ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/485 A61K31/167 A61P5/04 A61P9/00 A61K9/22 

Описание патента на изобретение RU2463049C2

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к лекарственным формам для перорального применения с контролируемым высвобождением действующего вещества, способам их использования для лечения различных медицинских состояний субъекта. Соответственно, настоящее изобретение вовлекает области химии, фармацевтических наук, медицины и других медико-санитарных дисциплин.

ПРЕДПОСЫЛКИ ДЛЯ СОЗДАНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Комбинированное медикаментозное лечение в течение многих лет использовалось как механизм либо для фармакологической адресации к состояниям, представляющим множество симптомов, или для обеспечения большего облегчения одного симптома без передозировки. Один классический пример комбинационного лечения для адресации к множеству симптомов может быть найден во многих лекарственных средствах от простуды и гриппа, продаваемых без рецепта. Такие лекарственные средства часто комбинируют назальное противоотечное средство, например псевдоэфедрин, с препаратом для подавления кашля, например декстрометорфаном HBr, и с болеутоляющим/жаропонижающим средством, например ацетаминофеном.

Боль является одним примером одного симптома, который может быть подвергнут лечению посредством комбинированой терапии для предотвращения передозировки или, по меньшей мере, для минимизации общей дозировки болеутоляющего средства и в соответствии с этим для потенциального предотвращения или уменьшения вредных воздействий. Острая боль, часто результат травматического события, может эффективно лечиться посредством дозировок болеутоляющих средств короткого действия или долгодействующих болеутоляющих составов для обеспечения получения эффективной терапии.

Однако было установлено, что долгодействующие составы или составы «продолжительного высвобождения» фактически являются желательными в терапии многих хронических состояний, например хронической боли, которые в противном случае потребовали бы неудобных многократных ежедневных доз. Однако лекарственные составы продолжительного высвобождения для перорального применения часто имеют сложную композицию и, будучи эффективными для многих терапий одним лекарственным средством, могут представлять ряд проблем при попытке разработки рецептур комбинационного медикаментозного лечения.

Как результат, продолжаются попытки поиска составов продолжительного высвобождения, которые просты по композиции и структуре, которые могут эффективно вмещать множество активных веществ в стабильном состоянии и которые могут обеспечить эффективное комбинационное медикаментозное лечение в течение длительных промежутков времени.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с этим настоящее изобретение обеспечивает получение лекарственной таблетки, имеющей геометрическую конфигурацию, которая, будучи комбинируемой со специфическими композициями, определяет характеристики высвобождения активных веществ, содержащихся в ней. В одном аспекте лекарственная таблетка для перорального применения продолжительного высвобождения может включать в себя первый слой, имеющий первое активное вещество, причем первый слой расположен между двумя смежными слоями регулируемого высвобождения, при этом, по меньшей мере, один из смежных слоев включает в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество. Два смежных слоя размещены так, чтобы они покрывали часть первого слоя. Два смежных слоя могут быть отдельными слоями или они могут быть соединены в один непрерывный слой в зависимости от общей конфигурации и геометрической композиции лекарственной формы для перорального применения. В некоторых аспектах эти геометрически конфигурированные лекарственные таблетки могут быть дополнительно покрыты при использовании функциональных и/или нефункциональных полимеров с частью или без части первого и/или второго активных веществ.

Предполагается, что многочисленные первые активные вещества могут быть доставлены через посредство составов для перорального применения, соответствующих настоящему изобретению. Однако в одном аспекте первое активное вещество может быть опиоидным агонистом. Хотя любой опиоидный агонист может быть доставлен посредством составов для перорального применения, соответствующих аспектам настоящего изобретения, неограничивающие примеры могут включать в себя альфентанил, аллипродин, альфапродин, анилеридин, апоморфин, апокодеин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, циклорфен, кипренорфин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксиафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, героин, дигидроксикодеинон, гидроксиметилморфинан, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, мепереридин, мептазинол, метазоцин, метадон, метилморфин, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, нормэтадон, налорфин, норморфин, норпипанон, омефентанил, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, фолкодин, пимидин (пиминодин), пиритрамид, профептацин, промедол, профадол, проперидин, пропирам, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, трамадол, тилидин и их соли, изомеры и комбинации.

Аналогичным образом, предполагается, что различные вторые активные вещества могут быть приняты внутрь в комбинации с различными первыми активными веществами. Однако в одном аспекте, например, второе активное вещество может быть неопиоидным болеутоляющим веществом. Такие болеутоляющие вещества широко известны и могут без ограничения включать в себя ацетаминофен, аспирин, нестероидное и противовоспалительное лекарственное средство, ингибитор циклооксигеназы, антагонисты рецептора NMDA, агонисты рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA), мышечные релаксанты и их комбинации. В одном специфическом аспекте первое активное вещество может быть дигидроксикодеиноном, а второе активное вещество может быть ацетаминофеном.

Различные покрытия также могут быть использованы для обеспечения дополнительных свойств высвобождения состава для перорального применения. Например, в одном аспекте состав продолжительного высвобождения может включать в себя слой немедленного высвобождения, содержащий третье активное вещество, где третье активное вещество может быть подобным или отличным от первого активного вещества и/или второго активного вещества. В одном специфическом аспекте первое активное вещество может быть дигидроксикодеиноном, второе активное вещество может быть ацетаминофеном, а третье активное вещество может быть дигидроксикодеиноном. В другом аспекте слой немедленного высвобождения может быть оболочкой немедленного высвобождения, окружающей лекарственную таблетку.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается получение лекарственной таблетки продолжительного высвобождения, которая включает в себя первый слой, имеющий активное вещество, высвобождаемое в течение продолжительного периода времени, и, по меньшей мере, два смежных слоя, конфигурированных для регулирования доступа жидкости к части первого слоя, регулирующих в соответствии с этим высвобождение первого активного вещества из первого слоя в течение продолжительного периода времени. Смежные слои могут включать в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество для высвобождения в течение продолжительного периода времени, которое отличается от первого активного вещества.

В одном специфическом аспекте первое активное вещество может быть дигидроксикодеиноном, а второе активное вещество может быть ацетаминофеном. В некоторых аспектах, например, фармацевтический состав может быть конфигурирован так, чтобы первый слой и, по меньшей мере, два смежных слоя обеспечивали концентрацию дигидроксикодеинона в сыворотке Tmax, имеющую место приблизительно три часа или более после приема внутрь таблетки субъектом. В другом аспекте фармацевтический состав может также быть конфигурирован так, чтобы первый слой и, по меньшей мере, два смежных слоя обеспечивали концентрацию дигидроксикодеинона в сыворотке Tmax от приблизительно 3 часов до приблизительно 8 часов после приема внутрь таблетки субъектом. В еще одном другом аспекте фармацевтический состав может быть дополнительно конфигурирован так, чтобы первый слой и, по меньшей мере, два смежных слоя обеспечивали концентрацию дигидроксикодеинона в сыворотке Tmax от приблизительно четырех часов до приблизительно восьми часов после приема внутрь таблетки субъектом. В дополнительном аспекте фармацевтический состав может быть дополнительно конфигурирован так, чтобы первый слой и, по меньшей мере, два смежных слоя обеспечивали концентрацию дигидроксикодеинона в сыворотке Tmax от приблизительно четырех часов до приблизительно шести часов после приема внутрь таблетки субъектом.

Различные способы регулирования введения фармацевтических веществ также предполагаются как часть настоящего изобретения. Например, в одном аспекте обеспечивается способ регулирования высвобождения лекарственного средства из лекарственного состава для перорального применения, вводимого субъекту. Такой способ может предусматривать регулирование воздействия первого слоя, содержащего первое активное вещество, в таблетке на жидкость желудочно-кишечного тракта субъекта путем размещения указанного первого слоя между двумя смежными слоями регулируемого высвобождения, имеющими, по меньшей мере, одно второе активное вещество.

В другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается способ ограничения ускорения высвобождения активного вещества из фармацевтического состава, в котором указанный состав подвергается воздействию спирта. Такой способ может предусматривать регулирование доступа жидкости к части первого слоя, содержащего указанное активное вещество, посредством размещения указанного первого слоя в контактном взаимодействии, по меньшей мере, с одним смежным слоем, который регулирует обнажение первого слоя спирту. Например, первый слой может быть размещен между двумя смежными слоями, где смежные слои регулируют доступ жидкости к большей части площади поверхности первого слоя. Помимо всего прочего, в некоторых аспектах смежные слои могут содержать, по меньшей мере, одно второе активное вещество.

В еще одном другом аспекте настоящего изобретения обеспечивается лекарственная таблетка, которая ограничивает стимулируемое спиртом ускоренное высвобождение активного вещества. Такой способ может предусматривать первый слой, имеющий первое активное вещество, причем первый слой расположен между двумя смежными слоями, где, по меньшей мере, смежные слои включают в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество. Помимо всего прочего, два смежных слоя покрывают часть первого слоя так, чтобы в содержащей спирт окружающей среде доступ спирта к большей части площади поверхности первого слоя был ограничен двумя смежными слоями при приеме внутрь.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения обеспечена лекарственная таблетка, которая ограничивает стимулируемое спиртом ускоренное высвобождение активного вещества. Такая таблетка может включать в себя первый слой, имеющий первое активное вещество, причем первый слой расположен между двумя смежными слоями, где, по меньшей мере, один из смежных слоев включает в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество и покрывает часть первого слоя. Помимо всего прочего, такая таблетка может обеспечивать уровень высвобождения первого активного вещества в растворе в искусственных условиях от приблизительно 30% до приблизительно 50% спустя приблизительно 1 час, от приблизительно 45% до приблизительно 75% спустя приблизительно 2 часа, и от приблизительно 80% до приблизительно 100% спустя приблизительно 4 часа, где раствор в искусственных условиях включает в себя до приблизительно 40% этанола.

В еще одном дополнительном аспекте обеспечивается лекарственная таблетка для перорального применения продолжительного высвобождения, включающая в себя первый слой, включающий в себя первое активное вещество, причем первый слой расположен между двумя смежными слоями, по меньшей мере, один из которых включает в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество. Два смежных слоя могут покрывать часть первого слоя для регулирования высвобождения первого активного вещества на уровне от приблизительно 30% до приблизительно 45% спустя приблизительно 1 час, от приблизительно 43% до приблизительно 75% спустя приблизительно 2 часа, и от приблизительно 80% до приблизительно 100% спустя приблизительно 4 часа.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 - поперечное сечение лекарственной таблетки в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.2 - поперечное сечение лекарственной таблетки в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.3 - поперечное сечение лекарственной таблетки в соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.4 - блок-схема способа получения таблеток в соответствии с дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.5 - графическое представление данных в соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.6 - графическое представление данных в соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.7 - графическое представление данных в соответствии с еще одним другим вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.8 - графическое представление данных в соответствии с дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.9 - графическое представление данных в соответствии с дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

Фиг.10 - графическое представление данных в соответствии с еще одним дополнительным вариантом осуществления настоящего изобретения.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОСНОВНЫХ ТЕРМИНОВ

В описании и формуле настоящего изобретения будет использована следующая терминология в соответствии с определениями, приведенными ниже.

Используемые в этой заявке термины «состав» и «композиция» используются, заменяя друг друга, и относятся к смеси двух или более химических соединений, элементов или молекул. В некоторых аспектах термины «состав» и «композиция» могут быть использованы для ссылки на смесь одного или более активных веществ с носителем или другими наполнителями.

Используемые в этой заявке термины «активное вещество», «биоактивное вещество», «фармацевтически активное вещество» и «фармацевтический» используются, заменяя друг друга со ссылкой на средство или вещество, которое имеет измеряемую специфическую или выбранную физиологическую активность при назначении субъекту в значительном или эффективном количестве. Должно быть очевидным, что термин «лекарственное средство» специально подчеркивается настоящим определением как множество лекарственных средств, а пролекарства являются известными, как имеющие специфические физиологические активности. Эти термины являются хорошо известными в фармацевтической и медицинской областях предшествующего уровня техники.

