Эта заявка связана с заявкой на выдачу патента США номер 61/061184, поданной 13 июня 2008 г., и заявкой на выдачу патента Великобритании номер 0810902.7, поданной 13 июня 2008 г.; содержание каждой из которых приводится здесь путем ссылки на них.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение относится к новым производным бициклических гетероциклических соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к применению указанных соединений при лечении заболеваний, например рака.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно первому аспекту изобретения предлагается соединение формулы (I):
где
(i) когда R1 и R2 независимо представляют водород или C3-8циклоалкил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
A является группой Aa, которая представляет ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет водород или С1-6алкил;
R4 является группой R4a, которая представляет амино, галоген, C1-6алкил, -X-R5 или ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(ii) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил;
A является группой Ab, которая представляет ароматическую 5-членную гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет водород или С1-6алкил;
R4 является группой R4a, которая представляет амино, галоген, С1-6алкил, -X-R5 или ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(iii) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил;
A является группой Ac, которая представляет ароматическую 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет водород или С1-6алкил;
R4 является группой R4b, которая представляет амино, галоген, С1-6алкил, -X-R5 или ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где указанная карбоциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rc группами, или когда указанная гетероциклическая группа не является пиразолилом, оксадиазолилом или тетразолилом, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, или когда указанная гетероциклическая группа является пиразолилом, оксадиазолилом или тетразолилом, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rd группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами;
(iv) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил;
A является группой Ad, которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет водород или С1-6алкил;
R4 является группой R4c, которую выбирают из любой одной из (a)-(h), (j)-(k), (m)-(u) и (w)-(y), которые представляют:
(a) амино;
(b) -X-R6;
(c) фенил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) C2-6алканольными группами;
(d) пиридазинил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Re группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами;
(e) N-связанный имидазолил, необязательно замещенный на атоме азота или на C-2 или C-5 атомах одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, или на C-4 атоме одной Re группой;
(f) C-связанный имидазолил, необязательно замещенный одной или двумя Rm группами на каждом или на обоих атомах азота, или необязательно замещенный одной или двумя Re группами на одном или двух атомах углерода;
(g) пиразинил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(h) тиофенил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Re группами;
(j) бициклическую гетероциклическую группу, содержащую тиазолил, или тиадиазолильное кольцо, необязательно замещенное одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(k) триазинил, необязательно замещенный одной или двумя Rb группами;
(m) пиразолил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rf группами;
(n) пиримидин-2-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(o) пиримидин-4-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rg группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами;
(p) пиримидин-5-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rp группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами;
(q) тиадиазолил, замещенный одной Rh группой;
(r) пиридин-2-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(s) пиридин-3-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) RJ группами;
(t) пиридин-4-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rk группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами;
(u) пиридин-3-ил, замещенный во 2-положении -O-С1-6алкилом и необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(w) оксодигидропиридин-3-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) RJ группами;
(x) N-метилпиразолил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rq группами;
(y) N-незамещенный пиридин-3-ил, замещенный на одном из углеродных атомов заместителем из группы Rb и замещенный на другом углеродном атоме заместителем из группы Ra;
(v) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил и A является Ad, которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет С1-6алкил;
R4 является группой R4d, которая представляет С1-6алкил; или
(vi) когда R1 представляет водород и R2 представляет галогенС1-6алкил и A является Ad, которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет водород или C1-6алкил;
R4 является группой R4e, которая представляет незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-4-ил или 3-пиридинил, замещенный незамещенным пиперидином;
X представляет -(CH2)q-, -CH=CH- или -C≡C-;
R5 представляет -(CH2)s-NRxRy, C1-6алкил, C1-6алканол, C3-8циклоалкил или ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
R6 представляет -(CH2)s-NRxRy, C2-6алкил, C1-6алканол, C4-8циклоалкил или ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
Rw, Rx, Ry и Rz независимо представляют водород, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-6алканол, -COOC1-6алкил, гидрокси, C1-6алкокси, галогенС1-6алкил, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -CO-(CH2)n-C1-6алкокси, C1-6алкиламино, -C1-6алкил-N(C1-6алкил)2, -С1-6алкил-NH(C1-6алкил), C3-8циклоалкил или C3-8циклоалкенил, или, в случае присоединения к атому азота, Rw, Rx, Ry и Rz могут образовывать кольцо;
Ra представляет галоген, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, С1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRWRZ, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)n-NRxRy, -O-(CH2)S-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы;
Rb представляет Ra группу или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Y представляет химическую связь, -CO-(CH2)S-, -(CRxRy)s-CO-, -COO-, -(CH2)n-(CRxRy)s-, -NRX-(CH2)S-, -(CH2)S-NRX-, -CONRx-, -NRxCO-, -SO2NRx-, -NRXSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy-, -O-(CH2)S-, -(CH2)S-O-, -S-, -SO- или -(CH2)S-SO2-;
Rc представляет хлор, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, С1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy , -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rd представляет галоген, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, С1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-C0NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy , -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Re представляет галоген, C2-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, С1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRWRZ, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy , -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rf представляет галоген, C4-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORX, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенC2-6алкил, моногалогенметил, дигалогенметил, галогенС1-6алкокси, C3-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-RX, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)S-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -CH2-NRxRy, -(CH2)3-4-NRxRy, -(CH2)S-NHC1-6алкил, -(CH2)S-N(C1-6алкил)2, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)tORz, -(CH2)n-SO2NRxRy или -(CH2)s-SO2NHRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rg представляет галоген, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, С1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)S-NHC1-6алкил, -(CH2)S-N(C1-6алкил)2, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rh представляет галоген, C3-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C4-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)2-4-O-C1-6алкил, -(CH2)n-O-C2-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C2-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
RJ представляет хлор, этил, C4-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -O-C2алкил, -O-C4-6алкил, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенC2-6алкил, моногалогенметил, дигалогенметил, галогенC1-6алкокси, C1-2алканол, C4-6алканол, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COOC1-6алкил, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)S-NHC1-6алкил, -(CH2)s-NMe(C2-6алкил), -(CH2)S-N-(C2-6алкил)2, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)S-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -O-(CH2)n-NRxRy, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz, -(CH2)S-SO2NRxRy, пиперазин, замещенный Rn, или пиперидинил или -O-пиперидинильную группу, где указанная пиперидинильная группа замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rk представляет хлор, C2-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, C2-6алкокси, -(CH2)n-O-C1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-2алканол, C4-6алканол, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NHC1-6алкил, -(CH2)S-N(C1-6алкил)2, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы;
Rm представляет галоген, C3-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORX, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, С1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRWRZ, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy , -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rn представляет галоген, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-0Rx, галогенС1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)S-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы;
Rp представляет галоген, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORX, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, С1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы; -Y-(4-членную гетероциклическую группу), где указанная 4-членная гетероциклическая группа замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами; или -Y-(5-10-членную гетероциклическую группу), где указанная 5-10-членная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rq представляет галоген, C2-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенC2-6алкил, моногалогенметил, дигалогенметил, галогенC1-6алкокси, C2-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -NH(C1-6алкил), -N(C1-6алкил)2, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)n-NRxRy, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)S-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
n и q независимо представляют целое число от 1 до 4;
s и t независимо представляют целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или производное.
В каждом из следующих патентных документов раскрыты ряд гетероциклических производных: WO2008/078100 (Astex), WO2008/078091 (Astex), WO2009/047522 (Astex), WO2009/047506 (Astex), US 7074801 (Eisai), US 2002/0041880 (Merck), WO 98/54093 (Merck), WO 2006/091671 (Eli Lilly), WO 2003/048132 (Merck), WO 2004/052286 (Merck), WO 00/53605 (Merck), WO 03/101993 (Neogenesis), WO 2006/135667 (BMS), WO 2002/46168 (Astra Zeneca), WO 2005/080330 (Chugai), WO 2006/094235 (Sirtris Pharmaceuticals), WO 2006/034402 (Synta Pharmaceuticals), WO 01/18000 (Merck), US 5990146 (Warner Lambert) и WO 00/12089 (Merck).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно первому аспекту изобретения предлагается соединение формулы (I):
где
(i) когда R1 и R2 независимо представляют водород или C3-8циклоалкил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
A является группой Aa, которая представляет ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет водород или С1-6алкил;
R4 является группой R4a, которая представляет амино, галоген, C1-6алкил, -X-R5 или ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(ii) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил;
A является группой Ab, которая представляет ароматическую 5-членную гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет водород или С1-6алкил;
R4 является группой R4a, которая представляет амино, галоген, С1-6 алкил, -X-R5 или ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(iii) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил;
A является группой Ac, которая представляет ароматическую 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет водород или С1-6алкил;
R4 является группой R4b, которая представляет амино, галоген, С1-6алкил, -X-R5 или ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где указанная карбоциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rc группами, или когда указанная гетероциклическая группа не является пиразолилом, оксадиазолилом или тетразолилом, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, или когда указанная гетероциклическая группа является пиразолилом, оксадиазолилом или тетразолилом, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rd группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами;
(iv) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил;
A является группой Ad, которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет водород или С1-6алкил;
R4 является группой R4c, которую выбирают из любой одной из (a)-(h), (j)-(k), (m)-(u) и (w)-(y), которые представляют:
(a) амино;
(b) -X-R6;
(c) фенил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) C2-6алканольными группами;
(d) пиридазинил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Re группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами;
(e) N-связанный имидазолил, необязательно замещенный на атоме азота или на C-2 или C-5 атомах одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, или на C-4 атоме одной Re группой;
(f) C-связанный имидазолил, необязательно замещенный одной или двумя Rm группами на каждом или на обоих атомах азота, или необязательно замещенный одной или двумя Re группами на одном или двух атомах углерода;
(g) пиразинил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(h) тиофенил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Re группами;
(j) бициклическую гетероциклическую группу, содержащую тиазолил, или тиадиазолильное кольцо, необязательно замещенное одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(k) триазинил, необязательно замещенный одной или двумя Rb группами;
(m) пиразолил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rf группами;
(n) пиримидин-2-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(o) пиримидин-4-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rg группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами;
(p) пиримидин-5-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rp группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами;
(q) тиадиазолил, замещенный одной Rh группой;
(r) пиридин-2-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(s) пиридин-3-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) RJ группами;
(t) пиридин-4-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rk группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами;
(u) пиридин-3-ил, замещенный во 2-положении -O-С1-6алкилом и необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(w) оксодигидропиридин-3-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) RJ группами;
(x) N-метилпиразолил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rq группами;
(y) N-незамещенный пиридин-3-ил, замещенный на одном из углеродных атомов заместителем из группы Rb и замещенный на другом углеродном атоме заместителем из группы Ra;
(v) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил и A является Ad, которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет С1-6алкил;
R4 является группой R4d, которая представляет С1-6алкил; или
(vi) когда R1 представляет водород и R2 представляет галогенС1-6алкил и A является Ad, которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет водород или C1-6алкил;
R4 является группой R4e, которая представляет незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-4-ил или 3-пиридинил, замещенный незамещенным пиперидином;
X представляет -(CH2)q-, -CH=CH- или -C≡C-;
R5 представляет -(CH2)s-NRxRy, C1-6алкил, C1-6алканол, C3-8циклоалкил или ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
R6 представляет -(CH2)s-NRxRy, C2-6алкил, C1-6алканол, C4-8циклоалкил или ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
Rw, Rx, Ry и Rz независимо представляют водород, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-6алканол, -COOC1-6алкил, гидрокси, C1-6алкокси, галогенС1-6алкил, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -CO-(CH2)n-C1-6алкокси, C1-6алкиламино, -C1-6алкил-N(C1-6алкил)2, -С1-6алкил-NH(C1-6алкил), C3-8циклоалкил или C3-8циклоалкенил, или, в случае присоединения к атому азота, Rw, Rx, Ry и Rz могут образовывать кольцо;
Ra представляет галоген, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, С1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRWRZ, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)n-NRxRy, -O-(CH2)S-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы;
Rb представляет Ra группу или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Y представляет химическую связь, -CO-(CH2)S-, -(CRxRy)s-CO-, -COO-, -(CH2)n-(CRxRy)s-, -NRX-(CH2)S-, -(CH2)S-NRX-, -CONRx-, -NRxCO-, -SO2NRx-, -NRXSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy-, -O-(CH2)S-, -(CH2)S-O-, -S-, -SO- или -(CH2)S-SO2-;
Rc представляет хлор, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, С1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy , -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rd представляет галоген, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, С1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy , -(CH2)S-NRxO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Re представляет галоген, C2-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, С1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRWRZ, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy , -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rf представляет галоген, C4-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORX, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенC2-6алкил, моногалогенметил, дигалогенметил, галогенС1-6алкокси, C3-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-RX, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)S-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -CH2-NRxRy, -(CH2)3-4-NRxRy, -(CH2)S-NHC1-6алкил, -(CH2)S-N(C1-6алкил)2, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)tORz, -(CH2)n-SO2NRxRy или -(CH2)s-SO2NHRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rg представляет галоген, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, С1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)S-NHC1-6алкил, -(CH2)S-N(C1-6алкил)2, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rh представляет галоген, C3-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C4-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)2-4-O-C1-6алкил, -(CH2)n-O-C2-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C2-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
RJ представляет хлор, этил, C4-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -O-C2алкил, -O-C4-6алкил, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенC2-6алкил, моногалогенметил, дигалогенметил, галогенC1-6алкокси, C1-2алканол, C4-6алканол, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COOC1-6алкил, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)S-NHC1-6алкил, -(CH2)s-NMe(C2-6алкил), -(CH2)S-N-(C2-6алкил)2, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)S-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -O-(CH2)n-NRxRy, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz, -(CH2)S-SO2NRxRy, пиперазин, замещенный Rn, или пиперидинил или -O-пиперидинильную группу, где указанная пиперидинильная группа замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rk представляет хлор, C2-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, C2-6алкокси, -(CH2)n-O-C1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-2алканол, C4-6алканол, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NHC1-6алкил, -(CH2)S-N(C1-6алкил)2, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы;
Rm представляет галоген, C3-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORX, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, С1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRWRZ, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy , -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rn представляет галоген, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-0Rx, галогенС1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)S-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы;
Rp представляет галоген, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORX, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, С1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы; -Y-(4-членную гетероциклическую группу), где указанная 4-членная гетероциклическая группа замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами; или -Y-(5-10-членную гетероциклическую группу), где указанная 5-10-членная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rq представляет галоген, C2-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенC2-6алкил, моногалогенметил, дигалогенметил, галогенC1-6алкокси, C2-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -NH(C1-6алкил), -N(C1-6алкил)2, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)n-NRxRy, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)S-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
n и q независимо представляют целое число от 1 до 4;
s и t независимо представляют целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или производное.
