СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,6-ДИИЗОБОРНИЛ-4-ГИДРОКСИ-4-МЕТИЛ-2,5-ЦИКЛОГЕКСАДИЕН-1-ОНА Российский патент 2012 года по МПК C07C13/23 

Изобретение относится к области получения 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она окислением 2,6-диизоборнил-4-метилфенол. Подобные соединения могут быть использованы в фармакологии и медицине, так как обладают широким спектром фармакологических свойств.

Известно, что хинолы являются антипролиферативными и антиканцерогенными агентами, обладают антимикобактериальными и антитуберкулезными свойствами [патент US0287396].

Известно, что хиноны образуют диэтилилхинолы при взаимодействии хинонов в твердом виде или в растворе инертного растворителя (эфир, диоксан, тетрагидрофуран, толуол или ксилен) в аммиачном растворе соединений щелочных металлов (Na, Li) с ацетиленом или монозамещенным ацетиленом. Процесс ведут медленно пропуская поток ацетилена через реакционную смесь, при очень низкой температуре ниже 0°C предпочтительно от -60 до -30°C [патент GB 870097, С07]. Недостатком метода является создание низкотемпературного режима и использование сложной реакционной системы.

Известен способ получения пара-хинолов или пара-хиноловых эфиров при окислении 2,4,6-триалкилфенолов PbO₂ и 70%-ной хлорной кислотой в растворе спирта (ROH). Выход n-хинола достигает 89%, а выход n-хинолового эфира составляет 30-90%. Недостатком указанного способа является использование PbO₂ [Kanji Omura. Synthesis. 2010, 2, 208].

За прототип взят способ окисления 4-алкил-2,6-ди-трет-бутилфенола молекулярным кислородом катализируемое t-бутилатом калия в растворе диметилформамида при соотношении t-бутилат калия : фенол 2:1 при комнатной температуре приводит к образованию 30% хинола (2,6-ди-трет-бутил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиенон) [Nishinada A., Itahara Т., Shimizu Т., Matsuura Т. J. Am. Chem. Soc. 1978, 15, 1820]. Недостатком способа является небольшой выход целевого продукта.

Задачей, на решение которой направлено изобретение, является разработка простого способа получения 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она исходя из 2,6-диизоборнил-4-метилфенола. Изобретение позволяет получать 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-он с выходом до 78%. В этом и состоит технический результат.

Технический результат достигается тем, что способ получения 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она включает окисление фенола в органическом растворителе путем барботирования окислителя в реакционную смесь или добавлением по каплям раствора окислителя в органическом растворителе, в качестве окислителя использовали диоксид хлора, в качестве фенола использовали терпеновый фенол, а именно 2,6-диизоборнил-4-метилфенол в органическом растворителе при мольном соотношении реагентов, равном 1:1-5, соответственно, при температуре от -10 до 40°C. Кроме того, растворитель для приготовления раствора исходного фенола выбирают из группы сложных, из группы простых эфиров, из группы алифатических углеводородов, из группы галогенированных алифатических углеводородов, из группы азотсодержащих растворителей; растворитель для экстракции диоксида хлора выбирают из группы галогенированных алифатических углеводородов, из группы сложных эфиров, из группы простых эфиров, из группы алифатических углеводородов.

Окисление проводят путем:

- добавления органического раствора диоксида хлора по каплям к раствору 2,6-диизоборнил-4-метилфенола в органическом растворителе;

- барботирования в раствор 2,6-диизоборнил-4-метилфенола диоксида хлора с воздухом.

Для подбора оптимальных условий реакции окисления варьировали такие параметры, как температура реакции и способ подачи окислителя, мольное соотношение субстрат к диоксиду хлора, растворитель. Так температура реакции изменялась от -10°C до 40°C.

В качестве растворителя применялись дихлорметан, этанол, гексан, пиридин и диметилформамид. Было замечено, что реакция в пиридине протекает более селективно при низких температурах, а на селективность реакции в диметилформамиде изменение температуры практически не влияет.