Используемые в этой заявке термины «первое активное вещество», «второе активное вещество» и «третье активное вещество» относятся к активным веществам, включенным в составы, соответствующие аспектам настоящего изобретения. Должно быть очевидным, что второе активное вещество должно быть отличным от первого активного вещества. Помимо всего прочего, третье активное вещество может быть отличным как от первого активного вещества, так и от второго активного вещества, или третье активное вещество может быть подобно либо первому, либо второму активному веществу.

Используемый в этой заявке термин «между» относится к первому слою, расположенному в области, ограниченной, по меньшей мере, на двух сторонах посредством смежных слоев. Должно быть очевидным, что первый слой, будучи расположенным «между» двумя соседними слоями, включает в себя те ситуации, в которых первый слой находится в непосредственном контактном взаимодействии со смежными слоями, и те ситуации, в которых первый слой не находится в непосредственном контактном взаимодействии с одним или более смежными слоями.

Используемый в этой заявке термин «регулируемое высвобождение» относится к любой форме высвобождения лекарственного средства, которая видоизменена от немедленного высвобождения лекарственного средства. Неограничивающие примеры регулируемого высвобождения включают в себя продолжительное высвобождение, замедленное высвобождение, пульсирующее высвобождение и так далее.

Используемый в этой заявке термин «субъект» относится к млекопитающему, которое может извлечь пользу от применения композиции лекарственного средства и способа, соответствующего настоящему изобретению. Примеры субъектов включают в себя людей, а могут также включать в себя других животных, например лошадей, свиней, крупный рогатый скот, собак, кошек, кроликов и акватических млекопитающих.

Используемый в этой заявке термин «уровень в крови» может быть использован с такими терминами, заменяя друг друга, как концентрация плазмы крови, уровень плазмы, плазменная концентрация, уровень в сыворотке, концентрация сыворотки, уровень в крови сыворотке и концентрация в сыворотке крови.

Используемый в этой заявке термин «лекарственная форма для перорального применения» и подобные термины относятся к составу, который готов для введения субъекту пероральным путем введения. Примеры известных лекарственных форм для перорального введения включают в себя без ограничения таблетки, капсулы, таблетки в виде капсул, порошки, пилюли, гранулы и так далее. Такие составы также включают в себя многослойные таблетки, в которых данный слой может представлять другое (отличное) лекарственное средство. В подобных аспектах порошки, пилюли и гранулы могут быть покрыты соответствующим полимером или обычным материалом покрытия для достижения, например, более высокой стабильности желудочно-кишечного тракта или для достижения требуемого уровня высвобождения. Кроме того, капсулы, содержащие порошок, пилюли или гранулы, могут быть дополнительно покрыты. Таблетки и таблетки в виде капсул могут быть предусмотрены с бороздками для облегчения деления дозировки. В альтернативном варианте, лекарственные формы для перорального применения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть единичными лекарственными формами, в которых лекарственная форма предназначена для доставки одной лечебной дозы за прием.

Используемые в этой заявке термин «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» лекарственного средства относится к нетоксичному, но достаточному количеству лекарственного средства для достижения терапевтических результатов в лечении состояния, для которого лекарственное средство, как известно, должно быть эффективным. Очевидно, что различные биологические факторы могут оказывать влияние на способность вещества выполнять заданные ему задачи. Таким образом, «эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество» может быть зависимо в некоторых случаях от таких биологических факторов. Кроме того, хотя достижение терапевтических эффектов может быть измерено терапевтом или другим квалифицированным медицинским персоналом при использовании оценок, известных на предшествующем уровне техники, признано, что отдельное изменение и реакция на лечение может сделать достижение терапевтических эффектов отчасти субъективным решением. Определение эффективного количества находится вполне в пределах обычной квалификации в области фармацевтических наук и медицины. Смотри, например, работу Мейнера и Тонаши «Клинические испытания: цель, проведение и анализ» Monographs in Epidemiology and Biostatistics. Vol.8 (1986), включенную в эту заявку в качестве ссылки.

Используемые в этой заявке термины «фармацевтически приемлемый носитель» и «носитель» могут быть использованы, заменяя друг друга, и относятся к любому инертному и фармацевтически приемлемому материалу, который по существу не обладает биологической активностью и составляет существенную часть состава.

Используемый в этой заявке термин «примешанный» означает, что лекарственное средство и/или другие ингредиенты могут быть растворенными, диспергированными или взвешенными в носителе. В некоторых случаях лекарственное средство может быть равномерно примешено в носитель.

Используемый в этой заявке термин «по существу» относится к полной или почти полной мере или степени действия, характеристики, свойства, состояния, структуры, элемента или результата. Например, объект, который является «по существу» защищенным, будет означать то, что объект является или полностью защищенным, или почти полностью защищенным. Точно допустимая степень отклонения от абсолютной законченности (полноты) может в некоторых случаях зависеть от специфического контекста. Однако, вообще говоря, близость завершения будет такой, чтобы иметь подобный общий результат, как если бы было получено абсолютное или полное завершение. Использование термина «по существу» в равной степени применимо при использовании в негативном дополнительном оттенке значения для ссылки к полному или почти полному отсутствию действия, характеристики, свойства, состояния, структуры, элемента или результата. Например, композиция, которая «по существу свободна от» частиц, будет композицией либо с полным отсутствием частиц, либо с почти полным отсутствием частиц, эффект которых будет подобен тому, как если бы частицы в ней полностью отсутствовали. Другими словами, композиция, которая «по существу свободна от» ингредиента или элемента, может еще фактически содержать такой элемент, пока нет его измеримого эффекта.

В этой заявке термин «приблизительно» используют для обеспечения гибкости конечной точки числового диапазона, предусматривая то, что данное значение может быть «немного выше» или «немного ниже» конечной точки.

Используемое в этой заявке множество элементов, структурных элементов, композиционных элементов и/или материалов может быть для удобства представлено в общем списке. Однако эти списки должны быть истолкованы, как если бы каждый член списка был идентифицирован как отдельный и уникальный член. Таким образом, индивидуальный член такого списка не должен толковаться как фактически эквивалент любого другого члена подобного списка, основываясь на их представлении в общей группе, без указаний на противоположное.

Концентрации, количества и другие числовые данные могут быть выражены или представлены в этой заявке в формате диапазона. Должно быть очевидным, что такой формат диапазона используют только для удобства и краткости, и, таким образом, он должен интерпретироваться гибко для включения не только числовых значений, недвусмысленно указанных как пределы этого диапазона, но также для включения всех отдельных числовых значений или поддиапазонов, охватываемых в этом диапазоне, как если бы было недвусмысленно указано каждое числовое значение и поддиапазон. В качестве иллюстрации, числовой диапазон «приблизительно от 1 до приблизительно 5» должен интерпретироваться как включающий в себя не только недвусмысленно указанные значения приблизительно от 1 до приблизительно 5, но также включающий в себя отдельные значения и поддиапазоны в указанном диапазоне. Таким образом, включенными в этот числовой диапазон являются отдельные значения, например 2, 3 и 4, и поддиапазоны, например от 1-3, от 2-4, и от 3-5 и так далее, а также отдельно 1, 2, 3, 4 и 5.

Этот принцип применим к диапазонам, указанным только одним числовым значением как минимум или максимум. Кроме того, такая интерпретация должна применяться независимо от ширины диапазона или описываемых характеристик.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение включает в себя лекарственные формы для перорального применения для введения двух или более активных веществ, по меньшей мере, одно из которых вводят в течение расширенного или продолжительного периода времени. В некоторых аспектах такие лекарственные формы для перорального применения могут иметь множество лекарственных слоев, содержащих различные активные вещества. Уровень высвобождения активного вещества из лекарственного слоя лекарственной формы для перорального применения часто является зависимым от доли площади поверхности фармацевтического слоя, которая оставлена незащищенной от воздействия водной окружающей среды желудочно-кишечного тракта. Это особенно справедливо для фармацевтических слоев, имеющих поддающуюся набуханию/подверженную эрозии матрицу, где активное вещество высвобождается, когда матрица набухает (то есть гидратирует) и подвергается эрозии (эродирует) вследствие водной окружающей среды. Путем физически регулирующегося воздействия на часть площади поверхности фармацевтического слоя окружающей средой желудочно-кишечного тракта, например, посредством покрытия его другим содержащим лекарственное средство слоем, скорость эрозии и/или набухания покрытого слоя может регулироваться и, следовательно, может регулироваться высвобождение лекарственного средства, содержащегося в нем. Другими словами, уровень высвобождения лекарственного средства в покрытом слое будет пропорционален величине оставленной незащищенной (от воздействия) площади поверхности этого слоя. Таким образом, если величина оставленной незащищенной площади поверхности остается постоянной, то уровень высвобождения лекарственного средства из покрытого слоя остается относительно постоянным. Таким образом, уровень высвобождения лекарственного средства может регулироваться путем регулирования оставленной незащищенной площади поверхности слоя, содержащего лекарственное средство. Когда регулирующий слой, или слои набухает (набухают), диффузия лекарственного средства в гидратированном слое увеличивается, так как слой подвергается эрозии. При дополнительной эрозии площадь поверхности лекарственного слоя, который затем непосредственно оказался незащищенным от воздействия водной окружающей среды, также эффективно увеличивается. Эти комбинированные эффекты, таким образом, могут увеличивать высвобождение активного вещества, содержащегося в покрытом слое. Любое второе активное вещество, содержащееся в смежном слое, может высвобождаться до воздействия и во время воздействия на основную часть нижележащего лекарственного слоя, и, таким образом, может быть достигнута эффективная комбинационная терапия.

Лекарственные композиции, соответствующие настоящему изобретению, предназначены для обеспечения комбинационной фармакотерапии (медикаментозного лечения) путем включения отдельных лекарственных слоев, расположенных для обеспечения продолжительного высвобождения, по меньшей мере, одного из активных веществ, содержащихся в композиции. Теперь со ссылкой на фиг.1 иллюстрируется один аспект настоящего изобретения, в котором лекарственная таблетка 10 может включать в себя первый слой 12, который содержит первое активное вещество. Первый слой 12 дополнительно расположен между двумя смежными слоями 14, содержащими, по меньшей мере, одно второе активное вещество. Благодаря размещению двух смежных слоев 14 для покрывания части первого слоя 12, жидкости на водной основе ингибируются от непосредственного контактного взаимодействия с покрытыми частями 16 первого слоя 12 до тех пор, пока они не подвергаются воздействию водной окружающей среды через эрозию или набухание смежных слоев 14. Следует отметить, что такое воздействие может иметь место или может не иметь места одновременно через всю площадь поверхности первого слоя. Аналогичным образом, эффективное воздействие и последующее высвобождение первого активного вещества из покрытых областей первого слоя могут иметь место до завершения эрозии смежных слоев, когда эти слои набухают жидкостями на водной основе. Следует также отметить, что каждый из смежных слоев не обязательно может набухать и эродировать при одной скорости и, таким образом, первое активное вещество может высвобождаться более быстро из одной заблокированной или блокированной поверхности по сравнению с другой.

В одном варианте осуществления подразумевается, что два смежных слоя 14 покрывают только часть площади поверхности первого слоя 12, и, таким образом, состав может содержать непокрытую часть 18. В этом случае первое активное вещество может начать высвобождение из непокрытой части 18 одновременно при воздействии водной окружающей среды. В некоторых аспектах подразумевается, что первое активное вещество главным образом высвобождается через посредство непокрытой части 18 таблетки до эрозии смежных слоев 14. Такая конфигурация может давать возможность незащищенной площади поверхности первого слоя 12 оставаться постоянной и, таким образом, потенциально приближаться к постоянному и почти нулевому высвобождению. В других аспектах высвобождение первого активного вещества из непокрытых частей 18 может иметь место на относительно постоянном уровне до тех пор, пока не произойдет обнажения покрытых частей 16, после которого уровень высвобождения первого активного слоя будет увеличиваться относительно доли незащищенной площади поверхности первого слоя 12.