Используемый здесь префикс "Cx-y" (где x и y являются целыми числами) относится к числу углеродных атомов в данной группе. Таким образом, C1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов, C3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 углеродных атомов, C1-4алкоксильная группа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, и так далее.
В каждой из группы (CRxRy)n или (CRxRy)s, Rx и Ry группа может каждая быть независимо выбрана из определений Rx и Ry для каждого фрагмента CRxRy, то есть (CRxRy)n, где n равно 2, обозначает CRxRy-CRxRy, и каждую из Rx и Ry выбирают независимо из каждой другой и из каждой Rx и Ry в другом фрагменте.
Используемый здесь термин "С1-6алкил" для группы или части группы относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и другие подобные группы. Используемые здесь термины "C1-7алкил", "C2-6алкил", "C3-6алкил" или "C4-6алкил" или "C2алкил" аналогично определяют группу, содержащую от 1 до 7, от 2 до 6, от 3 до 6, от 4 до 6, или 2 углеродных атомов, соответственно.
Используемый здесь термин "C2-6алкенил" для группы или части группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 6 углеродных атомов и содержащей связь C=C.
Используемый здесь термин "C2-6алкинил" для группы или части группы относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 6 углеродных атомов и содержащей тройную связь углерод-углерод.
Используемый здесь термин "С1-6алкокси" относится к -O-С1-6алкильной группе, где С1-6алкил уже определен здесь выше. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси или гексокси и другие подобные группы. Используемый здесь термин "C2-6алкокси" относится к -O-C2-6алкильной группе, где C2-6алкил уже определен здесь выше.
Используемый здесь термин "С1-6алканол" относится к С1-6алкильной группе, замещенной одной или более гидроксильными группами, где С1-6алкил уже определен здесь выше. Используемые здесь термины "C4-6алканол", "C1-2алканол" или "C3-6алканол" аналогично определяют группу, содержащую от 4 до 6, от 1 до 2, или от 3 до 6 углеродных атомов, соответственно, замещенную одной или более гидроксильными группами. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и другие подобные группы.
Используемый здесь термин "C3-8циклоалкил" относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу с количеством углеродных атомов от 3 до 8. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил и другие подобные группы.
Используемый здесь термин "C3-6циклоалкил" относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу с количеством углеродных атомов от 3 до 6. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и другие подобные группы.
Используемый здесь термин "C4-8циклоалкил" относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу с количеством углеродных атомов от 4 до 8. Примеры таких групп включают циклобутил, циклопентил, циклогексил и другие подобные группы.
Используемый здесь термин "C3-8циклоалкенил" относится к неароматическому моноциклическому углеводородному кольцу с количеством углеродных атомов от 3 до 8 и содержащему одну или более связей C=C. Примеры таких групп включают циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен или циклооктен и другие подобные группы.
Используемый здесь термин "галоген" относится к атомам фтора, хлора, брома или йода.
Используемый здесь термин "галогенC1-6алкил" относится к определенной выше С1-6алкильной группе, в которой, по меньшей мере, один атом водорода заменен на галоген. Используемый здесь термин "галогенC2-6алкил" аналогично определяет группу, содержащую от 2 до 6 углеродных атомов, в которой, по меньшей мере, один атом водорода заменен на галоген. Примеры таких групп включают фторэтил, трифторметил или трифторэтил и другие подобные группы.
Используемый здесь термин "галогенС1-6алкокси" относится к определенной выше С1-6алкоксильной группе, в которой, по меньшей мере, один атом водорода заменен на галоген. Примеры таких групп включают дифторметокси или трифторметокси и другие подобные группы.
Ссылки на "карбоциклические" и "гетероциклические" группы будут, если в тексте не указано иначе, включать как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин "карбоциклические и гетероциклические группы" включает ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные карбоциклические и гетероциклические кольцевые системы. Обычно такие группы могут являться моноциклическими или бициклическими и могут содержать, например, от 3 до 12 атомов в кольце, более характерно от 5 до 10 атомов в кольце. Примерами моноциклических групп являются группы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 атомов в кольце, более характерно от 3 до 7 и предпочтительно 5 или 6 атомов в кольце. Примерами бициклических групп являются группы, содержащие 8, 9, 10, 11 и 12 атомов в кольце и более характерно 9 или 10 атомов в кольце. В случае ссылки на карбоциклические и гетероциклические группы, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо может, если в тексте не указано иначе, быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, например, обсуждаемыми здесь молекулярными фрагментами, молекулярными структурами или функциональными группами. Следует иметь в виду, что ссылки на "карбоциклические" и "гетероциклические" группы включают ссылки на карбоциклические и гетероциклические группы, которые могут быть необязательно замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) указанными выше группами.
Карбоциклические или гетероциклические группы могут являться арильными или гетероарильными группами, имеющими от 5 до 12 атомов в кольце, более характерно от 5 до 10 атомов в кольце. Используемый здесь термин "арил" относится к карбоциклической группе, имеющей ароматический характер, и используемый здесь термин "гетероарил" обозначает гетероциклическую группу, имеющую ароматический характер. Термины "арил" и "гетероарил" охватывают полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, в которых одно или более колец являются неароматическими, при условии, что, по меньшей мере, одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах группа может быть присоединена к ароматическому кольцу или к неароматическому кольцу.
Термин "неароматическая группа" охватывает ненасыщенные кольцевые системы без ароматического характера, частично насыщенные и полностью насыщенные карбоциклические и гетероциклические кольцевые системы. Термины "ненасыщенные" и "частично насыщенные" относятся к кольцам, где кольцевая структура (структуры) содержит атомы, совместно использующие более чем одну валентную связь, то есть кольцо содержит, по меньшей мере, одну двойную или тройную связь, например связь C=C, C≡C или N=C. Термин "полностью насыщенное" относится к кольцам, в которых отсутствуют двойные или тройные связи между атомами кольца. Насыщенные карбоциклические группы включают определенные ниже циклоалкильные группы. Частично насыщенные карбоциклические группы включают определенные ниже циклоалкенильные группы, например циклопентенид, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Насыщенные гетероциклические группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин. Частично насыщенные гетероциклические группы включают пиразолины, например 2-пиразолин и 3-пиразолин.
Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати атомов в кольце, и более характерно от пяти до десяти атомов в кольце. Гетероарильная группа может быть, например, пятичленным или шестичленным моноциклическим кольцом или бициклической структурой, образованной из конденсированных пяти- и шестичленных колец или двух конденсированных шестичленных колец, или двух конденсированных пятичленных колец. Каждое кольцо может содержать до пяти, например порядка четырех, гетероатомов, обычно выбираемых из азота, серы и кислорода. Обычно гетероарильное кольцо содержит до 4 гетероатомов, более типично, до 3 гетероатомов, более характерно до 2, например один гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит, по меньшей мере, один атом азота в кольце. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, по существу, неосновными, как в случае азота в индоле или пирроле. Обычно число атомов основного азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители в виде аминогрупп кольца, составляет меньше чем пять.
Примеры пятичленных гетероарильных групп включают, но этим не ограничиваясь, пиррольную, фурановую, тиофеновую, имидазольную, фуразановую, оксазольную, оксадиазольную, оксатриазольную, изоксазольную, тиазольную, изотиазольную, пиразольную, триазольную и тетразольную группы. Еще один пример пятичленной гетероарильной группы включает тиадиазол.
Примеры шестичленных гетероарильных групп включают, но этим не ограничиваясь, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин и триазин.
Бициклическая гетероарильная группа может быть, например, группой, выбранной из:
a) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома в кольце;
d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома в кольце;
f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома в кольце;
г) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома в кольце;
h) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома в кольце;
i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома в кольце;
j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома в кольце;
k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
i) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;
m) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце; и
n) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают, но этим не ограничиваясь, имидазотиазол (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазол (например, имидазо[1,2-a]имидазол).
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают, но этим не ограничиваясь, бензофуран, бензтиофен, бензимидазол, бензоксазол, изобензоксазол, бензизоксазол, бензтиазол, бензизотиазол, изобензофуран, индол, изоиндол, индолизин, индолин, изоиндолин, пурин (например, аденин, гуанин), индазол, пиразолопиримидин (например, пиразоло[1,5-a]пиримидин), триазолопиримидин (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин), бензодиоксол и пиразолопиридин (например, пиразоло[1,5-a]пиридин). Еще один пример бициклической гетероарильной группы, содержащей шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включает имидазопиридин.
Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают, но этим не ограничиваясь, хинолин, изохинолин, хроман, тиохроман, хромен, изохромен, хроман, изохроман, бензодиоксан, хинолизин, бензоксазин, бензодиазин, пиридопиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, фталазин, нафтиридин и птеридин.
Примеры полициклических арильных и гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидронафталин, тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, дигидробензотиен, дигидробензофуран, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин, бензо[1,3]диоксол, 4,5,6,7-тетрагидробензофуран, индолин и индан. Еще один пример полициклической гетероарильной группы, содержащей ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включает тетрагидротриазолопиразин (например, 5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин).
Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать, по меньшей мере, один атом азота в кольце. Кроме того, каждое кольцо может содержать до четырех других гетероатомов, обычно выбираемых из азота, серы и кислорода. Обычно гетероарильное кольцо содержит до 3 гетероатомов, например, 1, 2 или 3, более характерно до 2 атомов азота, например один атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, по существу, неосновными, как в случае азота в индоле или пирроле. Обычно число атомов основного азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители в виде аминогрупп кольца, составляет менее пяти.
Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают, но этим не ограничиваясь, пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, фуразанил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазол, бензтиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил (например, аденин [6-аминопурин], гуанин [2-амино-6-гидроксипурин]), индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, бензодиазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.
Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.
Примеры карбоциклических арильных групп включают фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил.
Примерами неароматических гетероциклических групп являются группы, имеющие от 3 до 12 атомов в кольце, более характерно от 5 до 10 атомов в кольце. Такие группы могут быть моноциклическими или бициклическими и, например, обычно имеют от 1 до 5 гетероатомов в кольце (более характерно 1, 2, 3 или 4 гетероатома в кольце), обычно выбираемых из азота, кислорода и серы. Гетероциклические группы могут содержать, например, циклические эфирные фрагменты (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные фрагменты (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминные фрагменты (например, как в пирролидине), циклические амидные фрагменты (например, как в пирролидоне), циклические тиоамиды, циклические тиоэфиры, циклические мочевины (например, как в имидазолидин-2-он), фрагменты циклических сложных эфиров (например, как в бутиролактоне), циклические сульфоны (например, как в сульфолане и сульфолене), циклические сульфоксиды, циклические сульфонамиды и их комбинации (например, тиоморфолин).
