КОМБИНИРОВАННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АРТРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/726 A61K38/08 A61K47/20 A61K47/14 A61K47/12 A61K47/02 A61K9/08 A61P19/02 

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины, конкретно к препаратам с хондропротекторным действием, которые могут быть полезны для лечения артрологических заболеваний.

Среди данной группы патологий принято выделять две основные группы: воспалительные заболевания суставов - артриты и дегенеративные изменения в суставах - артрозы.

В основе заболеваний суставов из группы артритов лежат воспалительные процессы, которые определяются множеством различных ревматических (то есть поражающих и соединительную ткань) заболеваний, при которых поражены суставы. Артриты могут быть вызваны различными инфекциями (например, кишечными или мочевыми), легкими травмами, открытыми повреждениями суставов, физическим перенапряжением и переохлаждением.

В основе артрозов лежат обменно-дистрофические процессы, которые проявляются в атрофии хряща, отложениях солей кальция, новообразованиях костной ткани и так далее. Они могут развиться вследствие травм, нарушений метаболических процессов, чрезмерной физической нагрузки и пр. Запущенный артроз чреват неподвижностью сустава. При возрастных изменениях (уже в 35-40 лет) уменьшается выработка внутрисуставной смазки, обезвоживается и разрушается хрящ, вымывается кальций из костей, кости становятся хрупкими -увеличивается опасность переломов.

Заболевания суставов и околосуставных тканей - это одна из самых частых причин ограничения трудоспособности и подвижности вплоть до инвалидизации человека. От заболеваний суставов страдает до 80% населения. Для большинства из заболеваний данной группы характерно хроническое прогрессирующее течение и усугубление проявлений со временем.

Широкое распространение в мировой медицинской практике для лечения болезней суставов (как артритов, так и артрозов) получили препараты на основе глюкозамина, хондроитина сульфата и гиалуроновой кислоты (Towheed ТЕ, Maxwell L, Anastassiades TP, et Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2); Michel BA, Stucki G, Frey D, et Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2005 Mar;52(3):779-86; и др.).

Указанные препараты относят к так называемым «хондропротекторам», то есть к средствам, воздействующим на хрящевую ткань, нормализуя в ней обменные процессы и замедляя ее разрушение, а также ослабляющим болевой синдром за счет восстановления питания хрящевой ткани синовиальной жидкостью.

Однако, к сожалению, приходится отметить, что имеющиеся в арсенале медиков хондропротекторы, хоть и приносят определенный клинический эффект, но не тормозят прогрессирование заболевания эффективно. Поэтому требуется поиск более совершенных комбинированных препаратов.

Кроме того, такие активные компоненты как глюкозамин или хондроитин, могут постепенно терять активность при длительном хранении за счет нестабильности. Решение данной проблемы в уровне техники обеспечивается, как правило, разработкой лиофилизированных форм.

В частности, известны патенты RU 2290922 С1, опубл. 10.01.2007, и RU 2680804 С1, опубл. 27.02.2019, которые раскрывают средства для лечения болезней суставов в виде лиофилизатов, содержащих глюкозамина сульфат, хондроитинсульфат и консерванты.

Лиофилизированным формам, однако, присущи не только достоинства, но и ряд недостатков. В частности, они требуют длительного времени изготовления и использования до 25% криопротекторов для длительного хранения, то есть значительного количества вспомогательных балластных веществ, что не всегда желательно для парентеральных форм, а также получение таких форм требует высоких энергозатрат.

Помимо лиофилизированных форм для лечения артрологических заболеваний известны парентеральные формы в виде готовых растворов для инъекций.

Например, известен патент RU 2612014 С1, опубл. 01.03.2017, раскрывающий средство, которое включает Na-соль хондроитина сульфата, бензиловый спирт в качестве консерванта и воду- остальное. Средство может дополнительно включать стабилизатор - натрия бисульфит. Использование бензилового спирта при длительном применении может вызвать побочные эффекты.

Известен также патент RU 2623050, опубл. 21.06.2017, который может быть указан в качестве наиболее близкого аналога. Раскрывается парентеральная форма хондроитина сульфата в форме раствора для внутримышечного введения, которая содержит Хондроитина сульфат натрия и вспомогательные вещества: натрия метабисульфит, метилпарабен и воду для инъекций. Область применения раствора: дегенеративно-дистрофические заболевания суставов и позвоночника: первичный артроз, межпозвонковый остеохондроз, остеоартроз, остеопороз, пародонтопатия, переломы костей (для ускорения образования костной мозоли).

