СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В ЛИОФИЛИЗИРОВАННОЙ ФОРМЕ ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ Российский патент 2024 года по МПК A61K9/19 A61K31/737 A61K31/726 A61K38/08 A61P19/02 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины, конкретно к препаратам с хондропротекторным действием, которые могут быть полезны при суставной патологии, такой как остеоартроз.

Заболевания суставов и околосуставных тканей - это одна из самых частых причин ограничения трудоспособности и подвижности вплоть до инвалидизации человека. От заболеваний суставов страдает до 80% населения. Для большинства заболеваний характерно хроническое прогрессирующее течение и усугубление проявлений со временем.

Среди заболеваний суставов значительную проблему представляет остеоартроз (OA), что обусловлено прежде всего постоянным ростом заболеваемости (Алексеева Л.И., Базисная терапия остеоартрита: современный взгляд на применение препаратов глюкозамина и хондроитина. Современная ревматология. 2021; 15(2):112-119). Распространенность OA увеличивается во всем мире по мере старения населения и увеличения факторов риска, таких как ожирение, малоподвижный образ жизни, что приводит к серьезной проблеме общественного здравоохранения. Тем не менее, OA не является исключительной прерогативой пожилых людей, а также поражает лица молодого возраста, особенно тех, у кого есть факторы риска, такие как избыточная масса тела, метаболический синдром или травмы суставов. На долю поражений коленного сустава приходится примерно 85% случаев OA во всем мире. Патофизиология заболевания сложна и включает на различных уровнях взаимодействие между механическими, генетическими, метаболическими и воспалительными механизмами. Анатомически OA характеризуется разрушением суставного хряща, ремоделированием субхондральной кости и вялотекущим воспалением синовиальной оболочки.

На сегодняшний день для лечения остеоартроза не существует однозначно эффективной терапии, модифицирующей заболевание, что можно объяснить недостаточным пониманием патогенеза и отсутствием достаточно чувствительного биомаркера, позволяющего поставить диагноз OA на ранней бессимптомной фазе.

Выбор средств лечения остеоартроза и других артрологических заболеваний зависит от причины патологии, выраженности симптомов, результатов диагностики, а также индивидуальных особенностей организма пациента.

На первый план для лечения суставных патологий выходят препараты для остановки воспалительного процесса и купирования болевого синдрома. Одновременно назначаются средства, стимулирующие процессы регенерации или тормозящие разрушение хряща.

Наиболее известной группой лекарственных препаратов, применяющихся для лечения и улучшения функций поврежденных суставов, являются хондропротекторы. Хондропротективные препараты уменьшают боль, повышают функциональность сустава и замедляют дегенеративные изменения. При артрозах снижают дискомфорт, вызванный износом суставного хряща, улучшают структуру внутрисуставного покрытия, тормозят дальнейшее разрушение. Хондропротекторы стимулируют регенерацию клеток хрящевой ткани, повышают устойчивость к окислению, ингибируют разрушающие хрящ ферменты.

Из уровня техники известен ряд препаратов на основе таких распространенных в ревматологической практике хондропротекторов как хондроитин, глюкозамин, гиалуроновая кислота, их различные комбинации.

Патент РФ 2275190, опубл. 27.04.2006, относится к средствам для лечения болезней суставов в виде инъекционных растворов, которое содержит сахариды - хондроитинсульфат (0,5÷20,0 мас. %) и глюкозамина соль (1,0÷25,0 мас. %), консервант (0,1÷2,0 мас. %), неионогенное поверхностно-активное вещество, в частности моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана, (1,0÷5,0 мас. %) и воду (остальное).

Евразийский патент ЕА 025549, опубл. 2017.01.30, раскрывает фармацевтическую композицию для профилактики и лечения заболеваний суставов и позвоночника, включающую пептиды Lys-Asp-Glu, Ala-Asp-Glu, Asp-Glu-Gly в эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, смесь хондроитина или его солей и глюкозамина или его солей.

Патент РФ 2290922, опубл. 10.01.2007, относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно для создания средств, используемых при лечении болезней суставов. Средство представляет собой лиофилизат, содержащий глюкозамина соль, хондроитинсульфат и трисамин при определенном соотношении компонентов.

В качестве наиболее близкого аналога может быть указано средство Сусталонг® (https://medi.ru/instrukciya/sustalong_27142/). Состав препарата на 1 ампулу:

Глюкозамина сульфат натрия хлорид 251,25 мг Хондроитина сульфат натрия 50,00 мг Трометамол до рН 3,0-5,0

Состав растворителя (на 1 мл)

Лидокаина гидрохлорид моногидрат (в пересчете на лидокаина гидрохлорид) 20,0 мг Натрия хлорид 6,0 мг Натрия гидроксид до рН 5,0-7,0

Несмотря на достоинства, известные препараты не всегда эффективны на более поздних стадиях болезни и требуют длительного приема.

