ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1999 года по МПК C07D239/42 C07D401/04 C07D409/14 A61K31/505 

Изобретение относится к новым пиримидиновым производным и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходной антисекреторной активностью, к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного ингредиента, их новым промежуточным соединениям и способам их получения.

Предпосылки изобретения
Для лечения пептической язвенной болезни применяют различные лекарственные средства, такие как антацид, антихолинергический агент, антагонист H₂-рецептора и ингибитор протонного насоса.

Недавно появление омепразола, полезного в качестве ингибитора протонного насоса, вновь вызвало активность исследований в этой области.

Однако, отмечается, что ингибирование протонного насоса омепразолом необратимо, что может приводить к побочным воздействиям. В соответствии с этим, активно предпринимаются различные попытки разработать обратимый ингибитор протонного насоса. Например, в Евр.Пат. NN 322133 и 404322 раскрываются производные хиназолина, Евр.Пат. N 259174 описывает производные хинолина, WO 91/13337 предлагает пиримидиновые производные, в качестве обратимого ингибитора протонного насоса. Кроме того, данные изобретатели также сообщают о хинолиновых производных в WO 94/14795.

Сущность изобретения
Данными изобретателями проведено интенсивное исследование по разработке обратимого ингибитора протонного насоса с повышенной эффективностью; и, в результате, было обнаружено, что пиримидиновые производные, имеющие тетрагидроизохинолиновую группу в 2- или 4-положении пиримидинового ядра, демонстрируют превосходное действие ингибитора протонного насоса и обладают способностью обеспечивать обратимое ингибирование протонного насоса.

Соответственно, главной целью данного изобретения является разработка новых пиримидиновых производных, имеющих тетрагидроизохинолиновую группу в 2- или 4-положении пиримидинового ядра, и их фармацевтически приемлемых солей.

Еще одна цель данного изобретения состоит в разработке способа получения указанных соединений.

Следующей целью данного изобретения является разработка фармацевтических композиций, содержащих указанные вещества в качестве активных ингредиентов.

Еще одной целью изобретения является разработка новых промежуточных соединений, полезных для получения новых пиримидиновых производных.

Подробное описание изобретения
В соответствии с данным изобретением, представляются новые соединения - пиримидиновые производные формул (I-1) и (I-2), включая их фармацевтически приемлемые соли:

где R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют независимо водород или C₁-C₃алкильную группу или совместно образуют циклопентильное или циклогексильное кольцо;
A представляет группу формулы (II):

где R₁ и R₂ представляют, независимо друг от друга, водород или C₁-C₃алкильную группу, a R₃ является водородом, C₁-C₃ алкильной группой или галогеном; и
B представляет 1-(замещенный)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил формулы (III-1) или 7-(замещенный)- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c] -пиридин-6-ил формулы (III-2):

где R₆ является водородом или C₁-C₃ алкильной группой.

Среди соединений данного изобретения предпочтительными являются соединения, в которых: R₁, R₂ и R₆ представляют независимо водород или метильную группу; R³ - водород или фтор; R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют независимо, водород или C₁-C₃ алкильную группу или совместно образуют циклопентильное или циклогексильное кольцо.

В частности, предпочтительными соединениями данного изобретения являются:
(2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил) пиримидин гидрохлорид;
6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- (4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(2-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизозинолин-2- ил)пиримидин гидрохлорид;
2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)-6-пропилпиримидин гидрохлорид;
4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропил-2- (4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорид;
2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) 6-пропилпиримидин гидрохлорид;
5,6- диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(R)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(S)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(R)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(S)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(R)-5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(S)-5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(фениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)пиримидин гидрохлорид;
(R)-5,6-диметил-2-(4-фениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(S)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(2-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(4-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5-метил-6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5-метил-6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорид;
2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) циклопента[d]пиримидин гидрохлорид;
2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) циклопента[d]пиримидин гидрохлорид;
2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид;
2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид;
6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(2-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(N- метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5-метил-6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5-метил-6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) циклопента[d]пиримидин гидрохлорид;
2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид;
2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин гидрохлорид;
2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин гидрохлорид;
2-(2-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин гидрохлорид;
6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] -пиридин-6-ил)-2- (4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с] пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид;
5-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7- тетpагидpотиено[2,3-с]пиpидин-6-ил)-6-этилпиpимидин гидрохлорид;
6-метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-метил-4-(4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с] пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид;
6-этил-4-(4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
6-этил-4-(N-метилфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(R)-5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(S)-5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(R)-5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(S)-5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(R)-5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
(S)-5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид;
5,6-диметил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил) -4-(4-фторфениламино)пиридин гидрохлорид;
5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорид;
5-метил-6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид;
4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорид;
2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид и 4-(2-метил-4-фторфениламино) -2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид.

Пиримидиновые производные формул (I-1) и (I-2) данного изобретения могут существовать в форме оптического изомера, (R) или (S), или их смеси. Найдено, что оба типа изомерных соединений демонстрируют превосходную антисекреторную активность.

Соединения формул (I-1) и (I-2) можно получить согласно схемам 1 и 2, соответственно, описанным ниже.

Схема 1

где A, B, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ имеют значения, определенные выше.

В частности, соединение формулы (I-1) можно получить с помощью способа, который включает: взаимодействие соединения формулы (IV) с соединением формулы (V-1) или (V-2) с получением соединения формулы (VI-1); и взаимодействие соединения формулы (VI-1) с соединением формулы (VII)
Схема 2

где A, B, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, определенные выше.

Далее, соединение формулы (I-2) можно получить по способу, который включает: гидролиз соединения (IV) в 4-положении с получением соединения формулы (VIII); взаимодействие соединения формулы (VIII) с соединением формулы (V-1) или (V-2) с получением соединения формулы (IX); хлорирование соединения формулы (IX) в 4-положении с получением соединения формулы (VI-2); и затем взаимодействие соединения формулы (VI-2) с соединением формулы (VII).

В процессах схемы 1 и схемы 2 соединение формулы (IV) может быть получено с помощью использования известного способа /смотри, например, J. Heterocyclic Chem. , 28, 231 (1991); и Org. Synt., Coll. Vol, 638/ и соединения формулы (V-1) и (V-2) могут быть получены согласно способу, раскрытому в Евр. Пат. N 230871. Соединение формулы (VII) является промышленно доступным (например, от Aldrich Со. в США).

Как показано на схеме 1 и схеме 2, пиримидиновые соединения (IV) и (VIII) подвергают взаимодействию с соединениями формулы (V-1) или (V-2) в присутствии апротонного растворителя и основания в течение 1-24 часа с получением, соответственно, соединений формулы (VI-1) или (VI-2). Подходящие растворители для этой реакции могут включать дихлорметан, ацетон, ацетонитрил и диметилформамид. Температура реакции, предпочтительно, находится в интервале от комнатной температуры до 150^oC. Подходящие основания для этой реакции включают триэтиламин, N,N-диметиланилин и пиридин.

Замещенные пиримидиновые соединения формулы (VI-1) и (VI-2), полученные таким образом, затем вводят в реакцию с соединениями формулы (VII) в апротонном растворителе в течение 2-5 часов, получая соединения настоящего изобретения формулы (I-1) и (I-2), соответственно. Подходящие растворители для этой реакции могут включать диметилформамид, п-диоксан, диметилсульфоксид и т. п. Температура реакции, предпочтительно, находится в диапазоне от 80^oC до 140^oC.

В процессе схемы 2, перед реакцией с соединением формулы (V-1) или (V-2), соединение формулы (IV) в 4-положении может селективно гидролизоваться с использованием раствора NaOH в апротонном растворителе. Подходящие растворители для данной реакции могут включать ацетон, ацетонитрил и тетрагидрофуран.

Соединения формулы (VI-2) получают из соединения формулы (IX), используя хлорирующий агент, такой как хлорокись фосфора.

Соединения формулы (VI-1) и (VI-2), полученные как указано выше, являются новыми и их применяют в качестве промежуточных соединений для получения пиримидиновых соединений формулы (I-1) или (I-2). Поэтому данное изобретение охватывает в своем объеме новые соединения формулы (VI-1) или (VI-2) и способы их получения.

Соединения данного изобретения можно назначать для приема либо орально, либо внутрибрюшинно, в эффективном количестве, находящемся в диапазоне от 0,1 до 500 мг/кг, предпочтительно от 1,0 до 100 мг/кг, пациенту в день.

Далее, настоящее изобретение охватывает своим объемом фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I-1) и (I-2). Нетоксичные соли, которые охватываются объемом данного изобретения, могут включать соли неорганической кислоты, такие как гидрохлорид, сульфат, фосфат и нитрат, и соли органической кислоты, такие как тартрат, фумарат, цитрат, мезилат и ацетат.

Фармацевтически приемлемые соли можно получить согласно известным способам, например, взаимодействием соединений формулы (I-1) или (I-2) с вышеупомянутыми кислотами в присутствии растворителя, например, этилового спирта, дихлорметана, этилацетата и диэтилового эфира.

Данное изобретение, кроме того, включает в своем объеме фармацевтические композиции, включающие одно или более заявляемых соединений в качестве активных ингредиентов, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем и/или другими добавками, если это необходимо. Активный ингредиент, присутствующий в композиции, может составлять в диапазоне от 0,1 до 99,9% по весу.

Следующие примеры даны только для иллюстрации, и нет намерения ограничивать ими объем изобретения. 1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, (R)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и (S)-1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин получают таким же способом, как описано в Разделе Получение WO 94/14795.

Получение 1: Получение 7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридина
Стадия 1: 2-(3-тиенил)хлорэтан
Тионилхлорид (17 мл, 0,23 моль) добавляют по каплям к смеси раствора 2-(3-тиенил)этанола (22,4 мл, 0,2 моль) и хлороформа (60 мл), поддерживая температуру реакционной системы ниже 10^oC, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и перегоняют в вакууме, получая 24 г названного соединения. (Выход: 81,5%).

Стадия 2: 7-метил-6,7-дигидротиено[2,3-с]пиридин
К раствору 2-(3-тиенил)хлорэтана (20 г, 136 моль), полученному в стадии 1 выше, и безводного ацетонитрила (350 мл) добавляют хлорид олова (IV) (20 мл, 0,17 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов и охлаждают, к смеси добавляют воду, чтобы удалить избыток хлорида олова (IV). Затем реакционную смесь промывают дихлорметаном. Водный слой отделяют и подщелачивают водным раствором K₂CO₃ при охлаждении льдом и затем экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 10,56 г названного соединения. (Выход 51%).

Стадия 3: 7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин
Боргидрид натрия (4,4 г, 116 ммоль) добавляют порциями при комнатной температуре к смеси раствора 7-метил-6,7-дигидротиено [2,3-с]пиридина (10,5 г, 69,4 ммоль), полученного выше в стадии 2, и этанола (100 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 10,34 г названного соединения. (Выход 97%).