Конкретные примеры включают морфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперидон, пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, азетидин, пиран (2H-пиран или 4H-пиран), дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран, дигидротиазол, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, диоксан, тетрагидропиран (например, 4-тетрагидропиранил), имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 2-пиразолин, пиразолидин, пиперазон, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин. Обычно предпочтительные неароматические гетероциклические группы включают насыщенные группы, такие как пиперидин, пирролидин, азетидин, морфолин, пиперазин и N-алкилпиперазины.
В азотсодержащем неароматическом гетероциклическом кольце кольцо должно содержать, по меньшей мере, один атом азота в кольце. Гетероциклические группы могут содержать, например, циклические аминные фрагменты (например, как в пирролидине), циклические амиды (такие как пирролидинон, пиперидон или капролактам), циклические сульфонамиды (такие как изотиазолидин 1,1-диоксид, [1,2]тиазинан 1,1-диоксид или [1,2]тиазепан 1,1-диоксид) и их комбинации.
Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклических групп включают азиридин, морфолин, тиоморфолин, пиперидин (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидин (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пирролидон, дигидротиазол, имидазолин, имидазолидинон, оксазолин, тиазолин, 6H-1,2,5-тиадиазин, 2-пиразолин, 3-пиразолин, пиразолидин, пиперазин и N-алкилпиперазины, такие как N-метилпиперазин.
Карбоциклические и гетероциклические группы могут являться полициклическими конденсированными кольцевыми системами или мостиковыми кольцевыми системами, такими как бициклоалканы, трициклоалканы и их окса- и азааналоги (например, адамантан и оксаадамантан). Объяснение различия между конденсированными и мостиковыми кольцевыми системами можно найти в монографии Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992.
Примеры неароматических карбоциклических групп включают циклоалкановые группы, такие как циклогексил и циклопентил, циклоалкенильные группы, такие как циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил, а также циклогексадиенил, циклооктатетраен, тетрагидронафтенил и декалинил.
Гетероциклические группы могут каждая быть незамещенной или замещенной одной или более замещающими группами. Например, гетероциклические группы могут быть незамещенными или замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями. В случае, когда гетероциклическая группа является моноциклической или бициклической, обычно она является незамещенной или имеет 1, 2 или 3 заместителя.
Ссылки на "N-связанный имидазолил" относятся к имидазолильной группе, связанной с углеродным атомом имидазо[1,2-a]пиридин-3-ильной кольцевой системы с помощью одного из атомов азота имидазолильной группы. Примеры N-связанных имидазолильных групп включают имидазол-1-ил.
Ссылки на "C-связанный имидазолил" относятся к имидазолильной группе, связанной с углеродным атомом имидазо[1,2-a]пиридин-3-ильной кольцевой системы с помощью одного из углеродных атомов имидазолильной группы.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Примеры кольцевых систем, подпадающих под определение Aa, проиллюстрированы с помощью следующих формул (I)A-(I)Q, где атом азота показывает место соединения с группой мочевины:
Группа (I)L может являться любым таутомером имидазола, например, (I)L2.
В одном варианте осуществления Aa или Ab является группой, не являющейся пиразолом.
В одном варианте осуществления Aa выбирают из (I)A, (I)B, (I)P и (I)Q.
В одном варианте осуществления A является группой (I)A, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами.
В одном варианте осуществления Aa представляет моноциклическую ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему, имеющую, например, 5-, 6- или 7-членное кольцо (например, фенил, пиридил или тиазолил).
В дополнительном варианте осуществления Aa представляет 6-членное карбоциклическое кольцо. В еще одном варианте осуществления Aa представляет фенильную группу (то есть кольцевую систему формулы (I)A), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами.
В дополнительном варианте осуществления Aa или Ac представляет пиридильную группу (то есть кольцевую систему формулы (I)B или (I)C), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами. В еще одном варианте осуществления Aa или Ac представляет кольцевую систему формулы (I)B, необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами.
В одном варианте осуществления Aa или Ab представляет тиазолильную группу, изотиазольную группу или имидазольную группу, необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами.
В дополнительном варианте осуществления Aa или Ab представляет тиазолильную группу (то есть кольцевую систему формулы (I)H, (I)P или (I)Q), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами. В еще одном варианте осуществления Aa или Ab представляет кольцевую систему формулы (I)P или (I)Q, необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами, например галогеном (например, хлором).
В одном варианте осуществления Aa или Ac или Ad представляет 6-членную моноциклическую ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему (например, фенил или пиридил), замещенную -NHCONR1R2 в 3-положении или 5-положении.
Кроме того раскрывается, что Aa или Ac или Ad представляет 6-членную моноциклическую ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему (например, фенил или пиридил), замещенную -NHCONR1R2 в 5-положении и дополнительно необязательно замещенную одной Ra группой в 3-положении.
В одном варианте осуществления Aa или Ac представляет 6-членную моноциклическую ароматическую карбоциклическую или гетероциклическую кольцевую систему (например, фенил или пиридил), замещенную -NHCONR1R2 в 5-положении и дополнительно необязательно замещенную одной Ra группой в 3-положении, или Ad представляет 6-членную моноциклическую ароматическую карбоциклическую кольцевую систему (например, фенил), замещенную -NHCONR1R2 в 5-положении и дополнительно необязательно замещенную одной Ra группой в 3-положении.
В одном варианте осуществления Aa или Ad представляет незамещенный фенил или фенил, замещенный -(CH2)s-CONRxRy (например, -CONH2), -(CH2)S-CN (например, -CN), галогеном (например, фтором), C1-6алкилом (например, метилом), C1-6алканолом (например, -CH2OH) или -ORx (например, метокси или -OCH(Me)2).
В одном варианте осуществления Ad представляет незамещенный фенил или фенил, замещенный -(CH2)s-CONRxRy (например, -CONH2), -(CH2)S-CN (например, -CN), галогеном (например, фтором, хлором, бромом), C1-6алкилом (например, метилом), C1-6алканолом (например, -CH2OH), -O-(CH2)n-ORx (например, -O-CH2-CH2-O-CH3), -(CRxRy)s-COORz (например, -COOCH3), -(CH2)s-NRxRy (например, -CH2NH2), галогенC1-6алкилом (например, трифторметилом) или -ORx (например, -OH или метокси или -OCH(Me)2 или -O-C5H9).
В дополнительном варианте осуществления Aa или Ad представляет незамещенный фенил.
В одном варианте осуществления Aa определяется так же, как Ab. В другом варианте осуществления Aa определяется так же, как Ac. В другом варианте осуществления Aa определяется так же, как Ad.
Кроме того, раскрывается, что R1 представляет водород или С1-6алкил (например, метил) и R2 представляет водород, C1-6алкил (например, метил, этил, бутил, -CH(Me)2, -CH2CH(Me)2 или -C(Me)3), C1-6алкил, замещенный одной или более Ra группами (например, -CH2-C(Me)2-CH2-NH2, -CH2-CH(Me)-OMe или -CH2-C(F)2-CH2NH2), C3-8циклоалкил (например, циклопропил), C1-6алканол (например, -CH2-CH(OH)-CH2OH), -(CH2)n-NRxRy (например, -(CH2)2NHCOOt-Bu, -(CH2)2NH2 или -(CH2)3NH2), -(CH2)n-арил (например, бензил, необязательно замещенный атомом галогена, таким как атом фтора), -(CH2)n-гетероциклил (например, -CH2-диоксаоланил (необязательно замещенный одним или более C1-6алкилами (например, метильными группами), -CH2-тетрагидрофуранил или -CH2-пиперидинил) или галогенС1-6алкил (например, -(CH2)2-F, -CH2-CH-F2 -CH(Me)-CF3 или -CH2-CF3).
В одном варианте осуществления R1 представляет водород или C1-6алкил (например, метил) и R2 представляет водород, C1-6алкил (например, метил, этил, бутил, -CH(Me)2, -CH2CH(Me)2 или -C(Me)3), C3-8циклоалкил (например, циклопропил) или галогенC1-6алкил (например, -(CH2)2-F, -CH2-CH-F2 -CH(Me)-CF3 или -CH2-CF3).
Кроме того, раскрыто, что когда A представляет фенил, R1 и R2 представляют группу, не являющуюся фенилом.
В дополнительном варианте осуществления R1 представляет водород и R2 представляет водород, С1-6алкил (например, метил, этил, бутил, -CH(Me)2, -CH2CH(Me)2 или -C(Me)3), C3-8циклоалкил (например, циклопропил) или галогенC1-6алкил (например, -(CH2)2-F, -CH2-CH-F2 -CH(Me)-CF3 или -CH2-CF3). В еще одном варианте осуществления R1 представляет водород и R2 представляет C1-6алкил (например, этил), C3-8циклоалкил (например, циклопропил) или галогенС1-6алкил (например, -CH2-CF3). В еще одном варианте осуществления R1 представляет водород и R2 представляет -CH2-CF3.
В одном варианте осуществления R3 представляет водород или метил. В дополнительном варианте осуществления R3 представляет водород.
В одном варианте осуществления, когда R1 и R2 независимо представляют водород или C3-8циклоалкил (например, R1 представляет водород и R2 представляет циклопропил, или R1 и R2 оба представляют водород), R4a представляет галоген (например, хлор) или моноциклическую ароматическую карбоциклическую группу (например, фенил), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как галоген (например, фтор), или R4a представляет ароматическую гетероциклическую группу (например, пиримидинил), которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами, такими как галоген (например, фтор) или -(CH2)SNRXRY (например, -NH2).
В одном варианте осуществления, когда R1 и R2 независимо представляют водород или C3-8циклоалкил (например, R1 представляет водород и R2 представляет циклопропил, или R1 и R2 оба представляют водород), R4a представляет -X-R5. В дополнительном варианте осуществления X представляет -C≡C-, и R5 представляет ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами. В еще одном варианте осуществления R5 представляет имидазоил, замещенный одной метильной группой.
В одном варианте осуществления, когда R1 и R2 независимо представляют водород или C3-8циклоалкил (например, R1 представляет водород и R2 представляет циклопропил, или R1 и R2 оба представляют водород), R4a представляет ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами. В одном варианте осуществления R1 и R2 оба представляют водород и R4a представляет ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу (например, оксадиазолил, тиадиазолил), где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) метильными группами.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), Ab представляет пиррол, фуран, тиофен, имидазол, фуразан, оксазол, оксадиазол, оксатриазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пиразол, триазол, тиадиазол или тетразол, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами. В дополнительном варианте осуществления Ab представляет пиррол, имидазол, фуразан, оксазол, оксадиазол, оксатриазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пиразол, триазол, тиадиазол или тетразол, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами. В еще одном варианте осуществления Ab представляет тиазол, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами (например, хлором).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), A является группой Ac, которая представляет ароматическую 6-членную гетероциклическую группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами и R4 является группой R4b, которая представляет -X-R5. В дополнительном варианте осуществления Ac представляет пиридинил. В дополнительном варианте осуществления X представляет -C≡C- и R5 представляет ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами (например, имидазолил, замещенный одной или более метильными группами).
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) определено в (i).
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) определено в (ii).
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) определено в (iii).
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) определено в (iv).
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) определено в (v).
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) определено в (vi).
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4a, R4a определяется так же, как R4b.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4a, R4a определяется так же, как R4c.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4a, R4a определяется так же, как R4d.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4a, R4a определяется так же, как R4e.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4b, R4b определяется так же, как R4c.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4b, R4b определяется так же, как R4d.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4b, R4b определяется так же, как R4e.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4c, R4c выбирают из (b)-(h), (j)-(k), (m)-(u) и (w)-(y).
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4c, R4c является -X-R6.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4c, R4c является фенилом, замещенным одной или более (например, 1, 2 или 3) C2-6алканольными группами.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4c, R4c является пиримидин-2-илом, необязательно замещенным одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4c, R4c является пиридазинилом (например, пиридазин-3-илом или пиридазин-4-илом), необязательно замещенным одной или более (например, 1, 2 или 3) Re группами.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4c, R4c является пиразинилом (например, пиразин-2-илом), необязательно замещенным одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4c, R4c является тиофенилом (например, тиен-3-илом), замещенным одной или более (например, 1, 2 или 3) Re группами.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4c, R4c является пиразолилом (например, пиразол-4-илом), замещенным одной или более (например, 1, 2 или 3) Rf группами.
Кроме того, раскрывается, что когда R4 является группой R4c, R4c является тиадиазолилом (например, [1,3,4]тиадиазол-2-илом), замещенным одной или более (например, 1, 2 или 3) Rh группами.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4c, R4c является тиадиазолилом (например, [1,3,4]тиадиазол-2-илом), замещенным одной Rh группой.