Помимо всего прочего, каждый из смежных слоев 14 может содержать подобное второе активное вещество или другое активное вещество. Неограничивающие примеры активных веществ, которые могут быть включены в состав смежных слоев, дополнительно описаны в этой заявке. Кроме того, лекарственная композиция может дополнительно включать в себя внешнее покрытие, как это описано в этой заявке. Внешнее покрытие может содержать активное вещество, которое является подобным первому или второму активному веществу или которое отличается от первого и второго активного вещества.

Лекарственные композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут включать в себя, по меньшей мере, два активных вещества и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель. Активные вещества и фармацевтически приемлемый носитель размещены в первом слое и, по меньшей мере, в двух смежных слоях, как было описано. В некоторых аспектах композиции могут также включать в себя, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый наполнитель. Лекарственные композиции могут также быть предусмотрены в широком множестве форм, включая круглую, овальную, удлиненную, треугольную, многоугольную, квадратную и так далее. Композиции могут также быть созданы во множестве размеров. В одном аспекте таблетка может иметь размер от приблизительно 0,1 дюйма до приблизительно 1,2 дюйма. В другом аспекте таблетка может иметь размер, находящийся в диапазоне, составляющем от приблизительно 0,2 дюйма до приблизительно 1,0 дюйма. В еще одном другом аспекте таблетка может иметь размерный диапазон от приблизительно 0,4 дюйма до приблизительно 0,8 дюйма. Также предполагаются различные размеры таблеток в виде капсул. В одном аспекте, например, таблетка в виде капсулы может быть от приблизительно 0,1 дюйма до приблизительно 0,6 дюйма шириной и от приблизительно 0,2 дюйма до приблизительно 1,2 дюйма длиной. В другом аспекте таблетка в виде капсулы может быть от приблизительно 0,2 дюйма до приблизительно 0,4 дюйма шириной и от приблизительно 0,6 дюйма до приблизительно 0,9 дюйма длиной.

Помимо всего прочего, различные слои могут быть любой толщины, которая может оказаться полезной в фармацевтическом составе. Например, в одном аспекте, каждый первый слой либо один из смежных слоев может иметь толщину, составляющую от приблизительно 0,05 дюйма до приблизительно 0,5 дюйма. В другом аспекте, каждый первый слой или один из смежных слоев может иметь толщину, составляющую от приблизительно 0,05 дюйма до приблизительно 0,3 дюйма. В еще одном другом аспекте, каждый первый слой или один из смежных слоев может иметь толщину, составляющую от приблизительно 0,075 дюйма до приблизительно 0,125 дюйма.

Предполагаются многочисленные разные конфигурации первого слоя. В соответствии с этим первый слой может быть конфигурирован для высвобождения первого активного вещества с различными профилями высвобождения. При проглатывании высвобождение из первого слоя будет ограничено незащищенной площадью поверхности, то есть областями, не блокированными смежными слоями. Первоначальный уровень высвобождения первого активного вещества из первого слоя является, таким образом, зависимым от доли незащищенной площади поверхности первого слоя в конкретной лекарственной форме для перорального применения и характеристик гидратации этого слоя вследствие абсорбции жидкости. Когда смежные слои начинают разрушаться и/или набухать, жидкости начинают входить в контактное взаимодействие с блокированной площадью поверхности первого слоя, и уровень высвобождения первого активного вещества будет увеличиваться пропорционально незащищенной площади поверхности. Однако характеристики высвобождения первого активного вещества могут быть дополнительно изменены путем использования наращенных материалов высвобождения в первом слое. Таким образом, уровень высвобождения первого активного вещества может регулироваться, главным образом, посредством тормозящего действия смежных слоев и, во-вторых, посредством любых свойств продолжительного освобождения матрицы, содержащей первый слой, скорости эрозии и растворимости первого активного вещества. Хотя могут быть достигнуты различные профили высвобождения, в одном аспекте высвобождение первого активного вещества из состава может иметь место на относительно постоянном уровне. Такие постоянные уровни высвобождения могут быть достигнуты путем использования смежных слоев в составе, которые остаются незатронутыми в течение большей части длительности высвобождения первого активного вещества. Такой состав может сохранять относительно постоянный уровень высвобождения и в некоторых аспектах первый слой оказывается незащищенным только вокруг периферийного края в течение больше части длительности высвобождения.

Компоновкой многочисленных лекарственных слоев в особых геометриях различные активные вещества могут быть высвобождены из состава для перорального применения в течение продолжительного высвобождения, которое является зависимым от относительной ориентации слоев. Как было указано ранее, это может быть осуществлено компоновкой особых слоев для покрытия другим слоем, минимизируя, таким образом, воздействие воды на покрывающий слой после приема внутрь. Таким образом, в одном фармацевтическом составе может быть предусмотрено множество активных веществ, имеющих различные профили высвобождения. Это может оказаться особенно эффективным для тех лекарственных комбинаций, которые предназначены для работы в тандеме, усиливаясь синергически или нет.

Помимо относительной физической ориентации первого слоя и смежных слоев, скорость эрозии каждого типа слоя может влиять на профиль эрозии фармацевтической комбинации. Например, путем рецептирования смежных слоев для более медленной эрозии фармацевтическая комбинация обеспечит более длительное время Tmax и, таким образом, пролонгирует продолжительное высвобождение первого активного вещества. В альтернативном варианте, путем рецептирования смежных слоев для более быстрой эрозии, фармацевтическая комбинация обеспечит более короткое время Tmax и, таким образом, ускорит продолжительное высвобождение первого активного вещества. Аналогичным образом, скорость эрозии смежных слоев может быть использована для ускорения или пролонгирования высвобождения как второго активного вещества, так и первого активного вещества.

Относительные скорости эрозии первого слоя и смежных слоев могут быть выбраны для обеспечения специфических профилей высвобождения. Например, в одном аспекте скорости эрозии для первого слоя и смежных слоев могут быть одинаковыми. В другом аспекте смежные слои могут эродировать при более высокой скорости, чем первый слой. В еще одном другом аспекте смежные слои могут эродировать при более низкой скорости, чем первый слой. Помимо всего прочего, предполагается, что смежные слои могут эродировать при отличных друг от друга скоростях. Например, в одном аспекте каждый из смежных слоев может эродировать при разных скоростях, которые выше скорости эрозии первого слоя. В другом аспекте каждый из смежных слоев может эродировать при других скоростях, чем скорость эрозии первого слоя. В еще одном другом аспекте каждый из смежных слоев может эродировать при разных скоростях, одна, которая выше скорости эрозии первого слоя, и одна, которая ниже скорости эрозии первого слоя. В дополнительном аспекте один смежный слой может эродировать при той же скорости, что и первый слой, и один смежный слой может эродировать при другой скорости, чем первый слой.

Когда различные слои гидратируются, высвобождение лекарственного средства имеет место через посредство эрозии и диффузии через соответствующий гидратированный слой. Степень гидратации и растворимости соответствующего лекарственного средства в гидратированном слое оказывает влияние на высвобождение лекарственного средства. На уровень высвобождения первого и второго активных веществ могут, следовательно, также оказывать влияние растворимости каждого из активных веществ. Как хорошо активное вещество растворяется в водной окружающей среде желудочно-кишечного тракта, является одним фактором, который ограничивает течение времени продолжительного высвобождения. Помимо всего прочего, растворимость второго активного вещества определяет то, как быстро заблокированные части первого слоя становятся незащищенными, и, таким образом, определяет до некоторой степени течение времени высвобождения обоих активных веществ.

В соответствии с этим различные факторы, например относительное пространственное соотношение первого слоя и смежных слоев, скорости гидратации и эрозии слоев, уровень сжатия слоев и растворимости активных веществ, могут определять длительность высвобождения обоих первого и второго активных веществ. Предполагаются различные длительности продолжительного высвобождения первого активного вещества. Например, в одном аспекте фармацевтическая композиция может обеспечивать высвобождение первого активного вещества в течение, по меньшей мере, четырех часов. В другом аспекте фармацевтическая композиция может обеспечивать высвобождение первого активного вещества в течение, по меньшей мере, восьми часов. В еще одном другом аспекте фармацевтическая композиция может обеспечивать высвобождение первого активного вещества в течение, по меньшей мере, двенадцати часов. В дополнительном аспекте фармацевтическая композиция может обеспечивать высвобождение первого активного вещества в течение, по меньшей мере, 24 часов. В еще одном дополнительном аспекте фармацевтическая композиция может обеспечивать высвобождение первого активного вещества в течение, по меньшей мере, 36 часов.

Как было описано, в различных аспектах настоящего изобретения второе активное вещество может обеспечиваться продолжительным высвобождением. В таком случае предполагается широкий диапазон характеристик высвобождения. Например, в одном аспекте фармацевтическая композиция может обеспечивать высвобождение второго активного вещества в течение, по меньшей мере, 3 часов. В другом аспекте фармацевтическая композиция может обеспечивать высвобождение второго активного вещества в течение, по меньшей мере, 6 часов. В еще одном другом аспекте фармацевтическая композиция может обеспечивать высвобождение второго активного вещества в течение, по меньшей мере, 12 часов. В дополнительном аспекте фармацевтическая композиция может обеспечивать высвобождение второго активного вещества в течение, по меньшей мере, 18 часов.

Как было описано, смежные слои фармацевтических композиций, соответствующих настоящему изобретению, могут быть использованы для физического блокирования доступа жидкостей к части первого слоя, регулируя, таким образом, площадь поверхности, из которой может высвобождаться первое активное вещество. Смежные слои могут быть выбраны так, чтобы эродировать в течение различных сроков действия. В соответствии с этим, смежные слои могут быть предназначены для воздействия на постоянный уровень высвобождения первого активного вещества в пределах особой продолжительности после приема внутрь лекарственной формы для перорального применения, во время которого смежные слои могут высвобождать, по меньшей мере, одно второе активное вещество при эродировании слоев. Многочисленные конфигурации смежных слоев предполагаются для высвобождения, по меньшей мере, одного второго активного вещества и для обеспечения адекватного блокирования первого слоя для влияния на продолжительное высвобождение из него первого активного вещества. Скорость эрозии смежных слоев может быть дополнительно изменена путем включения в них материалов продолжительного высвобождения или включения материалов для обеспечения возможности более быстрой эрозии смежных слоев.

Составы для перорального применения и различные слои, описываемые в этой заявке, могут быть образованы с помощью любых средств, известных обычным специалистам в этой области техники, например, прессованием, формованием и так далее, при условии, что полученные составы имеют слои с относительными геометриями, соответствующими различным аспектам настоящего изобретения. Общие способы получения твердых лекарственных форм для перорального применения описаны в работе Remington, supra, Chapter 45, которая включена в эту заявку в качестве ссылки.

Предполагается, что многочисленные активные вещества могут быть доставлены из лекарственных составов, соответствующих настоящему изобретению, продолжительного высвобождения, предназначенных для перорального применения. Таким образом, эти составы не ограничены особым классом, но могут включать в себя любую комбинацию, по меньшей мере, двух активных веществ, которая может быть доставлена в течение расширенного периода времени. Предполагается, что эти комбинации активных веществ могут иметь связанные или несвязанные действия. В некоторых случаях действия комбинации активных веществ могут быть синергически усилены. Любая лекарственная комбинация, известная обычному специалисту в этой области техники, может быть доставлена через посредство лекарственных составов для перорального применения, соответствующих аспектам настоящего изобретения. Примеры основных классов лекарственных средств могут включать в себя без ограничения болеутоляющие средства, лекарственные средства от простуды и синуса, сердечные лекарственные средства, лекарственные средства от кровяного давления, лекарственные средства регулирования липидов, нейрохимические модуляторы, например ингибиторы перенакопления серотонина, антибиотики, противовирусные средства и любое другое лекарственное средство, которое может быть благоприятно введено как состав продолжительного высвобождения.