Получение 2: Получение 2,3-дихлор-6-этилпиримидина
Стадия 1: 2-меркапто-6-этилпиримидин-4-он
К раствору метоксида натрия (24 г, 0,44 моль) и этанола (180 мл) добавляют тиомочевину (15,22 г, 0,2 моль) и метилпропионилацетат (25 мл, 0,2 моль). После отгонки растворителя медленно добавляют воду (200 мл) к реакционной смеси, которую затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют активированный уголь, затем перемешивают в течение 5 минут и фильтруют. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры и подкисляют ледяной уксусной кислотой, образующееся твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая 29 г названного вещества. (Выход: 93%).

Стадия 2: 2,4-дигидрокси-6-этилпиримидин
Реакционную смесь хлоруксусной кислоты (33,3 г, 0,352 моль), воды (400 мл) и 2-меркапто-6-этилпиримидин-4-она (29 г, 0,186 моль), полученного выше в стадии 1, кипятят с обратным холодильником в течение 14 часов и охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют конц. HCl (95 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 дня. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой. После перемешивания в течение 2 часов образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и сушат, получая 11,16 г названного вещества. (Выход: 43%).

Стадия 3: 2,4-дихлоро-6-этилпиримидин
Смесь фосфористого оксихлорида (хлорокиси фосфора) (43 мл), N,N-диметиланилина (6,6 мл) и 2,4-дигидрокси-6-этилпиримидина (11,12 г, 79,3 ммоль), полученного выше в Стадии 2, кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют дихлорметаном. Разбавленный раствор медленно добавляют к ледяной воде, поддерживая температуру реакции ниже 10^oC, и смесь экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои сушат над сульфатом магния и концентрируют, получая 13,10 г названного вещества в маслянистой форме. (Выход: 93,3%).

Получение 3: Получение 2,4-дихлоро-6-пропилпиримидина
В соответствии с такой же методикой, как в получении 2, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют метоксид натрия (24 г, 0,44 моль), тиомочевину (15,22 г, 0,2 моль), этил бутирилацетат (31,6 мл, 0,2 моль) и этанол (180 мл), получают 10,5 г названного вещества в маслянистой форме.

Получение 4: Получение 2,4-дихлор-5-метил-6-этилпиримидина
В соответствии с такой же методикой, как в получении 2, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют метоксид натрия (24 г, 0,44 моль), тиомочевину (15,22 г, 0,2 моль), этил 2-пропионил пропионат (31,6 мл, 0,2 моль) и этанол (180 мл), получают 16,5 г названного вещества в маслянистой форме.

Пример 1: Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)-2- хлорпиримидина
Смесь раствора 2,4-дихлорпиримидина (3,0 г, 20 ммоль), 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (3,3 г, 22 ммоль), триэтиламина (3,4 мл, 24,4 ммоль) и N,N-диметилформамида (20 мл) перемешивают в течение 5 часов, разбавляют дихлорметаном, несколько раз промывают водой. Дихлорметановый слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Получающийся остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая 1,5 г названного вещества. (Выход: 28,9%).

Стадия 2: 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
2-Метил-4-фторанилин (1,1 мл, 10,2 ммоль) добавляют к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,5 г, 5,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов при 110-120^oC, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют дихлорметаном и затем промывают водой. Дихлорметановый слой отделяют, подщелачивают водным раствором гидроксида натрия, промывают водой, сушат и концентрируют. Образовавшийся остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая названное соединение в форме свободного основания. К раствору смеси названного соединения в форме свободного основания и этилового эфира добавляют водную хлористоводородную кислоту, и образовавшееся названное соединение фильтруют и сушат в вакууме. Перекристаллизация из этанола дает 1,2 г названного соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. (Выход: 58,6%).

Т.пл. 160-163^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,49 (д, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,90 (м, 2H), 3,45 (м, 1H), 4,20 (шс, 1H), 5,40 (шс, 1H), 6,05 (д, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,90 (м, 2H), 7,18 (м, 4H), 7,88 (м, 4H), 7,95 (д, 1H).

Пример 2: Синтез 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с той же методикой, что в стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 6-метил-2,4-дихлорпиримидин (6,52 г, 40 ммоль), 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (6,6 г, 44 ммоль), триэтиламин (6,8 мл, 48,8 ммоль) и N,N-диметилформамид (30 мл), получают 5,5 г названного соединения. (Выход: 50,2%).

Стадия 2: 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (1,1 мл, 10,2 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,5 г, 5,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,2 г названного соединения в соответствии с той же методикой, что в стадии 2 примера 1.

(Выход: 51,7%).

Т.пл. 177-179^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ/ 1,42 (д, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,90 (м, 2H), 3,50 (кв.кв., 1H), 4,22 (кв.кв., 1H), 5,42 (кв. кв, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,18 (м, 6H), 7,63 (м, 1H), 9,80 (с, 1H), 13,30 (шс, 1H).

Пример 3: Синтез 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-(4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,8 мл, 8,4 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,5 г, 5,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,5 г названного соединения в соответствии с той же методикой, что в стадии 2 примера 1.

(Выход: 70,7%)
Т.пл. 194-196^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,50 (д, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,92 (шс, 2H), 3,50 (м, 1H), 4,30 (кв. кв, 1H), 5,58 (кв.кв, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,1-7,40 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,50 (с, 1H), 13,10 (шс, 1H).

Пример 4: Синтез 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4 -тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,9 мл, 8,4 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,5 г, 5,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,2 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 57,3%)
Т. пл. 170-172^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆ ): δ 1,40 (д, 3H), 2,38 (с, 3H), 2,95 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,60 (шс, 1H), 4,30 (кв.кв., 1H), 5,50 (кк, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,10-7,38 (м, 4H), 7,40-7,60 (м, 5H), 12,00 (с, 1H).

Пример 5: Синтез 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1, 2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (4,1 г, 27,8 ммоль), триэтиламин (4,7 мл, 33,7 ммоль), N,N-диметилформамид (20 мл) и 6-этил-2,4-дихлорпиримидин (4,9 г, 27,7 ммоль), полученный в Получении 2, получают 5,58 г названного соединения (выход: 70%).

Стадия 2: 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,77 мл, 6,93 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,0 г, 3,47 ммоль) и диметилформамида (5 мл) получают 0,92 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 64%)
Т. пл. 172- 174^oC
³H ЯМР (CDCl₃): δ 1,38-1,60 (тт+дд, 6H), 2,43 (сс, 3H), 2,68-3,06 (м, 4H), 3,76 (м, 1H), 3,94 (м, 1H), 5,33 (кв.кв, 1H), 6,01 (сс, 1H), 6,85-7,30 (м, 6H), 7,58 (т, 1H), 9,83 (с, 1H), 14,00 (с, 1H).

Пример 6: Синтез 6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,38 мл, 4,01 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,57 г, 1,98 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,17 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 22%)
Т. пл. 156-158^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,29 (т, 3H), 1,49 (д, 3H), 2,65 (кв, 2H), 2,93-2,96 (м, 2H), 3,70 (м, 1H), 4,05-4,60 (м, 1H), 5,60 (кк, 1H), 7,10-7,55 (м, 6H), 7,60-7,65 (м, 2H), 10,60 (с, 1H), 10,90 (с, 1H).

Пример 7: Синтез 6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,46 мл, 4,25 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,61 г, 2,12 ммоль) и диметилформамида (5 мл) получают 0,50 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 60%)
Т. пл. 109-111^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,22 (т, 3H), 1,43 (дд, 3H), 2,78 (кв, 2H), 2,95 (с, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,62 (с, 3H), 4,37 (мм, 1H), 5,70 (кв, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,06-7,58 (м, 9H), 12,15 (с, 1H).

Пример 8: Синтез 6-этил-2-(2-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 2-метиланилина (0,46 мл, 4,31 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,61 г, 2,12 ммоль) и диметилформамида (5 мл) получают 0,52 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 62%)
Т. пл. 78-81^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,80-2,20 (м, 6H), 2,90 (с, 3H), 3,07 (с, 1H), 3,24 (к, 2H), 3,43 (с, 1H), 3,96 (с, 3H), 4,16 (мм, 1H), 4,88 (мм, 1H), 6,08 (кв. кв. , 1H), 7,23 (cc, 1H), 7,64- 7,90 (м, 7H), 8,32 (т, 1H), 10,50 (с, 1H), 14,10 (с, 1H).

Пример 9: Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропилпиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6- пропил-2-хлорпиримидин
В соответствии с такой же методикой, как в стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (1,6 г, 10,9 ммоль), триэтиламин (1,6 мл, 11,5 ммоль), N,N-диметилформамид (20 мл) и 2,4-дихлор-6-пропилпиримидин (1,8 г, 9,4 ммоль), полученный в получении 3, получают 1,6 г названного соединения (Выход: 56,4%).

Стадия 2: 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропилпиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,35 мл, 3,15 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -6-пропил-2-хлорпиримидина (0,5 г, 1,66 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,2 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 28,2%)
Т. пл. 95-97^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,00 (т, 3H), 1,50 (дд, 3H), 1,81 (кв. 2H), 2,35 (с, 3H), 2,70 (т, 2H), 2,94 (шд, 2H), 3,60 (мм, 1H), 4,30 (дд, 1H), 5,55 (дд, 1H), 6,70 (с, 1H), 7,22 (шс, 6H), 7,75 (шс, 1H), 9,90 (с, 1H), 13,30 (шс, 1H).

Пример 10: Синтез 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -6-пропил-2-(4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фторанилина (0,27 мл, 2,85 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропил-2-хлорпиримидина (0,5 г, 1,66 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,3 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 43,8%)
Т. пл. 100-105^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,96 (т, 3H), 1,54 (м, 3H), 1,75 (кв, 2H), 2,60 (т, 2H), 2,96 (м, 2H), 3,62 (мм, 1H), 4,35 (кв.кв, 1H), 5,60 (кв.кв, 1H), 6,70 (д, 1H), 7,00-7,40 (м, 6H), 7,62 (м, 2H).

Пример 11: 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)-6-пропилпиримидин гидрохлорид
После добавления N-метиланилина (0,27 мл, 2,49 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)- 6-пропил-2-хлорпиримидина (0,5 г, 1,66 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,5 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 73,6%)
Т. пл. 92-94^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 0,96 (т, 3H), 1,46 (дд, 3H), 1,59 (кв, 2H), 2,57 (т, 2H), 2,90 (шд, 2H), 3,50 (мм+д, 4H), 4,35 (кк, 1H), 5,56 (кв.кв., 1H), 6,65 (д, 1H), 7,00-7,70 (м, 9H).

Пример 12: Синтез 5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5,6-Диметил-2,4-дихлорпиримидин
Раствор смеси 5,6-диметил-2,4-дигидроксипиримидина (72 г, 0,51 моль), фосфористого оксихлорида (250 мл) и N,N-диметиланилина (41 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь медленно добавляют в ледяную воду. Образовавшееся твердое вещество фильтруют и перекристаллизуют из дихлорметана, получая 54,3 г названного соединения. (Выход: 60%).

Стадия 2: 5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,9 г, 26,4 ммоль) и 5,6-диметил-2,4-дихлорпиримидин (4,3 г, 24 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 4,17 г названного соединения. (Выход: 60,4%).

