СТАБИЛЬНЫЙ ВОДНЫЙ РАСТВОР КАЛЬЦИЯ ГЛЮКОНАТА ДЛЯ ИНЪЕКЦИЙ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/191 A61K47/12 A61K9/08 A61P3/14 

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и может быть использовано на производстве для получения стабильного инъекционного раствора кальция глюконата.

Соли кальция присутствуют во всех тканях и жидкостях организма, ионы кальция необходимы для нормального функционирования живых клеток. Недостаток кальция ведет к ряду тяжелых патологий, а применение солей кальция в качестве лечебных средств давно известно в фармакологии. Так, соли кальция используют в терапии многих болезненных состояний, при этом в острых и неотложных случаях вводят соли кальция внутримышечно или внутривенно, при этом для инъекционного пути введения почти исключительно применяется 10% раствор глюконата кальция.

Глюконат кальция - кальциевая соль глюконовой кислоты, восполняющая дефицит Са²⁺, необходимого для осуществления процесса передачи нервных импульсов, сокращения скелетных и гладких мышц, деятельности миокарда, формирования костной ткани, свертывания крови. Глюконат кальция показан при заболеваниях, сопровождающихся гипокальциемией, повышением проницаемости клеточных мембран (в том числе сосудов), нарушением проведения нервных импульсов в мышечной ткани. Так, препарат применяют при гипопаратиреозе (латентной тетании), нарушениях обмена витамина D (спазмофилия, остеомаляция), гиперфосфатемии у больных хронической почечной недостаточностью (ХПН).Также препарат нашел применение при усиленном выведении Са²⁺(длительный постельный режим, хроническая диарея, вторичная гипокальциемия на фоне длительного приема диуретиков и противоэпилептических ЛС). Применяется глюконат кальция также при кровотечениях различной этиологии; аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь), крапивнице, лихорадочном синдроме, зуде и зудящих дерматозах, реакциях на введение ЛС и прием пищевых продуктов (ангионевротический отек); бронхиальной астме, эклампсии. Кальция глюконат показан при отравление солями Мд2+, щавелевой и фтористой кислотами и их растворимыми солями (при взаимодействии с кальция глюконатом образуются нерастворимые и нетоксичные кальция оксалат и кальция фторид), при токсических поражениях печени, гиперкалиемической форме пароксизмальной миоплегии.

Существуют различные формы выпуска кальция глюконата: порошок, таблетки по 0,5 г; 10% раствор для инъекций в ампулах по 10 мл; для детей выпускаются таблетки по 0,25 г с добавлением какао и 5% раствор с фруктовым сиропом. Из всех выпускаемых лекарственных форм наиболее эффективной является раствор кальция глюконата 10% для инъекций (Реестр Лекарственных Средств РФ, 2010).

Вместе с тем, 10%-ный раствор кальция глюконата нестабилен, поскольку истинная растворимость кальция глюконата в воде не превышает 3.5%, и, таким образом, 10% раствор является пересыщенным. С химической точки зрения пересыщенный раствор кальция глюконата является метастабильным, т.е. при внесении затравки или перемешивании возможно самопроизвольное выделение пересыщающего компонента, т.е. кальция глюконата (Рыкунова И.П. Изучение влияния кислот и солей на растворимость кальция глюконата и разработка его стабильного 10% раствора. Автореферат дисс. канд., Пятигорск, 2007). Пересыщенность раствора кальция глюконата ведет к тому, что при хранении и незначительных воздействиях (низкая температура, механическое воздействие) происходит помутнение раствора и выпадение кальция глюконата в осадок. Эти изменения, происходящие очень часто, например, при транспортировке препарата в условиях холода и плохих дорог, делают невозможным использование в медицинской практике больших партий препарата. Кроме того, для такого раствора обязателен особый режим хранения при температуре 18-20°С. Вышесказанное приводит к многочисленные отбраковки партий раствора кальция глюконата, что, в свою очередь, ведет к серьезным финансовым потерям производителей и дистрибьютеров фармацевтической продукции.