Задачей настоящего изобретения является создание нового эффективного средства для лечения артрологических заболеваний.

Задача решается комбинированным составом фармацевтического препарата в форме раствора для внутримышечного введения.

Фармацевтический препарат в форме раствора для внутримышечного введения, содержит в качестве активного начала Хондроитина сульфат натрия и Даларгин, а в качестве вспомогательных веществ натрия дисульфит, натрия сульфит, метилпарабен, трилон Б и натрия гидроксид при следующем содержании компонентов, мг:

Хондроитина сульфат натрия 85-115 мг;

Даларгин 0,5-1,5 мг;

Натрия дисульфит 0,5-5,0 мг;

Натрия сульфит 0,05-0,5 мг;

Метилпарабен 0,1-0,6 мг;

Трилон Б 0,1-0,6 мг;

Натрия гидроксид до рН до 6,5-7,5;

Вода для инъекций до 1 мл

Технический результат: обеспечение состава препарата в форме раствора для внутримышечного введения, направленного на улучшение фармакологического действия при лечении артрологических заболеваниях, снижения побочных эффектов и поддержания стабильности в течении всего срока хранения препарата.

Способ получения препарата в форме раствора обеспечивает полное растворение компонентов в процессе приготовления с образованием истинного раствора, стабильного при хранении.

Хондроитина сульфат натрия (ХС) представляет собой высокомолекулярный полисахарид, получаемый в виде натриевой соли из хрящевой ткани крупного рогатого скота. Он обладает хондропротекторным свойством и блокирует повреждающее сустав действие папаина и калликреина. Лечебный эффект препарата обусловлен торможением процессов деструкции в суставе, усилением пролиферативной активности хряща и остеоцитов субхондральной кости. ХС угнетает активность ферментов металлопротеиназ - стромелизина, коллагеназы, фосфалипазы А2, участвующих в деструкции хряща, и уменьшает синтез медиаторов воспаления. Хондроитин сульфат на 28% ингибирует синтез металлопротеиназ (стромелизина) хондроцитами, а также снижает индуцированную липополисахаридами и ИЛ-1b экспрессию металлопротеиназы. Под его влиянием снижается уровень интерлейкинов (ИЛ) и других медиаторов воспаления в сыворотке. Противовоспалительное действие препарата связывают с торможением активности лизосомальных ферментов, супероксидных радикалов и экспрессии провоспалительных цитокинов. Препарат активирует синтез высокомолекулярной гиалуроновой кислоты синовиоцитами, подавляет преждевременную гибель (апоптоз) хондроцитов. Иными словами, механизм действия хондроитина сульфата сводится к подавлению катаболических и стимуляции анаболических процессов, что свидетельствует о хондромодифицирующем (хондропротективном) эффекте препарата.

Даларгин (Тирозил-D-аланил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинина диацетат) - вещество пептидной природы, синтетический гексапептид, эндогенный антагонист опиоидных рецепторов. Существуют данные о том, что опиодные рецепторы обнаружены на остеобластоподобных опухолевых клетках и что образующие кость клеточные структуры, кроме зрелых остеобластов и остеокластов, способны синтезировать опиоиды.

Даларгин, воздействуя через опиоидные 6-рецепторы, стимулирует пролиферацию мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток, увеличивая их прирост к 3-м суткам на 19-34%. Кроме того, даларгин в оптимальной концентрации оказывает выраженное антипролиферативное действие на клетки остеосаркомы линии HOS, уменьшая их прирост к 3-м суткам на 22-34%.

Даларгин оказывает действие на регенерацию костной ткани и костного мозга, что было установлено в эксперименте на трубчатых костях. Установлено, что даларгин ускорял регенерацию костного мозга и костной ткани, а также увеличивал объем регенерации костного мозга.

