БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ FGFR Российский патент 2012 года по МПК C07D471/04 C07D487/04 C07D235/18 A61K31/437 A61K31/519 A61P35/00 

Текст описание приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к новым бициклическим гетероциклическим производным общей формулы (I), в которой радикалы и символы определены в формуле изобретения. Данные соединения являются ингибиторами рецепторов FGFR (фактор роста фибробластов). Изобретение также относится к способу получения предпочтительной группы соединений формулы (I), к фармацевтической композиции, включающей указанные соединения, и к применению указанных соединений для лечения заболеваний, например рака. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 16 табл., 422 пр.

1. Соединение формулы (I):

где X₁ представляет углерод;
X₂ и Х₃, каждый независимо, выбраны из углерода или азота, так чтобы, по меньшей мере, один из Х₂-Х₃ представлял собой азот;
Х₄ представляет собой CR³ или азот;
Х₅ представляет собой CR⁶ или азот;
при условии, что не более чем три из Х₂-Х₅ представляют собой азот;
представляет собой простую или двойную связь, так чтобы, по меньшей мере, одна связь в 5-членной кольцевой системе представляла собой двойную связь;
R³ представляет собой водород;
А представляет собой ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a, где карбоциклическая группа представляет фенильную группу и гетероциклическая группа представляет 5- или 6-членную ароматическую группу и содержит 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R¹ представляет собой -NHCONR⁴R⁵, -NHCOOR⁴, -NH-CO-(CH₂)_n-NR⁴R⁵, -NH-(CH₂)_n-CONR⁴R⁵, -NH-CO-(CH₂)_n-COOR⁴, -NHSO₂R⁴, NHSO₂NR⁴R⁵ или -NHCSNR⁴R⁵;
R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, С_1-6алканол, галогенС_1-6алкил, -(CH₂)_n-NR^XR^Y, - (CH₂)_s-COOR^z, -(CH₂)_n-O-(CH₂)_m-OH, -(CH₂)_n-арил, - (СН₂)_n-O-арил, - (CH₂)_n-гетероциклил или -(СН₂)_n-O-гетероциклил, где указанная арильная группа представляет фенильную группу и гетероциклическая группа представляет 5, 6 или 7-членную моноциклическую группу и содержит 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанные C_1-6алкильная, C_2-6алкенильная, С_2-6алкинильная, С_3-8циклоалкильная, С_3-8циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a;
R^x, R^y и R^z независимо представляют собой водород, С_1-6алкил, C_2-6алкенил, С_2-6алкинил, C_1-6алканол, -СООС_1-6алкил, гидрокси, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкил, -СО-(СН₂)_n-С_1-6алкокси, С_1-6алкиламино, С_3-8циклоалкил или С_3-8циклоалкенил;
R² и R⁶ независимо представляют собой галоген, водород, С_1-6алкил, C_1-6алкокси, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, -C≡N, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, -NHSO₂R^W, -CH=N-OR^W, арильную группу или гетероциклильную группу, причем арильная группа представляет фенильную или нафтильную группу и указанная гетероциклическая группа представляет 3-12-членную группу и содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанные C_1-6алкильная, С_2-6алкенильная, C_2-6алкинильная, арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более R^b группами, при условии, что R² и R⁶ оба одновременно не могут представлять собой водород;
R^w представляет собой водород или C_1-6алкил;
R^a представляет собой галоген, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, -OR^x, -(CH₂)_n-O-C_1-6алкил, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенС_1-6алкил, галогенС_1-6алкокси, C_1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(R^x)₄-(CH₂)_s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_s-NR^xSO₂-R^y, (CH₂)_s-NH-SO₂-NR^xR^y, -OCONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCO₂R^y, -О-(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы;
R^b представляет собой R^a группу или -У-карбоциклильную или -Z-гетероциклильную группу, где указанная карбоциклическая группа представляет 5- или 6-членную моноциклическую карбоциклическую группу и указанная гетероциклическая группа представляет 3-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу и содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанные карбоциклильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a;
Y и Z независимо представляют собой связь, -CO(CH₂)_s-, -СОО-, -(CH₂)_n-, -NR^x-(CH₂)_n-, -(CH₂)_n-NR^x-, -CONR^x-, -NR^xCO-, -SO₂NR^x-, -NR^xSO₂-, -NR^xCONR^y-, -NR^xCSHR^y-, -O(CH₂)_s-, (CH₂)_s-O-, -S-, -SO- или (CH₂)_s-SO₂-;
m и n независимо представляют собой целое число, имеющее значение 1-4;
s и t независимо представляют собой целое число, имеющее значение 0-4;
или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, при условии, что соединение формулы (I) не может представлять собой:
N-(4-{6-[3-(4-фторфенил)-1Н-4-пиразолил]имидазо[1,2-а]-пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамид;
N-(4-{6-[3-(4-фторфенил)-1-тритил-1Н-4-пиразолил]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}фенил)метансульфонамид;
N-циклогексил-N'-{2-фтор-4-[6-(1-тритил-1Н-4-пиразолил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]фенил}мочевину;
N-{2-фтор-4-[6-(1-тритил-1Н-4-пиразолил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]фенил}-N'-изопропилмочевину;
N-циклогексил-N'-{2-фтор-4-[6-(1Н-4-пиразолил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]фенил}мочевину; или
N-{2-фтор-4-[6-(1Н-4-пиразолил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]фенил}-N'-изопропилмочевину.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой -NHCONR⁴R⁵, -NHCOOR⁴, -NH-CO-(CH₂)_n-NR⁴R⁵, -NH-CO-(CH₂)_n-COOR⁴, -NHSO₂R⁴ или NHCSNR⁴R⁵.