Таким образом, остается потребность в изыскании новых средств для лечения артрологических заболеваний.

Задачей настоящего изобретения является создание нового эффективного средства для лечения артрологических заболеваний.

Задача решается комбинированным составом фармацевтического препарата в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутримышечного введения.

Предложенное средство содержит комбинацию действующих веществ из Хондроитина сульфат натрия, Глюкозамина сульфат натрия хлорид и Даларгина и вспомогательные вещества, включающие натрия дисульфит, маннит, сорбит, трометамол, фенол, при следующем содержании компонентов, мг:

Хондроитина сульфат натрия 20,0-60,0 Глкозамина сульфат натрия хлорид 200,0-300 Даларгин 0,5-1,5 Натрия дисульфит 0,5-5,0 Маннит 5-15 Сорбит 7-20 Трометамол до рН 3,0-5,0 Фенол 0,1-0,6

Технический результат: разработка состава фармацевтического препарата в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутримышечного введения, направленного на снижение побочных эффектов и поддержания стабильности в течение всего срока хранения препарата.

Способ получения фармацевтической композиции в форме легко восстанавливаемого лиофилизата заключается в том, чтобы обеспечивать полное растворение компонентов в процессе приготовления с образованием истинного раствора для дальнейшей лиофилизации.

Для получения раствора для внутримышечного введения лиофилизат восстанавливают водой для инъекций до 1 мл.

Хондроитина сульфат представляет собой высокомолекулярный полисахарид, получаемый в виде натриевой соли из хрящевой ткани крупного рогатого скота. Используют сырье от животных из хозяйств, у которых отсутствуют заболевания бактериальной, микоплазменной, вирусной и прионовой патологии, патогенные для человека.

Хондроитина сульфат (ХС), как и дерматансульфат, кератансульфат, гепарансульфат и гепаран, являются соединениями, классифицируемыми как гликозоаминогликаны. ХС сформирован прежде всего из объединения чередующихся остатков сульфатированных и/или несульфатированных остатков глюкуроновой кислоты и N-ацетилгалактозамина в полисахаридные цепи.

Хондроитин поддерживает нужную вязкость синовиальной жидкости в полостях суставов, путем стимуляции функции синовиальных клеток, которые ее производят; стимулирует функции хондроцитов - минифабрик по производству составных компонентов суставных тканей, которые производят коллаген и протеогликаны для создания новой хрящевой ткани; блокирует действие некоторых ферментов, которые были обнаружены в суставной жидкости людей с заболеваниями суставов (ревматоидным артритом) и могут быть ответственны за разрушение суставных тканей; способствует увеличению количества хондроцитов.

Глюкозамин (ГК) образующийся в организме в виде глюкозамина 6-фосфата (ГК6-Ф), является фундаментальным строительным блоком, необходимым для биосинтеза таких соединений, как гликолипиды, гликопротеины, гликозаминогликаны, гиалуронат и протеогликаны. В связи с этим ГК - компонент клеточных мембран и клеточных поверхностных белков, а также промежуточных структурных молекул, соединяющих клетки. Непосредственно или косвенно глюкозамин играет роль в формировании суставных поверхностей, сухожилий, связок, синовиальной жидкости, кожи, костной ткани, ногтей, клапанов сердца, кровеносных сосудов и слизистой секреции пищеварительных, дыхательных и мочевых трактов.

Одна из наиболее важных физиологических функций глюкозамина - стимуляция синтеза веществ, необходимых для выполнения надлежащей суставной функции. В экспериментальных исследованиях доказано, что глюкозамин стимулирует синтез протеогликанов, угнетает деградацию протеогликанов и стимулирует регенерацию хряща после экспериментально вызванного повреждения. Глюкозамин не угнетает циклооксигеназу и протеолитические ферменты, вовлеченные в воспалительную реакцию. В отличие от НПВП, действующих путем ингибирования циклооксигеназы и модификации синтеза простагландинов, механизм действия ГК связан с его способностью стимулировать синтез протеогликанов, необходимых для стабилизации мембраны клетки и увеличения внутриклеточной субстанции.

В предложенном составе он используется в виде стабильной двойной соли сульфата глюкозамина-хлорида натрия.

Даларгин (Тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат) представляет собой синтетический гексапептид, аналог лейцин-энкефалина, является препаратом преимущественно периферического действия, его эффект реализуется на тканевом уровне. Он практически не проникает через гематоэнцефалический барьер. Наиболее активными «акцепторами» даларгина и его метаболитов являются ткани почек, печени и легкого. В то же время по количеству ресинтезированных продуктов к ним приближаются ткани желудка и селезенки.

Существуют данные о том, что опиоидные рецепторы обнаружены на остеобластоподобных опухолевых клетках и что образующие кость клеточные структуры, кроме зрелых остеобластов и остеокластов, способны синтезировать опиоиды.