Помимо всего прочего, различные комбинации активных веществ могут быть рецептированы вместе для целебных фармацевтических композиций, соответствующих аспектам настоящего изобретения. Примеры таких комбинаций могут включать в себя без ограничения комбинации болеутоляющих средств, болеутоляющего средства и противовоспалительного средства, антигистаминного средства и противоотечного средства, болеутоляющего средства и антигистаминного средства или противоотечного средства, болеутоляющего средства и жаропонижающего средства, опиоидного анальгетика и антитошнотворного средства, мышечного релаксанта и агониста рецептора гамма-аминомасляной кислоты и так далее.

Один класс активных веществ, который может обеспечить благотворное воздействие на субъекта посредством доставки в течение продолжительного высвобождения, включает в себя болеутоляющие соединения. Как правило, болеутоляющие средства немедленного высвобождения должны приниматься часто и склонны уменьшать терапевтический эффект в течение сна. Болеутоляющие средства продолжительного высвобождения могут оказаться очень благоприятными для субъекта вследствие уменьшенной частоты дозирования и продленных периодов сна. В таком случае комбинация, по меньшей мере, двух болеутоляющих средств может быть введена в соответствии с аспектами настоящего изобретения для обеспечения расширенного терапевтического облегчения от боли.

В одном аспекте настоящего изобретения, по меньшей мере, одно из активных веществ в составе для перорального применения может включать в себя опиоидный агонист. Примеры опиоидных агонистов могут включать в себя без ограничения альфентанил, аллипродин, альфапродин, анилеридин, апоморфин, апокодеин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, циклорфен, кипренорфин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксиафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, героин, дигидроксикодеинон, гидроксиметилморфинан, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, мепереридин, мептазинол, метазоцин, метадон, метилморфин, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, нормэтадон, налорфин, норморфин, норпипанон, омефентанил, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, пенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, фолкодин, пимидин, пиритрамид, профептацин, промедол, профадол, проперидин, пропирам, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, трамадол, тилидин и их соли и комбинации. Различные опиоидные агонисты могут содержать один или более асимметрических центров и могут, таким образом, давать повышение энантиомерных, диастереомерных и других стереоизомерных форм. Настоящее изобретение также означает охват всех таких возможных форм, а также их рацемических и растворяемых форм и их смесей. Если соединения, описываемые в этой заявке, содержат олефиновую двойную связь или другие центры геометрической симметрии и если не указано другого, то предполагается включение Е и Z геометрических изомеров. Предполагается, что настоящее изобретение охватывает также все таутомеры.

В одном аспекте состав для перорального применения может включать в себя, по меньшей мере, один опиоидный агонист, например дигидроксикодеинон. Дигидроксикодеинон может также быть включен в состав в качестве соли. Пригодные фармацевтически приемлемые соли дигидроксикодеинона включают в себя битартрат дигидроксикодеинона, битартратгидрат дигидроксикодеинона, гидрохлорид дигидроксикодеинона, р-тоулолсульфонат дигидроксикодеинона, фосфат дигидроксикодеинона, тиосемикарбазон дигидроксикодеинона, сульфат дигидроксикодеинона, трифторацетат дигидроксикодеинона, хемипентагидрат дигидроксикодеинона, пентафторпропинат дигидроксикодеинона, р-нитрофенилгидразон дигидроксикодеинона, о-метилоксим дигидроксикодеинона, семикарбазон дигидроксикодеинона, гидробромид дигидроксикодеинона, мукат дигидроксикодеинона, олеат дигидроксикодеинона, фосфатдибазик дигидроксикодеинона, фосфатмонобазик дигидроксикодеинона, неорганическая соль дигидроксикодеинона, органическая соль дигидроксикодеинона, ацетаттригидрат дигидроксикодеинона, бис(пентафторбутират) дигидроксикодеинона, бис(метилкарбамат) дигидроксикодеинона, бис(пентафторпропионат) дигидроксикодеинона, бис(пиридинкарбоксилат) дигидроксикодеинона, бис(трифторацетат) дигидроксикодеинона, хлоргидрат дигидроксикодеинона и сульфатпентагидрат дигидроксикодеинона. В одном специфическом аспекте опиоидный агонист может быть битартратом дигидроксикодеинона.

Одной потенциальной проблемой, которая может возникнуть с любым составом опиоидного агониста продолжительного высвобождения, является проблема злоупотребления наркотиками. Путем размельчения или жевания состава для перорального применения, предназначенного для продолжительного высвобождения, немедленно может быть высвобождена более высокая концентрация опиоидного агониста. Для предотвращения такой деятельности в состав может быть включен изолированный опиоидный агонист. Если такую таблетку измельчают или жуют, то опиоидный антагонист высвобождается вместе с опиоидным агонистом для состязания с опиоидными рецепторами в субъекте, таким образом уменьшая эффекты агониста. Примеры опиоидных антагонистов включают в себя без ограничения налтрексон, налоксон, налмефен, метилналтрексон, налоксонметиодид, налорфин, налоксоназин, налид, налмехон, налбуфин, налорфиндиникотинат, налтриндол, налтриндолизотиоцианат, налтрибен, нор-биналторфимин, b-фуналтрексамин, BNTX, ципродим и так далее.

Болеутоляющие активные вещества также могут включать в себя химические соединения нестероидных противоспалительных лекарственных средств (NSAID). Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства являются лекарственными средствами, которые могут давать болеутоляющий, жаропонижающий и противовоспалительный эффекты после приема внутрь. Многие нестероидные противоспалительные лекарственные средства действуют как неселективные ингибиторы ферментивной циклооксигеназы, ингибируя ферменты циклооксигеназы-1 (СОХ-1) и циклооксигеназы-2 (СОХ-2) и, таким образом, оказывая влияния биохимическим путем арахидоновой кислоты. Примеры пригодных нестероидных противовоспалительных лекарственных средств могут без ограничения включать в себя ацетилсалициловую кислоту, метилсалицилат, дифунизал, ибупрофен, диклофенак, напроксен, беноксапрофен, флубипрофен, фенопрофен, флубуфен, кетопрофен, индопрофен, пиропрофен, карпропрофен, оксапрозин, прамопрофен, муропрофен, триоксапрофен, супрофен, аминопрофен, кеторолак, тиапрофеновую кислоту, флупрофен, буклоксиновую кислоту, индометацин, сулиндак, толметин, зомепирак, тиопинак, зидометацин, ацеметасин, фентиазак, клиданак, окспинак, мефенаминовую кислоту, мекломенафиновую кислоту, флуфенаминовую кислоту, нифлумовую кислоту, толфенамовую кислоту, дифлурисал, флуфенисал, пироксикам, судоксикам или изоксикам и подобные вещества. Такие нестероидные противовоспалительные средства также включают в себя ингибиторы циклооксигеназы, например селекоксиб (SC-58635), DUP-697, флозулид (CGP-28238), мелоксикам, 6-метокси-2-нафтилацетиновую кислоту (6-MNA), VIOXX® (MK-966), набуметон (пролекарство для 6-MNA), нимесулид, NS-398, SC-5766, SC-58215 и Т-614 в качестве амантадина (1-аминоадамантина), и мемантин (3,5 диметиламинодамантон), их смеси и их фармацевтически приемлемые соли.

Пригодные болеутоляющие средства могут также включать в себя ингибиторы циклооксигеназы-2. Следует отметить, что могут быть определенные химические соединения, которые классифицируются как нестероидные противовоспалительные лекарственные средства и ингибиторы цикооксигеназы-2 вследствие ингибиторного действия многих нестероидных противовоспалительных лекарственных средств на фермент циклооксигеназы-2. В таком случае выделение химического соединения в особый класс не должно никоим образом рассматриваться как ограничивающее. Неограничивающие примеры ингибиторов циклооксигеназы-2 могут включать в себя валдекоксиб (BEXTRA®), селекоксиб (SC-58635; CELEBREX®), DUP-697, флозулид (CGP-28238), мелоксикам, 6-метокси-2 нафтилацетовую кислоту (6-MNA), МК-966 (VIOXX®), набуметон (пролекарство для 6-MNA), нимесулид, NS-398, SC-5766, SC-58215, Т-614 и так далее. Ингибиторы циклооксигеназы-3 (СОХ-3), например ацетаминофен, были известны на предшествующем уровне техники и могут оказаться полезными химическими соединениями для включения в состав лекарственных форм продолжительного высвобождения, соответствующих настоящему изобретению.

Антагонисты рецептора N-метил-D-аспарагиновой кислоты также могут быть включены в составы продолжительного высвобождения, соответствующие настоящему изобретению, для обеспечения медикаментозного облегчения боли. Неограничивающие примеры могут включать в себя декстрорфан, дектрометорфан, кетамин, амантадин, мемантин, элипродил, ифенпродил, дизоцилфин, ремацемид, иамотригин, рилозол, аптиганел, фенциклидин, флупиртин, селфотел, фелбамат, спермин, спемидин, левемопамил, APV, и их фармацевтически приемлемые соли, эфиры, метаболические предшественники или их комбинации.

Агонисты гамма-аминомасляной кислоты (GABA) также могут быть включены в составы продолжительного освобождения, соответствующие настоящему изобретению, для обеспечения различных терапевтических эффектов, например успокаивающих эффектов, противосудорожных эффектов и так далее. Примеры агонистов гамма-аминомасляной кислоты могут без ограничения включать в себя авермектины, например дорамектин, селамектин и ивермектин, производные циклоприрролона, например эсзопиклон и зопиклон, этанол, габапентин, габазин, гамма-гидроксибутират (GHB), имидагопиридины, например залеплон и золпидемин, мусцимол, фенитоин, пикротоксин, прогабид, пропофол, туйон, валпроат и фармацевтически приемлемые соли, эфиры, метаболические предшественники или их комбинации.

Количество болеутоляющего активного вещества, назначаемого для перорального применения, может быть измерено в соответствии с несколькими разными параметрами. В одном аспекте, количество назначаемого болеутоляющего средства может быть достаточным для достижения терапевтического эффекта. Количество, требуемое для получения терапевтического эффекта, может изменяться в зависимости от ряда факторов, включающего в себя активность или потенцию выбранного специфического болеутоляющего активного вещества, а также физиологические отклонения среди субъектов в отношении толерантности к лекарственному средству и общие метаболические проблемы. Особые комбинации болеутоляющих активных веществ также могут влиять на величину каждого назначаемого вещества вследствие поддерживающего или синергического эффекта между лекарственными средствами. В одном аспекте поведенческое отклонение может обеспечить некоторую меру терапевтической эффективности. В таком случае, это действительно находится в пределах знаний квалифицированных специалистов в этой области техники, принимая во внимание настоящее описание для определения дозировок болеутоляющих активных веществ, которые являются терапевтически эффективными для данного субъекта.

В одном характерном аспекте настоящего изобретения обеспечивается получение фармацевтического состава, имеющего первый слой продолжительного высвобождения, содержащий дигидроксикодеинон, два смежных слоя продолжительного высвобождения, содержащие ацетаминофен, и внешний слой немедленного высвобождения, содержащий дигидроксикодеинон. В одном аспекте внешний слой немедленного высвобождения может быть внешним покрытием немедленного высвобождения, по существу окружающим лекарственную таблетку. Такой состав может обеспечивать немедленное высвобождение дигидроксикодеинона при приеме внутрь для немедленного облегчения боли и длительное высвобождение ацетаминофена, следуемое за длительным высвобождением дигидроксикодеинона для более длительного облегчения боли. Более конкретно, при приеме внутрь внешнее покрытие состава начинает немедленное высвобождение дигидроксикодеинона для обеспечения субъекту быстрого облегчения боли. Когда внешнее покрытие эродирует, следующие слои, содержащие ацетаминофен, и часть первого слоя, содержащая дигидроксикодеинон, оказываются незащищенными. Вследствие такой незащищенности ацетаминофен высвобождается из смежных слоев, а часть дигидроксикодеинона высвобождается из незащищенных частей первого слоя. Количество дигидроксикодеинона, высвобождаемого из первого слоя, может быть пропорциональным величине незащищенной площади поверхности этого слоя. Когда смежные слои расширяются и разрушаются, дополнительная площадь поверхности первого слоя становится незащищенной для водных жидкостей, таким образом увеличивая количество дигидроксикодеинона, высвобождаемого из него.