В связи со сказанным остро встает вопрос об обеспечении стабильности раствора кальция глюконата, т.е. повышении устойчивости его пересыщенного 10% раствора. Предпринимались неоднократные попытки стабилизировать раствор кальция глюконата с помощью различных добавок. Так, показано, что в присутствии яблочной, молочной, лимонной кислот растворимость кальция глюконата существенно возрастает. Для получения устойчивого при хранении раствора применяют также добавление кальция лактата, в количестве более 10% от массы кальция глюконата (патент РФ №2332994). Известен комбинированный препарат «кальция лактат глюконат», представляющий собой комбинацию двух молекул кальция глюконата и трех молекул кальция лактата (Martindale:TheExtraPharmacopoeia, 31 edition), где кальция лактат добавляется с целью стабилизации раствора кальция глюконата. Кроме того, известен препарат раствора кальция глюконата 10%, содержащий для стабильности до 5% кальция сахарата (Британская фармакопея, 2007 г.).

Задачей предлагаемого изобретения является устранение вышеперечисленных недостатков раствора кальция глюконата для инъекций, при этом технический результат, достигаемый при решении поставленной задачи, состоит в повышении стабильности раствора кальция глюконата 10% для инъекций, и, как следствие, в увеличении сроков его хранения, устойчивости к низким температурам, процедурам замораживания-размораживания, устойчивости к механическим воздействиям (встряхиванию).

Поставленная результат достигается тем, что к стабильному водному раствору кальция глюконата для инъекций добавляют в качестве стабилизатора дикарбоновую кислоту общей формулы НООС-Х-СООН, где: Х=(CH₂)_n, n=1÷5.

Варианты реализации изобретения предполагают содержание кальция глюконата в растворе от 5 до 15 вес.%, предпочтительно, 10 вес.%, а также использование в качестве дикарбоновой кислоты янтарной в количестве от 0,1 до 10,0 вес.%, предпочтительно в пределах от 0.5 до 1.0 вес.%.

Нижеследующие примеры подтверждают возможность достижения поставленного результата в заявленном изобретении.

Пример 1. Проверяли стабильность раствора кальция глюконата 10% в ампулах в условиях ускоренного хранения при термостатировании при 60°С в течение 30 дней. При приготовлении растворов вспомогательные вещества (указанные ниже) добавляли в 10% раствор глюконата кальция и при необходимости доводили рН получаемого раствора до 6.5-7.0 добавлением натрия гидроксида.

В исследованиях получения стабильного раствора кальция глюконата в качестве вспомогательных веществ тестировались:

аскорбиновая кислота в количестве 10% (в растворе препарата появился осадок);

лимонная кислота в количестве 10% (в растворе препарата появился осадок);

молочная кислота в количестве 10% (в растворе препарата появился осадок);

глицин в количестве 10% (в растворе препарата появился осадок);

сахарат кальция в количестве 10% (в растворе препарата появился осадок);

малоновая кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

янтарная кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

глютаровая кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

адипиновая кислота в количестве 1% (раствор препарата прозрачный).

Тест на прозрачность проводили в соответствии с общей фармакопейной статьей «Определение прозрачности и степени мутности жидкостей» (ГФ XI, вып.1, с.198). Ампулы просматривали на черном фоне в проходящем свете (мощность матовой электролампы 40 Вт) в сравнении с растворителем, запаянном в аналогичные ампулы, водой очищенной. Приготовленные растворы были прозрачными и не содержали механических примесей.

Пример 2. Проверили стабильность раствора кальция глюконата 10% в ампулах в условиях механического воздействия и пониженной температуры (постоянное встряхивание в холодной комнате при +5°С в течение 5 дней). При приготовлении растворов вспомогательные вещества (указанные ниже) добавляли в 10% раствор глюконата кальция и при необходимости доводили рН получаемого раствора до 6.5-7.0 добавлением натрия гидроксида:

малоновая кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

янтарная кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

глютаровая кислота в количестве 10% (раствор препарата прозрачный);

адипиновая кислота в количестве 1% (раствор препарата прозрачный). Эксперименты продемонстрировали, что стабилизирующими свойствами при длительном хранении и при создании «стрессовых» условий (встряхивание при пониженной температуре) обладают насыщенные дикарбоновые кислоты: малоновая, янтарная, глютаровая, адипиновая. Наиболее перспективной в этом отношении является янтарная кислота, широко используемая в инъекционных препаратах и смесях, например, таких как Реамберин (1,5% раствор для инфузий) и Мексидол (раствор для инъекций) (РЛС, 2010).