Метилпарабен (нипагин, метилпарагидроксибензоат) - относится к консервантам синтетического происхождения. Входит в группу парабенов. Представляет собой белый кристаллический порошок мелкой фракции со слабым специфическим запахом, хорошо растворим в воде. Метилпарабен активно подавляет рост грамположительных бактерий, менее активно против грамотрицательных бактерий и плесневых грибов. Лучше других эфиров пара-гидроксибензойной кислоты растворяется в воде, но менее эффективен в антибактериальных целях.

Сульфит натрия - это консервант искусственного происхождения, широко применяющийся во многих сферах: он незаменим в пищевой и фармацевтической промышленности. Самым важным условием использования консерванта является четкое соблюдение рекомендованных дозировок. При длительном нахождении на открытом воздухе сульфит натрия начинает окисляться. Соединение остается неизменным при контакте с жирами, но легко растворяется в обычной воде, причем, чем выше температура жидкости - тем скорее исчезают крупицы.

Трилон Б представляет собой вещество, образующее комплексное соединение с ионами тяжелых металлов, которые являются катализаторами окислительных процессов. Последние могут присутствовать в ЛВ в качестве производственных примесей. Механизм стабилизирующего действия трилона Б связан с переводом катионов тяжелых металлов в водорастворимые комплексные соединения, неактивные по отношению к гидроперекиси. Трилон Б является косвенным антиоксидантам.

Натрия дисульфит является прямым антиоксидантом, разрушающим гидроперекиси. Он не останавливает цепной процесс окисления, но снижая скорость разветвления цепей, замедляет окислительные реакции. Тормозящее действие таких окислителей тем сильнее, чем выше скорость реакции этих веществ с гидропероксидами.

Неожиданно включение даларгина в состав с хондроитин натрия сульфатом позволило улучшить состояние пациентов с суставными патологиями. Хондроитина сульфат оказывает хондропротекторное действие, а даларгин оказывает анальгетическое и мебранопротекторное действие, а также стимулирует антиоксидантную систему в условиях метаболического стресса, таким образом нейтрализует нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами, прежде всего в гиалиновом хряще.

Подобранный состав вспомогательных веществ оказался химически индифферентным по отношению к комбинации действующих веществ, обеспечивающим проявление надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики, биологически безвреден и биосовместим с тканями организма, не оказывал аллергизирующего и токсического действия.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована следующими ниже представленными примерами.

Пример 1.

Состав препарата (Таблица 1).

1 ампула содержит:

Пример 2.

Состав препарата (Таблица 2).

1 ампула содержит:

Способ получения раствора заключается в том, что в воде для инъекций растворяют в течении 10-15 минут натрия дисульфит, натрия сульфит, хондроитина сульфат натрия, трилон Б, доводят рН 0,1 М раствором натрия гидроксида до необходимого (6.5-7,5). Затем вводят метилпарабен и даларгин, тщательно перемешивают в течении 20 минут. Далее раствор, после доведения до объема получаемого раствора водой для инъекций и перемешивания в течение 15 минут, подвергают стерилизующей фильтрации, после чего раствор препарата подается на розлив в ампулы и запайку.

В течение срока хранения 2,5 года при комнатной температуре не наблюдалось значительных изменений в составе лекарственного препарата. То есть полученный раствор по Примеру 1 и Пример 2 стабильны при хранении.

Пример 3.

Фармакологическое действие

В эксперименте использовались кролики-самцы породы «Советская шиншилла», возрастом около 2,5-3 месяцев и с массой 2,5-3,0 кг. У каждого животного из всех групп, кроме контрольной, был смоделирован остеоартрит с помощью двукратной (с промежутком в 7 дней) внутрисуставной перфузии в правое и левое колено масляного раствора ретинола в объеме, равном 1 мл и содержащем 300000 ME. Контрольная группа животных оставалась интактной. В каждой группе было по 7 животных.

После формирования модели, через 28 дней вводилась курсовая доза исследуемого препарата по Примерам 1 или 2 (произвольно) и препаратов сравнения (отдельно даларгин и отдельно хондроитина сульфат) в дважды на 35-й и 42-й день.

Через 70 дней после начала эксперимента были взяты пробы периферической крови для гематологических и биохимических исследований, затем была осуществлена эвтаназия животных. После эвтаназии было проведено патологоанатомическое вскрытие, осуществлено приготовление гистологических срезов коленных суставов и их гистохимическое окрашивание.