В одном из экспериментов рассматривалось действие самого даларгина на регенерацию костной ткани и костного мозга. Эксперимент проводился на трубчатых костях. Установлено, что даларгин ускорял регенерацию костного мозга и костной ткани, а также увеличивал объем регенерации костного мозга.

Даларгин в концентрации 100 мкг/л, воздействуя через опиоидные 6-рецепторы, стимулировал пролиферацию in vitro в культуре мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток, увеличивая их прирост к 3-м суткам на 19-34%. Кроме того, даларгин в оптимальной концентрации 100 мкг/л оказывал выраженное антипролиферативное действие на клетки остеосаркомы линии HOS, уменьшая их прирост к 3-м суткам на 22-34%.

Предложенный нами комплекс даларгина, хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата натрия хлорида в заданных количественных интервалах позволяет повысить эффективность лечения артрологических заболеваний.

Хондроитина сульфат и глюкозамина сульфат оказывают хондропротекторное, тормозят развитие дегенеративных процессов в суставах, стимулируют регенеративные процессы, восстанавливают функцию поврежденных суставов, уменьшают суставные боли. Даларгин неожиданно усиливает эффекты данной комбинации. При этом, он оказывает анальгетическое и мебранопротекторное действие, а также стимулирует антиоксидантную систему в условиях метаболического стресса, таким образом нейтрализует нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами, том числе в гиалиновом хряще. При внутрисуставном введении даларгин обладает противоболевым, противовоспалительным действием.

Натрия дисульфит является прямым антиоксидантом, разрушающим гидроперекиси. Он не останавливает цепной процесс окисления, но снижая скорость разветвления цепей, замедляет окислительные реакции. Тормозящее действие таких окислителей тем сильнее, чем выше скорость реакции этих веществ с гидропероксидами.

Маннит из-за своей способности кристаллизоваться во время замораживания и сохранять макроскопическую структуру лиофилизата в широком диапазоне температур относится к экзоцеллюлярным криопротекторам. Он связывает внеклеточную воду и при замораживании замедляет рост внеклеточных кристаллов льда, обвалакивает клетки и препятствует воздействию на них уже сформировавшихся кристаллов. Маннитол является химически индифферентными, обеспечивает проявление надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики, биологически безвредный и биосовместим с тканями организма, не оказывает аллергизирующего и токсического действий и не оказывает отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов.

Сорбит является натуральным сахарозаменителем. Представляет собой белый кристаллический порошок, без запаха, с приятным холодящим сладким вкусом. Научным комитетом экспертов по пищевым добавкам Европейского сообщества ему присвоен статус пищевого продукта. Сорбит характеризуется как влагоудерживающий агент, комплексообразователь, текстуратор и эмульгатор.

Использование в настоящем изобретении комбинации указанных сахарных спиртов в заявленных количествах позволило не только стабилизировать все действующие вещества, но и улучшить фармакокинетику комбинации.

Трометамол представляет собой белый кристаллический порошок. Легко растворим в воде. Водный раствор имеет щелочную реакцию.

Фенол - простейший представитель класса фенолов. Бесцветные игольчатые кристаллы, розовеющие на воздухе из за окисления, приводящего к образованию окрашенных веществ. Обладают специфическим запахом гуаши. Растворим в воде в растворах щелочей в спирте, в бензоле, в ацетоне. 5% раствор в воде - антисептик, широко применяемый в медицине.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована следующими примерами:

Пример 1

Состав препарата:

1 ампула содержит:

Действующие вещества:

Хондроитина сульфат натрия 20 мг Глюкозамина сульфат натрия хлорид 300 мг Даларгин 0,5 мг

Вспомогательные вещества:

Натрия дисульфит 2,0 мг Маннит 15,0 мг Сорбит 7,0 мг Трометамол до рН 4,0 Фенол 0,6 мг

Способ получения фармацевтической композиции заключается в том, что в воде для инъекций растворяют натрия дисульфит, маннит и сорбит, фенол. Затем вводят хондроитина сульфата натрия, глюкозамина сульфата натрия, даларгин и тщательно перемешивают, рН раствора подводят с помощью раствора трометамола до значения от 3,0 до 5,0. Далее раствор подвергается стерилизующей фильтрации через стерилизующие фильтры 0,22 мкм, и разливается в ампулы. Ампулы с раствором загружаются в лиофильную установку, где проходит процесс лиофилизации, при режиме лиофильной сушки препарата: замораживание при -80°С и высушивание в вакууме при комнатной температуре. После чего ампулы с лиофилизатом запаиваются в токе азота.

Препарат представляет собой белый с кремовым оттенком аморфный порошок или пористую, уплотненную в таблетку массу.