Различные дозировки дигидроксикодеинона могут быть использованы в составах для перорального применения, соответствующих аспектам настоящего изобретения. Например, в одном аспекте дигидроксикодеинон может быть представлен в количестве от приблизительно 1 мг до приблизительно 40 мг. В другом аспекте дигидроксикодеинон может быть представлен в количестве от приблизительно 2 мг до приблизительно 25 мг. В еще одном другом аспекте дигидроксикодеинон может быть представлен в количестве от приблизительно 5 мг до приблизительно 20 мг. Аналогичным образом, различные дозировки ацетаминофена могут быть использованы в составах для перорального применения, соответствующих аспектам настоящего изобретения. Например, в одном аспекте ацетаминофен может быть представлен в количестве от приблизительно 50 мг до приблизительно 1500 мг. В другом аспекте ацетаминофен может быть представлен в количестве от приблизительно 100 мг до приблизительно 700 мг. В еще одном другом аспекте ацетаминофен может быть представлен в количестве от приблизительно 200 мг до приблизительно 500 мг.

Ряд фармацевтически приемлемых носителей может быть использован в первом слое и смежных слоях в соответствии с аспектами настоящего изобретения. Конкретный носитель может быть выбран вследствие скорости эрозии, совместимости с активным веществом или другими полезными критериями. Примеры носителей могут включать в себя без ограничения лактозу, крахмал, сахарозу, глюкозу, декстрозу, каолин, микрокристаллическую целлюлозу, этилцеллюлозу, метилцеллюлозу, стеариновую кислоту, стеарат магния, дикальцийфосфат, камеди, сульфат кальция, карбонат кальция, карбонат магния, карбонат натрия, хлорид натрия, фосфат кальция, манит, сорбит, инозит, тальк, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, карбоксалкилцеллюлозу, и подобные вещества, а также их комбинации.

Различные поддающиеся набуханию и/или эрозии полимеры предполагаются для включения в смежные слои и первый слой. Специфические полимеры или комбинация полимеров могут быть выбраны для достижения конкретных скоростей набухания и/или эрозии. Неограничивающие примеры таких полимеров могут включать в себя полилактиды, полигликолиды, полилактид-ко-гликолиды, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, поликапролактон, поликарбонаты, полиэфирамиды, полиангидриды, полиаминокислоты, полиортоэфиры, полиацетилы, полицианоакрилаты, эфиры полистирола, полидиоксаноны, полиалкиленалкилаты, сополимеры полиэтиленгликоля и полиортоэфира, биоразрушаемые полиуретаны, гидрогели, их смеси и сополимеры. Дополнительные неограничивающие примеры могут также включать в себя высокомолекулярные водорастворимые полимеры, например полиэтиленоксид и производные целлюлозного полимера, включая гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, а также нецеллюлозные вещества, например мальтодекстрин, поливинилы, поливиниловый спирт, полиакриловые кислоты, альгинаты, желатин, природные смолы, включая гуар, слегка сшитые разновидности этих полимеров, крахмалы, крахмальные привитые сополимеры и подобные вещества.

Составы продолжительного высвобождения, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать в себя различные фармацевтически приемлемые наполнители. Выбор конкретных наполнителей для данного состава может зависеть от используемых активных веществ, физической формы различных слоев состава, течения времени эффектов продолжительного высвобождения и других факторов. Неограничивающие примеры наполнителей могут включать в себя глюкозу, лактозу, природные сахара, например сахарозу, глюкозу или кукурузные подслащивающие вещества, сорбит, натуральные и синтетические камеди, например акацию аравийскую, трагакант, альгинат натрия, и гуммиарабик, желатин, манит, крахмалы, например крахмальную пасту, кукурузный крахмал или картофельный крахмал, трисиликат магния, тальк, кератин, коллоидный кремнезем, мочевину, стеариновую кислоту, стеарат магния, дикальцийортофосфат, кристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтилегликоль, воски, глицерин и раствор соли среди других.

Составы продолжительного высвобождения, соответствующие настоящему изобретению, могут также включать в себя, по меньшей мере, антиадгезив, или связующее вещество, или вещество, вызывающее дезинтеграцию, или глидант, или скользящее вещество ((прим.пер) вспомогательное вещество при производстве таблеток) или другие ингредиенты, известные для использования в лекарственных препаратах.

Антиадгезивы могут включать в себя вещества, которые предотвращают прилипание твердых ингредиентов лекарственного состава к пуансонам и матрицам во время таблетирования. Такие химические соединения включают в себя, например, без ограничения стеарат магния, тальк, стеарат кальция, глицеролбегенат, PEG, гидрогенизированное растительное масло, минеральное масло, стеариновую кислоту и так далее.

Связующие вещества могут включать в себя наполнители, которые делают дополнительный вклад в свойства регулируемого высвобождения активного вещества из состава. Связующие вещества могут включать в себя вещества, используемые для побуждения сцепления порошковых частиц в твердых лекарственных составах. Такие химические соединения включают в себя без ограничения, например, гуммиарабик, трагакант, альгиновую кислоту, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, поли(винилпирролидон), прессуемые сахара (например, NuTab), глюкозу, кукурузные подслащивающие вещества, этилцеллюлозу, желатин, альбумин, коллаген, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, полипропиленгликоль, сополимер полиоксиэтилена и полипропилена, эфир полиэтилена, эфир полиэтиленсорбита, полиоксиэтилен, полиэтиленгликоль, воски, полоксамеры (например, PLURONIC®F68, PLURONIC®F127), повидон, ионообменные смолы, например поперечно сшитый акрилат и стирол на основе ионообменных смол и пептизированного крахмала, и другие материалы, известные на предшествующем уровне техники.

Вещества, вызывающие дезинтеграцию, используемые в твердых лекарственных формах для содействия разрушению твердой массы на более мелкие частицы, которые легче дипергируются или растворяются. Характерные вещества, вызывающие дезинтеграцию, могут без ограничения включать в себя крахмалы, например кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пептизированный и модифицированный крахмалы, подслащивающие вещества, глины, например бентонит, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу-кальций, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния, альгиновую кислоту, альгинат натрия, целлюлозуполиакрилинкалий, альгинаты, гликолаткрахмал-натрий, камеди, агар, гуар, плоды рожкового дерева, карайя, ксантан, пектин, трагакант, агар, бентонит, поливинилпирролидон, их комбинации и другие материалы, известные на предшествующем уровне техники.

Глидантами являются вещества, используемые в твердых лекарственных составах для содействия текучести твердой массы. Например, такие химические соединения могут без ограничения включать в себя коллоидный глинозем, кукурузный крахмал, тальк, силикат кальция, силикат магния, коллоидный кремний, трикальцийфосфат, гидрогель кремния, их комбинации и другие материалы, известные на предшествующем уровне техники.

Скользящие вещества (любриканты) включают в себя вещества, используемые в твердых лекарственных составах для уменьшения трения во время прессования. Такие химические соединения могут включать в себя без ограничения, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарат магния, полиэтиленгликоль, тальк, минеральное масло, стеариновую кислоту, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия, их комбинации и другие материалы, известные на предшествующем уровне техники.

Состав продолжительного высвобождения, соответствующий настоящему изобретению, может также включать в себя, по меньшей мере, подкисляющее вещество, или ощелачивающее вещество, или антиоксидант, или буферное вещество, или другие ингредиенты, известные для использования в лекарственных препаратах.

Подкисляющие вещества могут включать в себя химические соединения, используемые для обеспечения кислой среды для стабильности продукта. Такие химические соединения без ограничения включают в себя уксусную кислоту, аминокислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту и другие альфаоксикислоты, хлористоводородную (соляную) кислоту, аскорбиновую кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и так далее.

Ощелачивающие вещества могут включать в себя химические соединения, используемые для обеспечения щелочной среды для стабильности продукта. Такие химические соединения без ограничения включают в себя нашатырные спирты, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, декагидрат темрабората натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, троламин и так далее.

Антиоксиданты могут включать в себя вещества, которые тормозят окисление и, таким образом, используются для предотвращения ухудшения (порчи) препаратов посредством окислительных процессов. Такие химические соединения без ограничения включают в себя аскорбиновую кислоту, аскорбилпальминат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гидрофосфорную кислоту, монотиоглицерол, пропилгаллат, аскорбат натрия, гидросульфат натрия, сульфоксилат формальдегид натрия, метабисульфит натрия и так далее.

Буферные вещества могут включать в себя химические соединения для буферизования изменений в pH при разбавлении. Такие химические соединения могут без ограничения включать в себя метафосфат калия, фосфат калия, мононатрийацетат, дигидрат цитрата натрия безводный и дегидратированный и так далее.

Лекарственные формы продолжительного высвобождения, соответствующие настоящему изобретению, могут дополнительно включать в себя различные покрытия. Такие покрытия могут выполнять любой ряд функций, без ограничения включающий в себя защиту лекарственной формы для перорального применения от окружающей среды и, таким образом, для улучшения стабильности, маскирование неприятных привкусов и запахов, увеличение простоты приема внутрь, улучшение идентичности продукта, облегчение транспортировки во время производства, улучшение механической целостности для уменьшения повреждения, для обеспечения введения дополнительного активного вещества и/или для дополнительного регулирования высвобождения состава продолжительного высвобождения. Как иллюстрируется на фиг.2, лекарственный состав 20 может включать в себя покрытие 22 для обеспечения любой из вышеописанных характеристик. Покрытие состава может быть осуществлено с помощью любого средства, известного на предшествующем уровне техники, без ограничения включающего в себя сахарную оболочку, полимерную пленочную оболочку и микроинкапсуляцию, покрытие оболочкой путем прессования и так далее. На предшествующем уровне техники известны различные технологии и материалы оболочек. Например, материал, который может быть полезным в качестве оболочек, может без ограничения включать в себя фталат ацетилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеры метакриловой кислоты и эфир метакриловой кислоты, тремеллитат ацетилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилсукцинат ацетилцеллюлозы и так далее и их комбинации. Смеси восков, шеллака, цеина, этилцеллюлозы, акриловых смол, ацетилцеллюлозы, кремнийорганических эластомеров и так далее могут быть использованы для получения покрытия продолжительного различного высвобождения. Общие способы нанесения покрытий могут быть найдены в работе Ремингтон: Наука и практика фармацевтики, 20 издание, издание (2000), глава 46, которая включена в эту заявку в качестве ссылки (Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th ed. (2000), Chapter 46).

Покрытие (оболочка) может быть главным образом защитной и, таким образом, обеспечивающей продолжительный срок хранения лекарственных средств. Помимо всего прочего, оболочка может содержать активное вещество, которое подобно или отлично от первого активного вещества или, по меньшей мере, одного второго активного вещества. В одном аспекте активное вещество, содержащееся в покрытии 22, может быть подобным первому активному веществу, содержащемуся в первом слое 12. В этом случае первое активное вещество может начать немедленно высвобождаться из покрытия при приеме внутрь состава для перорального применения и обеспечить длительное или продолжительное высвобождение из первого слоя при разрушении двух смежных слоев. Помимо всего прочего, активное вещество, содержащееся в покрытии, может оказывать подобный или другой терапевтический эффект по сравнению с активными веществами, содержащимися в первом слое и смежных слоях. Например, состав, покрывающий опиоидные агонисты продолжительного высвобождения, может включать в себя дополнительный опиоидный агонист, которые является подобным или отличным в покрытии немедленного высвобождения, чтобы быстро обеспечивать уровни сыворотки в крови Cmax для облегчения боли до высвобождения опиоидного агониста из первого слоя.