У кроликов в группе, получившей внутрисуставно 1 мл (300000 ME) масляного раствора ретинола, даларгин 100 мкг/кг, а также в группе только хондроитна сульфата 9,3 мг/кг, не наблюдалось развития терапевтического патоморфоза. При микроскопическом исследовании ткани суставного хряща кроликов, получавших комбинацию препаратов даларгин 100 мкг/кг + хондроитин сульфат 9,3 мг/кг было выявлено развитие лечебного патоморфоза и более выраженные признаки регенерации хрящевой ткани коленных суставов, чем в группе одного хондроитина сульфата 9,3 мг/кг. При гистологическом исследовании было обнаружено снижение количества хондроцитов в состоянии дистрофии и отсутствие изменений окраски на специфическое выявление гликозаминогликанов.

Таким образом, даларгин и хондроитина сульфат взаимно дополняют действие друг друга, и могут быть рекомендованы в качестве средств фармакологической коррекции заболеваний суставов.

Эффективность и побочные эффекты препарата также были изучены на добровольцах при остеоартрозе коленных суставов (две группы, n=29). Пациенты первой группы наряду с стандартной терапией НПВС дополнительно получали парентеральную форму хондроитина сульфата (имеющийся в продаже препарат «Инъектран»), курс 25 инъекций продолжительностью 50 дней по 1 мл, и соответственно такой же курс получала вторая группа препарата по Примеру 1 или 2 (произвольно). До начала лечения и по окончанию у пациентов оценивали интенсивность боли по ВАШ, KOOS, индексу WOMAC, функциональное состояние КС и активность пациента в повседневной и спортивной жизни (индексы WOMAC, Лекена), проводили стандартную рентгенографию КС, МРТ КС с оценкой суставного хряща по шкале ICRS и времени Т2-релаксации.

В процессе терапии были выявлены статистически значимые улучшения как отдельных показателей: боли, скованности, функциональной недостаточности, так и WOMAC в целом. В первой группе значимое уменьшение боли по шкале WOMAC отмечалось уже к концу второй недели - на 17%, во второй группе- на 34%. При продолжении терапии к 50 дню снижение боли составляло в первой группе 44%, во второй - на 70%. Скованность в коленном суставе у первой группы к концу второй недели уменьшалась на 15% и через 2 месяца на 42%, у второй группы- на 35% и 64% соответственно.

Эти данные также подтверждают, что новый препарат обеспечивает необходимые фармакологические эффекты и, следовательно, может быть использован в фармацевтической практике.

Изобретение относится к области медицины, предназначено для лечения артрологических заболеваний. Композиция содержит в качестве активного начала комбинацию хондроитина сульфат натрия и даларгина, в качестве вспомогательных веществ натрия дисульфит, натрия сульфит, метилпарабен, трилон Б и натрия гидроксид при следующем содержании компонентов, мг: хондроитина сульфат натрия 85-115 мг; даларгин 0,5-1,5 мг; натрия дисульфит 0,5-5,0 мг; натрия сульфит 0,05-0,5 мг; метилпарабен 0,1-0,6 мг; трилон Б 0,1-0,6 мг; натрия гидроксид до рН 6,5-7,5; вода для инъекций до 1 мл. Изобретение обеспечивает улучшение фармакологического действия при лечении артрологических заболеваний, снижение побочных эффектов и поддержание стабильности в течение всего срока хранения препарата. 3 пр.

Фармацевтический препарат для лечения артрологических заболеваний в форме раствора для внутримышечного введения, характеризующийся тем, что содержит в качестве активного начала комбинацию Хондроитина сульфат натрия и Даларгина, в качестве вспомогательных веществ натрия дисульфит, натрия сульфит, метилпарабен, трилон Б и натрия гидроксид при следующем содержании компонентов, мг:

Хондроитина сульфат натрия - 85-115 мг;

Даларгин - 0,5-1,5 мг;

Натрия дисульфит - 0,5-5,0 мг;

Натрия сульфит - 0,05-0,5 мг;

Метилпарабен - 0,1-0,6 мг;

Трилон Б - 0,1-0,6 мг;

Натрия гидроксид до рН до - 6,5-7,5;

Вода для инъекций до - 1 мл.