Стадия 3: 5,6-Диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (1,1 мл, 9,9 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 2, и диметилформамида (10 мл), получают 1,35 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 68%)
Т. пл. 201-205^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (к, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).

Пример 13: Синтез (R)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: (R)-5,6-Диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют (R)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,9 г, 26,4 ммоль) и 5,6- диметил-2,4-дихлорпиримидин (4,3 г, 24 ммоль), получают 4,35 г названного соединения. (Выход: 63%)
Стадия 2: (R) -5, 6-Диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино) -4- (1- метил-1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (1,1 мл, 9,9 ммоль) к раствору смеси (R)-5, 6-диметил-4-(1-метил-1,2,3, 4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль), полученного в вышеупомянутой Стадии 1, и диметилформамида (10 мл), получают 1,10 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 55,5%)
Т. пл. 203-205^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).

Пример 14: Синтез (S)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: (S)-5,6-Диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют (S)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,9 г, 26,4 ммоль) и 5,6-диметил-2,4-дихлорпиримидин (4,3 г, 24 ммоль), получают 4,2 г названного вещества. (Выход: 60,8%)
Стадия 2: (S)-5,6-Диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (1,1 мл, 9,9 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 1, и диметилформамида (10 мл), получают 0,90 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 45,5%)
Т. пл. 202-204^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (к, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).

Пример 15: Синтез 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (1,0 мл, 10 ммоль) к раствору смеси 5, 6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,32 г названного соединения в соответствии с такой же методикой, как в стадии 2 примера 1.

(Выход: 69%)
Т. пл. 205-208^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (к, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).

Пример 16: Синтез (R)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (1 мл, 10 ммоль) к раствору смеси (R)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,20 г названного соединения в соответствии с такой же методикой, как в стадии 2 примера 1.

(Выход: 62,7%)
Т. пл. 205-207^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).

Пример 17: Синтез (S)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (1 мл, 10 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,50 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 78,3%)
Т. пл. 204-206^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,58 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,08 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 4,19 (шд, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,34 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H).

Пример 18: Синтез 5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (1,5 мл, 14 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,9 г, 6,6 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,25 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 9%)
Т. пл. 220-222^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,34 (д, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,93 (шд, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 4,04 (шд, 1H), 5,02 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 7,16-7,42 (м, 5H), 7,58 (м, 3H), 13,42 (шд, 1H).

Пример 19: Синтез (R)-5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (1,04 мл, 9,6 ммоль) к раствору смеси (R)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,55 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 29%)
Т. пл. 221-223^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,34 (д, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,93 (шд, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 4,04 (шд, 1H), 5,02 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 7,16-7,42 (м, 5H), 7,58 (м, 3H), 13,42 (шд, 1H).

Пример 20: Синтез (S)-5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (1,04 мл, 9,6 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидина (1,4 г, 4,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,70 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 37%)
Т. пл. 220-223^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,34 (д, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,77 (с, 3H), 2,93 (шд, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,98 (с, 3H), 4,04 (шд, 1H), 5,02 (м, 1H), 6,88 (м, 1H), 7,16-7,42 (м, 5H), 7,58 (м, 3H), 13,42 (шд, 1H).

Пример 21: Синтез 5,6-диметил-2-(фениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления анилина (0,53 мл, 5,5 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,72 г, 2,5 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,21 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 22%)
Т. пл. 243-245^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,58 (д, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,90 (шд, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 5,42 (кв, 1H), 7,21 (м, 5H), 7,43 (м, 2H), 7,56 (м, 2H), 10,30 (с, 1H), 13,35 (шд, 1H).

Пример 22: Синтез (R)-5,6-диметил-2-(4-фениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления анилина (0,53 мл, 5,5 ммоль) к раствору смеси (R)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (0,72 г, 2,5 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,25 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 26%)
Т. пл. 243-246^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,58 (д, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 5,42 (кв, 1H), 7,20 (м, 5H), 7,43 (м, 2H), 7,56 (м, 2H), 10,30 (с, 1H), 13,35 (шд, 1H).

Пример 23: Синтез (S)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления анилина (0,53 мл, 5,5 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (0,72 г, 2,5 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,20 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 21%)
Т. пл. 243-245^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,58 (д, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,89 (шд, 1H), 3,12 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 5,42 (кв, 1H), 7,20 (м, 5H), 7,43 (м, 2H), 7,56 (м, 2H), 10,30 (с, 1H), 13,35 (шд, 1H).

Пример 24: Синтез 5,6-диметил-2-(2-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 2-метиланилина (1,0 мл, 9,6 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,34 г, 4,6 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,65 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 36%)
Т. пл. 94-96^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,52 (д, 3H), 2,17 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,37 (с, 3H), 2,82 (д, 1H), 3,01 (т, 1H), 3,54 (т, 1H), 4,15 (шд, 1H), 5,31 (т, 1H), 7,15 (м, 5H), 7,30 (м, 2H), 7,73 (д, 1H), 9,55 (с, 1H), 13,73 (шд, 1H).

Пример 25: Синтез 5,6-диметил-2-(4-метилфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления п-толуидина (0,45 мл, 4,20 ммоль) к раствору смеси 5, 6-диметил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,80 г, 2,78 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,30 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 27%)
Т. пл. 243-245^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,64 (д, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,44 (с, 3H), 2,87 (шд, 1H), 3,28 (тт, 1H), 3,60 (тт, 1H), 4,30 (шд, 1H), 5,42 (кв, 1H), 7,08-7,23 (м, 6H), 7,52 (д, 2H), 10,20 (с, 1H), 14,10 (шс, 1H).

Пример 26: Синтез 5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5-Метил-6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин (2,3 г, 15,6 ммоль) и 2,4-дихлор-5-метил-6-этилпиримидин (2,7 г, 14,1 ммоль), полученный в получении 4, получают 2,3 г названного соединения. (Выход: 54%)
Стадия 2: 5-Метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,55 мл, 4,95 ммоль) к раствору смеси 5-метил-6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (0,80 г, 2,65 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,25 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 22,1%)
Т. пл. 171-173^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 1,20 (т, 3H), 1,46 (д, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,68 (кв, 2H), 2,95 (м, 1H), 3,48 (т, 1H), 4,12 (д, 2H), 5,20 (кв, 1H), 6,90-7,30 (м, 6H), 7,58 (м, 1H).

Пример 27: Синтез 5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,50 мл, 5,28 ммоль) к раствору смеси 5-метил-6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (0,80 г, 2,65 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,55 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 50,3%)
Т. пл. 198-200^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 1,20 (т, 3H), 1,56 (д, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,56 (кв, 2H), 2,81 (шд, 1H), 3,05 (м, 1H), 3,58 (т, 1H), 4,41 (д, 1H), 5,38 (кв, 1H), 7,00-7,40 (м, 6H), 7,58 (м, 2H).

Пример 28: Синтез 5-метил-6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,44 мл, 4,06 ммоль) к раствору смеси 5-метил-6-этил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (0,80 г, 2,65 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,60 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 55,4%)
Т. пл. 214-216^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 1,90 (т, 3H), 1,46 (д, 3H), 2,18 (с, 3H),
2,67 (кв. 2H), 2,79 (шс, 2H), 2,90-3,18 (м, 1H), 3,40-3,60 (с+м, 4H), 4,18 (дд, 1H), 5,25 (кв. 1H), 7,05-7,20 (с, 4H), 7,32-7,58 (м, 5H).

Пример 29; Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 2-Амино-4-гидроксициклопента[d]пиримидин
Раствор 2-этоксикарбонилциклопентанона (114 мл, 0,77 моль) и N,N-диметилформамида (40 мл) добавляют по каплям к раствору смеси метоксида натрия (83,2 г, 0,44 моль) и N,N-диметилформамида (80 мл), поддерживая температуру реакционной системы ниже 0^oC. К вышеуказанной реакционной смеси добавляют раствор соли гуанидин•HCl (81 г, 0,85 моль) и метанола (127 мл) и затем кипятят с обратным холодильником в течение 14 часов. Реакционную смесь нейтрализуют конц. HCl и образовавшееся твердое вещество фильтруют и сушат при пониженном давлении, получая 20,69 г названного соединения. (Выход: 18%)
Стадия 2: 2,4-Дигидроксициклопента[d]пиримидин
К раствору смеси 20% HCl (62 мл) и 2-амино-4-гидроксициклопента[d]пиримидина (20,6 г, 0,136 моль), полученного в вышеописанной стадии 1, добавляют водный раствор нитрата натрия (19,4 г) в течение 4 часов, поддерживая температуру реакционной системы при 70^oC. Реакционную смесь охлаждают до 0^oC и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, сушат при пониженном давлении, получая 15,43 г названного соединения. (Выход: 74,6%).

Стадия 3: 2,4-Дихлорциклопента[d]пиримидин
Смесь раствора фосфористого оксихлорида (49 мл), N,N-диметиланилина (8,0 мл) и 2,4-дигидроксициклопента[d]пиримидина (15,4 г, 0,1 моль), полученного в вышеупомянутой стадии 2, кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждают до комнатной температуры. После разбавления реакционной смеси дихлорметаном разбавленный раствор добавляют к ледяной воде, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 10 С. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая 2,8 г названного соединения в виде масла. (Выход: 15%).

Стадия 4: 4-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорциклопента [d]пиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (1,7 г, 11,55 ммоль) и 2,4-дихлорциклопента[d]пиримидин (2,0 г, 10,5 ммоль), полученный выше в стадии 3, получают 1,95 г названного соединения. (Выход: 62%)
Стадия 5: 2-(2-Метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,40 мл, 3,60 ммоль) к смеси раствора 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорциклопента[d] пиримидина (0,50 г, 1,70 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,15 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 20,8%)
Т. пл. 110-112^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 1,50 (т, 3H), 2,12 (м, 2H), 2,25 (с, 3H), 2,93 (шд, 3H), 3,10 (м, 2H), 3,42 (шд, 2H), 3,70 (шд, 1H), 4,40 (шд, 1H), 5,78 (шд, 1H), 7,22 (м, 6H), 7,50 (м, 5H), 7,60 (м, 1H), 9,80 (с, 1H), 13,32 (шд, 1H).

Пример 30: Синтез 2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,40 мл, 4,2 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3, 4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорциклопента[d]пиримидина (0,60 г, 2,0 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,11 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 13,4%)
Т. пл. 220-222^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 1,58 (д, 3H), 2,10 (шд, 2H), 3,01 (шд, 4H), 3,18 (м, 2H), 3,60 (шд, 1H), 4,45 (шд, 1H), 5,64 (шд, 1H), 7,30 (м, 6H), 7,62 (м, 2H), 10,42 (с, 1H), 13,15 (шд, 1H).

Пример 31: Синтез 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,20 мл, 1,90 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорциклопента[d] пиримидина (0,51 г, 1,70 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,20 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 29%)
Т. пл. 105-107^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,42 (шд, 3H), 2,10 (м, 2H), 2,87 (м, 3H), 3,10 (м, 2H), 3,58 (с, 3H), 4,38 (шд, 1H), 5,53 (кв, 1H), 7,21 (м, 4H), 7,48 (м, 5H), 12,62 (шд, 1H).