В другом аспекте покрытие 22 может быть покрытием замедленного высвобождения. В таком случае инициирование эрозии смежных слоев может быть замедлено разрушением покрытия 22 после приема внутрь, таким образом, дополнительно регулируя характеристики высвобождения первого и второго активных веществ. Помимо всего прочего, покрытие регулируемого высвобождения может также быть нанесено только на часть внешней поверхности смежных слоев. Такое покрытие может давать возможность эрозии фармацевтической композиции главным образом из краев и, таким образом, обеспечивать дополнительную изменчивость потенциальных профилей высвобождения. Следует отметить, что покрытие замедленного высвобождения может также содержать активное вещество, которое может быть подобным или отличным от первого активного вещества и, по меньшей мере, одного второго активного вещества.

Слои немедленного высвобождения также могут быть включены в лекарственные составы, соответствующие настоящему изобретению, которые отличны от покрытий. Как показано на фиг.3, например, лекарственная таблетка 30 может включать в себя первый слой 32, содержащий первое активное вещество, где первый слой 32 окружен смежным слоем 34, который блокирует доступ жидкостей к части первого слоя 32. В этом случае смежный слой 34 является одной структурой, которая окружает первый слой 32 на трех сторонах. Как было описано, смежный слой 34 может содержать, по меньшей мере, одно второе активное вещество для высвобождения, когда эродирует слой. Слой 36 немедленного высвобождения может быть включен в лекарственную таблетку 30 для обеспечения немедленного высвобождения третьего активного вещества. Третье активное вещество может быть подобным или отличным от первого активного вещества или второго активного вещества. В этой особой конфигурации высвобождение второго активного вещества не является зависимым от свойств немедленного высвобождения слоя 36 немедленного высвобождения.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры составов битартрата дигидроксикодеинона и ацетаминофена предусмотрены для содействия более ясному пониманию некоторых вариантов осуществления настоящего изобретения и ни в коем случае не являются его ограничением.

Пример 1

Ниже приведено описание примера состава таблетки битартрата дигидроксикодеинона/ацетаминофена 10/500 мг. Каждая из частей, показанных ниже, рецептирована отдельно и спрессована в одну трехслойную таблетку, имеющую конфигурацию, показанную на фиг.1. Таблетка включает в себя слой дигидроксикодеинона длительного высвобождения, расположенный между двумя слоями ацетаминофена длительного высвобождения.

Таблица 1 Слой дигидроксикодеинона длительного высвобождения % на единицу дозы1 % на единицу2 ингредиент мг/ед дозы 1,03 5,00 Битартрат дигидроксикодеинона, USP 10,00 1,70 8,25 Водная дисперсия этилцеллюлозы, NF 16,50 8,26 40,00 Этилцеллюлоза, NF 80,00 7,48 36,25 Карнаубский воск, NF 72,50 2,06 10,00 Дигидрат сульфата кальция, NF 20,00 0,10 0,50 Стеарат магния, NF 1,00 100,0 Средняя масса 200,00

1. Процент (%) каждого компонента представлен как итог средней массы конечной лекарственной формы.

2. Процент (%) каждого компонента представлен как общая средняя масса промежуточного продукта.

Таблица 2 Слои ацетаминофена длительного высвобождения % на единицу дозы1 % на единицу2 ингредиент Слой I мг/ед дозы Слой II мг/ед дозы Всего (I+II) мг/ед дозы 51,60 70,32 Ацетаминофен, USD 295,36 204,64 500,00 6,29 8,57 Сополимер акрилата и метакрилатов (EUDRAGIT®), NF 35,99 24,93 60,92 10,57 14,41 Дигидрат сульфата кальция, NF 60,52 41,94 102,46 0,70 0,96 Повидон, USP 4,03 2,79 6,82 0,36 0,49 Коллоидный диоксид кремния, NF 2,07 1,43 3,50 3,30 4,50 Карнаубский воск, NF 18,90 13,10 32,00 0,55 0,75 Стеарат магния, NF 3,13 2,17 5,30 100,00 Средняя масса 420,00 291,00 711,00

1. Процент (%) каждого компонента представлен как итог средней массы конечной лекарственной формы.

2. Процент (%) каждого компонента представлен как общая средняя масса промежуточного продукта.

Пример 2

Ниже приведен пример состава для таблетки длительного высвобождения битартрата дигидроксикодеинона/ацетаминофена 15/500 мг, имеющий конфигурацию, показанную на фиг.2. Таблетка длительного высвобождения битартрата дигидроксикодеинона/ацетаминофена 10/500 мг, описанная в Примере 1, была покрыта оболочкой битартрата дигидроксикодеинона немедленного высвобождения, пример композиции которой приведен в Таблице 3.

Таблица 3 Оболочка немедленного высвобождения дигидроксикодеинона % на единицу дозы1 % на единицу2 ингредиент мг/ед дозы 3,12 52,07 Opadry II (прозрачный) 30,20 0,50 8,62 Битартрат дигидроксикодеинона, USP 5,00 2,35 31,91 Opadry II (белый) 22,80 100 Средняя масса 58,00 Общая средняя масса таблетки, покрытой оболочкой 969,00

1. Процент (%) каждого компонента представлен как итог средней массы конечной лекарственной формы.

2. Процент (%) каждого компонента представлен как общая средняя масса промежуточного продукта.

Пример 3

Ниже приведен пример технологического процесса производства, используемого для получения таблеток, описанных в Примерах 1 и 2.

Как показано на фиг.4, смесь 10 мг длительного высвобождения дигидроксикодеинона получали следующим образом: битартрат дигидроксикодеинона гранулировали в смесителе с водной дисперсией этилцеллюлозы. Этилцеллюлозу вводили для гранулирования в смеситель. Результат мокрого гранулирования подвергали сушке в сушилке, измельчали и смешивали с карнаубским воском и сульфатом кальция. Полученную в результате смесь смазывали стеаратом магния.

В отдельной процедуре смешивания 500 мг смесь длительного высвобождения АРАР (ацетаминофена) получали следующим образом: АРАР, сульфат кальция и сополимеры акрилата и метакрилатов (EUDRAGIT®) смешивали в смесителе. При использовании смесителя смесь гранулировали с водным раствором поливинилпирролидона. Мокрый гранулят сушили в сушилке, измельчали с диоксидом кремния и смешивали с карнаубским воском. Результирующую смесь смазывали стеаратом магния.

Результирующие смеси прессовали в трехслойную таблетку, используя пресс, следующим образом: нижний слой был образован из приблизительно 420 мг смеси АРАР, средний слой был образован из приблизительно 200 мг смеси битартрата дигидроксикодеинона, а верхний слой был образован из приблизительно 291 мг смеси АРАР. Было установлено, что неравенство, видное между количеством АРАР в каждом верхнем и нижнем слоях, может улучшить прессуемость (уплотняемость) состава таблетки.

Прессованные таблетки затем покрывали 5 мг оболочкой битартрата дигидроксикодеинона немедленного высвобождения, содержащего выпускаемые на промышленной основе полимеры Opadry®.

Пример 4

Ниже приведен пример профиля растворения таблетки, описанной в Примере 2, 15/500 мг битартрата дигидроксикодеинона/ацетаминофена. Этот пример также включает в себя профили растворения таблетки в присутствии спирта.

Растворение осуществляли с таблетками 15/500 мг битартрата дигидроксикодеинона/ацетаминофена Примера 2 при использовании Аппарата 1 USP (900 мл) при числе оборотов 100 оборотов в минуту в трех различных средах. Средой 1 был 0,1 N раствор HCL соляной кислоты с 0% EtOH. Средой 2 был 0,1N раствор HCL соляной кислоты с 5% EtOH. Средой 3 был 0,1N раствор HCl соляной кислоты с 40% EtOH. Как следует из фиг.5, было очень небольшое изменение в профиле растворения лекарственной таблетки в присутствии спирта. Не предполагая связи с особой теорией, отсутствие ускоренного высвобождения битартрата дигидроксикодеинона в присутствии спирта может быть вследствие ограничивающего контактного взаимодействия слоев ацетаминофена между слоем длительного высвобождения битартрата дигидроксикодеинона и средой растворения. На фиг.6 приведены профили растворения АРАР в каждой из сред 1, 2 и 3.

Пример 5

Таблетку длительного высвобождения 15/500 мг битартрата дигидроксикодеинона/ацетаминофена, описанную в Примере 2, и контроль осуществляли в открытом перекрестном исследовании в двух направлениях с одной дозой на 15 здоровых субъектах мужского и женского пола. Каждый субъект получал каждую терапию один раз с минимальным семидневным периодом промывания между терапиями. Терапия 1 состояла из ночного воздержания от пищи, по меньшей мере, 10 часов, за которым следовал стандартный утренний завтрак с высоким содержанием жира, потребляемый в пределах 30 минут дозировки. Одну таблетку фармацевтической композиции, описанной в Примере 2, а именно таблетку длительного высвобождения 15/500 дигидроксикодеинона/ацетаминофена, принимали внутрь с 240 мл воды через 30 минут после приема пищи. Терапия 2 состояла из ночного воздержания от пищи, по меньшей мере, 10 часов с последующим приемом внутрь таблетки, описанной в Примере 2, с 240 мл воды. Терапия 3 состояла из ночного воздержания от пищи, по меньшей мере, 10 часов с последующим приемом внутрь одной таблетки 10/500 LORTAB®.

Таблица 4 Краткое изложение фармакокинетических данных Примера 2 15/500 Дигидроксикодеинон/ацетаминофен ER 10/500 LORTAB® Терапия 1 (с кормлением; n=15) Терапия 2 (с воздержанием от пищи; n=15) Терапия 3 (с воздержанием от пищи; N=15) Фармак параметр НС АРАР НС АРАР НС АРАР Cmax (нг/мл) 23,4 3606,0 20,3 2544,0 22,4 7241,0 AUC0-8 (нг·час/мл) 122,0 15100,0 111,0 13046,0 109,0 23591,0 AUC0-12 (нг·час/мл) 169,0 19761,0 154,0 16868,0 130,0 25686,0 AUC0-24 (нг·час/мл) 220,0 23421,0 207,0 20847,0 150,0 27550,0 AUCinf (нг·час/мл) 235,0 246666,0 223,0 26587,0 156,0 28474,0 Tmax (средн. час) 5,0 4,5 4,5 3,5 1,3 0,05

На фиг.4, фиг.7 и фиг.8 приведены результаты исследования. Следует отметить, что параметр Tmax как для дигидроксикодеинона, так и для ацетаминофена значительно больше для состава, описанного в Примере 2, чем для состава LORTAB®.

Пример 6

В Таблице 5 приведен состав битартрата дигидроксикодеинона/АРАР, который был получен при использовании конфигурации, иллюстрируемой на фиг.3.

Таблица 5 Таблетка дигидроксикодеинона/ацетаминофена 7,5/243,75. Пробный продукт А. Часть немедленного высвобождения битартрата дигидроксикодеинона Ингредиент мг/ед доза Битартрат дигидроксикодеинона, USP 2,50 Лактоза, содержащая воду, NF 52,00 Микрокристаллическая целлюлоза 22,14 Крахмальный гликолат натрия, NF 1,60 Повидон, USP 1,20 Микрокристаллическая целлюлоза 20,00 Стеарат магния, NF 0,56 Часть длительного высвобождения битартрата дигидроксикодеинона Битартрат дигидроксикодеинона, USP 5,00 Водная дисперсия этилцеллюлозы, NF 8,25 Этилцеллюлоза, NF 40,00 Карнаубский воск, NF 46,25 Стеарат магния, NF 0,50 Часть длительного высвобождения ацетаминофена Ацетаминофен, USP 243,75 Сополимеры акрилата и метакрилатов (EUDRAGIT®), NF 29,70 Дигидрат сульфата кальция, NF 49,95 Повидон, USP 3,30 Коллоидный диоксид кремния, NF 1,65 Стеарат магния, NF 1,65 Общая средняя масса/единица 530,00

В Таблице 6 приведен состав битартрата дигидроксикодеинона/АРАР, произведенного для получения конфигурации, иллюстрируемой на фиг.1.