В течение срока хранения 3 года при комнатной температуре не наблюдалось значительных изменений в составе лекарственного препарата.

Препарат соответствует следующим требованиям: количество невидимых визуально частиц согласно счетно-фотометрическому методу размером: ≥10 мкм не более 6000 частиц/амп; ≥25 мкм не более 600 частиц/амп.

Примеси определяли методом ВЭЖХ: единичной примеси не более 0,5%, сумма примесей не боле 2,0%. Препарат стерилен. Эндотоксинов - не более 80,5 ЕЭ на 1 мл полученного раствора.

Пример 2

Состав препарата:

1 ампула содержит:

Действующие вещества:

Хондроитина сульфат натрия 60 мг Глюкозамина сульфат натрия хлорид 240 мг Даларгин 1,5 мг

Вспомогательные вещества:

Натрия дисульфит 5,0 мг Маннит 5 мг Сорбит 20 мг Трометамол до рН 3,0 Фенол 0,1 мг

Получают аналогично способу по примеру 1.

Пример 3

Фармакологическая активность

У кроликов остеоартрит вызывали введением в полость коленного сустава 0,2 мл 2% раствора формалина. В эксперименте использовались кролики-самцы, возрастом около 2,2-3,1 месяцев и с массой 2,7-3,2 кг. Спустя 3-е суток у животных развивались симптомы острого артрита, на которой можно было испытывать противовоспалительное и обезболивающее действие препаратов. Каждая экспериментальная группа включала по 5 особей. Исследуемый препарат по примеру 1 вводили в полость коленного сустава ежедневно в течение 5 дней, начиная с 3-го дня после инъекции в сустав формалина.

Сравнение выполнялось с введением отдельных лекарств хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата.

Показано, что комбинированный препарат обладал противовоспалительным и анальгезирующим действием, а также способствовал восстановлению функциональной активности суставов. В контрольной группе развивался выраженный остеоартрит. В группах хондроитина сульфата и глюкозамины были менее выраженные эффекты.

Таким образом, комплекс даларгина, хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата натрия хлорида взаимно дополняет действие всех компонентов и может быть эффективен в терапии дегенеративных заболеваниях суставов.

Пример 4

Пациенты и методы:

В исследовании с активным контролем приняли участие 42 пациента добровольца с остеоартрозом одного или обоих коленных суставов. В соответствии со схемой пациенты были разделены на 3 группы, где пациенты первой группы получали внутримышечно исследуемый комбинированный препарат Сусталонг® (группа 1), второй группы - заявляемый препарат, и третьей Хондролон. Длительность терапии составляла 6 недель. Оценки эффективности также включали динамику индекса Лекена и индекса WOMAC на протяжении исследования; общее впечатление пациента и врача-исследователя о результатах лечения; потребность в дополнительном приеме НПВП (Ибупрофен).

Результаты: было продемонстрировано, что в группе 1 на терапию ответили 81,6% пациента, в группе 2 - 84,4 пациента, а в группе 3 - 57,9% пациентов. Дисперсионный анализ ANOVA с повторными измерениями показал наличие статистически значимой динамики (снижение) средних значений (р<0,001) общей суммы индекса Лекена и общей суммы индекса WOMAC в ходе исследования в Группе 2 наблюдалось более выраженное снижение.

Общее впечатление о результатах лечения согласно оценкам пациентов в первой и второй группах «Выраженное улучшение». Однако во второй группе дополнения таблетками ибупрофена после 4 визита практически не требовалось в отличие от двух других групп.

Эти данные подтверждают, что препарат обеспечивает необходимые фармакологические эффекты и, следовательно, может быть использован в фармацевтической практике.

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины, конкретно к препаратам с хондропротекторным действием, которые могут быть полезны при суставной патологии, такой как остеоартроз. Фармацевтический препарат в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутримышечного введения содержит комбинацию действующих веществ из Хондроитина сульфат натрия, Глюкозамина сульфат натрия хлорид и Даларгина и вспомогательные вещества, включающие натрия дисульфит, маннит, сорбит, трометамол, фенол, при определенном содержании компонентов. 4 пр.

Фармацевтический препарат для лечения артрологических заболеваний в форме лиофилизата для приготовления раствора для внутримышечного введения, характеризующийся тем, что содержит комбинацию действующих веществ из Хондроитина сульфат натрия, Глюкозамина сульфат натрия хлорид и Даларгина и вспомогательные вещества, включающие натрия дисульфит, маннит, сорбит, трометамол, фенол, при следующем содержании компонентов, мг:

Хондроитина сульфат натрия 20,0-60,0 Глкозамина сульфат натрия хлорид 200,0-300 Даларгин 0,5-1,5 Натрия дисульфит 0,5-5,0 Маннит 5-15 Сорбит 7-20 Трометамол до рН 3,0-5,0 Фенол 0,1-0,6