В одном варианте осуществления R4c является тиадиазолилом, замещенным одним -(CH2)2-4-O-С1-6алкилом (например, -CH2CH2-O-CH3) или C2-6алканолом (например, -CH2CH2OH).
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4c , R4c является оксодигидропиридин-3-илом (например, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-илом), замещенным одной или более (например, 1, 2 или 3) RJ группами.
В одном варианте осуществления Rj представляет хлор, этил, C4-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -O-C2алкил, -O-C4-6алкил, -(CH2)n-O-C1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенC2-6алкил, моногалогенметил, дигалогенметил, галогенС1-6алкокси, C1-2алканол, C4-6алканол, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COOC1-6алкил, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NHC1-6алкил, -(CH2)s-NMe(C2-6алкил), -(CH2)S-N-(C2-6алкил)2, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)S-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -O-(CH2)n-NRxRy, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz, -(CH2)S-SO2NRxRy, пиперазин, замещенный Rn, или пиперидинил, или -O-пиперидинильную группу, где указанная пиперидинильная группа замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), R4a представляет галоген (например, хлор).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), Ac представляет пиридинил (например, пиридин-3-ил).
В одном варианте осуществления, когда R1 и R2 независимо представляют водород или C3-8циклоалкил, R4a представляет оксадиазол, тиадиазол или пиримидин, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), R4a представляет оксадиазол, тиадиазол или пиримидин, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4a, R4a является фенилом, замещенным одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4a, R4a яваляется фенилом, замещенным одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами.
В одном варианте осуществления Ra или Rb группа находится в 3- или 4-положении фенильного кольца, в частности в 4-положении фенильного кольца.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4a, R4a является фенилом, замещенным одним или более (например, 1, 2 или 3) галогенами (например, фтором).
В дополнительном варианте осуществления R4a представляет 4-фторфенил.
В одном варианте осуществления, когда R4 является группой R4a, R4a является пиримидин-2-илом, необязательно замещенным одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), R4b представляет ароматическую гетероциклическую группу (например, пиррол, фуран, тиофен, имидазол, фуразан, оксазол, оксадиазол, оксатриазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пиразол, триазол, тетразол, тиадиазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин или триазин), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) Rd группами. В дополнительном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), R4b представляет ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин или триазин), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) Rd группами.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), R4b представляет ароматическую гетероциклическую группу (например, пиримидин-2-ил), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами (такими как фтор или NH2). В дополнительном варианте осуществления A является группой Ac, которая представляет ароматическую шестичленную гетероциклическую группу (например, пиридинил). В еще одном варианте осуществления R3 является водородом.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет C1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), R4b представляет галоген (например, хлор), -X-R5 (например, -C≡C-циклопропил) или ароматическую гетероциклическую группу (например, пиридазинил, тиадиазолил, пиримидинил или пиразолил), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) Rd группами, такими как C1-6алкил (например, метил), -Y-гетероциклил (например, -пиперидинил или -азетидинил), где указанная -Y-гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами (такими как -COO-t-Bu).
В одном варианте осуществления R4b представляет незамещенный тиадиазол, незамещенный пиридинил (например, пиридин-2-ил), незамещенный пиримидинил (например, пиримидин-2-ил) или пиридазинил (например, пиридазин-3-ил), необязательно замещенный C1-6алкилом (например, метилом).
В одном варианте осуществления R4b представляет незамещенный тиадиазол, незамещенный пиридинил (например, пиридин-2-ил), незамещенный пиримидинил (например, пиримидин-2-ил), пиридазинил (например, пиридазин-3-ил), необязательно замещенный C1-6алкилом (например, метилом), или пиразолил, замещенный Y-гетероциклилом (например, где Y является химической связью).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет водород или С1-6алкил (например, этил), R4b представляет группу, не являющуюся хлором.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), R4c представляет аминогруппу (например, -NH2). В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), R4c представляет аминогруппу, не являющуюся -NH2.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), R4c представляет пиразолил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rf группами, такими как С1-6алкил (например, метил), С1-6алканол (например, -C(Me)2-CH2-OH), -(CRxRy)s-COORz (например, -C(Me)2-COOH или -C(Me)2-COO-Et), -(CH2)s-NRxRy (например, -CH2-NH2), -(CRxRy)s-CONRwRz (например, -C(Me)2-CONH2, -C(Me)2-CONHMe, -C(Me)2-CON(Me)2, -C(Me)2-CONH-циклопропил, -C(Me)2-CONH-(CH2)2-N(Et)2), Y-гетероциклил (например, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, азетидинил или -C(Me)2-CO-азетидинил), где указанная -Y-гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одним или более (например, 1, 2 или 3) С1-6алкилом (например, метилом, этилом или изопропилом), -CORx (например, -COMe), -(CRxRy)s-COORz (например, -COO-трет-Bu) или -SO2-Rx (например, -SO2Me).
Кроме того, раскрывается, что когда R1 представляет водород, то R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), и R4c представляет пиразолил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rf группами, такими как C1-6алкил (например, метил), C1-6алканол (например, -C(Me)2-CH2-OH), -(CRxRy)s-COORz (например, -C(Me)2-COOH или -C(Me)2-COO-Et), -(CRxRy)s-CONRwRz (например, -C(Me)2-CONH2, -C(Me)2-CONHMe, -C(Me)2-CON(Me)2, -C(Me)2-CONH-(CH2)2-N(Et)2), Y-гетероциклил (например, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, азетидинил или -C(Me)2-CO-азетидинил), где указанная -Y-гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одним или более (например, 1, 2 или 3) C1-6алкилом (например, метилом, этилом или изопропилом), -CORx (например, -COMe) или -SO2-Rx (например, -SO2Me).
Кроме того, раскрывается, что когда R1 представляет водород, то R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), и R4c представляет пиразолил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rf группами, такими как С1-6алкил (например, метил), С1-6алканол (например, -C(Me)2-CH2-OH), -(CRxRy)s-COORz (например, -C(Me)2-COOH или -C(Me)2-COO-Et), -(CRxRy)s-CONRwRz (например, -C(Me)2-CONH2, -C(Me)2-CONHMe, -C(Me)2-CON(Me)2, -C(Me)2-CONH-(CH2)2-N(Et)2), Y-гетероциклил (например, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, азетидинил или -C(Me)2-CO-азетидинил), где указанная -Y-гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одним или более (например, 1, 2 или 3) C1-6алкилами (например, метилом, этилом или изопропилом), -CORx (например, -COMe), -SO2-Rx (например, -SO2Me) или C1-6алканолами (например, -CH2-CH2-OH).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород, то R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), и R4c представляет пиразолил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rf группами, такими как C4-6алкил, C3-6алканол (например, -C(Me)2-CH2-OH), -(CRxRy)s-COORz (например, -C(Me)2-COOH или -C(Me)2-COO-Et), -(CRxRy)s-C0NRwRz (например, -C(Me)2-CONH2, -C(Me)2-CONHMe, -C(Me)2-CON(Me)2, -C(Me)2-CONH-(CH2)2-N(Et)2), Y-гетероциклил (например, пирролидинил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, азетидинил или -C(Me)2-CO-азетидинил), где указанная -Y-гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одним или более (например, 1, 2 или 3) С1-6алкилами (например, метилом, этилом или изопропилом), -CORx (например, -COMe), -SO2-Rx (например, -SO2Me) или С1-6алканолами (например, -CH2-CH2-OH).
Кроме того, раскрывается, что когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то R4c представляет тиадиазолил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rh группами, такими как галогенС1-6алкил (например, трифторметил) или -Y-гетороциклильными группами (например, тетрагидрофуранилом или -(CH2)2-пиперидинилом).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то R4c представляет тиадиазолил, замещенный одной Rh группой, такой как галогенC1-6алкил (например, трифторметил), -(CH2)s-NRxRy (например, диэтиламиноэтил, -NH2, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2-O-CH3, -NHциклопропил) или -Y-гетероциклическая группа (например, тетрагидрофуранил или -(CH2)2-пиперидинил). В дополнительном варианте осуществления гетероциклил представляет пирролидин и Y представляет этил. В еще одном варианте осуществления -Y-гетероциклил представляет пирролидин-1-илэтил. В дополнительном варианте осуществления гетероциклил представляет пиридинил и Y представляет -NRX-(CH2)S- (например, -NH-).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то R4c представляет N-связанный имидазолил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород, R2 представляет галогенС1-6алкил (например, -CH2-CF3), и R4c представляет N-связанный имидазолил, замещенный одним заместителем, при этом указанный заместитель не является 2-метилом.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет -(CH2)q-имидазолил (например, -(CH2)2-имидазолил), необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиридазинил (например, пиридазин-3-ил), необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Re группами, такими как галоген (например, хлор), С1-6алкил (например, метил), -ORX (например, метокси), =O, -(CH2)s-NRxRy (например, -N(Me)2, -N-C(Me)2-CH2-OH, -NH-(CH2)2-OH или -NH-(CH2)2-O-Me), -Y-гетероциклил (например, -азетидинил, -пиперидинил, -NH-пиперидинил, пиперазинил, -морфолинил, -NH-тетрагидропиранил), где указанные -Y-гетероциклильные группы могут быть необязательно замещены одним или более (например, 1, 2 или 3) С1-6алкилами (например, метилом), =O или -(CH2)s-NRxRy (например, -NH2 или -N(Me)2).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиридазинил (например, пиридазин-3-ил), замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Re группами, такими как галоген (например, хлор), С1-6алкил (например, метил), -ORX (например, метокси), =O, -(CH2)S-CN (например, CN), -(CH2)s-NRxRy (например, -N(Me)2, -N-C(Me)2-CH2-OH, -NH-(CH2)2-OH или -NH-(CH2)2-O-Me), -Y-гетероциклил (например, -азетидинил, -пиперидинил, -NH-пиперидинил, пиперазинил, -морфолинил, -NH-тетрагидропиранил), где указанные -Y-гетероциклильные группы могут быть необязательно замещены одним или более (например, 1, 2 или 3) С1-6алкилами (например, метилом) или -(CH2)s-NRxRy (например, -NH2 или -N(Me)2).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет галогенС1-6алкил (например, -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиридазинил (например, пиридазин-3-ил), замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Re группами. В дополнительном варианте осуществления R4c представляет пиридазинил (например, пиридазин-3-ил), и он замещен одним С1-6алкилом (например, метилом). В еще одном варианте осуществления A является группой Ad и представляет фенильную группу, и R3 представляет водород.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиразинил (например, пиразин-2-ил), необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил), -(CH2)s-NRxRy (например, -NH2), -ORX (например, гидрокси или метокси).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиразинил (например, пиразин-2-ил), необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил) или -ORx (например, гидрокси или метокси).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиразинил (например, пиразин-3-ил), необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как галогенС1-6алкил (например, трифторметил).
Кроме того, раскрывается, что когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиримидин-5-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rg группами, такими как -Y-гетероциклил (например, -азетидинил, -пиперазинил), где указанные -Y-гетероциклильные группы могут быть необязательно замещены одним или более (например, 1, 2 или 3) галогенами (например, фтором), =O или С1-6алкилом (например, метилом).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиримидин-5-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rp группами, такими как галогенС1-6алкил (например, трифторметил), или -Y-гетероциклил (например, -азетидинил, -пиперазинил), где указанные -Y-гетероциклильные группы замещены одним или более (например, 1, 2 или 3) галогеном (например, фтором), =O или С1-6алкилом (например, метилом).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиримидин-2-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как галоген (например, фтор, хлор), =O, С1-6алкил (например, метил, изопропил), C1-6алканол (например, -CH2OH, -CHOHCH3, -COH(CH3)2), галогенC1-6алкил (например, трифторметил, -CF2CH3), -ORx (например, метокси, этокси, -OCH2CH2OH), -CORx (например, -COCH3), -(CRxRy)s-CONRwRz (например, CONH2), -(CH2)s-NRxRy (например, -NH2 или -N(Me)2 или -NHMe, -NH-CH2-CH2-OH, NH-CH2-CH3, -NHциклопропил, -NH(C4H7), -NH-CH2-CH2-NH2, -CH2N(CH3)2, -N(COOCCH3)2), -(CH2)S-CN, -(CH2)s-NRxCO2Ry (например, NHCO2(CH2)3CH3, -NHCO2CH2CH3, NHCO2CH2CH(CH3)2 или NHCO2(CH2)4CH3), -(CRxRy)s-COORz (например, -COOCH2CH3, -COOCH3 или -COOH), -(CH2)S-NRXSO2-Ry (например, NHSO2-CH3), -(CH2)S-NH-SO2-NRxRy (например, NHSO2N(CH3)2 или -Y-гетероциклил (например, -пиперидинил, азетидинил, имидазолил, морфолин), где указанные -Y-гетероциклильные группы могут быть необязательно замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) -ORx (например, гидрокси) или -(CH2)s-NRxRy (например, -NH2) или C1-6алканолом (например, -CH2CH2OH). В дополнительном варианте осуществления Y представляет химическую связь или -(CRxRy)s-CO- (например, -CO-) или -(CH2)n-(CRxRy)s (например, -CH2).