Таблица 6 Таблетка дигидроксикодеинона/ацетаминофена 7,5/243,75, Пробный продукт В Часть длительного высвобождения битартрата дигидроксикодеинона Битартрат дигидроксикодеинона, USP 7,50 Водная дисперсия этилцеллюлозы, NF 12,38 Этилцеллюлоза, NF 60,00 Карнаубский воск, NF 69,37 Стеарат магния, NF 0,75 Часть длительного высвобождения ацетаминофена Ацетаминофен, USP 243,75 Сополимеры акрилата и метакрилатов (EUDRAGIT®), NF 29,70 Дигидрат сульфата кальция, NF 49,95 Повидон, USP 3,30 Коллоидный диоксид кремния, NF 1,65 Стеарат магния, NF 1,65 Общая средняя масса/единица 480,00

Пример 7

Рандомизированное перекрестное исследование в четырех направлениях с одной дозой осуществляли на 17 здоровых субъектах мужского пола в условиях воздержания от пищи. После ночного воздержания от пищи в 1, 8, 15 и 22 дни исследования субъекты принимали дозы с минутными интервалами либо 1) одну дозу для перорального применения двух таблеток Пробного продукта А, иллюстрируемого в Таблице 5; 2) одну дозу для перорального применения двух таблеток Пробного продукта В, иллюстрируемого в Таблице 6; 3) дозу для перорального применения одной таблетки Эталонного продукта С, иллюстрируемого в Таблице 7, каждые четыре часа для всего 3 доз; или 4) одну дозу для перорального применения одной таблетки Эталонного продукта D, иллюстрируемого в Таблице 7.

Таблица 7 Эталонный продукт Эталонный продукт С Таблетки VICODIN®; 5 мг битартрата дигидроксикодеинона с 500 мг ацетаминофена; Knoll Laboratories Эталонный продукт D Таблетки TYLENOL ARTHRITIS® в виде капсул длительного высвобождения; 650 мг ацетаминофена длительного высвобождения; McNeil Consumer Healthcare

Серийные пробы крови отбирали в течение 24 часов у каждого субъекта после каждой терапии. Пробы анализировали на концентрации дигидроксикодеинона и ацетаминофена при использовании высокоэффективных способов хроматографической масс-спектрометрии жидкостей. В таблице 8 приведены геометрические средние значения фармакокинетических данных дигидроксикодеинона для исследования.

Таблица 8 Фармакокинетические данные дигидроксикодеинона Терапия Cmax (нг/мл) AUC0-81 AUC0-121 AUC0-241 AUCinf1 Пробный продукт А 19,38 109,69 150,41 202,46 222,82 % отношение продукт А/эталонный продукт С 106,19 128,26 105,89 97,4 100,97 Пробный продукт В 16,48 88,92 128,29 184,21 215,22 % отношение продукт В/эталонный продукт С 90,3 103,98 90,31 88,62 97,52 Эталонный продукт С 18,25 85,52 142,05 207,87 220,69

1. Измерения AUC в нг·час/мл

На фиг.9 приведен график средней концентрации дигидроксикодеинона в плазме для Пробного продукта А, Пробного продукта В и Эталонного продукта С. Следует отметить, что Пробный продукт А и Пробный продукт В показывают одиночные пики, представляющие одну дозу введении.я внутрь со значительно более длительным периодом времени, чем одна доза Эталонного продукта С, представленная на графике одним пиком. Следует отметить, что Tmax, по меньшей мере, больше трех часов для Пробного продукта А и, по меньшей мере, больше четырех часов для Пробного продукта В.

Таблица 9 обеспечивает фармакокинетические данные ацетаминофена для исследования.

Таблица 9 Фармакокинетические данные ацетаминофена Терапия Cmax (нг/мл) AUC0-81 AUC0-121 AUC0-241 AUCinf1 Пробный продукт А 2375,02 12333,97 15902,79 20867,03 24474,33 % отношение продукт 36,56 45,31 51,00 59,80 68,35 А/эталонный продукт D Пробный продукт В 4155,93 16809,10 20130,45 23874,42 25307,08 % отношение продукт 63,97 61,75 64,56 68,42 70,67 В/эталонный продукт D Эталонный продукт D 6496,31 27221,46 31180,84 34892,43 35807,95

1. Измерения AUC в нг·час/мл

На фиг.10 приведен график средней концентрации ацетаминофена в плазме для Пробного продукта А, Пробного продукта В и Эталонного продукта D.

Необходимо отметить, что вышеописанные композиции и способы нанесения являются только иллюстрациями предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения. Квалифицированным специалистам в этой области техники будет очевидно, что без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения могут быть сделаны многочисленные и альтернативные конфигурации и предполагается, что прилагаемая формула изобретения охватывает такие модификации и конфигурации. Таким образом, хотя настоящее изобретение было тщательно и детально описано выше в связи с тем, что в настоящее время представляется самыми практичными и предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения, обычным специалистам в этой области техники будут очевидны многочисленные модификации, без ограничения включающие в себя изменения в размере, материалах, форме, конфигурации, функции и способе работы, при этом сборка и использование могут быть осуществлены без отклонения от принципов и концепций, описанных в этой заявке.

Похожие патенты RU2463049C2

название год авторы номер документа
ПЕРОРАЛЬНО РАСПАДАЮЩИЕСЯ ТАБЛЕТОЧНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ КОМБИНАЦИИ НЕОПИОИДНЫХ И ОПИОИДНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ 2010
  • Венкатеш Гопи М.
  • Клэвенджер Джеймс
  • Госселин Майкл
  • Лай Цзинь-Ван
RU2567032C2
КОМБИНАЦИИ АГОНИСТ/АНТАГОНИСТ ОПИОИДА 1998
  • Каико Роберт Ф.
  • Колуччи Роберт Д.
RU2241458C2
СОСТАВЫ НЕОПИОИДНЫХ И ОГРАНИЧЕННЫХ ОПИОИДНЫХ АНАЛГЕТИКОВ 2007
  • Лю Вэй
  • Розенберг Йорг
  • Верле Герд
  • Кесслер Томас И.
  • Брайтенбах Йорг
  • Дурак Салих
  • Рихтер Фридрих В.
  • Дутта Сандип
RU2477995C2
КОМПОЗИЦИИ ПЕРОРАЛЬНО РАСПАДАЮЩИХСЯ ТАБЛЕТОК, СОДЕРЖАЩИЕ КОМБИНАЦИИ ВЫСОКО- И НИЗКОДОЗОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 2010
  • Венкатеш Гопи М.
  • Клэвенджер Джеймс
  • Госселин Майкл
  • Лай Цзинь-Ван
RU2554740C2
СТОЙКИЕ К ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЮ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 2015
  • Рекхи Гурвиндер Сингх
  • Сидвелл Ричард
RU2764569C2
СИНЕРГИЧЕСКАЯ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩАЯ КОМБИНАЦИЯ ОПИОИДНОГО АНАЛЬГЕЗИРУЮЩЕГО СРЕДСТВА И ИНГИБИТОРА ЦИКЛООКСИГЕНАЗЫ-2 1998
  • Берч Рональд М.
  • Голденхейм Пол Д.
  • Саклер Ричард С.
RU2232600C2
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И СПОСОБ ДЛЯ ДОСТАВКИ ВЫЗЫВАЮЩИХ ЗАВИСИМОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ 2007
  • Брайтенбах Йорг
  • Ландер Уте
  • Розенберг Йорг
  • Мегерляйн Маркус
  • Верле Герд
RU2433817C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И КОМПОЗИЦИИ ФЕНИЛЭФРИНА ДЛЯ АБСОРБЦИИ В ОБОДОЧНОЙ КИШКЕ 2007
  • Монтейс Дэйвид
  • О'Муллан Джон
  • Рео Джозеф П.
  • Новак Роберт Т.
  • Ван Джианшенг
  • Кабир Мохаммед А.
  • Абутариф Малаз А.
  • Фритц Гленн Е.
RU2454225C2
ЧАСТИЦЫ РЕЗИНАТА ФЕНИЛЭФРИНА 2014
  • Ли Дер-Ян
  • Джелотт Кэти
RU2675788C2
ЧАСТИЦЫ ФЕНИЛЭФРИНА С ПОКРЫТИЕМ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СОСТАВАХ 2014
  • Ли Дер-Ян
  • Чэнь Винсент
  • Шэнь Роберт
RU2681312C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 463 049 C2

Реферат патента 2012 года ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает лекарственные таблетки дозы продолжительного высвобождения для перорального применения, содержащие первый слой, включающий в себя первое активное вещество, причем первый слой расположен между двумя смежными слоями регулируемого высвобождения, при этом, по меньшей мере, один из указанных смежных слоев включает в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество, содержащее ацетаминофен, при этом два смежных слоя покрывают по существу в целом весь первый слой вокруг внешнего края, где указанная таблетка обеспечивает концентрацию Тmах ацетаминофена в сыворотке, имеющую место от около 2 часов до около 8 часов после введения субъекту. Также описана лекарственная таблетка, где первый слой расположен между двумя смежными слоями регулируемого высвобождения, соединенными в один непрерывный слой. Описаны способы регулирования высвобождения лекарственных средств. Изобретение обеспечивает получение состава продолжительного высвобождения, который прост по композиции и структуре, который может эффективно вмещать множество активных веществ в стабильном состоянии и который может обеспечить эффективное комбинационное медикаментозное лечение в течение длительных промежутков времени. 7 н. и 37 з.п. ф-лы, 10 ил., 9 табл., 7 пр.

Формула изобретения RU 2 463 049 C2

1. Лекарственная таблетка дозы продолжительного высвобождения для перорального применения, содержащая
первый слой, включающий в себя первое активное вещество, причем первый слой расположен между двумя смежными слоями регулируемого высвобождения, при этом, по меньшей мере, один из указанных смежных слоев включает в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество, содержащее ацетаминофен, при этом два смежных слоя покрывают по существу в целом весь первый слой вокруг внешнего края, где указанная таблетка обеспечивает концентрацию Тmах ацетаминофена в сыворотке, имеющую место, от около 2 ч до около 8 ч после введения субъекту.

2. Лекарственная таблетка дозы продолжительного высвобождения для перорального применения, содержащая первый слой, включающий в себя первое активное вещество, причем первый слой расположен между двумя смежными слоями регулируемого высвобождения, соединенными в один непрерывный слой, при этом один из указанных смежных слоев содержит, по меньшей мере, одно второе активное вещество, содержащее ацетаминофен, при этом два смежных слоя покрывают по существу весь первый слой вокруг внешнего края,
где указанная таблетка обеспечивает концентрацию Тmах, ацетаминофена в сыворотке, имеющую место, от около 2 ч до около 8 ч после введения субъекту.

3. Таблетка по п.1, в которой первое активное вещество является опиоидным агонистом.

4. Таблетка по п.1, в которой опиоидный агонист является элементом, выбранным из группы, содержащей альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, апоморфин, апокодеин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, циклазоцин, циклорфен, кипренорфин, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксиафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, героин, дигидроксикодеинон, гидроксиметилморфинан, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леваллорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метилморфин, метопон, морфин, мирофин, налбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, нормэтадон, налорфин, норморфин, норпипанон, омефентанил, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, фолкодин, пимидин (piminodine), пиритрамид, профептацин, промедол, профадол, проперидин, пропирам, пропоксифен, ремифентанил, суфентанил, трамадол, тилидин и их соли, изомеры и комбинации.

5. Таблетка по п.4, в которой опиоидный агонист является дигидроксикодеиноном.

6. Таблетка по п.1, в которой первое активное вещество является дигидроксикодеиноном, а второе активное вещество является ацетаминофеном.

7. Таблетка по п.1, дополнительно содержащая слой немедленного высвобождения, имеющий третье активное вещество.

