целевые добавки - остальное, при этом капсула покрыта слоем кишечнорастворимого вещества, выбранного из ряда: шеллак, олеиновая кислота, гидроксипропилцеллюлоза, ацетатфталатцеллюлоза, воск пчелиный, твин-20, твин-80, касторовое масло, полиэтиленоксид или их смесью. Консорциум иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM может быть получен общепринятыми способами из спиртового осадка Б (III фракции Кона при спиртовом фракционировании сыворотки крови) или из молозива и молока (патент RU 2084229 C1, A61K 35/14; 1997; патент RU 2262350 С2, A61K 39/00, 39/112, 39/40, А61Р 31/04, 2005). Композиция может содержать смесь целевых добавок, способных образовывать стабильную пеноструктуру, предпочтительно в равных соотношениях. Композиция может дополнительно содержать вещества, выбранные из ряда: меди сульфат, соли, способные образовывать изотонический фосфатный буферный раствор, соли, способные образовывать изотонический ацетатный буферный раствор, соли, способные образовывать изотонический карбонатный буферный раствор, и соли, способные образовывать изотонический трис-буферный раствор. Композиция может дополнительно содержать добавки, не входящие в состав порошка субстанции, выбранные из ряда: пектин, декстрин, альбумин, желатин, кальция стеарат, титана двуокись, лактулоза, поливинилпирролидон, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал, тальк, целлюлоза, метилцеллюлоза, ацетатфталатцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, натрий кроскармеллоза, натрия гликолят крахмала, карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон поперечно-сшитый карбоксиметил-крахмал или их смеси. Оболочка твердой капсулы может быть выполнена на основе, выбранной из ряда: желатин, сополимеры полиакриловой кислоты, крахмал, производные крахмала, полимеры поливинилового спирта, сополимеры поливинилового спирта, целлюлоза, производные целлюлозы или их смеси.

В результате впервые проведенных нами исследований установлено, что продвижение порошка без закупорки по продуктопроводам и изотропное заполнение заданного объема твердых капсул обеспечивается сочетанием необходимого размера частиц, наличием эквивалентного диаметра пор в композиции, ее хрупкостью, достаточной для дезинтеграции композиции при легком встряхивании (небольшой механической нагрузке), способностью давать усадку при дезинтеграции, определяющим дополнительное разрушение структуры порошка при любой небольшой механической нагрузке, а также определенным углом покоя порошка. Данные структурно-механические свойства композиция приобретает при использовании подобранных параметров вакуумной пеносушки в сочетании с вариантами состава целевых добавок композиции, способных образовывать стабильную пеноструктуру.

Заявляемая композиция для перорального применения, содержащая рекомбинантный человеческий интерферон-α и консорциум иммуноглобулинов, является новой и в литературе не описана.

Техническим результатом заявляемого изобретения является обеспечение при использовании композиции изотропного заполнения 100% заданного объема твердых капсул, что превышает не менее чем на 5% результаты использования композиции аналогичного назначения, не обладающей сочетанием структурно-механических свойств заявляемой композиции. Максимальное достижение изотропного заполнения заданного объема твердых капсул обеспечивает точность дозировки рекомбинантного человеческого интерферона-α и консорциума иммуноглобулинов.

Порошок, включающий субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α, а также порошок, включающий субстанцию, содержащую консорциум иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM, в сочетании с целевыми добавками, способными образовывать стабильную пеноструктуру, получаются при применении вакуумного сушильного оборудования (например, модернизированный вакуумный сушильный шкаф ШСВ-65В/5,0, ЗАО «МИУС», РФ, http://www.zaomius.ru/thermal/products/detail.php?ID=1588&print=Y), в котором образуется стабильная пеноструктура, обладающая необходимым сочетанием структурно-механических свойств, за счет самоиспарения и дегазации равномерно нанесенных по толщине слоя на рабочую поверхность сушильного оборудования высушиваемых субстанций в вакууме при инфракрасном энергоподводе и при температурных режимах, максимально исключающих инактивацию рекомбинантного человеческого интерферон-α и консорциума иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM.

Композицию получают путем смешивания порошка, включающего субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α с целевыми добавками, и порошка, включающего субстанцию, содержащую консорциум иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM с целевыми добавками.

Наполнение твердых капсул происходит согласно инструкциям по эксплуатации, прилагаемым к машинам для наполнения твердых капсул (например: автомат для наполнения твердых желатиновых капсул IN-CAP, DOTT. BONAPACE & С. s.r.l., Италия, http://www.ift.ru/clients/products/index.php?c=108&m=8; капсулонаполнительная машина DGM-800, DGM PHARMA APPARATE, Швейцария, http://www. dgmrussia. ru/catalog. php?item=27).