Окислитель можно подавать в реакционную смесь различными способами: способ 1 органический раствор диоксида хлора по каплям добавляется в реакционную смесь; способ 2 - путем барботирования реакционной смеси диоксида хлора с воздухом. Нами был использован промышленный диоксид хлора в виде водного раствора. В органический растворитель диоксид хлора переводили путем экстракции или барботированием с воздухом.

Мольное соотношение субстрат к диоксиду хлора изменялась в пределах 1:1÷5 соответственно. При недостатке окислителя наблюдалась неполная конверсия исходного фенола, снижался выход конечного продукта, а при избытке окислителя происходила деструкция исходного фенола.

Реакцию проводили до обесцвечивания раствора диоксида хлора. Контроль над ходом реакции осуществляли методом тонкослойной хроматографий.

Описываемый способ демонстрируется следующими примерами.

Пример 1. К раствору (0.1432 г, 0.37 ммоль) 2,6-диизоборнил-4-метилфенола в 5 мл дихлорметана по каплям (10 мл) добавляли раствор диоксида хлора (0.0506 г, 0.75 ммоль) в CH₂Cl₂ (способ 1). Реакцию проводили в трехгорлой колбе, снабженной обратным холодильником и термометром, при постоянном перемешивании в течение 1 часа при 20°C. Реакцию проводили до обесцвечивания раствора диоксида хлора.

После окончания растворитель удаляли при пониженном давлении. Образующийся осадок промывали водой. Получили 0.0149 г 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она (10% от теоретического). Порошок белого цвета. Т.пл. 127°C. ИК-спектр, v, см^-1: 3423 (OH), 1666 (C=O). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 0.67 с (3Н, CH₃), 0.69 с (3H, CH₃), 0,78 с (6Н, 2CH₃), 0.82 с (6Н, 2CH₃), 1.24-1.30 м (4Н, 2СН₂), 1.35-1.41 м (2Н, 2СН изоборнильного фрагмента), 1.48-1.51 м (4Н, 2CH₂), 1.73 с (3Н, CH₃), 1.78-1.86 м (4Н, 2CH₂), 3.05 т (2Н, 2СН изоборнильного фрагмента, J_нн, 9 Гц), 6.64 д (2Н, 2СН циклогексадиенона, J 6 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 13.79 (CH₃), 19.51 (CH₃), 21.30 (CH₃), 27.40 (CH₂), 30.82 (CH₃), 33.10 (CH₂), 39.27 (CH₂), 43.68 (CH), 45.38 (СН), 48.23 (С), 49.73 (С), 62.23 (С-ОН), 138.52 (С циклогексадиенона), 143.46 (СН циклогексадиенона), 185.82 (С=O).

Пример 2. Процесс окисления проводят аналогично примеру 1 за исключением того, что в качестве растворителя используют пиридин. После окончания реакции реакционную смесь промывали холодной водой, экстрагировали хлороформом, сушили Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Выход 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она (30% от теоретического).

Пример 3. Процесс окисления проводят аналогично примеру 1 за исключением того, что в качестве растворителя используют этанол. Выход 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она (12% от теоретического).

Пример 4. Процесс окисления проводят аналогично примеру 1 за исключением того, что в качестве растворителя используют гексан. Выход 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она (12% от теоретического).

Пример 5. Процесс окисления проводят аналогично примеру 1 за исключением того, что в качестве растворителя используют диметилформамид. Выход 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она (42% от теоретического).

Пример 6. Процесс окисления проводят аналогично примеру 2 за исключением того, что реакцию проводят при 6°C. Выход 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она (62% от теоретического).

Пример 7. Процесс окисления проводят аналогично примеру 2 за исключением того, что реакцию проводят при 40°C. Выход 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она (9% от теоретического).

Пример 8. Процесс окисления проводят аналогично примеру 2 за исключением того, что реакцию проводят при -10°C. Выход 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она (39% от теоретического).

Пример 9. Процесс окисления проводят аналогично примеру 2 за исключением того, что мольное соотношение 2,6-диизоборнил-4-метилфенол к диоксиду хлора равно 1:1 соответственно. Выход 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она (29% от теоретического).