Кроме того, раскрывается, что когда R1 представляет водород и R2 представляет C1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиримидин-4-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиримидин-4-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rg группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил, изопропил), галогенС1-6алкил (например, трифторметил), -ORx (например, метокси), -S-Rx (например, -S-CH3), =O, -(CH2)s-NRxRy (например, NH2, -NH(C4H7), -N(CH3)2), -(CH2)sNHC1-6алкил (например, -NH-CH3), -(CH2)sN(C1-6алкил)2 (например, -N(CH3)2), -(CH2)n-O-C1-6алкил (например, -CH2-O-CH3) или -Y-гетероциклил (например, азетидинил, пиперазинил, имидазоил), где указанные -Y-гетероциклильные группы могут быть необязательно замещены одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами, такими как С1-6алканол (например, CH2-CH2-OH), -(CH2)s-NRxCO2Ry (например, NHCO2C(CH3)3), -(CH2)s-SO2NRxRy (например, SO2N(CHs)2).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет тиофенил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Re группами, такими как -(CH2)s-CONRxRy (например, -CONH2).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиридин-2-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил), С1-6алканол (например, -CH2-OH или -(CH2)2-OH), галогенС1-6алкил (например, трифторметил), галоген (например, фтор), -ORx (например, гидрокси, метокси или этокси), -(CH2)s-CONRxRy (например, -CONH2 или -CONHCH3), или -(CH2)s-NRxRy (например, -NH2), или -Y-гетероциклическая группа (например, морфолин), где указанная гетероциклильная группа может быть замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами. В дополнительном варианте осуществления Y представляет химическую связь или -CO-(CH2)s (например, -CO-).
Кроме того, раскрывается, что когда R1 представляет водород и R2 представляет C1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиридин-3-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) RJ группами, такими как -Y-гетероциклил (например, -пиперидинил).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиридин-3-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) RJ группами, такими как пиперидинил.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет C1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиридин-3-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) RJ группами, такими как пиперидинильная группа, замещенная одной или более (1, 2 или 3) Ra группами, такими как -(CH2)s-NRxCO2Ry (например,-CH2NH-COOC(CH3)3), или -(CH2)s-NRxRy (например, -CH2-NH2 или -NH2), или -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy (например, -NH-SO2-N(CH3)2).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет C1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет пиридин-4-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rk группами.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет бициклическую гетероциклическую группу (например, дигидроциклопентатиазолил, тиадиазолопиримидинил или тетрагидротиазолопиридинил), содержащую тиазолильное или тиадиазолильное кольцо, необязательно замещенное одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как C1-6алкил (например, метил), =O или -(CRxRy)s-COORz (например, -COO-трет-бутил).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет бициклическую гетероциклическую группу (например, дигидроциклопентатиазолил, тиадиазолопиримидинил или тетрагидротиазолопиридинил), содержащую тиазолильное или тиадиазолильное кольцо, необязательно замещенное одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил), или =O.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет бициклическую гетероциклическую группу, содержащую тиазолил, или тиадиазолильное кольцо, необязательно замещенное одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил), или =O. В дополнительном варианте осуществления R4c представляет имидазотиадиазолил или бензотиазолил, замещенный метильной группой.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет триазинил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет оксодигидропиридин-3-ил (например, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил), замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) RJ группами.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет N-незамещенный пиридин-3-ил, замещенный на одном из углеродных атомов заместителем из группы Rb и на другом углеродном атоме заместителем из группы Ra, таким как C1-6алкил (например, метил), -(CH2)s-NRxRy (например, NHCH3) или -ORX (например, метокси).
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет фенил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) C2-6алканольными группами (например, -(CH2)2-OH, -COH(CH3)2).
В одном варианте осуществления R4 является группой R4c, которую выбирают из любой одной из (a)-(h), (j)-(k), (m)-(r), (u), (w), (x) и (y).
В одном варианте осуществления R4 является группой R4c, которую выбирают из любой одной из (b)-(d), (f), (h), (j)-(k), (m)-(r), (u), (w), (x) и (y).
В одном варианте осуществления R4 является группой R4c, которую выбирают из любой одной из (b), (c), (f), (h), (n)-(r), (u), (w), (x) и (y).
В одном варианте осуществления R4 является группой R4c, которую выбирают из любой одной из (b), (c), (h), (n), (o), (p), (q), (r), (u), (w), (x) и (y).
В одном варианте осуществления R4 является группой R4c, которую выбирают из любой одной из (b), (h), (n), (o), (p), (q), (u) и (w).
В одном варианте осуществления R4 является группой R4c, которую выбирают из любой одной из (b), (h), (o), (p), (q), (u) и (w).
В одном варианте осуществления R4c является (b).
В одном варианте осуществления R4c является (n).
В одном варианте осуществления R4c является незамещенным пиримидин-2-илом.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил, и A является Ad, которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами (например, незамещенным фенилом), то тогда R3 представляет С1-6алкил и R4d представляет метил. В дополнительном варианте осуществления R3 и R4d обе представляют метил.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил (например, этил или -CH2-CF3), то тогда R4c представляет -X-R6 группу. В дополнительном варианте осуществления X представляет -CH=CH- и R6 представляет С1-6алканол (например, -CH2OH) или ароматическую гетероциклическую группу, такую как пиридинил или имидазолил, где указанная гетероциклическая группа необязательно замещена одной или более (1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил, изопропил) или C1-6алканол (например, -CH2OH, -CH2CH2OH).
В одном варианте осуществления R5 представляет -(CH2)s-NRxRy, С1-6алканол, C3-8циклоалкил или ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами.
В одном варианте осуществления R6 представляет -(CH2)s-NRxRy, С1-6алканол, C4-8циклоалкил или ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами.
Кроме того, раскрывается, что когда X представляет -C≡C- группу, R6 представляет -(CH2)s-NRxRy (например, -CH2-N(Me)2), C1-6алканол (например, -CH2-OH, -(CH2)2-OH или -CH(OH)-Me), C3-8циклоалкил (например, циклопропил) или ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил, тиенил или пиперидинил), где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил) или -ORx (например, -OH).
Когда X представляет -C≡C- группу, в одном варианте осуществления, то тогда R6 представляет -(CH2)s-NRxRy (например, -CH2-N(Me)2), C1-6алканол (например, -CH2-OH, -(CH2)2-OH или -CH(OH)-Me), C4-8циклоалкил или ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, оксадиазолил, триазолил, тиенил или пиперидинил), где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил) или -ORX (например, -OH).
Кроме того, раскрывается, что когда X представляет -C≡C- группу, R6 представляет -(CH2)s-NRxRy (например, -CH2-N(Me)2), C1-6алканол (например, -CH2-OH, -(CH2)2-OH или -CH(OH)-Me), C3-8циклоалкил (например, циклопропил) или ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил или пиперидинил), где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил) или -ORx (например, -OH). В дополнительном варианте осуществления, когда X представляет -C≡C- группу, то тогда R6 представляет ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил или пиперидинил), где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил) или -ORx (например, -OH). В дополнительном варианте осуществления, когда X представляет -C≡C- группу, то тогда R6 представляет ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил или пиперидинил), где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил).
Когда X представляет -C≡C- группу, в дополнительном варианте осуществления, то тогда R6 представляет -(CH2)s-NRxRy (например, -CH2-N(Me)2), C1-6алканол (например, -CH2-OH, -(CH2)2-OH или -CH(OH)-Me), C4-8циклоалкил или ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил или пиперидинил), где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил) или -ORx (например, -OH). В дополнительном варианте осуществления, когда X представляет -C≡C- группу, то тогда R6 представляет ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил или пиперидинил), где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил) или -ORx (например, -OH). В дополнительном варианте осуществления, когда X представляет -C≡C- группу, то тогда R6 представляет ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу (например, пиридил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиенил или пиперидинил), где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил).
В еще одном варианте осуществления, когда X представляет -C≡C- группу, то тогда R6 представляет ароматическую гетероциклическую группу (например, имидазолил), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил).
Когда X представляет -CH=CH- группу, в одном варианте осуществления, то тогда R6 представляет ароматическую гетероциклическую группу (например, имидазолил), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил).
Когда X представляет -(CH2)q- (например, -(CH2)2-) группу, в одном варианте осуществления, то тогда R6 представляет ароматическую гетероциклическую группу (например, имидазолил), необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, такими как С1-6алкил (например, метил).
В одном варианте осуществления q равно двум.
В одном варианте осуществления, когда R1 представляет водород и R2 представляет циклопропил, то тогда R4a представляет амино, С1-6алкил, -X-R5 или ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами.
В одном варианте осуществления R5 или R6 представляют имидазол, необязательно замещенный одной или более Ra группами (например, метилом).
В одном варианте осуществления X представляет -(CH2)q-.
В одном варианте осуществления X представляет -(CH2)q-, и R5 или R6 представляют ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более Ra группами.
В одном варианте осуществления X представляет -CH=CH-.
В одном варианте осуществления X представляет -CH=CH- и R5 или R6 представляют ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более Ra группами.
В одном варианте осуществления X представляет -C≡C-.
В одном варианте осуществления X представляет -C≡C- и R5 или R6 представляют ароматическую гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более Ra группами.
В одном варианте осуществления Y представляет -(CRxRy)s-CO-.
В одном варианте осуществления Y представляет -NRX-(CH2)S- или -(CH2)S-NRX-, где s равно нулю.
В одном варианте осуществления Ra является -(CRxRy)sCONRwRz, где Rx и Ry не являются оба водородом.
В одном варианте осуществления Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rg, Rn или Rp является C1-6алканолом.
В одном варианте осуществления Rw, Rx, Ry и Rz независимо представляют водород, -(CH2)n-O-C1-6алкил, С1-6алкил-N(C1-6алкил)2, С1-6алкил-NH(С1-6алкил), или в случае присоединения к атому азота Rw, Rx, Ry и Rz могут образовывать кольцо.
В одном варианте осуществления одна из Rw, Rx, Ry и Rz представляет водород, а другая представляет -(CH2)n-O-С1-6алкил, -C1-6алкил-N(C1-6алкил)2 или -С1-6алкил-NH(С1-6алкил), или в случае присоединения к атому азота Rw, Rx, Ry и Rz могут образовывать кольцо.
В одном варианте осуществления одна из Rw, Rx, Ry и Rz, в случае присоединения к атому азота, образует кольцо.