Сущность изобретения поясняется на следующих примерах, показывающих обеспечение при использовании композиции изотропного заполнения заданного объема твердых капсул. При этом приведенные в примерах комбинации ингредиентов заявляемой композиции показывают конкретную реализацию заявляемого изобретения, но не ограничивают объем притязаний формулы заявляемого изобретения.

Пример 1. Получена противовирусная и антимикробная композиция, представляющая собой смесь порошка, включающего субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α и добавки: альбумин и декстрин в равном соотношении и соли, способные образовывать изотонический фосфатный буферный раствор, и порошка, включающего субстанцию, содержащую консорциум иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM и добавки: альбумин и декстрин в равном соотношении, меди сульфат и соли, способные образовывать изотонический фосфатный буферный раствор, характеризующаяся пористой структурой и хрупкостью, имеющая при дезинтеграции относительную усадку 50%, эквивалентный диаметр пор 60-110 мкм при размере частиц 80-100 мкм и угол покоя при трех повторностях измерений 35-40° и выполненная в форме твердой капсулы, при следующем содержании компонентов на 1,0 г композиции: рекомбинантный человеческий интерферон-α - 10000 ME, консорциум иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM - 0,05 г и целевые добавки - до 1,0 г. Оболочка твердой капсулы была выполнена на основе желатина и была покрыта слоем кишечнорастворимого покрытия, содержащего шеллак.

Данная композиция отличалась изотропным заполнением 100% заданного объема твердых капсул в отличие от композиции аналогичного назначения, не обладающей вышеуказанным сочетанием структурно-механических свойств наполнителя, с изотропным заполнением только 93% заданного объема твердых капсул.

Пример 2. Получена противовирусная и антимикробная композиция, представляющая собой смесь порошка, включающего субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α и добавки: полиэтиленгликоль, аэросил и манит в равных соотношениях и соли, способные образовывать изотонический ацетатный буферный раствор, и порошка, включающего субстанцию, содержащую консорциум иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM и добавки: полиэтиленгликоль, аэросил и манит в равных соотношениях и соли, способные образовывать изотонический ацетатный буферный раствор, характеризующаяся пористой структурой и хрупкостью, имеющая при дезинтеграции относительную усадку 10%, эквивалентный диаметр пор 10-30 мкм при размере частиц 50-100 мкм и угол покоя при трех повторностях измерений 45-50°. Композиция дополнительно содержала добавку, не входящую в состав порошка субстанции, а именно тальк. Композиция была выполнена в форме твердой капсулы при следующем содержании компонентов на 1,0 г композиции: рекомбинантный человеческий интерферон-α - 100000 ME, консорциум иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM - 0,3 г и целевые добавки - до 1,0 г. Оболочка твердой капсулы была выполнена на основе производных крахмала и была покрыта слоем кишечнорастворимого покрытия, содержащего шеллак и олеиновую кислоту.

Данная композиция отличалась изотропным заполнением 100% заданного объема твердых капсул в отличие от композиции аналогичного назначения, не обладающей вышеуказанным сочетанием структурно-механических свойств наполнителя, с изотропным заполнением только 95% заданного объема твердых капсул.

Пример 3. Получена противовирусная и антимикробная композиция, представляющая собой смесь порошка, включающего субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α и добавки: полиэтиленгликоль, полиглюкин, декстрин, аэросил и лактоза в равном соотношении и соли, способные образовывать изотонический карбонатный буферный раствор, и порошка, включающего субстанцию, содержащую консорциум иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM и добавки: полиэтиленгликоль, полиглюкин, декстрин, аэросил и глюкоза в равном соотношении, меди сульфат и соли, способные образовывать изотонический карбонатный буферный раствор, характеризующаяся пористой структурой и хрупкостью, имеющая при дезинтеграции относительную усадку 30%, эквивалентный диаметр пор 30-80 мкм при размере частиц 60-90 мкм и угол покоя при трех повторностях измерений 37-45°. Композиция дополнительно содержала добавки, не входящие в состав порошка субстанции, а именно кальция стеарат, титана двуокись, поливинилпирролидон и целлюлозу микрокристаллическую, крахмал. Композиция была выполнена в форме твердой капсулы при следующем содержании компонентов на 1,0 г композиции: рекомбинантный человеческий интерферон-α - 3000000 ME, консорциум иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM - 0,05 г и целевые добавки - до 1,0 г. Оболочка твердой капсулы была выполнена на основе сополимеров полиакриловой кислоты и была покрыта слоем кишечнорастворимого покрытия, содержащего ацетатфталатцеллюлозу, воск пчелиный и твин-80.