Пример 10. Процесс окисления проводят аналогично примеру 2 за исключением того, что мольное соотношение 2,6-диизоборнил-4-метилфенол к диоксиду хлора равно 1:5 соответственно. Выход 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она (57% от теоретического).

Пример 11. Процесс окисления проводят аналогично примеру 5 за исключением того, что реакцию проводят при 0°C. Выход 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она (47% от теоретического).

Пример 12. Процесс окисления проводят аналогично примеру 5 за исключением того, что реакцию проводят при 40°C. Выход 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она (38% от теоретического).

Пример 13. В раствор (0.1030 г, 0.27 ммоль) 2,6-диизоборнил-4-метилфенола в 10 мл диметилформамида барботировали диоксид хлора (0.0365 т, 0.54 моль) с воздухом в течение 1 часа при 20°C. Реакционную смесь разбавляли 50 мл ледяной воды подкисленной HCl. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, кристаллизовали из гексана. Получили 0.0833 г 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она (78% от теоретического).

Пример 14. Процесс окисления проводят аналогично примеру 13 за исключением того, что в качестве растворителя используют пиридин, реакцию проводят при 8°C. После окончания реакции реакционную смесь промывали холодной водой, экстрагировали хлороформом, сушили Na₂SO₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Выход 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она (45% от теоретического).

Пример 15. Процесс окисления проводят аналогично примеру 13 за исключением того, что мольное соотношение 2,6-диизоборнил-4-метилфенол к диоксиду хлора равно 1:5 соответственно. Выход 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она (49% от теоретического).

Изобретение относится к способу получения 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она. Способ включает окисление фенола в органическом растворителе путем барботирования окислителя в реакционную смесь или добавлением по каплям раствора окислителя в органическом растворителе при температуре от -10 до 40°C. В качестве окислителя используют диоксид хлора, в качестве фенола используют терпеновый фенол, а именно 2,6-диизоборнил-4-метилфенол в органическом растворителе. При этом мольное соотношение реагентов составляет 1:1-5, соответственно. Изобретение позволяет увеличить выход 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она. 9 з.п. ф-лы, 15 пр.

1. Способ получения 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она, включающий окисление фенола в органическом растворителе путем барботирования окислителя в реакционную смесь или добавлением по каплям раствора окислителя в органическом растворителе, в качестве окислителя использовали диоксид хлора, в качестве фенола использовали терпеновый фенол, а именно 2,6-диизоборнил-4-метилфенол в органическом растворителе при мольном соотношении реагентов, равном 1:1-5, соответственно, при температуре от -10 до 40°C.

2. Способ получения 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она по п.1, отличающийся тем, что растворитель для приготовления раствора исходного фенола выбирают из группы сложных эфиров.

3. Способ получения 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она по п.1, отличающийся тем, что растворитель для приготовления раствора исходного фенола выбирают из группы простых эфиров.

4. Способ получения 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она по п.1, отличающийся тем, что растворитель для приготовления раствора исходного фенола выбирают из группы алифатических углеводородов.

5. Способ получения 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она по п.1, отличающийся тем, что растворитель для приготовления раствора исходного фенола выбирают из группы галогенированных алифатических углеводородов.

6. Способ получения 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она по п.1, отличающийся тем, что растворитель для приготовления раствора исходного фенола выбирают из группы азотсодержащих растворителей.

7. Способ получения 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она по п.2, отличающийся тем, что растворитель для экстракции диоксида хлора выбирают из группы галогенированных алифатических углеводородов.

8. Способ получения 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она по п.2, отличающийся тем, что растворитель для экстракции диоксида хлора выбирают из группы сложных эфиров.

9. Способ получения 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она по п.2, отличающийся тем, что растворитель для экстракции диоксида хлора выбирают из группы простых эфиров.

10. Способ получения 2,6-диизоборнил-4-гидрокси-4-метил-2,5-циклогексадиен-1-она по п.2, отличающийся тем, что растворитель для экстракции диоксида хлора выбирают из группы алифатических углеводородов.