Пример 32: Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
Стадия 1: 2,4-Дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
Раствор смеси 2,4-дигидроксихиназолина (39,2 г, 0,24 моль), оксида платины (4 г) и трифторуксусной кислоты гидрируют в реакторе Парра в течение 2 часов. Платину отфильтровывают, и фильтрат концентрируют, разбавляют водой и подщелачивают 1N-NaOH раствором. Образовавшееся твердое вещество фильтруют и сушат, получая 13,76 г названного соединения. (Выход: 34,5%).

Стадия 2: 2,4-Дихлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
2,4-Дигидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин (3,4 г, 20 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, суспендируют в растворе смеси фосфористого оксихлорида (10 мл) и N,N-диметиланилина (0,8 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляют к ледяной воде, поддерживая температуру реакционной системы ниже 10^oC, и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, сушат при пониженном давлении, получая 3,26 г названного соединения. (Выход: 80%).

Стадия 3: 4-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлор- 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
Раствор смеси 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (2,6 г, 17,4 ммоль), триэтиламина (2,8 мл), N,N-диметилформамида (20 мл) и 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (3,2 г, 15,8 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 2, перемешивают при 80^oC в течение 3 часов и охлаждают. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая 3,1 г названного соединения. (Выход: 62,5%).

Стадия 4: 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метилаланина (0,60 мл, 5,4 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (0,75 г, 2,40 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,58 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

(Выход: 55%)
Т. пл. 190-193^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,53 (д, 3H), 1,60-1,96 (м, 3H), 2,34 (с, 3H), 2,55 (шд, 2H), 2,75 (шд, 4H), 2,98 (м, 1H), 3,54 (м, 1H), 4,25 (шд, 1H), 5,36 (кв, 1H), 7,12-7,31 (м, 6H), 7,60 (м, 1H), 9,69 (с, 1H).

Пример 33: Синтез 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
После добавления N-метилаланина (0,50 мл, 4,8 ммоль) к раствору смеси 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлор- 5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (0,75 г, 2,40 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,26 г названного соединения в соответствии с методикой Стадии 2 Примера 1.

(Выход: 26%)
Т. пл. 207-210^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,42 (д, 3H), 1,53-1,96 (м, 3H), 2,57 (шд, 1H), 2,80 (м, 5H), 2,95 (м, 1H), 3,45 (шд, 1H), 3,60 (с, 3H), 4,18 (шд, 1H), 5,25 (кв, 1H), 7,16 (м, 3H), 7,50 (м, 6H), 12,10 (с, 1H).

Пример 34: Синтез 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-Метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ применяют 6-метил-2,4-дихлорпиримидин (3,26 г, 20 ммоль), 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (2,6 мл, 20,5 ммоль), триэтиламин (3,4 мл, 24,4 ммоль) и N,N-диметилформамид (10 мл), получают 3,1 г названного соединения. (Выход: 59,7%)
Стадия 2: 6-Метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,8 мл, 7,2 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,0 г, 3,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,85 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 58%
Т.пл. 183-185^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2,41 (с, 3H), 2,48 (д, 3H), 2,88 (т, 1H), 3,02 (т, 1H), 3,75 (т, 1H), 3,91 (т, 1H), 4,67 (с, 1H), 4,78 (с, 1H), 6,00 (д, 1H), 6,90-7,30 (м, 5H), 7,58 (м, 1H), 9,75 (с, 1H), 14,20 (шд, 1H).

Пример 35: Синтез 6-метил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,7 мл, 7,4 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,0 г, 3,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,6 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 42,6%
Т. пл. 238-240^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2,45 (д, 3H), 2,90-3,10 (м, 2H), 3,78 (т, 1H), 4,05 (т, 1H), 4,70 (с, 1H), 4,92 (т, 1H), 6,05 (д, 1H), 6,90-7,30 (м, 6H), 7,60 (м, 2H), 10,40 (с, 1H), 13,80 (шс, 1H).

Пример 36: Синтез 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,61 мл, 5,48 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,95 г, 3,65 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,7 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 52,3%
Т. пл. 85-95^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 2,75 (с, 3H), 2,99 (с, 3H), 3,70 (м, 2H), 3,78 (с, 3H), 4,51 (с, 1H), 4,65 (с, 1H), 5,30 (шс, 1H), 6,08 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 7,05-7,60 (м, 8H), 13,05 (с, 1H).

Пример 37: Синтез 6-Этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-Этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,5 мл, 28 ммоль), триэтиламин (3,9 мл, 28 ммоль), N,N-диметилформамид (20 мл) и 6-этил-2,4-дихлорпиримидин (4,9 г, 27,7 ммоль), полученный в Получении 2, получают 5,0 г названного соединения. (Выход: 66%)
Стадия 2: 6-Этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил) пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,57 мл, 5,13 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (0,7 г, 2,56 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,55 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 54%
Т. пл. 223-225^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,36 (кв.кв, 3H), 2,35 (с, 3H), 2,69 (тт, 2H), 2,90 (тт, 2H), 3,77 (тт, 2H), 4,66 (сс, 2H), 5,93 (д, 2H), 6,72-7,30 (м, 6H), 7,50 (дд, 1H), 9,80 (с, 1H), 14,00 (с, 1H).

Пример 38: Синтез 6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,50 мл, 5,28 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (0,7 г, 2,56 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,41 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 42%
Т. пл. 203- 206^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,42 (тт, 3H), 2,74 (кк, 2H), 3,02 (тт, 2H), 3,93 (тт, 2H), 4,82 (сс, 2H), 6,03 (сс, 2H), 7,00-7,32 (м, 6H), 7,54-7,64 (м, 2H), 10,60 (с, 1H), 13,80 (с, 1H).

Пример 39: Синтез 6-этил-2-(-метилфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,54 мл, 5,15 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,7 г, 2,56 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,56 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 57%
Т. пл. 98-100^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,24-1,40 (м, 3H), 2,83 (тт, 2H), 3,16-3,24 (м, 2H), 3,65 (тт, 2H), 3,89 (с, 3H), 4,53 (сс, 2H), 6,00 (сс, 1H), 6,85 (д, 1H), 7,05-7,55 (м, 8H), 13,40 (с, 1H).

Пример 40: Синтез 6-этил-2-(2-метилфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 2-метиланилина (0,55 мл, 5,15 ммоль) к раствору смеси 6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидина (0,7 г, 2,56 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,23 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 24%
Т.пл. 153-155^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) : δ 1,37-1,47 (м, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,74-2,76 (м, 2H), 2,97 (тт, 2H), 3,87 (тт, 2H), 4,76 (сс, 2H), 5,98 (сс, 1H), 7,10-7,28 (м, 7H), 7,70 (т, 1H), 9,82 (с, 1H), 14,17 (с, 1H).

Пример 41: Синтез 5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5,6-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (2,9 мл, 23 ммоль) и 5,6-диметил-2,4-дихлорпиримидин (3,8 г, 21 ммоль), полученный в стадии 1 примера 12, получают 3,95 г названного соединения. (Выход: 68,7%)
Стадия 2: 5,6-Диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,8 мл, 7 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 2-ил)-2-хлорпиримидина (1,0 г, 3,6 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,58 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 44%
Т. пл. 190-193^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 2,17 (с, 3H), 2,30 (с, 3H), 2,36 (с, 3H), 2,90 (т, 2H), 3,80 (т, 1H), 4,75 (с, 2H), 7,08-7,19 (м, 6H), 7,70 (м, 1H), 9,63 (с, 1H), 13,62 (с, 1H).

Пример 42; Синтез 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,7 мл, 7,4 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (1,0 г, 3,6 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,67 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 48%
Т. пл. 251-253^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 2,23 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 3,02 (т, 2H), 3,94 (т, 2H), 4,87 (с, 2H), 7,35 (м, 6H), 7,65 (м, 2H), 10,39 (с, 1H), 13,20 (шд, 1H).

Пример 43: Синтез 5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,84 мл, 7,8 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- хлорпиримидина (1,0 г, 3,6 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,55 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 39%
Т. пл. 58-60^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 2,14 (с, 3H), 2,45 (с, 3H), 2,83 (т, 2H), 3,64 (с, 3H), 3,71 (т, 2H), 4,66 (с, 2H), 7,07-7,15 (м, 4H), 7,38-7,54 (м, 5H), 12,40 (с, 1H).

Пример 44: Синтез 5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4- (1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5-Метил-6-Этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,5 мл, 28 ммоль) и 2,4-дихлор-5-метил-6-этилпиримидин (4,9 г, 27,7 ммоль), полученный в получении 4, получают 5,0 г названного соединения. (Выход: 66%)
Стадия 2: 5-Метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,5 мл, 3,6 ммоль) к раствору смеси 5-метил-6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-хлорпиримидина (0,7 г, 2,4 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,53 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 53,5%
Т. пл. 192-194^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 1,25 (т, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 2,68 (кв, 2H), 2,88 (т, 2H), 3,79 (т, 2H), 4,75 (с, 2H), 7,15 (м, 6H), 7,70 (м, 1H), 9,80 (с, 1H).

Пример 45: Синтез 5-метил-6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,45 мл, 3,6 ммоль) к раствору смеси 5-метил-6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,7 г, 2,4 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,50 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 52,2%
Т.пл. 235-238^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) : δ 1,42 (т, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,76 (кв, 2H), 3,04 (т, 2H), 3,90 (т, 2H), 4,80 (с, 2H), 6,95-7,35 (м, 6H), 7,55 (м, 2H), 10,50 (с, 1H), 13,80 (шд, 1H).

Пример 46: Синтез 5-метил-6-этил-2-(N-метилфениламино)-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,45 мл, 3,6 ммоль) к раствору смеси 5-метил-6-этил-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,7 г, 2,4 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,50 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 52,7%
Т. пл. 75-80^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) : δ 1,32 (т, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,80 (т, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,80 (с, 3H), 4,48 (с, 2H), 6,95 (м, 2H), 7,05-7,70 (м, 7H).

Пример 47: Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорциклопента[d] пиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (0,5 мл, 4 ммоль) и 2,4-дихлорциклопента[d]пиримидин (0,79 г, 4 ммоль), полученный в стадии 3 примера 29, получают 0,58 г названного соединения. (Выход: 51%)
Стадия 2: 2-(2-Метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,25 мл, 2,20 ммоль) к раствору смеси 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- хлорциклопента[d]пиримидина (0,58 г, 2,0 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,34 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 41,4%
Т. пл. 170-172^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 2,06 (м, 2H), 2,26 (с, 3H), 2,90 (м, 4H), 3,12 (т, 2H), 3,97 (т, 2H), 4,90 (с, 2H), 7,11-7,21 (м, 6H), 9,78 (с, 1H), 13,25 (шд, 1H).