Пример 3. Применение в качестве стабилизатора янтарной кислоты в низких концентрациях в вышеуказанных условиях тестирования. Раствор глюконата кальция оставался прозрачным и соответствовал всем фармакопейным параметрам при добавлении янтарной кислоты в количестве 0.5 или 1,0 вес.%.

Тест на прозрачность проводили в соответствии с фармакопейной статьей «Определение прозрачности и степени мутности жидкостей» (ГФ XII, ч.1, с.98). Приготовленные растворы были прозрачными и не содержали механических примесей.

Определение окраски полученных растворов кальция глюконата для инъекций 10% проводили в соответствии с фармакопейной статьей «Определение окраски жидкостей» (ГФ XII, ч.1, с.93). Приготовленные растворы были бесцветными.

Определение рН растворов проводили потенциометрически (ГФ XII, ч. 1, с.85), рН находилось в пределах от 6,0 до 7,5.

Количественное определение: 4 мл препарата разбавляли 16 мл воды. Прибавляли 10 мл аммиачного буферного раствора и титровали 0,05 М раствором натрия эдетата до сине-фиолетового окрашивания (индикатор - 0,5 мл раствора кислотного хромового темно-синего).

Для определения подлинности к 10 мл препарата прибавляли 40 мл воды, затем прибавляли 0,3 мл железа (III) хлорида раствора 3%. Появлялось светло-зеленое окрашивание.

В нижеследующих таблицах 1 и 2 приведены результаты стабильности при хранении в термостате (ТС - 1/80 СПУ) при температуре 60°С кальция глюконата с добавлением янтарной кислоты в количестве 0,5 и 1,0 вес.%.

Таблица 1. Стабильность раствора кальция глюконата 10% с добавлением янтарной кислоты (0.5 вес.%) п.п. Срок, эквивалентный сроку хранения при 20°С Подлинность
Цветная реакция с раствором хлорида железа/реакция на кальций Прозрачность Цветность рН Количественное содержание (в пределах от 0,097 до 0,103 мг/мл) 1. * соотв./соотв. соотв. соотв. 6,78 0,10125 2. ** соотв./соотв. соотв. соотв. 6,68 0,10114 3. 6 мес соотв./соотв. соотв. соотв. 6,64 0,10182 4. 1 год соотв./соотв. соотв. соотв. 6,63 0,10139 5. 2 года соотв./соотв. соотв. соотв. 6,65 0,10119 6. 3 года соотв./соотв. соотв. соотв. 6,64 0,10107 * дата изготовления препарата ** дата помещения в условия для проверки стабильности методом ускоренного старения

Таблица 2. Стабильность раствора кальция глюконата 10% с добавлением янтарной кислоты (1.0 вес.%) п.п. Срок, эквивалентный сроку хранения при 20°С Подлинность
Цветная реакция с раствором хлорида железа/реакция на кальций Прозрачность Цветность РН Количественное содержание (в пределах от 0,097 до 0,103 мг/мл) 1. * соотв./соотв. соотв. соотв. 6,74 0,10112 2. ** соотв./соотв. соотв. соотв. 6,78 0,10130 3. 6 мес соотв./соотв. соотв. соотв. 6,53 0,10133 4. 1 год соотв./соотв. соотв. соотв. 6,56 0,10127 5. 2 года соотв./соотв. соотв. соотв. 6,53 0,10122 6. 3 года соотв./соотв. соотв. соотв. 6,52 0,10133 * дата изготовления препарата ** дата помещения в условия для проверки стабильности методом ускоренного старения

Таким образом, добавление янтарной кислоты, в частности, в количествах 0,5 и 1.0 вес.%, полностью стабилизирует раствор кальция глюконата и не оказывает влияния на основные показатели, применяемые для характеристики раствора кальция глюконата 10% для инъекций.