Данная композиция отличалась изотропным заполнением 100% заданного объема твердых капсул в отличие от композиции аналогичного назначения, не обладающей вышеуказанным сочетанием структурно-механических свойств наполнителя, с изотропным заполнением только 95% заданного объема твердых капсул.

Пример 4. Противовирусную и антимикробную композицию по примеру 2 применяли при лечении 6 особей макак резус с диарейным синдромом вирусно-бактериальной этиологии (энтеровирусно-сальмонеллезной этиологии). Композицию вводили перорально один раз в сутки. Диарейный синдром у всех животных разрешился в течение 2 дней, что подтверждало противовирусное и антимикробное действие композиции.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности и к медицине. Композиция для перорального применения представляет собой смесь, состоящую из порошка, включающего субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α и целевые добавки, способные образовывать стабильную пеноструктуру, выбранные из ряда: полиэтиленгликоль, альбумин, желатин, пектин, казеин, казеинат, гидролизат казеина, гидроксипропилцеллюлоза, полиглюкин, декстрин, трагакант, аэросил, манит, лактоза или их смеси, и порошка, включающего субстанцию, содержащую консорциум иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM и целевые добавки, способные образовывать стабильную пеноструктуру, характеризуется пористой структурой и хрупкостью, имеет при дезинтеграции относительную усадку не менее 10%, эквивалентный диаметр пор 10-110 мкм при размере частиц не более 100 мкм и угол покоя менее 50° и выполнена в форме твердой капсулы при следующем содержании компонентов на 1,0 г композиции: рекомбинантный человеческий интерферон-α - 10000-3000000 ME, консорциум иммуноглобулинов 0,09-0,9 г и целевые добавки - остальное, при этом капсула покрыта слоем кишечнорастворимого. Изобретение обеспечивает изотропное заполнение 100% заданного объема твердых капсул, что превышает не менее чем на 5% результаты использования композиции аналогичного назначения, что обеспечивает точность дозировки рекомбинантного человеческого интерферона-α и консорциума иммуноглобулинов. 3 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Композиция, обладающая противовирусным и антимикробным действием, для перорального применения, содержащая рекомбинантный человеческий интерферон-α, консорциум иммуноглобулинов и целевые добавки, отличающаяся тем, что она представляет собой смесь, состоящую из порошка, включающего субстанцию, содержащую рекомбинантный человеческий интерферон-α и целевые добавки, способные образовывать стабильную пеноструктуру, выбранные из ряда: полиэтиленгликоль, альбумин, желатин, пектин, казеин, казеинат, гидролизат казеина, гидроксипропилцеллюлоза, полиглюкин, декстрин, трагакант, аэросил, манит, лактоза или их смеси, и порошка, включающего субстанцию, содержащую консорциум иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM и целевые добавки, способные образовывать стабильную пеноструктуру, выбранные из ряда: полиэтиленгликоль, альбумин, желатин, пектин, казеин, казеинат, гидролизат казеина, гидроксипропилцеллюлоза, полиглюкин, декстрин, трагакант, аэросил, глицин, L-лизина моногидрохлорид, L-аргинина моногидрохлорид, глюкоза, мальтоза, манит, лактоза или их смеси, характеризуется пористой структурой и хрупкостью, имеет при дезинтеграции относительную усадку не менее 10%, эквивалентный диаметр пор 10-110 мкм при размере частиц не более 100 мкм и угол покоя менее 50° и выполнена в форме твердой капсулы при следующем содержании компонентов на 1,0 г композиции:
Рекомбинантный человеческий интерферон-α 10000-3000000 ME Консорциум иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM 0,05-0,95 г Целевые добавки Остальное,

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит вещества, выбранные из ряда: меди сульфат, соли, способные образовывать изотонический фосфатный буферный раствор, соли, способные образовывать изотонический ацетатный буферный раствор, соли, способные образовывать изотонический карбонатный буферный раствор и соли, способные образовывать изотонический трис-буферный раствор.

3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит добавки, не входящие в состав порошков субстанций, выбранные из ряда: пектин, декстрин, альбумин, желатин, кальция стеарат, титана двуокись, лактулоза, поливинилпирролидон, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал, тальк, целлюлоза, метилцеллюлоза, ацетатфталатцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, натрий кроскармеллоза, натрия гликолят крахмала, карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон поперечно-сшитый карбоксиметил-крахмал или их смеси.

4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что оболочка твердой капсулы выполнена на основе, выбранной из ряда: желатин, сополимеры полиакриловой кислоты, крахмал, производные крахмала, полимеры поливинилового спирта, сополимеры поливинилового спирта, целлюлоза, производные целлюлозы или их смеси.