Пример 48: Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
Стадия 1: 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлор-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин гидрохлорид
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют раствор смеси 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (2,8 мл, 22 ммоль), триэтиламина (3,4 мл, 24 ммоль), N,N-диметилформамида (10 мл) и 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (4,0 г, 20 ммоль), полученного в Стадии 2 Примера 32, получают 4,7 г названного соединения. (Выход: 78,4%)
Стадия 2: 2-(2-Метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,75 мл, 6,6 ммоль) к раствору смеси 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлор-5,6,7,8- тетрагидрохиназолина (0,90 г, 3,0 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,36 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 28%
Т. пл. 191-193^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 1,62-1,80 (шд, 4H), 2,26 (с, 3H), 2,65 (шд, 4H), 2,88 (т, 2H), 3,84 (т, 2H), 4,78 (с, 2H), 7,18 (м, 6H), 7,67 (м, 1H), 9,72 (с, 1H), 13,40 (шд, 1H).

Пример 49: Синтез 2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,60 мл, 6,3 ммоль) к раствору смеси 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (0,90 г, 3,0 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,62 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 50%
Т. пл. 215-218^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 1,62-1,74 (шд, 4H), 2,68 (м, 4H), 2,95 (т, 2H), 3,90 (т, 2H), 4,86 (с, 2H), 7,19-7,41 (м, 6H), 7,57 (м, 2H), 10,42 (с, 1H), 11,40 (шд, 1H).

Пример 50: Синтез 2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,70 мл, 6,3 ммоль) к раствору смеси 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (0,90 г, 3,0 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,48 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 39%
Т.пл. 164-167^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,59-1,74 (шд, 4H), 2,64 (т, 2H), 2,78 (м, 4H), 3,51 (с, 3H), 3,78 (т, 2H), 4,72 (с, 2H), 7,19-7,17 (м, 4H), 7,38-7,50 (м, 5H), 12,18 (шд, 1H).

Пример 51: Синтез 2-(2-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин- 2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
После добавления 2-метиланилина (0,30 мл, 2,7 ммоль) к раствору смеси 4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлор- 5,6,7,8-тетрагидрохиназолина (0,75 г, 2,5 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,50 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 49%
Т.пл. 173-175^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 1,63-1,77 (шд, 4H), 2,32 (с, 3H), 2,65 (м, 4H), 2,88 (т, 2H), 3,85 (т, 2H), 4,80 (с, 2H), 7,09-7,32 (м, 7H), 7,72 (м, 1H), 9,67 (с, 1H), 13,43 (шд, 1H).

Пример 52: Синтез 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил) пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-Метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]-пиридин-6-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 2,4-дихлор-6-метилпиримидин (3,1 мл, 19 ммоль) и 7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин (2,9 г, 19 ммоль) из получения 1, получают 2,2 г названного соединения в виде белых кристаллов. (Выход: 41%)
Стадия 2: 6-Метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил- 4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)-пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,5 мл, 4,6 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил)-2- хлорпиримидина (0,7 г, 2,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл) получают 0,45 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 44,4%
Т.пл. 120-121^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,54 (дд, 3H), 2,40 (с, 3H), 2,48 (с, 3H), 2,68 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 3,30 (мм, 1H), 4,45 (дд, 1H), 5,48 (кв.кв, 1H), 6,02 (д, 1H), 6,78 (м, 1H), 6,95 (м, 2H), 7,20 (т, 1H), 7,50 (м, 1H), 9,80 (с, 1H), 14,20 (шс, 1H).

Пример 53: Синтез 6-метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил)-2-(4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,4 мл, 3,7 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил)-2- хлорпиримидина (0,7 г, 2,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,7 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 71,6%
Т. пл. 210-212^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,80 (дд, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,80 (м, 2H), 3,40 (мм, 1H), 4,60 (дд, 1H), 5,60 (мм, 1H), 6,08 (д, 1H), 6,80 (м, 1H), 7,08 (т, 2H), 7,21 (м, 1H), 7,55 (м, 2H), 10,40 (с, 1H), 13,80 (с, 1H).

Пример 54; Синтез 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,45 мл, 4,05 ммоль) к раствору смеси 6-метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил)-2- хлорпиримидина (0,75 г, 2,7 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,52 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 49,7%
Т. пл. 175-178^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,38 (дд, 3H), 2,50 (шс, 1H), 2,68-3,05 (м, 4H), 3,45 (м, 1H), 3,90 (с, 3H), 4,27 (дд,.1H), 5,30 (кв,кв, 1H), 6,02 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 7,10-7,35 (м, 4H), 7,38- 7,55 (м, 2H), 13,50 (шс, 1H).

Пример 55: Синтез 5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5,6-Диметил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют N,N-диметилформамид (20 мл), 5,6-диметил-2,4-дихлорпиримидин (2,8 г, 16 ммоль), полученный в стадии 1 примера 12, и 7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин (2,7 г, 17,6 ммоль) из получения 2, получают 1,85 г названного соединения. (Выход: 39,4%)
Стадия 2: 5,6-Диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиpидин-6-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,5 мл, 4,6 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с[пиpидин-6-ил)-2- xлоpпиpимидинa (0,68 г, 2,3 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,12 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 12,4%
Т. пл. > 240^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,60 (д, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,43 (с, 3H),
2,55 (с, 1H), 2,72 (шд, 1H), 2,80 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 4,30 (м, 1H), 5,58 (кв, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,90 (м, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,44 (м, 1H), 9,55 (с, 1H), 14,36 (с, 1H).

Пример 56: Синтез 5-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)-6-этилпиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5-Метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]-пиридин-6-ил) -6-этил-2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 1, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют триэтиламин (2,2 мл), N,N-диметилформамид (20 мл), 2,4-дихлор-5-метил-6-этилпиримидин (2,7 г, 14,1 ммоль), полученный в получении 4, и 7-метил-4,5,6,7- тетpагидpотиено[2,3-с]пиpидин (2,4 г, 15,7 ммоль) из получения 1, получают 2,23 г названного соединения. (Выход: 51,3%)
Стадия 2: 5-Метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)-6-этилпиримидин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,51 мл, 4,59 ммоль) к раствору смеси 5-метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидроетиено [2,3-с]пиридин-6-ил)-6-этил-2-хлопиридина (0,74 г, 2,4 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,15 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 2 примера 1.

Выход: 14,4%
Т. пл. 178-180^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆ + ТФК): δ 1,07 (т, 3H), 1,75 (д, 3H), 1,95 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,35 (м, 2H), 2,61 (кв, 2H), 3,34 (м, 2H), 5,05 (м, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,83-7,20 (м, 3H), 7,50 (д, 1H).

Пример 57: Синтез 6-метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-Метил-2-хлор-4-гидроксипиримидин
К раствору смеси 6-метил-2,4-дихлорпиримидина (25 г, 0,153 моль) в тетрагидрофуране (170 мл) добавляют раствор 1N-NaOH (420 мл) и перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают этиловым эфиром, чтобы удалить примеси, подкисляют хлористоводородной кислотой, и затем экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении, получая 13,5 г названного соединения в виде желтого твердого вещества. (Выход: 66,7%)
Стадия 2: 6-Метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-гидроксипиримидин
Раствор смеси 6-метил-2-хлор-4-гидроксипиримидина (6 г, 37,5 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 1, 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (11,6 г, 78,8 ммоль) и N,N-диметилформамида (30 мл) перемешивают при 120^oC в течение 2 часов и охлаждают, получая твердое вещество. Полученное твердое вещество растворяют в растворе смеси дихлорметана и метанола, и нерастворившееся вещество отфильтровывают. Фильтрат промывают многократно водой, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении, получая 7,1 г названного соединения. (Выход: 74,1%).

Стадия 3: 6-Метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидин
Раствор смеси 6-метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- гидроксипиримидина (7,0 г, 27,4 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 2, фосфористого оксихлорида (30 мл) и N,N-диметиланилина (2,3 мл) перемешивают при 90^oC в течение 2 часов и охлаждают. Реакционную смесь добавляют к охлажденной воде и подщелачивают бикарбонатом натрия и затем экстрагируют этиловым эфиром. Слой этилового эфира сушат над безводным сульфатом натрия, и концентрируют при пониженном давлении, получая 4,5 г названного соединения. (Выход: 60%)
Стадия 4: 6-Метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
2-Метил-4-фторанилин (1,1 мл, 10,2 ммоль) добавляют к раствору смеси 6-метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- хлорпиримидина (1,5 г, 5,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл). Реакционный раствор перемешивают в течение 3 часов и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Дихлорметановый слой отделяют, подщелачивают водным раствором гидроксида натрия, промывают водой, сушат и концентрируют в вакууме. Образующийся остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая названное соединение в форме свободного основания в виде масла. Названное соединение в форме свободного основания растворяют в этиловом эфире, затем туда добавляют хлористоводородную кислоту. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, сушат при пониженном давлении, получая 0,9 г названного соединения.

Выход: 41%
Т. пл. 157-160^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 1,42 (шс, 3H), 2,25 (с, 3H), 2,40 (с, 2H), 2,90 (шс, 2H), 3,55 (шс, 1H), 4,40 (шс, 1H), 5,60 (шс, 1H), 6,40 (с, 1H), 7,00-7,30 (м, 6H), 7,40 (шс, 1H), 10,60 (шс, 1H), 12,35 (шс, 1H).

Пример 58: Синтез 6-метил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,8 мл, 8,4 ммоль) к раствору смеси 6-метил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидина (1,5 г, 5,5 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,1 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 52%
Т. пл. 165-167^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,58 (д, 3H), 2,50 (с, 3H), 3,00 (шс, 2H), 3,60 (шс, 1H), 4,50 (шс, 1H), 5,75 (шс, 1H), 6,38 (шс, 1H), 7,00-7,50 (м, 6H), 7,75 (шс, 2H), 11,20 (шс, 1H), 12,38 (шс, 1H).

Пример 59: Синтез 6-метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-Метил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]-пиридин-6-ил) -4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 6-метил-2-хлор-4-гидроксипиримидин (6 г, 37,5 ммоль), полученный на стадии 1 примера 57, и 7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин (12,07 г, 78,75 ммоль), полученный в получении 1, получают 6,9 г названного соединения. (Выход: 70%)
Стадия 2: 6-Метил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]-пиридин-6-ил) -4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 6-метил-2-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил)-4-гидроксипиримидин (6,5 г, 24,9 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 4,5 г названного соединения. (Выход: 70%)
Стадия 3: 6-Метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил) пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,38 мл, 3,42 ммоль) к раствору смеси 6-метил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиpидин-6-ил)-4- xлоpпиpимидинa (0,5 г, 1,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,35 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 48%
Т. пл. 135-137^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ/ 1,43 (шс, 3H), 2,22 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,70 (шс, 2H), 3,36 (шс, 1H), 4,65 (м, 1H), 5,70 (м, 1H), 6,38 (шс, 1H), 6,85 (д, 1H), 7,04-7,30 (м, 2H), 7,34-7,50 (м, 2H), 10,58 (шс, 1H), 12,42 (шс, 1H).

Пример 60: Синтез 6-метил-4-(4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7- тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,26 мл, 2,74 ммоль) к раствору смеси 6-метил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2, 3-с] пиридин-6-ил)-4-хлорпиримидина (0,5 г, 1,8 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,30 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 42,6%
Т. пл. 245-247^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 1,58 (д. 3H), 2,42 (с, 3H), 2,81 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 4,64 (м, 1H), 5,75 (м, 1H), 6,25 (с, 1H), 6,90 (д, 1H), 7,30 (т, 3H), 7,42 (д, 2H), 7,70 (м, 2H).