Предпочтительным вариантом осуществления является:
(i) когда R1 и R2 независимо представляют водород или C3-8циклоалкил;
A является группой Aa, которая представляет ароматическую карбоциклическую группу;
R3 представляет водород;
R4 является группой R4a, которая представляет галоген, -X-R5 или ароматическую или неароматическую карбоциклическую или гетероциклическую группу, где указанная карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами (например, метилом или фтором, -NH2);
(ii) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил;
A является группой Ab, которая представляет ароматическую 5-членную гетероциклическую группу;
R3 представляет водород;
R4 является группой R4a, которая представляет галоген;
(iii) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил;
A является группой Ac, которая представляет ароматическую 6-членную гетероциклическую группу;
R3 представляет водород;
R4 является группой R4b, которая представляет галоген, -X-R5 или ароматическую гетероциклическую группу, где когда указанная гетероциклическая группа не является пиразолилом, оксадиазолилом или тетразолилом, то указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, или когда указанная гетероциклическая группа является пиразолилом, оксадиазолилом или тетразолилом, то указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rd группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами;
(iv) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил;
A является группой Ad, которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет водород;
R4 является группой R4c, которую выбирают из любой одной из (a)-(h), (j)-(k), (m)-(u) и (w)-(y), которые представляют:
(a) амино;
(b) -X-R6;
(c) фенил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) C2-6алканольными группами;
(d) пиридазинил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Re группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами;
(e) N-связанный имидазолил, необязательно замещенный на атоме азота или на C-2 или C-5 атомах одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами, или на C-4 атоме одной Re группой;
(f) C-связанный имидазолил, необязательно замещенный одной или двумя Rm группами на каждом или на обоих атомах азота, или необязательно замещенный одной или двумя Re группами на одном или двух атомах углерода;
(g) пиразинил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(h) тиофенил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Re группами;
(j) бициклическую гетероциклическую группу, содержащую тиазолил, или тиадиазолильное кольцо, необязательно замещенное одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(k) триазинил, необязательно замещенный одной или двумя Rb группами;
(m) пиразолил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rf группами;
(n) пиримидин-2-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(o) пиримидин-4-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rg группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами;
(p) пиримидин-5-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rp группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами;
(q) тиадиазолил, замещенный одной Rh группой;
(r) пиридин-2-ил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(s) пиридин-3-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) RJ группами;
(t) пиридин-4-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rk группами или двумя или более (например, 2, 3 или 4) Rb группами;
(u) пиридин-3-ил, замещенный во 2-положении -O-С1-6алкила и необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
(w) оксодигидропиридин-3-ил, замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) RJ группами;
(x) N-метилпиразолил, необязательно замещенный одной или более (например, 1, 2 или 3) Rq группами;
(y) N-незамещенный пиридин-3-ил, замещенный на одном из углеродных атомов заместителем из группы Rb и замещенный на другом углеродном атоме заместителем из группы Ra;
(v) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил и A является Ad, которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет С1-6алкил;
R4 является группой R4d, которая представляет С1-6алкил; или
(vi) когда R1 представляет водород и R2 представляет галогенС1-6 алкил и A является Ad, которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет водород или С1-6алкил;
R4 является группой R4e, которая представляет незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-4-ил или 3-пиридинил, замещенный незамещенным пиперидином;
X представляет -(CH2)q-, -CH=CH- или -C≡C-;
R5 представляет -(CH2)s-NRxRy, С1-6алкил, С1-6алканол, C3-8циклоалкил или ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
R6 представляет -(CH2)s-NRxRy, C2-6алкил, С1-6алканол, C4-8циклоалкил или ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Rb группами;
Rw, Rx, Ry и Rz независимо представляют водород, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-6алканол, -COOC1-6алкил, гидрокси, C1-6алкокси, галогенС1-6алкил, -(CH2)n-O-C1-6алкил, -CO-(CH2)n-C1-6алкокси, C1-6алкиламино, -C1-6алкил-N(C1-6алкил)2, -C1-6алкил-NH(C1-6алкил), C3-8циклоалкил или C3-8циклоалкенил, или в случае присоединения к атому азота Rw, Rx, Ry и Rz могут образовывать кольцо;
Ra представляет галоген, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRWRZ, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)S-NRxOO2Ry, -O-(CH2)n-NRxRy, -O-(CH2)S-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы;
Rb представляет Ra группу или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Y представляет химическую связь, -CO-(CH2)S-, -(CRxRy)s-CO-, -COO-, -(CH2)n-(CRxRy)s-, -NRX-(CH2)S-, -(CH2)S-NRX-, -CONRx-, -NRXCO-, -SO2NRx-, -NRXSO2-, -NRxCONRy-, -NRxCSNRy-, -O-(CH2)S-, -(CH2)S-O-, -S-, -SO- или -(CH2)S-SO2-;
Rc представляет хлор, C1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRWRZ, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy , -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rd представляет галоген, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, C1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-C0NRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -(CH2)S-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Re представляет галоген, C2-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy , -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rf представляет галоген, C4-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенC2-6алкил, моногалогенметил, дигалогенметил, галогенC1-6алкокси, C3-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRWRZ, -(CH2)s-CONRxRy, -CH2-NRxRy, -(CH2)3-4-NRxRy, -(CH2)S-NHC1-6алкил, -(CH2)S-N(C1-6алкил)2, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz, -(CH2)n-SO2NRxRy или -(CH2)s-SO2NHRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещенной одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rg представляет галоген, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORX, -(CH2)n-O-C1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, С1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRWRZ, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)S-NHC1-6алкил, -(CH2)S-N(C1-6алкил)2, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rh представляет галоген, C3-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C4-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORX, -(CH2)2-4-O-C1-6алкил, -(CH2)n-O-C2-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенC1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C2-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)S-NRxCO2Ry, -O-(CH2)S-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rj представляет хлор, этил, C4-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -O-C2алкил, -O-C4-6алкил, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенC2-6алкил, моногалогенметил, дигалогенметил, галогенС1-6алкокси, C1-2алканол, C4-6алканол, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)s-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COOC1-6алкил, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NHC1-6алкил, -(CH2)s-NMe(C2-6алкил), -(CH2)S-N-(C2-6алкил)2, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -O-(CH2)n-NRxRy, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz, -(CH2)s-SO2NRxRy, пиперазин, замещенный Rn, или пиперидинил или -O-пиперидинильную группу, где указанная пиперидинильная группа замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rk представляет хлор, C2-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, C2-6алкокси, -(CH2)n-O-C1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенС1-6алкокси, C1-2алканол, C4-6алканол, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NHC1-6алкил, -(CH2)s-N(С1-6алкил)2, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы;
Rm представляет галоген, C3-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRxSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rn представляет галоген, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORX, -(CH2)n-O-C1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)S-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы;
Rp представляет галоген, С1-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, галогенC1-6алкокси, C1-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRWRZ, -(CH2)s-CONRxRy, -(CH2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)s-SO2NRxRy группы; -Y-(4-членную гетероциклическую группу), где указанная 4-членная гетероциклическая группа замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами; или -Y-(5-10-членную гетероциклическую группу), где указанная 5-10-членная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
Rq представляет галоген, C2-6алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C3-8циклоалкил, C3-8циклоалкенил, -ORx, -(CH2)n-O-С1-6алкил, -O-(CH2)n-ORx, галогенC2-6алкил, моногалогенметил, дигалогенметил, галогенC1-6алкокси, C2-6алканол, =O, =S, нитро, Si(Rx)4, -(CH2)S-CN, -S-Rx, -SO-Rx, -SO2-Rx, -CORx, -(CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz, -(CH2)s-CONRxRy, -NH(C1-6алкил), -N(C1-6алкил)2, -(CH2)n-NRxRy, -(CH2)s-NRxCORy, -(CH2)S-NRXSO2-Ry, -(CH2)s-NH-SO2-NRxRy, -OCONRxRy, -(CH2)s-NRxCO2Ry, -O-(CH2)n-NRxRy, -O-(CH2)s-CRxRy-(CH2)t-ORz или -(CH2)S-SO2NRxRy группы, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
n и q независимо представляют целое число от 1 до 4;
s и t независимо представляют целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или производное.
Следует иметь в виду, что в объем настоящего изобретения также входит приведенный выше предпочтительный вариант осуществления, в котором объединены один или, когда это возможно, большее число указанных выше вариантов осуществления.
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) является соединением формулы (Ia):
где R3 и R4 определены выше для соединений формулы (I).
В одном варианте осуществления соединение формулы I не является 1-[5-(7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)тиазол-2-ил]-3-этилмочевины гидрохлоридом.
В одном варианте осуществления соединение формулы I не является
В одном варианте осуществления соединение формулы I не является
В одном варианте осуществления соединение формулы I не является
Следует иметь в виду, что конкретные варианты переменных в формуле (Ia) выше являются такими же, как описанные выше переменные для формулы (I).
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) является определенным выше соединением формулы (Ia).
В одном варианте осуществления соединение формулы (I) является соединением, выбранным из соединений примеров 1-248 или 250-253, 255-337. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) является соединением, выбранным из соединений примеров 1-125, 126A-159A, 126B, 130B-133B, 135B-142B, 144B-146B, 148B-150B, 152B, 154B, 155B, 157B-159B и 160-164, 165A, 165B, 166-248 и 250-253, 255-337. В одном варианте осуществления соединение формулы (I) является соединением, выбранным из соединений примеров 1-125 и 126A-159A. В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) является соединением, выбранным из соединений примеров 1-125. В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) является соединением, выбранным из соединений примеров 1-116 и 118-125. В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) является соединением, выбранным из соединений примеров 1-24, 26-76, 78-83, 85-114, 118 и 120-125. В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) является соединением, выбранным из соединений примеров 1-24, 26-38, 40-53, 56, 58-70, 72-76, 78-83, 85-87, 89-102, 114 и 116. В дополнительном варианте осуществления соединение формулы (I) является соединением, выбранным из соединений примеров 1-19, 21-24, 26-38, 40-53, 56, 58-64, 66-70, 72-76, 78-83, 85-87, 89-94, 96-102 и 114.
Способы получения соединений формулы (I)
В этом разделе, так же как и в других разделах этой заявки, если в тексте не указано иначе, ссылки на формулу (I) также включают формулу (Ia) и все другие определяемые здесь ее подгруппы и примеры. Ссылки на группу Ar или CYC ниже на схемах относятся в соответствующих случаях к необязательно замещенным группам A и/или R4, определенным в формуле I.
Соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с методами синтеза, которые хорошо известны специалисту в этой области. В частности, соединения формулы (I) легко получают путем реакций сочетания в присутствии палладия между хлор-, бром-, йодсодержащими ароматическими органическими соединениями, или псевдогалогенами, такими как трифторметансульфонат (трифлат), или тозилатными соединениями, и ароматическими бороновыми кислотами или производными станнанов. В частности, при синтезах этих соединений широко применяется реакция сочетания Сузуки. Реакция сочетания Сузуки может быть проведена при типичных условиях в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(три-трет-бутилфосфин)палладий, тетракис(трифенилфосфин)палладий, или катализатора на основе палладацикла (например, катализатора на основе палладацикла, описанного в публикации Bedford, R. B. and Cazin, C. S. J. (2001) Chem. Commun., 1540-1541) и основания (например, карбоната, такого как карбонат калия), которые рассмотрены более подробно ниже. Реакция может быть проведена в полярном растворителе, например водной системе растворителей, включающей водный этанол, или эфир, такой как диметоксиэтан или диоксан, и реакционную смесь обычно подвергают нагреванию, например, до температуры 80°C или выше, например температуре выше 100°C.
Как показано на схеме 1, имидазо[1,2-a]пиридиновое ядро может быть синтезировано из выпускаемых в промышленности исходных материалов с получением 3,7-дизамещенного кольца.
4-Хлорпиридин-2-иламин или 4-бромпиридин-2-иламин в соответствующем растворителе и в присутствии основания могут быть подвергнуты реакции циклизации с хлорацетальдегидом при кипячении с обратным холодильником с получением имидазопиридинового кольца. Затем 7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин в соответствующем растворителе может быть подвергнут йодированию, например, с использованием N-йодсукцинимида, при комнатной температуре.
Затем может быть добавлена соответствующая функциональная группа в галогенированные положения, например, с использованием ряда реакций, катализируемых металлами. В частности, соответствующим образом функционализированные бороновые кислоты или их боронатные эфиры могут реагировать с арилгалогенидом. Эта трансформация, хорошо известная как реакция Сузуки, подробно рассмотрена в публикации Rossi et al. (2004) Synthesis, 15, 2419.
Реакцию Сузуки часто проводят в смесях воды и органических растворителей. Примеры подходящих органических растворителей включают толуол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, ацетонитрил, N-метилпирролидинон, этанол, метанол и диметилформамид. Реакционную смесь обычно подвергают нагреванию, например, до температуры выше 100°C. Реакцию проводят в присутствии основания. Примеры подходящих оснований включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и фосфат калия. Примеры подходящих катализаторов включают бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид, ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), бис(трициклогексилфосфин)палладий(0), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий(II), комплекс 2'-(диметиламино)-2-бифенилилпалладия(II) хлорида с динорборнилфосфином и комплекс 2-(диметиламино)ферроцен-1-ил-палладия(II) хлорида с динорборнилфосфином. В некоторых случаях для облегчения протекания реакции сочетания могут быть добавлены дополнительные лиганды. Примеры подходящих лигандов включают три-трет-бутилфосфин, 2,2-бис(дифенилфосфино)-1,1-бинафтил, трифенилфосфин, 1,2-бис(дифенилфосфино)этан, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, трициклогексилфосфин, 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-ди-метиламино)бифенил, три-o-толилфосфин, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, три(2-фурил)фосфин, 2-дициклогексилфосфин-2',6'-диметоксибифенил и 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил.
Другими примерами возможных катализируемых металлами функционализаций галогенида являются реакции с оловоорганическими реагентами (реакция Стилла), с реактивами Гриньяра и реакция с азот-нуклеофилами. Общий обзор и дополнительный список основной литературы по этим трансформациям представлен в монографии "Palladium Reagents and Catalysts" [Jiro Tsuji, Wiley, ISBN 0-470-85032-9] и руководстве Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis [Volume 1, Edited by Ei-ichi Negishi, Wiley, ISBN 0-471-31506-0].