3. Соединение по п.1, где
X₁ представляет углерод;
Х₂ и Х₃, каждый независимо выбраны из углерода или азота, так чтобы, по меньшей мере, один из Х₂-Х₃ представлял собой азот;
Х₄ представляет собой CR³ или азот;
Х₃ представляет собой СН;
при условии, что не более чем три из Х₂-Х₄ представляют
собой азот;

представляет собой простую или двойную связь;
R³ представляет собой водород;
А представляет собой ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a, где карбоциклическая группа представляет фенильную группу и гетероциклическая группа представляет 5- или 6-членную ароматическую группу и содержит 1, 2 или 3 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы;
R¹ представляет собой -NHCONR⁴R⁵, -NHCOOR⁴, -NH-CO-(CH₂)_n-NR⁴R⁵, -NH-CO-(CH₂)_n-COOR⁴, -NHSO₂R⁴ или -NHCSNR⁴R⁵;
R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород, C_1-6алкил, C_1-6алканол, -(СН₂)_nNR^xR^y, -(СН₂)_n-арил или галогенС_1-6алкил;
R^x, R^y и R^z независимо представляют собой водород, C_1-6алкил, C_1-6алканол, гидрокси, С_1-6алкокси, галогенС_1-6алкил или -CO-(CH₂)_n-C_1-6алкокси;
R² представляет собой арильную или гетероциклильную группу, необязательно замещенную одной или более группами R^b, причем арильная группа представляет фенильную или нафтильную группу и указанная гетероциклическая группа представляет 3-12-членную группу и содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;
R^a представляет собой галоген, C_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкенил, -OR^x, -O-(CH₂)_n-OR^x, галогенС_1-6алкил, галогенС_1-6алкокси, C_1-6алканол, =O, =S, нитро, (CH₂)_s-CN, -S-R^x, -SO-R^x, -SO₂-R^x, -COR^x, - (CR^xR^y)_s-COOR^z, -(CH₂)_s-CONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCOR^y, -(CH₂)_s-NR^xSO₂-R^y, -OCONR^xR^y, -(CH₂)_s-NR^xCO₂R^y, -O(CH₂)_s-CR^xR^y-(CH₂)_t-OR^z или -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y группы;
R^b представляет собой -У-арильную или -Z-гетероциклильную группу, где указанная арильная группа представляет 5- или 6-членную моноциклическую карбоциклическую группу и указанная гетероциклическая группа представляет 3-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу и содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где арильная и гетероциклильная группы необязательно могут быть замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R^a;
У и Z независимо представляют собой связь, -СО-, -(CH₂)_n-, -NR^x-(CH₂)_n, -О- или -O(CH₂)_s-;
m и n независимо представляют собой целое число, имеющее значение 1-4; и
s и t независимо представляют собой целое число, имеющее значение 0-4.

4. Соединение по п.1, где А представляет собой фенильную или пиридильную группу, необязательно замещенную одной или более группами R^a.

5. Соединение по п.1, где А представляет собой фенил или пиридил, замещенный группой R¹ в 5-положении и, необязательно, дополнительно замещенный одной группой R^a в 3-положении.

6. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой -NHCONR⁴R⁵.

7. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой -NHCONHCH₂CF₃ или -NHCONHCH₂CH₃.