Пример 61: Синтез 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-Этил-2-хлор-4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 6-этил-2,4-дихлорпиримидин (27,08 г, 0,153 ммоль), полученный в получении 2, получают 14,6 г названного соединения. Выход: 66,7%.

Стадия 2: 6-Этил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 6-этил-2-хлор-4-гидроксипиримидин (7,0 г, 37,5 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (11,04 г, 75 ммоль), получают 8,1 г названного соединения. Выход: 80%.

Стадия 3: 6-Этил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 6-этил-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидроксипиримидин (8,0 г, 29,7 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 2, получают 4,9 г названного соединения. Выход: 57,3%.

Стадия 4: 6-Этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (1,1 мл, 10,2 ммоль) к раствору смеси 6-Этил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидин (2,0 г, 7,0 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 1,1 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 38%
Т. пл. 123-125^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,16-1,57 (м, 6H), 2,27 (с, 3H), 2,77-2,94 (м, 4H), 3,50 (шс, 1H), 4,40 (шс, 1H), 5,63 (шс, 1H), 6,45 (с, 1H), 7,08-7,52 (м, 7H), 10,61 (с, 1H), 12,27 (с, 1H).

Пример 62: Синтез 6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 6-Этил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 6-этил-2-хлор-4-гидроксипиримидин (7,0 г, 37,5 ммоль), полученный в стадии 1 примера 59, и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (9,4 мл, 75 ммоль), получают 8,1 г названного соединения. Выход: 84,6%.

Стадия 2: 6-Этил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 6-этил-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидроксипиримидин (8,0 г, 31,3 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 4,7 г названного соединения. (Выход: 55%)
Стадия 3: 6-Этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После до6авления 2-метил-4-фторанилина (0,35 мл, 3,15 ммоль) к раствору смеси 6-этил-2-(1, 2,3, 4-тетрагидроизохинолин -2-ил)-4-хлорпиримидина (0,40 г, 1,46 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,51 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 88%
Т. пл. 122-124^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,30 (кв, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,74-2,95 (м, 4H), 3,88 (т, 2H), 4,83 (с, 2H), 6,44 (с, 1H), 7,05-7,55 (м, 7H), 10,62 (с, 1H), 12,30 (с, 1H).

Пример 63: Синтез 6-этил-4-(4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,30 мл, 3,17 ммоль) к раствору смеси 6-этил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидина (0,40 г, 1,46 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,44 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 78%
Т. пл. 122-126^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,41 (кв, 3H), 2,70-2,95 (м, 4H), 4,05 (шс, 2H), 4,95 (с, 2H), 6,16 (с, 1H), 6,35-6,80 (т, 2H), 7,04-7,14 (м, 4H), 7,66-7,75 (дд, 2H), 11,05 (с, 1H), 12,06 (с, 1H).

Пример 64: Синтез 6-этил-4-(N-метилфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,10 мл, 9,22 ммоль) к раствору смеси 6-этил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- хлорпиримидина (1,20 г, 4,38 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,22 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 13%
Т. пл. 130-132^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,15 (т, 3H), 2,97-3,15 (м, 4H), 3,55 (с, 3H), 4,38 (шс, 2H), 5,10 (шс, 2H), 5,50 (с, 1H), 7,10-7,40 (м, 6H), 7,50-7,60 (м, 3H), 13,40 (с, 1H).

Пример 65: Синтез 5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5,6-Диметил-2,4-дихлорпиримидин
Смесь раствора 5,6-диметил-2,4-дигидроксипиримидина (72 г, 0,51 моль), фосфористого оксихлорида (250 мл) и N,N-диметиланилина (41 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов и охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь добавляют к ледяной воде, и образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и перекристаллизовывают из дихлорметана, получая 58,5 г названного соединения. (Выход: 64,7%)
Стадия 2: 5,6-Диметил-2-хлор-4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 5,6-диметил-2,4-дихлорпиримидин (50,0 г, 0,28 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 24,4 г названного соединения. (Выход: 55%)
Стадия 3: 5,6-Диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 5,6-диметил-2-хлор-4- гидроксипиримидин (6,0 г, 37,8 ммоль), полученный в вышеупомянутой Стадии 2, получают 7,6 г названного соединения. (Выход: 75%)
Стадия 4: 5,6-Диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 5,6-диметил-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидроксипиримидин (7,0 г, 26 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 3, получают 3,9 г названного соединения. (Выход: 52%)
Стадия 5: 5,6-Диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,7 мл, 6,3 ммоль) к раствору смеси 5,6-Диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)-4-хлорпиримидина (0,85 г, 3,0 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,9 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 72,6%
Т. пл. 208-211^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,28 (д, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,80 (шд, 2H), 3,42 (шд, 1H), 4,34 (шд, 1H), 5,44 (шд, 1H), 7,02 (шд, 1H), 7,24 (м, 6H), 9,65 (с, 1H), 12,30 (шд, 1H).

Пример 66: Синтез (R)-5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1- метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: (R)-5,6-Диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 5,6-диметил-2-хлор-4- гидроксипиримидин (6,0 г, 37,8 ммоль), полученный в примере 60, и (R)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (11,7 г, 79,5 ммоль), получают 7,0 г названного соединения. (Выход: 68,8%).

Стадия 2: (R)-5,6-Диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют (R)-5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-гидроксипиримидин (7,0 г, 26 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 3,2 г названного соединения. (Выход: 42,8%)
Стадия 3: (R)-5,6-Диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,82 мл, 7,35 ммоль) к раствору смеси (R)-5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидина (1,0 г, 3,5 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 2, и диметилформамида (10 мл), получают 1,2 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 83%
Т. пл. 207-209^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,28 (д, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,80 (шд, 2H), 3,42 (шд, 1H), 4,34 (шд, 1H), 5,44 (шд, 1H), 7,02 (шд, 1H), 7,24 (м, 6H), 9,65 (с, 1H), 12,30 (шд, 1H).

Пример 67: Синтез (S)-5,6-Диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: (S)-5,6-Диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин -2-ил)-4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 5,6-диметил-2-хлор-4-гидроксипиримидин (6,0 г, 37,8 ммоль), полученный в примере 60, и (S)-1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (11,7 г, 79,5 ммоль), получают 6,6 г названного соединения. (Выход: 64,8%).

Стадия 2: (S)-5,6-Диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют (S)-5,6-диметил-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидроксипиримидин (7,0 г, 26 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 3,5 г названного соединения. (Выход: 46,8%)
Стадия 3: (S)-5,6-Диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,82 мл, 7,35 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидина (1,0 г, 3,5 ммоль), полученного в вышеупомянутой стадии 2, и диметилформамида (10 мл), получают 1,0 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 69,2%
Т. пл. 208-210^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,28 (д, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,55 (с, 3H), 2,80 (шд, 2H), 3,42 (шд, 1H), 4,34 (шд, 1H), 5,44 (шд, 1H), 7,02 (шд, 1H), 7,24 (м, 6H), 9,65 (с, 1H), 12,30 (шд, 1H).

Пример 68: Синтез 5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,6 мл, 6,3 ммоль) к раствору смеси 5, 6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидина (0,85 г, 3,0 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,62 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 52%
Т. пл. 246-250^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,40 (д, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,88 (шд, 2H), 3,42 (шд, 1H), 4,42 (шд, 1H), 5,62 (шд, 1H), 7,18 (м, 4H), 7,30 (т, 2H), 7,63 (кв, 2H), 9,70 (с, 1H), 12,30 (шд, 1H).

Пример 69: Синтез (R)-5,6-Диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,6 мл, 6,3 ммоль) к раствору смеси (R)-5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидина (0,85 г, 3,0 ммоль), полученного в стадии 2 примера 61, и диметилформамида (10 мл), получают 0,50 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 Примера 57.

Выход: 41,8%
Т. пл. 245-248^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,40 (д, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,88 (шд, 2H), 3,42 (шд, 1H), 4,42 (шд, 1H), 5,62 (шд, 1H), 7,18 (м, 4H), 7,30 (т, 2H), 7,63 (кв, 2H), 9,70 (с,1H), 12,30 (шд, 1H).

Пример 70: Синтез (S)-5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,6 мл, 6,3 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- хлорпиримидина (0,85 г, 3,0 ммоль), полученного в стадии 2 примера 62, и диметилформамида (10 мл), получают 0,55 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 46%
Т. пл. 245-247^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,40 (д. 3H), 2,18 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,88 (шд, 2H), 3,42 (шд, 1H), 4,42 (шд, 1H), 5,62 (шд, 1H), 7,18 (м, 4H), 7,30 (т, 2H), 7,63 (кв, 2H), 9,70 (с, 1H), 12,30 (шд, 1H).

Пример 71: Синтез 5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,6 мл, 5 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидина (0,7 г, 2,4 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,45 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 47%
Т. пл. 91-95^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,32 (с, 3H), 1,64 (д, 3H), 1,90 (шд, 1H), 2,72 (с, 3H), 3,02 (шд, 1H), 3,25 (шд, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,70 (шд, 1H), 5,05 (шс, 1H), 5,78 (шс, 1H), 7,20 (м, 6H), 7,42 (м, 3H), 13,44 (с, 1H).

Пример 72; Синтез (R)-5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,6 мл, 5 ммоль) к раствору смеси (R)-5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-хлорпиримидина (0,7 г, 2,4 ммоль), полученного в Стадии 2 Примера 61, и диметилформамида (10 мл), получают 0,50 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 52,7%
Т. пл. 90-93^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,32 (с, 3H), 1,64 (д, 3H), 1,90 (шд, 1H), 2,72 (с, 3H), 3,02 (шд, 1H), 3,25 (шд, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,70 (шд, 1H), 5,05 (шс, 1H), 5,78 (шс, 1H), 7,20 (м, 6H), 7,42 (м, 3H), 13,44 (с, 1H).

Пример 73: Синтез (S)-5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,6 мл, 5 ммоль) к раствору смеси (S)-5,6-диметил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- хлорпиримидина (0,7 г, 2,4 ммоль), полученного в стадии 2 примера 62, и диметилформамида (10 мл), получают 0,42 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 44,4%
Т. пл. 91-94^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,32 (с, 3H), 1,64 (д, 3H), 1,90 (шд, 1H), 2,72 (с, 3H), 3,02 (шд, 1H), 3,25 (шд, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,70 (шд, 1H), 5,05 (шс, 1H), 5,78 (шс, 1H), 7,20 (м, 6H), 7,42 (м, 3H), 13,44 (с, 1H).

Пример 74: Синтез 5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5,6-Диметил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 5,6-диметил-2-хлор-4- гидроксипиримидин (6,0 г, 37,8 ммоль), полученный в стадии 2 примера 65, и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (10 мл, 79,9 ммоль), получают 7,8 г названного соединения. (Выход: 81%).