8. Таблетка по п.7, в которой третий активный агент и либо первый активный агент и второй активный агент являются идентичными.

9. Таблетка по п.8, в которой первый активный агент является дигидроксикодеиноном, второй активный агент является ацетаминофеном, а третий активный агент является дигидроксикодеиноном.

10. Таблетка по п.7, в которой слой немедленного высвобождения является оболочкой немедленного высвобождения, по существу окружающей лекарственную таблетку.

11. Таблетка по п.1, в которой два смежных слоя являются слоями, поддающимися эрозии.

12. Таблетка по п.1, в которой два смежных слоя являются слоями, поддающимися набуханию.

13. Таблетка по п.1, в которой каждый из двух смежных слоев содержит идентичное второе активное вещество.

14. Лекарственная таблетка дозы продолжительного высвобождения для перорального применения, предназначенная для введения субъекту, содержащая
первый слой, включающий в себя первое активное вещество для высвобождения в течение продолжительного периода времени; и
по меньшей мере, два смежных слоя, включающих в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество, содержащее ацетаминофен для высвобождения регулируемым образом, причем указанные, по меньшей мере, два смежных слоя, покрывающие по существу весь первый слой вокруг внешнего края, конфигурированы для регулирования доступа жидкости к первому слою, таким образом регулируя высвобождение первого активного вещества из первого слоя в течение продолжительного периода времени, при этом
указанная таблетка обеспечивает концентрацию ацетаминофена Тmах, в сыворотке, имеющую место, от около 2 ч до около 8 ч после введения субъекту.

15. Таблетка по п.14, в которой, по меньшей мере, два смежных слоя конфигурированы так, чтобы оставался незащищенным только внешний край первого слоя, из которого высвобождается первое активное вещество.

16. Таблетка по п.15, в которой, по меньшей мере, два смежных слоя конфигурированы так, чтобы внешний край первого слоя обеспечивал постоянное высвобождение первого активного вещества.

17. Таблетка по п.14, в которой первое активное вещество является дигидроксикодеиноном, а второе активное вещество является ацетаминофеном.

18. Таблетка по п.17, в которой конфигурация первого слоя и, по меньшей мере, двух смежных слоев обеспечивает концентрацию дигидроксикодеинона в сыворотке Тmах, имеющую место приблизительно 3 ч или более после приема внутрь таблетки субъектом.

19. Таблетка по п.17, в которой конфигурация первого слоя и, по меньшей мере, двух смежных слоев обеспечивает концентрацию дигидроксикодеинона в сыворотке Тmах, имеющую место от приблизительно 3 ч до приблизительно 8 ч после приема внутрь таблетки субъектом.

20. Таблетка по п.17, в которой конфигурация первого слоя и, по меньшей мере, двух смежных слоев обеспечивает концентрацию дигидроксикодеинона в сыворотке Тmах, имеющую место от приблизительно четырех часов до приблизительно восьми часов после приема внутрь таблетки субъектом.

21. Таблетка по п.17, в которой конфигурация первого слоя и, по меньшей мере, двух смежных слоев обеспечивает концентрацию дигидроксикодеинона в сыворотке Тmах от приблизительно четырех часов до приблизительно шести часов после приема внутрь таблетки субъектом.

22. Таблетка по п.17, в которой доступ жидкости регулируется в количестве, достаточном для высвобождения первого активного вещества на уровне от приблизительно 30% до приблизительно 45%, спустя приблизительно 1 ч после ввода таблетки, от приблизительно 43% до приблизительно 75%, спустя приблизительно 2 ч от введения таблетки, и от приблизительно 80% до приблизительно 100%, спустя приблизительно 4 ч после введения таблетки.

23. Таблетка по п.17, в которой доступ жидкости регулируется в количестве, достаточном для высвобождения первого активного вещества на уровне от приблизительно 37% до приблизительно 44%, спустя приблизительно 1 ч после введения таблетки, от приблизительно 60% до приблизительно 73%, спустя приблизительно 2 ч после введения таблетки, и от приблизительно 85% до приблизительно 97%, спустя приблизительно 4 ч после введения таблетки.

24. Таблетка по п.17, в которой доступ жидкости регулируется в количестве, достаточном для высвобождения первого активного вещества на уровне от приблизительно 39% до приблизительно 42%, спустя приблизительно 1 ч от введения таблетки, от приблизительно 65% до приблизительно 70%, спустя приблизительно 2 ч от введения таблетки, и от приблизительно 87% до приблизительно 94%, спустя приблизительно 4 ч от введения таблетки.

25. Способ регулирования высвобождения первого активного вещества из лекарственной таблетки для перорального применения, введенной субъекту, включающий регулированное высвобождение содержащегося в первом слое первого активного вещества, в жидкость желудочно-кишечного тракта субъекта путем размещения указанного первого слоя между двумя смежными слоями регулируемого высвобождения, имеющими, по меньшей мере, одно второе активное вещество, содержащее ацетаминофен,
где указанные два смежных слоя с контролируемым высвобождением покрывают по существу целиком первый слой вокруг его внешнего края, и где указанная таблетка обеспечивает концентрацию ацетаминофена в сыворотке Тmах, имеющую место, от около 2 ч до около 8 ч после введения субъекту.

26. Способ по п.25, в котором первый слой размещен между двумя смежными слоями регулируемого высвобождения так, чтобы оставался незащищенным только внешний край первого слоя.

27. Способ по п.26, в котором первое активное вещество высвобождается с постоянной скоростью из внешнего края, когда два смежных слоя подвергаются эрозии или набухают.

28. Способ по п.25, в котором часть первого активного вещества высвобождается до существенной эрозии или набухания двух смежных слоев.

29. Способ по п.25, дополнительно предусматривающий обеспечение возможности эрозии или набухания двух смежных слоев для обнажения дополнительной площади поверхности первого слоя окружающей среде кишечно-желудочного тракта субъекта.

30. Способ по п.25, дополнительно включающий доставку третьего активного вещества немедленного высвобождения из лекарственной таблетки для перорального применения.

31. Способ по п.30, в котором третье активное вещество и либо первое активное вещество и второе активное вещество являются идентичными.

32. Лекарственная таблетка, ограничивающая стимулируемое спиртом ускоренное высвобождение первого активного вещества, содержащая первый слой, включающий в себя первое активное вещество, причем первый слой расположен между двумя смежными слоями, по меньшей мере, один из которых включает в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество, содержащее ацетаминофен, при этом два смежных слоя покрывают в целом весь первый слой вокруг его внешнего края так, чтобы в окружающей среде, содержащей спирт, доступ спирта к первому слою регулируется посредством двух смежных слоев.

33. Лекарственная таблетка, ограничивающая стимулируемое спиртом ускоренное высвобождение первого активного вещества, содержащая первый слой, включающий в себя первое активное вещество, причем первый слой расположен между двумя смежными слоями, по меньшей мере, один из которых включает в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество, содержащее ацетаминофен, при этом два смежных слоя покрывают в целом весь первый слой вокруг его внешнего края так, чтобы таблетка обеспечивала уровень высвобождения первого активного вещества в растворе в условиях in situ от приблизительно 30% до приблизительно 50%, спустя приблизительно 1 ч, от приблизительно 45% до приблизительно 75%, спустя приблизительно 2 ч, и от приблизительно 80% до приблизительно 100%, спустя приблизительно 4 ч, причем указанный раствор в условиях in situ включает в себя до приблизительно 40% этанола, где указанная таблетка обеспечивает концентрацию ацетаминофена в сыворотке от около 2 ч до около 8 ч после введения субъекту.

34. Лекарственная таблетка по п.33, в которой раствор в условиях in vitro включает в себя приблизительно 5% этанола.

35. Лекарственная таблетка по п.33, в которой раствор в условиях in vitro включает в себя приблизительно 40% этанола.

36. Лекарственная таблетка по п.32, в которой два смежных слоя покрывают в целом весь первый слой вокруг его внешнего края так, что таблетка обеспечивает уровень высвобождения первого активного вещества в растворе в условиях in vitro от приблизительно 37% до приблизительно 48%, спустя приблизительно 1 ч, от приблизительно 65% до приблизительно 75%, спустя приблизительно 2 ч, и от приблизительно 90% до приблизительно 100%, спустя приблизительно 4 ч, причем указанный раствор в условиях in vitro включает в себя приблизительно 5% этанола.

37. Лекарственная таблетка по п.32, в которой два смежных слоя покрывают в целом весь первый слой вокруг его внешнего края так, что таблетка обеспечивает уровень высвобождения первого активного вещества в растворе in vitro от приблизительно 40% до приблизительно 46%, спустя приблизительно 1 ч, от приблизительно 68% до приблизительно 73%, спустя приблизительно 2 ч, и от приблизительно 90% до приблизительно 98%, спустя приблизительно 4 ч, причем указанный раствор in vitro включает в себя приблизительно 5% этанола.

38. Лекарственная таблетка дозы продолжительного высвобождения, содержащая первый слой, включающий в себя первое активное вещество, причем первый слой расположен между двумя смежными слоями, по меньшей мере, один из которых включает в себя, по меньшей мере, одно второе активное вещество, содержащее ацетаминофен, при этом два смежных слоя покрывают в целом весь первый слой вокруг его внешнего края для регулирования высвобождения первого активного вещества так, чтобы спустя приблизительно 1 ч было высвобождено от приблизительно 30% до приблизительно 45%, спустя приблизительно 2 ч после введения таблетки было высвобождено от приблизительно 43% до приблизительно 75%, а спустя приблизительно 4 ч после введения таблетки было высвобождено от приблизительно 80% до приблизительно 100%, и
где указанная таблетка обеспечивает концентрацию Тmах, ацетаминофена в сыворотке, имеющую место от около 2 ч до около 8 ч после введения субъекту.

39. Лекарственная таблетка по п.38, в которой два смежных слоя, покрывающие в целом весь первый слой, регулируют высвобождение первого активного вещества в растворе in vitro на уровне от приблизительно 37% до приблизительно 44%, спустя 1 ч, от приблизительно 60% до приблизительно 73%, спустя 2 ч, и от приблизительно 85% до приблизительно 97%, спустя приблизительно 4 ч.

40. Лекарственная таблетка по п.38, в которой два смежных слоя, покрывающие в целом весь первый слой, регулируют высвобождение первого активного вещества на уровне от приблизительно 39% до приблизительно 42%, спустя 1 ч, от приблизительно 65% до приблизительно 70%, спустя 2 ч, и от приблизительно 87% до приблизительно 94%, спустя приблизительно 4 ч.

41. Лекарственная таблетка по п.7, где третий активный агент является неопиоидным болеутоляющим средством.

42. Лекарственная таблетка по п.41, в которой неопиоидное болеутоляющее средство является средством, выбранным из группы, состоящей из ацетаминофена, аспирина, нестероидного противовоспалительного лекарства, ингибитора циклооксегеназа, антагониста рецептора NMDA, миорелаксанта, антагонист рецептора GABA, и их комбинации.

43. Лекарственная таблетка по п.30, в которой третий активный агент является неопиоидным болеутоляющим средством.

44. Лекарственная таблетка по п.43, в которой неопиоидное болеутоляющее средство является элементом, выбранным из группы, состоящей из ацетаминофена, аспирина, нестероидного противовоспалительного лекарства, ингибитора циклооксегеназа, антагониста рецептора NMDA, миорелаксанта, антагониста рецептора GABA и их комбинации.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2463049C2

Кипятильник для воды 1921
  • Богач Б.И.
SU5A1
Топчак-трактор для канатной вспашки 1923
  • Берман С.Л.
SU2002A1
Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды 1921
  • Богач Б.И.
SU4A1
Мяльно-трепальный станок для обработки тресты лубовых растений 1922
  • Клубов В.С.
SU200A1

RU 2 463 049 C2

Авторы

Пэрик Нилеш Эйч

Мелаку Тесхоум

Даты

2012-10-10Публикация

2007-07-19Подача