8. Соединение по п.1, где R² представляет собой арильную или гетероциклильную группу, необязательно замещенную одной или более группами R^a, причем арильная группа представляет фенильную или нафтильную группу и указанная гетероциклическая группа представляет 3-12-членную группу и содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода или серы.

9. Соединение по п.1, где R² представляет собой арильную группу, причем указанная арильная группа представляет фенильную группу, и указанная арильная группа необязательно замещена галогеном, -Z-гетероциклильной группой, причем гетероциклическая группа представляет 3-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу и содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, или -(CR^xR^y)_s-COOR^z, где указанная гетероциклильная группа необязательно может быть замещена группой C_1-6алкил или -(CR^xR^y)_s-COOR^z, или R² представляет собой гетероциклильную группу, причем гетероциклическая группа представляет 3-12-членную группу и содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещена =O, =S, галогеном, С_1-6алкилом, галогенС_1-6алкилом, С_3-8циклоалкилом, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -OR^x-(СН₂)_n-O-С_1-6алкилом, -COR^x, -(CR^xR^y)_s-COOR^z, -S-R^x, -SO₂-R^x, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y или C_1-6алканолом.

10. Соединение по п.1, где R² представляет собой оксазол, оксадиазол, триазол, тетразол или тиадиазол, необязательно замещенный одной или более метильными, этильными или -S-метильными группами.

11. Соединение по п.1, где Y и Z независимо представляют собой связь, -СО-, -СН₂-, -(СН₂)₂, -(СН₂)₃- или -O-.

12. Соединение по п.1, где Х₁-Х₅ определяются следующими кольцевыми системами:

13. Соединение по п.1, где X₁-Х₅ определяются следующей кольцевой системой:

14. Соединение по п.1, где соединение формулы (I), выбранно из
1-{3-[7-(4-фтор-фенил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифтор-этил)-мочевины (пример 59);
1-{3-[7-(5-метил-[1,3,4]-тиадиазол-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевины (пример 310);
1-{3-[7-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевины (пример 329);
1-{3-[7-(5-метилсульфанил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевины (пример 354);
1-{3-[7-(2-метил-2Н-тетразол-5-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевины (пример 359);
1-{3-[7-(1,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевины (пример 374);
1-{3-[7-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевины (пример 375);
1-{3-[7-(1,5-диметил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевины (пример 378);
1-[3-(7-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевины (пример 384);
1-[3-(7-проп-1-инил-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевины (пример 396);
1-{3-[7-(3-метил-[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевины (пример 399);
1-(3-{7-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевины (пример 401);
1-(3-{7-[1-(2-аминоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевины (пример 402);
1-{5-[7-(5-метил-[1,3,4]оксадиазол-2-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-пиридин-3-ил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевины (пример 407);
1-(2,2,2-трифторэтил)-3-{3-[7-(1,2,5-триметил-1Н-имидазол-4-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-фенил}-мочевины (пример 412);
1-{3-[7-(4-метил-имидазол-1-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевины (пример 416);
1-{3-[7-(6-метил-пиридазин-3-ил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевины (пример 421); и
1-[3-(7-[1,2,4]тиадиазол-5-ил-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевина (пример 422);
или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

15. Соединение по п.1, где соединение представляет 1-{3-[7-(4-фтор-фенил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевину (пример 59) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, или 1-[3-(7-[1,3,4]тиадиазол-2-ил-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевину (пример 384) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

16. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) представляет 1-{3-[7-(4-фтор-фенил)-имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил]-5-изопропоксифенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)-мочевину.

17. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (Id):
,
где R^a, R², R⁵ имеют значения, определенные в п.1, q представляет целое число 0-3, и J и L независимо выбраны из углерода или азота.

18. Соединение по п.9, где R² представляет собой 5-членную гетероциклильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно замещенную =O, =S, галогеном, С_1-6алкилом, галогенС_1-6алкилом, С_3-8циклоалкилом, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -OR^x, -(СН₂)_n-O-С_1-6алкилом, -COR^x, (CR^xR^y)_s-COOR^z, -S-R^x, -SO₂-R^x, -(CH₂)_s-NR^xR^y, -(CH₂)_s-SO₂NR^xR^y или С_1-6алканолом.

19. Способ получения соединения формулы (I) по п.13, включающий:
взаимодействие соединения формулы (V) и (VI):
,
и последующее удаление любой присутствующей защитной группы.

20. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения рака, включающая соединение формулы (I) по п.1.

21. Соединение по п.1, предназначенное для профилактики или лечения рака.

22. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рака.