Стадия 2: 5,6-Диметил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 5,6-диметил-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидроксипиримидин (7,0 г, 26 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 4,1 г названного соединения. (Выход: 57,6%)
Стадия 3: 5,6-Диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,3 мл, 2,7 ммоль) к раствору смеси 5, 6-диметил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-хлорпиримидина (0,30 г, 1,0 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,12 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 30%
Т. пл. 117-120^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 2,13 (с, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,81 (т, 2H), 3,79 (т, 2H), 4,74 (с, 2H), 7,00 (шд, 1H), 7,09-7,34 (м, 6H), 9,16 (с, 1H), 12,35 (с, 1H).

Пример 75: Синтез 5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,24 мл, 2,5 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидина (0,33 г, 1,2 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,31 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 67%
Т. пл. 128-130^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 2,13 (с, 3H), 2,53 (с, 3H), 2,90 (т, 2H), 3,93 (т, 2H), 4,86 (с, 2H), 7,18-7,34 (шд, 6H), 7,63 (м, 2H), 9,71 (с, 1H), 12,30 (шд, 1H).

Пример 76: Синтез 5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,5 мл, 4,2 ммоль) к раствору смеси 5, 6-диметил-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидина (0,6 г, 2,0 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,28 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 37%
Т. пл. 209-211^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) : δ 1,24 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,98 (т, 2H), 3,52 (с, 3H), 4,07 (т, 2H), 5,02 (с, 2H), 7,24-7,45 (м, 9H), 12,65 (шд, 1H).

Пример 77: Синтез 5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2- (7-метил-4, 5, 6, 7-тетрагидротиено[2,3-с]пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5,6-Диметил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с]пиридин-6-ил)-2-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 5,6-диметил-2-хлор-4-гидроксипиримидин (6,0 г, 37,8 ммоль), полученный в стадии 2 примера 65, и 7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин (12,2 г, 79,6 ммоль), полученный в получении 1, получают 6,5 г названного соединения. (Выход: 62,4%)
Стадия 2: 5,6-Диметил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил) -2-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 5,6-диметил-2-(7-метил- 4,5,6-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)-4-гидроксипиримидин (6,0 г, 21,8 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 3,5 г названного соединения. (Выход: 54,6%)
Стадия 3: 5,6-Диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)-пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,3 мл, 3 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]-пиридин-6-ил)-4- хлорпиримидина (0,4 г, 1,4 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,14 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 24%
Т. пл. 134-137^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,35 (д, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,65 (шд, 2H), 3,56 (шд, 1H), 4,54 (м, 1H), 5,56 (шд, 1H), 6,84 (д, 1H), 7,15-7,38 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 9,72 (с, 1H), 12,44 (шд, 1H).

Пример 78: Синтез 5,6-диметил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-с] пиридин-6-ил)-4-(4-фторфениламино)пиримидин гидрохлорида
После добавления 4-фторанилина (0,3 мл, 3 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил)-4- хлорпиримидина (0,4 г, 1,4 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,15 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 26,5%
Т. пл. 141-145^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,42 (д, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,52 (с, 3H), 2,70 (шд, 2H), 3,38 (м, 1H), 4,65 (шд, 1H), 5,75 (шд, 1H), 6,84 (д, 1H), 7,30 (м, 2H), 7,42 (д, 1H), 7,61 (м, 2H), 9,80 (c, 1H), 12,62 (шд, 1H).

Пример 79: Синтез 5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(7-метил- 4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с]пиридин-6-ил)пиримидин гидрохлорида
После добавления N-метиланилина (0,5 мл, 4 ммоль) к раствору смеси 5,6-диметил-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-с] пиридин-6-ил)-4- хлорпиримидина (0,64 г, 2 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,16 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 20%
Т. пл. 117-120^oC
¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,32 (с, 3H), 1,65 (д, 3H), 2,72 (с, 3H), 2,78 (шд, 1H), 3,20 (шд, 1H), 3,51 (шд, 1H), 3,56 (с, 3H), 5,36 (шд, 1H), 6,03 (шд, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,88 (м, 3H), 7,37-7,48 (м, 3H), 14,52 (с, 1H).

Пример 80: Синтез 5-метил-6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2- (1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 5-метил-6-этил-2-хлор-4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2,4-дихлор-5-метил-6-этилпиримидин (2,7 г, 14,1 ммоль), полученный в получении 4, получают 1,8 г названного соединения. (Выход: 72%)
Стадия 1: 5-Метил-6-этил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -4-гидроксипиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 5-метил-6-этил-2-хлор-4-гидроксипиримидин (1,8 г, 10,1 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 2,4 г названного соединения. (Выход: 84%)
Стадия 3: 5-Метил-6-этил-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)-4-хлорпиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 5-метил-6-этил-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидроксипиримидин (2,4 г, 8,5 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 2, получают 1,6 г названного соединения. (Выход: 62,4%)
Стадия 4: 5-Метил-6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,42 мл, 3,8 ммоль) к раствору смеси 5-метил-6-этил-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорпиримидина (0,6 г, 2,0 ммоль) и диметилформамида (10 мл) получают 0,35 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 41%
Т. пл. 270-272^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,22 (т, 3H), 1,35 (д, 3H), 2,16 (с, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,75-3,00 (м, 4H), 3,48 (м, 1H), 4,20 (м, 1H), 5,38 (шс, 1H), 7,00-7,40 (м, 7H).

Пример 81: Синтез 4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорида
Стадия 1: 2-Хлор-4-гидроксициклопента[d]пиримидин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2,4-дихлорциклопента[d]пиримидин (2,7 г, 14,3 ммоль), полученный в стадии 3 примера 29, получают 1,7 г названного соединения. (Выход: 69,7%)
Стадия 2: 2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2- гидроксициклопента[d]пиримидин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2-хлор-4-гидроксициклопента[d]пиримидин (1,7 г, 10,0 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 2,2 г названного соединения. (Выход: 78,2%)
Стадия 3: 2-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4- хлорциклопента[d]пиримидин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил) -2-гидроксициклопента[d]пиримидин (2,2 г, 7,8 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 2, получают 1,5 г названного соединения. (Выход: 64%)
Стадия 4: 4-(2-Метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента[d]пиримидин гидрохлорид
После добавления 2-метил-4-фторанилина (0,46 мл, 4,2 ммоль) к раствору смеси 2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлорциклопента[d] пиримидина (0,6 г, 2,0 ммоль) и диметилформамида (10 мл), получают 0,10 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 12%
Т. пл. 165-168^oC
³H ЯМР (CDCl₃): δ 1,40 (м, 2H), 1,62 (д, 3H), 2,22 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,62-2,98 (шд, 3H), 3,30 (м, 2H), 3,70 (шд, 1H), 4,73 (шс, 1H), 5,32 (шс, 1H), 6,98 (м, 2H), 7,20 (м, 5H), 14,02 (шд, 1H).

Пример 82: Синтез 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил- 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
Стадия 1: 2-Хлор-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
В соответствии с методикой стадии 1 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин (6,4 г, 31,6 ммоль), полученный в Стадии 2 примера 32, получают 4,2 г названного соединения. (Выход: 72%)
Стадия 2: 2-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидрокси- 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 2-хлор-4-гидрокси-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин (2,0 г, 10,8 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, и 1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,3 г, 22,4 ммоль), получают 1,1 г названного соединения. (Выход: 34,5%)
Стадия 3: 2-(1-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлор- 5,6,7,8-тетрагидрохиназолин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин (1,1 г, 3,7 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 2, получают 0,7 г названного соединения. (Выход: 60,3%)
Стадия 4: 4-(2-Метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидроизохинолин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,3 мл, 2,7 ммоль) к раствору смеси 2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлор-5,6,7,8- тетрагидрохиназолина (0,35 г, 1,1 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,15 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 31%
Т. пл. 181-184^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,32 (д, 3H), 1,80 (шд, 4H), 2,18 (с, 3H), 2,85 (шд, 4H), 3,40 (шд, 1H), 3,65 (шд, 2H), 4,25 (м,1H), 5,40 (шд, 1H), 7,05-7,38 (м, 7H), 9,62 (с, 1H), 12,20 (с, 1H).

Пример 83: Синтез 4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4- тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорида
Стадия 1: 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидрокси-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин
В соответствии с методикой стадии 2 примера 57, за исключением того, что в качестве исходных веществ используют 2-хлор-4-гидрокси-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин (2,0 г, 10,8 ммоль), полученный в стадии 1 примера 82, и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (2,8 г, 22,4 ммоль), получают 0,8 г названного соединения. (Выход: 26,3%)
Стадия 2: 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлор-5,6,7,8- тетрагидрохиназолин
В соответствии с методикой стадии 3 примера 57, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин (0,8 г, 2,8 ммоль), полученный в вышеупомянутой стадии 1, получают 0,6 г названного соединения. (Выход: 71,5%)
Стадия 3: 4-(2-Метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2- ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин гидрохлорид
После добавления 4-фтор-2-метиланилина (0,3 мл, 2,7 ммоль) к раствору смеси 2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-4-хлор-5,6,7,8- тетрагидрохиназолина (0,3 г, 1,0 ммоль) и диметилформамида (5 мл), получают 0,2 г названного соединения в соответствии с методикой стадии 4 примера 57.

Выход: 47,1%
Т. пл. 150-152^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,76 (шд, 4H), 2,15 (с, 3H), 2,81 (шд, 4H), 3,46 (шд, 2H), 3,77 (шд, 2H), 4,74 (с, 1H), 7,02-7,33 (м, 7H), 9,59 (с, 1H), 12,40 (шд, 1H).

Испытание 1: Ингибирование (H⁺/K⁺ АТФ-аза) активности протонного насоса
Источник фермента протонного насоса получают таким же способом, как в эксперименте 1-1 WO 94/14795. Далее, ингибирующее действие активности протонного насоса определяют тем же способом, как в эксперименте 1-2 WO 94/14795.

А именно, активность протонного насоса, стимулированную Mg⁺⁺, используют в качестве отрицательной сравнительной группы, а активность, стимулированную Mg⁺⁺ и K⁺, используют в качестве положительной сравнительной группы. Сравнительным соединением являлся омепразол.

Испытываемые пробирки делят на 4 группы: группа 1 в качестве отрицательной сравнительной группы (n=3), группа 2 в качестве положительной сравнительной группы (n=3), группа 3 (n=5•2), которой назначалось соединение данного изобретения, и группа 4 (n=5•2), которой назначалось сравнительное соединение.

Ингибирующее действие групп 3 и 4 на активность протонного насоса определяют, используя соединение, полученное в примерах, и омепразол, соответственно, каждое из которых растворяют в диметилсульфоксиде при 5 различных концентрациях.

Каждой из групп 1, 2, 3 и 4 добавляют 100 мкл раствора, полученного растворением хлорида магния (40 мМ) в 40 мМ Трис-HCl-буфере (pH 6,0), и 100 мкл источника фермента. Затем, всем группам, кроме группы 1, добавляют 50 мкл раствора хлорида калия (50 мМ) и 50 мкл раствора хлорида аммония (6 мМ) в 40 мМ Трис-HCl-буфере (pH 6,0).