Дополнительно оценили влияние замораживания и размораживания на стабильность раствора кальция глюконата с добавлением янтарной кислоты. Эксперименты проводили путем заморозки ампул с указанным раствором в морозильнике при температуре -20°С в течение 2 часов, после чего ампулы размораживали в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученные результаты тестирования приведены в Таблице 3.

Таблица 3. Стабильность раствора кальция глюконата 10% с добавлением 0.5% янтарной кислоты в условиях замораживания-размораживания п.п. Срок хранения Подлинность
Цветная реакция с раствором хлорида железа/реакция на кальций Прозрачность Цветность рН Количественное содержание (в пределах от 0,097 до 0,103 мг/мл) 1. * соотв./соотв. соотв. соотв. 6,78 0,10115 2. 1 сутки соотв./соотв. соотв. соотв. 6,74 0,10123 3. 1 неделя соотв./соотв. соотв. соотв. 6,74 0,10172 4. 2 недели соотв./соотв. соотв. соотв. 6,69 0,10142 5. 1 месяц соотв./соотв. соотв. соотв. 6,66 0,10100 6. 3 месяца соотв./соотв. соотв. соотв. 6,64 0,1007 * до помещения в морозильную камеру

Результаты эксперимента показывают, что замораживание с последующим размораживанием не влияет на характеристики раствора глюконата кальция 10% с добавленной янтарной кислотой.

Дополнительно рассмотрели влияние механических возмущений на стабильность раствора кальция глюконата в присутствии янтарной кислоты. Эксперименты проводили путем помещения ампулы с указанным раствором на аппарат для встряхивания, которое производили непрерывно в течение 30 дней, отбирая пробы для оценки состояния препарата. Результаты приведены в таблице 4.

Таблица 4. Стабильность раствора кальция глюконата 10% с добавлением 0.5% янтарной кислоты в условиях непрерывного встряхивания п.п. Срок встряхивания Подлинность
Цветная реакция с раствором хлорида железа/реакция на кальций Прозрачность Цветность рн Количественное содержание (в пределах от 0,097 до 0,103 мг/мл) 1. * соотв./соотв. соотв. соотв. 6,78 0,10037 2. 1 день соотв./соотв. соотв. соотв. 6,71 0,10094 3. 3 дня соотв./соотв. соотв. соотв. 6,71 0,10188 4. 10 дней соотв./соотв. соотв. соотв. 6,71 0,10045 5. 30 дней соотв./соотв. соотв. соотв. 6,70 0,10109 * до начала встряхивания

Как следует из полученных результатов, постоянное встряхивание не влияло на характеристики раствора кальция глюконата с добавленной янтарной кислотой.

Таким образом, предложен эффективный способ получения стабильного 10% раствора кальция глюконата для инъекций, содержащий в своем составе для стабилизации дикарбоновые кислоты, предпочтительно янтарную кислоту.

Преимуществом настоящего изобретения является то, что использование янтарной кислоты в качестве стабилизатора совместимо с текущей технологией производства кальция глюконата для инъекций, так как янтарная кислота добавляется в незначительных количествах, которые не меняют основные химические и физико-химические свойства препарата, отраженные в нормативной документации.

Изобретение несет экономическую выгоду для отечественной фармацевтической промышленности, предоставляя простую и высокоэффективную формулу раствора кальция глюконата, стабильного при хранении и не портящегося при охлаждении (вплоть до замораживания-размораживания) и механических воздействиях.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к стабильному водному раствору кальция глюконата для инъекций. Указанный стабильный водный раствор кальция глюконата для инъекций содержит 0,5-1 вес.% янтарной кислоты в качестве стабилизатора, а содержание кальция глюконата составляет 10 вес.%. Технический результат заявленного изобретения заключается в повышении стабильности раствора глюконата кальция, увеличении его сроков хранения, устойчивости к низким температурам и механическим воздействиям. 4 табл., 3 пр.

Стабильный водный раствор кальция глюконата для инъекций, характеризующийся тем, что он содержит дикарбоновую кислоту в качестве стабилизатора, при этом содержание кальция глюконата составляет 10 вес.%, а в качестве дикарбоновой кислоты использована янтарная кислота в количестве 0,5-1,0 вес.%.