Каждой из групп 1 и 2 добавляют 10 мкл диметилсульфоксида; группе 3 добавляют 10 мкл раствора, в котором соединение, полученное в примере, растворено в диметилсульфоксиде при 5 различных концентрациях (n=5•2). Группе 4 добавляют 10 мкл раствора, полученного растворением омепразола в диметилсульфоксиде при 5 различных концентрациях (37,6, 21,4, 12,2, 7,0 и 4,0 мкМ) (n= 5•2). Для обеспечения суммарного объема 400 мкл туда добавляют 40 мМ Трис-HCl-буфера (pH 6,0).

После этого испытываемые пробирки каждой группы подвергают предварительной инкубации при 37^oC в течение 30 минут. Добавляют 100 мкл раствора АТФ (АТР) (6,6 мМ), достигая реакционный объем 500 мкл. После проведения реакции при 37^oC в течение 30 минут, для прекращения ферментативной реакции добавляют 25% холодную трихлоруксусную кислоту. Высвободившийся неорганический фосфат определяют с помощью автоматического анализатора (Express 550, Corning).

Различие между группой 1 и группой 2 указывает на активность протонного насоса, активированную только K⁺. Процентное отношение ингибирования групп 3 и 4 рассчитывают с помощью Litchfield-wilcoxon уравнения [смотри, например, J. Pharmycol. Exp.Ther., 96, 99 (1949)]. Концентрации испытываемых соединений, которые ингибируют 50% активности протонного насоса, представлены в таблице 1 как IC50 (см. в конце описания).

Испытание 2: Ингибирование желудочной секреции
Ингибирующее действие на желудочную секрецию определяют в соответствии со способом, раскрытым в журнале /Shay, H., et al., Gastroenteroloqy, 5, 43-61 (1945).

Крыс Sprague-Dawley самцов, имеющих вес тела 200±10 г, разделяют на 3 группы (n=5) и держат в голоде в течение 24 часов до начала эксперимента при свободном доступе к воде. Под эфирной анестезией рассекают брюшко и пилорус лигируют. Как сравнительной группе, группе 1 вводят интрадуоденально объем 0,5 мг/200 г 30% водного раствора полиэтиленгликоля 400. Группам 2 и 3 интрадуоденально вводят соединение примера и омепразол, соответственно, каждое из которых суспендируют в 30% водном растворе полиэтиленгликоля 400 при концентрации 20 мг/кг. После закрытия брюшной полости крыс выдерживают в течение 5 часов и затем забивают путем цервикального сдвига. Желудок экстрагируют, получая желудочный сок.

Желудочный сок центрифугируют при 1000 g, чтобы удалить осадок. Измеряют количество и кислотность желудочного сока. Относительные объемы, относительные концентрации кислоты и относительные выходы кислоты тестовых соединений рассчитывают с помощью уравнений (I), (II) и (III) и эти результаты представлены в табл. 2 (см. в конце описания).

Испытание 3: Тест на обратимость
Желудочные везикулы получают тем же самым способом, как в эксперименте 4-1 WO 94/14795. Механизм ингибирования активности протонного насоса соединением данного изобретения испытывают в соответствии с так называемым способом разбавления и промывки (Dilution and Washout method) [смотри, например, D.J. Keeling, et al., Biochemical Pharmacology, 42(1), 123-130 (1991)].

А именно, тестовые пробирки делят на 2 группы, группы 1 и 2. Каждую группу делят на четыре подгруппы. К подгруппам 1 и 2 каждой группы добавляют 90 мкл 5 мМ Pipes/Трис буфер (pH 7,4) и 10 мкл ДМСО (DMSO). 90 мкл 5 мМ Pipes/Трис буфер (pH 7,4) и 10 мкл соединения, полученного в примере 43 (50 мкМ) добавляют к подгруппам 3 и 4 каждой группы. Ко всем двум группам добавляют 100 мкл лиофилизованных везикул при концентрации 100 мкг белка/мл и затем предварительно икубируют при 37^oC в течение 15 минут.

К подгруппам 1 и 3 группы 1 добавляют 2 мМ MgCl₂. К подгруппам 2 и 4 группы 1 добавляют 2 мМ MgCl₂ и 10 мМ KCl. 3 мМ АТФ (АТР) добавляют во все подгруппы Группы 1 до достижения конечного объема 500 мкл. После инкубации в течение 30 минут определяют ингибирование H⁺/K⁺-АТФазной (ATPase) активности тестовым соединением.

После вышеописанного предварительного икубирования каждую подгруппу группы 2 разбавляют 50-кратным объемом 5 мМ Pipes/Трис-буфером (pH 7,4) и затем центрифугируют в течение 60 минут при помощи Beckman центрифуги (Модель L8-80). Супернатант отбрасывают и промывают 10 мл 5 мМ Pipes (PIPE - пиперазин-N,N-бис-2-этансульфоновая кислота) буфером (pH 7,4). Полученный осадок суспендируют с 5 мМ Pipe /Трис-буфером (pH 7,4) до тех пор, пока объем не станет таким же, как прединкубационный объем.

После этого, в соответствии с обработкой группы 1, каждую из подгрупп группы 2 обрабатывают 2 мМ MgCl₂, 10 мкл KCl и 3 мМ АТФ. И конечный объем каждой из подгрупп группы 2 доводят до 500 мкл. После инкубации при 37^oC в течение 30 минут измеряют ингибирование активности H⁺/K⁺ - АТФ-азы (ATP-ase).

И далее ее (ингибирование активности) определяют согласно тем же самым вышеописанным методикам, за исключением того, что в качестве тестового соединения используют соединение, полученное в примере 75. Ингибирование активности H⁺/K⁺ - АТФ-азы (ATPase) до и после процедур разбавления и промывки представлено в табл. 3 (см. в конце описания).

Как видно из таблицы 3, соединения примеров 43 и 75 ингибируют ферментативную активность на 62% и 66,6% до процедуры разбавления и промывки, в то время как они демонстрируют 6 или 15% ингибирования ферментативной активности после процедуры разбавления и промывки. Это свидетельствует о том, что ингибирование ферментативной активности соединениями данного изобретения обратимо.

Хотя данное изобретение описано в отношении конкретных вариантов воплощения, следует иметь в виду, что различные модификации и изменения могут быть внесены в изобретение специалистами в данной области, которые не выходят за рамки объема изобретения, определенного нижеследующей формулой изобретения.

Изобретение относится к новым производным пиримидина формул (I-1) и (I-2), где R₁ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют независимо водород или C₁-С₃алкильную группу или, взятые вместе, образуют циклопентильное или циклогексильное кольцо; А представляет группу формулы (II), в которой R₁ и R₂ представляют независимо друг от друга водород или С₁-С₃ алкильную группу и R₃ представляет водород, С₁-С₃ алкильную группу или галоген; B представляет 1-(замещенный) -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил формулы (III-1) или 7-(замещенный) -4,5,6,7-тетрагидротиено(2,3-с)-пиридин-6-ил формулы (III-2), где R₆ - водород, или С₁-С₃алкильную группу, и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают превосходной антисекреторной активностью, к фармацевтическим композициям, содержащим указанный активный ингредиент, и их новым промежуточным соединениям и способам их получения. 4 с. и 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

1. Производные пиримидина общей формулы (I - 1) или (I - 2) или их фармацевтически приемлемые соли


где R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют независимо водород или C₁ - C₃-алкильную группу или, взятые вместе, образуют циклопентильное или циклогексильное кольцо;
A представляет группу формулы (II)

в которой R₁ и R₂ представляют независимо друг от друга водород или C₁ - C₃-алкильную группу и R₃ представляет водород, C₁ - C₃-алкильную группу или галоген;
B представляет 1-(замещенный)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил формулы (III-1) или 7-(замещенный)-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] -пиридин-6-ил формулы (III-2)


в которой R₆ представляет водород или C₁ - C₃-алкильную группу. 2. Соединение по п.1, выбранное из группы следующих соединений:
гидрохлорид 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-2-(4-фторфениламино)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1-2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(2-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропилпиримидина;
гидрохлорид 4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропил-2-(4-фторфениламино)-пиримидина;
гидрохлорид 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-6-пропилпиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (R)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (S)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (R)-5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (S)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (R)-5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (S)-5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(фениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (R)-5,6-диметил-2-(4-фениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (S)-5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(2-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(4-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента [d] пиримидина;
гидрохлорид 2-(4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента [d] пиримидина;
гидрохлорид 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента [d] пиримидина;
гидрохлорид 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина;
гидрохлорид 2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина;
гидрохлорид 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(2-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-6-этил-2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-6-этил-2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента [d]пиримидина;
гидрохлорид 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина;
гидрохлорид 2-(4-фторфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина;
гидрохлорид 2-(N-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина;
гидрохлорид 2-(2-метилфениламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина;
гидрохлорид 6-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] пиридин-6-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] пиридин-6-ил)-2-(4-фторфениламино)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-2-(N-метилфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] пиридин-6-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] пиридин-6-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] пиридин-6-ил)-6-этил-пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] пиридин-6-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-метил-4-(4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c] пиридин-6-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-4-(4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 6-этил-4-(N-метилфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (R)-5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (S)-5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (R)-5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (S)-5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (R)-5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид (S)-5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c]пиридин-6-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c]пиридин-6-ил)-4-(4-фторфениламино)пиримидина;
гидрохлорид 5,6-диметил-4-(N-метилфениламино)-2-(7-метил-4,5,6,7-тетрагидротиено [2,3-c]пиридин-6-ил)пиримидина;
гидрохлорид 5-метил-6-этил-4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)пиримидина;
гидрохлорид 4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)циклопента [d] пиримидина;
гидрохлорид 2-(2-метил-4-фторфениламино)-4-(1-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина; и
гидрохлорид 4-(2-метил-4-фторфениламино)-2-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолина. 3. Соединение по п.1, в котором фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид, сульфат, фосфат, нитрат, тартрат, фумарат, цитрат, мезилат или ацетат производного формулы (I-1) или (I-2). 4. Способ получения производного пиримидина формулы (I-1), который включает реакцию соединения формулы (IV) с соединением формулы (V-1) или (V-2) c получением соединения формулы (VI-1) и реакцию соединения формулы (VI-1) с соединением формулы (VII)






где A, B, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, определенные в п.1. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что реакцию соединения формулы (IV) с соединением формулы (V-1) и (V-2) осуществляют в присутствии растворителя, выбранного из группы, состоящей из дихлорметана, ацетона, ацетонитрила и диметилформамида, и основания, выбранного из группы, состоящей из триэтиламина, N, N-диметиланилина и пиридина. 6. Способ получения производного пиримидина формулы (I-2), который включает гидролиз соединения формулы (IV) в его 4-положении с получением соединения формулы (VIII); реакцию соединения формулы (VIII) с соединением формулы (V-1) или (V-2) с получением соединения формулы (IX); хлорирование соединения формулы (IX) в его 4-положении с получением соединения формулы (VI-2) и затем реакцию соединения формулы (VI-2) с соединением формулы (VII)








где A, B, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ имеют значения, определенные в п.1. 7. Фармацевтическая композиция, обладающая противосекреторной активностью, отличающаяся тем, что она содержит терапевтически эффективное количество производного пиримидина по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.