Еще одной реакцией, которая может быть использована, является реакция Бухвальда-Хартвига (см. обзор: Hartwig, J. F. (1998) Angew. Chem. Int. Ed. 37, 2046-2067), которая предлагает способ катализируемого палладием синтеза ариламинов. Исходными материалами являются арилгалогениды или псевдогалогениды (например, трифлаты) и первичные или вторичные амины в присутствии сильного основания, такого как трет-бутоксид натрия, и палладиевого катализатора, такого как трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (Pd2(dba)3), или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1'1-бинафтил (BINAP).
Последовательность реакций, приведенная на схеме 1, может быть изменена. В качестве варианта, галогенная функциональность в 7-положении имидазо[1,2-a]пиридина может быть превращена в бороновую кислоту или эфир и использована в альтернативных путях синтеза, приведенных на схеме 2. Затем они могут быть использованы непосредственно в любой из приведенных здесь катализируемых металлами реакциях. Например, для превращения галогенида в боронат галогенид подвергают взаимодействию с палладиевым катализатором и фосфиновым лигандом в соответствующем растворителе, например диоксане, и основанием, например KOAc, и соответствующим замещенным соединением бора.
Реакция Соногаширы является хорошо известной реакцией, которая позволяет получать внутренние арилалкинильные соединения посредством реакции арилгалогенида (или псевдогалогенида) и алкина (см. обзорную статью: Chinchilla, R., Najera, C; (2007) Chem. Rev., 107, 8740). Типичные условия реакции включают палладиевый катализатор, сокализатор на основе меди(I) и основание. Недавно были разработаны способы, которые позволяют исключить использование меди и амина (основания) (Liang, Y.; Xie, Y.-X.; Li, J.-H.; (2006) J. Org. Chem., 71, 379).
Реакция Соногаширы позволяет эффективно получать алкины. Соответствующий хлоримидазопиридин подвергают реакции с соответствующим алкином, например этинильным соединением, в присутствии палладиевого катализатора и основания, в растворителе и при нагревании с получением арилалкинильных или алкилалкинильных соединений.
Соединения получали с помощью метода без использования меди, применяя PdCl2(PCy3)2 в качестве катализатора, CsCO3 в качестве основания и DMSO в качестве растворителя (Chenyi, Y. and Hua, R., (2006) J. Org. Chem., 71, 2535).
Соединение алкина, используемое в реакции Соногаширы в качестве реагента для сочетания, может быть получено из соответствующего йодзамещенного гетероцикла и этинилтриметилсилана путем их взаимодействия с йодидом меди и палладиевым катализатором в инертной атмосфере в присутствии основания (такого как триэтиламин). Для использования в реакции Соногаширы триметилсилильную группу на алкине затем удаляли путем перемешивания в метаноле при комнатной температуре в присутствии основания, такого как карбонат калия.
Кроме того, внутренняя алкинная функциональность может быть также подвергнута реакции восстановления с образованием алкена или алкана, и поэтому алкины формулы XXI могли быть гидрированы с использованием Pd и H2 в соединения общей формулы имидазопиридин-CH2CH2R.
Алкены могут также быть получены путем селективного неполного восстановления соответствующего предшественника алкина с помощью селективного гидрирования на отравленном палладии, или могут быть получены путем реакции Виттига из соединения формил-имидазопиридина и фосфорсодержащего илида.
После синтеза может быть использован целый ряд превращений функциональных групп на соединениях диарил- или алкинилзамещенного имидазопиридина с получением дополнительных соединений формулы (I) и, в частности, соединений формулы (II). Например, могут быть использованы некоторые из следующих реакций, например, гидрирование на никеле Ренея, гидролиз, снятие защиты и окисление.
В частности, для синтеза соединений формулы (I), имидазопиридингалогенид может быть подвергнут взаимодействию с 3-аминобензолбороновой кислотой, используя соответствующий металлический катализатор, например бис(трифенилфосфин)палладия(II) хлорид, с получением аминного предшественника для образования связи с мочевиной. Как показано на схеме 3, вводимая аминная функциональность может быть использована для синтеза мочевин.
Мочевины могут быть получены с помощью стандартных методов. Например, эти соединения могут быть получены путем взаимодействия аминного соединения с соответствующим образом замещенным изоцианатом в полярном растворителе, таком как DMF. Реакцию удобно проводить при комнатной температуре.
В качестве варианта мочевины формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия амина с соответствующим образом замещенным амином в присутствии карбонилдиимидазола (CDI). Реакцию обычно проводят в полярном растворителе, таком как THF, при нагревании (например, используя микроволновый нагреватель) до температуры около 150°C. Вместо использования CDI, сочетание двух аминов с образованием мочевины может быть осуществлено при использовании трифосгена (бис(трихлорметил)карбоната) в присутствии не оказывающего вредного воздействия на реакцию основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, при комнатной температуре или ниже. В качестве еще одной альтернативы для CDI, вместо трифосгена может быть использован фосген.
Дополнительным способом синтеза мочевинной функциональности является взаимодействие соединения амина с п-нитрофенолхлорформиатом при условиях, которые хорошо известны специалисту в этой области. Получаемое соединение карбамата затем подвергают взаимодействию с соответствующим амином, например трифторэтиламином или циклопропиламином.
Кроме того, соединения мочевины могут быть синтезированы путем использования в реакции Сузуки соответствующей замещенной бороновой кислоты, например 1-метил-3-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]мочевины или пинаколового эфира 3-метокси-5-нитрофенилбороновой кислоты. Они могут быть синтезированы описанным здесь образом.
Мочевины могут также быть синтезированы из промежуточного соединения амина, используя ряд хорошо известных взаимных превращений функциональных групп, описанных в монографии Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992.
Соответствующий исходный материал и реагенты для этих реакций могут производиться в промышленном масштабе или могут быть получены любым из большого количества стандартных методов синтеза, хорошо известных специалистам в этой области, например, см. монографии Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, 1992, и Organic Syntheses, Volumes 1-8, John Wiley, edited by Jeremiah P. Freeman (ISBN: 0-471-31192-8), 1995, а также см. методы, описанные ниже в экспериментальном разделе заявки. Например, в промышленности выпускается ряд соответствующих исходных материалов, представляющих собой функционализированный анилин и аминопиридин и металлические катализаторы.
В частности, выпускаются в промышленности предшественники гетероциклического галогенида или псевдогалогенида, или они могут быть получены из соответствующим образом функционализированного гетероциклического соединения. В качестве варианта могут быть получены кольца на имидазопиридиновом ядре, используя реакции внутримолекулярной или радикальной циклизации при стандартных условиях.
Многие боронаты, например бороновые кислоты или эфиры или трифторбораты, подходящие для использования при получении соединений по изобретению, производятся в промышленности, например, фирмой Boron Molecular Limited of Noble Park, Australia, или фирмой Combi-Blocks Inc. of San Diego, USA. В случае если соответствующим образом замещенные боронаты не производятся промышленностью, они могут быть синтезированы с помощью хорошо известных в технике методов, например, описанных в обзорной статье Miyaura, N. and Suzuki, A. (1995) Chem. Rev., 95, 2457. Так, боронаты могут быть получены путем взаимодействия соответствующего бромсодержащего соединения с алкиллитием, таким как бутиллитий, и затем реакцией с боратным эфиром, например (iPrO)3B. Реакцию обычно проводят в сухом полярном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при пониженной температуре (например, -78°C). Боронатные эфиры (например, пинаколатоборонат) могут также быть получены из бромсодержащего соединения путем взаимодействия с диборонатным эфиром, таким как бис(пинаколато)дибор, в присутствии фосфина, такого как трициклогексилфосфин, и реагента палладия(0), такого как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0). Образование боронатного эфира обычно осуществляют в сухом полярном апротонном растворителе, таком как диоксан или DMSO, при нагревании до температуры около 100°C, например, около 80°C. Получаемое производное боронатного эфира может, если это необходимо, быть подвергнуто гидролизу с получением соответствующей бороновой кислоты или превращено в трифторборат.
Во многих описанных выше реакциях может оказаться необходимой защита одной или более групп для предотвращения протекания реакций в нежелательном месте в молекуле. Примеры защитных групп и методы защиты и снятия защиты с функциональных групп могут быть найдены в монографии Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999).
Гидроксильная группа может быть защищена, например, в виде простого эфира (-OR) или сложного эфира (-OC(=O)R), например, в виде: трет-бутилового простого эфира; простого бензилового, бензгидрилового (дифенилметилового) или тритилового (трифенилметилового) эфира; простого триметилсилилового или трет-бутилдиметилсилилового эфира; или ацетилового сложного эфира (-OC(=O)CH3, -OAc). Альдегидная или кетоновая группа может быть защищена, например, в виде ацеталя (R-CH(OR)2) или кеталя (R2C(OR)2), соответственно, в котором карбонильную группу (>C=O) превращают в диэфир (>C(OR)2) путем реакции, например, с первичным спиртом. Альдегидная и кетоновая группа легко восстанавливаются путем гидролиза, используя большой избыток воды в присутствии кислоты. Аминогруппа может быть защищена, например, в виде амида (-NRCO-R) или уретана (-NRCO-OR), например, в виде: метиламида (-NHCO-CH3); бензилоксиамида (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); в виде трет-бутоксиамида (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-бифенил-2-пропоксиамида (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), в виде 9-фторенилметоксиамида (-NH-Fmoc), в виде 6-нитровератрилоксиамида (-NH-Nvoc), в виде 2-триметилсилилэтилоксиамида (-NH-Teoc), в виде 2,2,2-трихлорэтилоксиамида (-NH-Troc), в виде аллилоксиамида (-NH-Alloc) или в виде 2(-фенилсульфонил)этилоксиамида (-NH-Psec). Другие защитные группы для аминов, таких как циклические амины, и гетероциклических N-H групп включают толуолсульфонильные (тозильные) и метансульфонильные (мезильные) группы и бензильные группы, такие как параметоксибензильная (PMB) группа. Группа карбоновой кислоты может быть защищена в виде эфира, например, в виде: C1-7алкилового эфира (например, метилового эфира; трет-бутилового эфира); C1-7галогеналкилового эфира (например, C1-7тригалогеналкилового эфира); триC1-7алкилсилил-C1-7алкилового эфира; или C5-20арил-C1-7алкилового эфира (например, бензилового эфира; нитробензилового эфира); или в виде амида, например, в виде метиламида. Тиольная группа может быть защищена, например, в виде тиоэфира (-SR), например, в виде: бензилового тиоэфира; ацетамидометилового эфира (-S-CH2NHC(=O)CH3).
Главными промежуточными соединениями при получении соединений формулы (I) являются соединения формулы (XX). Новые химические промежуточные соединения формулы (XX) являются дополнительным аспектом изобретения.
Дополнительным аспектом изобретения является способ получения определяемого здесь соединения формулы (I), который включает:
(i) взаимодействие соединения формулы (XX):
или его защищенной формы, где A, R3 и R4 определены выше, с соответствующим образом замещенным изоцианатом или с соответствующим образом замещенным амином в присутствии карбонилдиимидазола (CDI) и затем удаление любой присутствующей защитной группы; или
(ii) взаимодействие соединения формулы (XX):
или его защищенной формы, где A, R3 и R4 определены выше, с п-нитрофенилхлорформиатом и соответствующим образом замещенным амином и затем удаление любой присутствующей защитной группы; или
(iii) взаимодействие соединения формулы (XXX):
где A, R1, R2, R5 и R6 определены выше; или его защищенной формы, с соответствующим образом замещенным соединением алкина и затем удаление любой присутствующей защитной группы; или
(iv) взаимодействие соединения формулы (V) и (Vl):
где R1, R2, R3 и R4 определены выше для соединений формулы (I);
и затем необязательное превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).
В одном варианте осуществления R1 представляет водород и R2 представляет этил или CH2CF3. В альтернативном варианте осуществления R1 представляет водород и R2 представляет циклопропил. В альтернативном варианте осуществления R1 и R2 оба представляют водород.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предлагается описанное здесь новое промежуточное соединение.
В одном варианте осуществления новое промежуточное соединение выбирают из:
N-[5-(7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)тиазол-2-ил]ацетамида;
1-[3-(7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-циклопропилмочевины;
галогенароматических реагентов для реакции сочетания, например X1-X35, X1-X14, и
бороновая кислота/эфир в качестве реагентов для реакции сочетания, например Y1.
Фармацевтически приемлемые соли, сольваты или их производные
В этом разделе, как и во всех других разделах этой заявки, если в тексте не указано иначе, то ссылки на формулу (I) включают ссылки на все другие определяемые здесь ее подгруппы, предпочтительные варианты и примеры. В одном варианте осуществления ссылки на соединения формулы (I) включают соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Если не указано иначе, то ссылка на конкретное соединение также включает его ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы, например, те, которые обсуждаются ниже; предпочтительно его ионные формы или соли, или таутомеры, или изомеры, или N-оксиды, или сольваты; и более предпочтительно его ионные формы или соли, или таутомеры, или сольваты, или защищенные формы. Многие соединения формулы (I) могут существовать в форме солей, например солей присоединения кислоты, или, в некоторых случаях, солей органических и неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все эти соли входят в объем этого изобретения, и ссылки на соединения формулы (I) включают солевые формы соединений.
Соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, с помощью традиционных химических методов, таких как методы, описанные в монографии Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. Обычно такие соли могут быть получены путем реакции форм свободной кислоты или основания этих соединений с соответствующим основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в их смеси; обычно используют неводную среду, такую как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил.
Соли присоединения кислоты могут быть образованы целым рядом кислот, как неорганических, так и органических. Примеры солей присоединения кислоты включают соли, образованные кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+)камфарной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфор-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламиновой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной, изетиновой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой (например, нафталин-2-сульфоновой), нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памовой, фосфорной, пропионовой, L-пироглутаминовой, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, дубильной, (+)-L-винной, тиоциановой, толуолсульфоновой (например, п-толуолсульфоновой), ундециленовой и валериановой кислот, а также ацилированных аминокислот и катионообменных смол.
Одна конкретная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлористоводородной, йодистоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изетиновой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилат), этанесульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот.
Другая группа солей присоединения кислоты включает соли, образованные из уксусной, адипиновой, аскорбиновой, аспарагиновой, лимонной, DL-молочной, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, гиппуровой, хлористоводородной, глутаминовой, DL-яблочной, метансульфоновой, себациновой, стеариновой, янтарной и винной кислот.
Соединения по изобретению могут существовать в виде моно- или дисолей в зависимости от pKa кислоты, из которой образуют соль.
Если соединение является анионным или имеет функциональную группу, которая может быть анионной (например, -COOH может находиться в форме -COO-), то тогда соль может быть образована с соответствующим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают, но этим не ограничиваясь, ионы щелочных металлов, такие как Na+ и K+, катионы щелочноземельных металлов, такие как Ca2+ и Mg2+, и другие катионы, такие как Al3+. Примеры подходящих органических катионов включают, но этим не ограничиваясь, ион аммония (то есть NH4 +) и ионы замещенного аммония (например, NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +).
Примерами некоторых подходящих ионов замещенного аммония являются ионы, полученные из этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглюмина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером обычного иона четвертичного аммония является N(CH3)4 +.
Когда соединения формулы (I) содержат аминную функциональную группу, они могут образовывать соли четвертичного аммония, например, путем реакции с алкилирующим реагентом в соответствии с методами, которые хорошо известны специалисту в этой области. Такие соединения четвертичного аммония входят в объем формулы (I).
Солевые формы соединений по изобретению являются обычно фармацевтически приемлемыми солями, и примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в публикации Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут также быть получены в качестве форм промежуточных соединений, которые могут затем быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие нефармацевтически приемлемые формы солей, которые могут применяться, например, при очистке и разделении соединений по изобретению, также являются частью объема изобретения.
Соединения формулы (I), содержащие аминную функциональную группу, могут также образовывать N-оксиды. Приводимая здесь ссылка на соединение формулы (I), которое содержит аминную функциональную группу, также включает N-оксид.
Когда соединение содержит несколько аминных функциональных групп, один или более чем один атом азота может быть окислен с образованием N-оксида. Конкретными примерами N-оксидов являются N-оксиды третичного амина или атом азота азотсодержащего гетероцикла.
N-оксиды могут быть образованы путем обработки соответствующего амина с помощью окислителя, такого как пероксид водорода или перкислота (например, пероксикарбоновая кислота), см., например, монографию Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4th Edition, Wiley Interscience, pages. Более конкретно, N-оксиды могут быть получены с помощью методики, описанной в публикации L. W. Deady (Syn. Comm. (1977), 7, 509-514), согласно которой соединение амина подвергают взаимодействию с м-хлорпероксибензойной кислотой (MCPBA), например, в инертном растворителе, таком как дихлорметан. Конкретные примеры N-оксидов включают N-оксиды морфолина и N-оксиды пиридина.
Кроме того, формула (I) охватывает любые полиморфные формы соединений и сольваты, такие как гидраты.
Соединение по изобретению и его соли и таутомеры могут образовывать сольваты, например, с водой (то есть гидраты), или с обычными органическими растворителями. Используемый здесь термин "сольват" означает физическую ассоциацию соединений по настоящему изобретению с одной или более молекулами растворителя. Эта физическая ассоциация включает различные типы ионной и ковалентной связи, включая водородную связь. В определенных случаях сольват может быть выделен, например, когда одна или более молекул растворителя внедрены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Предполагается, что термин "сольват" охватывает как сольват в фазе раствора, так и выделяемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения по изобретению в комбинации с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, DMSO, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и другими подобными растворителями. Соединения по изобретению могут проявлять свое биологическое действие, пока они находятся в растворе.
Сольваты хорошо известны в фармацевтической химии. Они могут играть важную роль в процессах получения вещества (например, при их очистке), при хранении вещества (например, его стабильности)) и в облегчении обращения с веществом, и их часто получают на стадиях выделения или очистки химического синтеза. Специалист в этой области может определить с помощью стандартных и уже длительное время используемых методов, образовался ли гидрат, или другой сольват, в условиях выделения или в условиях очистки, используемых при получении данного соединения. Примеры таких методов включают термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), рентгенокристаллографию (например, рентгенокристаллографию монокристалла или рентгеновскую порошковую дифрактометрию) и ЯМР в твердом состоянии (SS-ЯМР, также известный как ЯМР при вращении образца под магическим углом, или MAS-ЯМР). Такие методы являются основными в стандартном наборе инструментальных средств специалиста-химика, таких как ЯМР, ИК, ВЭЖХ и масс-спектрометрия.
В качестве варианта, специалист в этой области может специально синтезировать сольват, используя условия при кристаллизации, которые включают количество растворителя, требуемого для конкретного сольвата. Поэтому описанные выше стандартные методы могут быть использованы для доказательства образования того или иного сольватов.
Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут иметь одну или более полиморфных (кристаллических) форм или могут быть аморфными, и предполагается, что они сами по себе включаются в объем изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде ряда различных геометрических изомеров и таутомерных форм, и ссылки на соединения формулы (I) включают все такие формы. Во избежание разночтений, в случае, когда соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных или таутомерных форм, и только одна форма конкретно описана или показана, то, тем не менее, все другие формы также входят в объем формулы (I).
Другие примеры таутомерных форм включают, например, кето-, енол- и енолятные формы, как, например, в следующих таутомерных парах: кето/енол (показаны ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/амидин, нитрозо/оксим, тиокетон/енетиол, и нитро/аци-нитро.
Когда соединения формулы (I) содержат один или более хиральных центров, и они могут существовать в форме двух или более оптических изомеров, ссылки на соединения формулы (I) включают все его оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереизамеры), либо в виде индивидуальных оптических изомеров, либо в виде смесей (например, рацемических смесей) двух или более оптических изомеров, если в тексте не указано иначе.
Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (то есть в виде + и - изомеров, или d и l изомеров), или они могут быть охарактеризованы в терминах абсолютной стереохимии, используя номенклатуру "R и S", разработанную Каном, Ингольдом и Прелогом, см. монографию Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, и см. также публикацию Cahn, lngold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415.
Оптические изомеры могут быть разделены с помощью ряда методов, включающих хиральную хроматографию (хроматографию на хиральном носителе), и эти методы хорошо известны специалисту в этой области.
В качестве альтернативы хиральной хроматографии, оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-дитолуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, разделяя диастереоизомеры с помощью избирательной кристаллизации и затем диссоциации солей с получением индивидуального энантимера свободного основания.
Когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более оптических изомерных форм, один энантиомер из двух энантиомеров может обладать преимуществами по сравнению с другим энантиомером, например, с точки зрения биологической активности. Поэтому, при определенных обстоятельствах, может быть желательным использовать в качестве терапевтического средства только один из двух энантиомеров, или только один из множества диастереоизомеров. Соответственно, изобретение предлагает композиции, содержащие соединение формулы (I), имеющее один или более хиральных центров, где, по меньшей мере, 55% (например, по меньшей мере, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде только одного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера). В одном общем варианте осуществления 99% или более (например, практически все) от суммарного количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде единственного оптического изомера (например, энантиомера или диастереоизомера).
Когда соединения формулы (I) содержат одну или более двойных связей, и они могут существовать в форме двух геометрических изомеров, ссылки на соединения формулы (I) включают обе его стереоизомерные формы (то есть цис-транс изомерию, или (E) и (Z) изомерию), либо в виде индивидуальных изомеров, либо в виде смесей двух изомеров, если в тексте не указано иначе.
Термин "геометрический изомер" обозначает изомеры, которые отличаются ориентацией атомов заместителей относительно двойной связи углерод-углерод, двойной связи углерод-азот, циклоалкильного кольца или мостиковой бициклической системы. Атомы заместителей (не являющиеся водородом) с каждой стороны двойной связи углерод-углерод или углерод-азот могут находиться в E или Z конфигурации. Если молекулярная конфигурация обозначается как E или Z, то ее определяют по правилам приоритета Кана-Ингольда-Прелога (более высокие атомные номера дают более высокий приоритет). Для каждого из двух атомов в двойной связи необходимо определить, какой из двух заместителей имеют более высокий приоритет. В конфигурации "E" оба заместителя с высоким приоритетом находятся на противоположных сторонах относительно двойной связи. В конфигурации "Z" оба заместителя с высоким приоритетом находятся на одной и той же стороне относительно двойной связи.
Дескрипторы изомерии ("R", "S", "E" и "Z") обозначают атомные конфигурации, и предполагается, что их используют так, как определено в литературе. Когда соединение изображено или указано в виде конкретного изомера, альтернативный изомер и смеси изомеров также входят в объем заявки.
Способы синтеза могут приводить к образованию смеси геометрических изомеров, и затем могут быть выделены хирально стабильные изомеры с помощью ряда методов, включая хроматографию, и такие методы хорошо известны специалисту в этой области. В качестве варианта могут быть использованы различные способы синтезов, для того чтобы влиять на то, будет ли образовываться либо E, либо Z геометрический изомер.
В случаях, когда соединения по изобретению существуют в виде E и Z изомеров, изобретение включает индивидуальные изомеры, а также их смесь. Когда соединения формулы (I) существуют в виде двух или более стереоизомерных форм, один стереизомер из двух стереоизомеров может обладать преимуществами по сравнению с другим стереоизомером, например, с точки зрения биологической активности. Поэтому, при определенных обстоятельствах, может быть желательным использовать в качестве терапевтического средства только один из двух стереоизомеров. Соответственно, изобретение предлагает композиции, содержащие соединение формулы (I), имеющее одну или более двойных связей, где, по меньшей мере, 55% (например, по меньшей мере, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% или 95%) соединения формулы (I) присутствует в виде только одного изомера (например, (E) или (Z) изомера). В одном общем варианте осуществления 99% или более (например, практически все) от суммарного количества соединения формулы (I) может присутствовать в виде единственного стереоизомера.
Соединения по изобретению включают соединения с одним или более изотопными замещениями, и ссылка на конкретный элемент включает в объем изобретения все изотопы элемента. Например, ссылка на водород включает в объем изобретения 1H, 2H (D) и 3H (T). Аналогично, ссылки на углерод и кислород включают в объем изобретения, соответственно, 12C, 13C и 14C, и 16О и 18О.
Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном варианте осуществления изобретения соединения не содержат радиоактивных изотопов. Такие соединения являются предпочтительными для применения в терапии. Однако, в другом варианте осуществления, соединение может содержать один или более радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут применяться в диагностических целях.
Сложные эфиры, такие как эфиры карбоновой кислоты и ацилоксиэфиры, соединений формулы (I), несущих группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу, также входят в объем формулы (I). В одном варианте осуществления изобретения формула (I) включает в свой объем эфиры соединения формулы (I), несущего группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу. В другом варианте осуществления изобретения формула (I) не включает в свой объем эфиры соединения формулы (I), несущего группу карбоновой кислоты или гидроксильную группу. Примерами эфиров являются соединения, содержащие группу -C(=O)OR, где R является эфирным заместителем, например C1-7алкильной группой, C3-20гетероциклильной группой (определенной выше гетероциклической группой, но имеющей от 3 до 20 атомов в кольце) или C5-20арильной группой (определенной выше арильной группой, но имеющей от 5 до 20 атомов в кольце), предпочтительно C1-7алкильной группой. Конкретные примеры эфирных групп включают, но этим не ограничиваясь, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 и -C(=O)OPh. Примеры ацилокси (обратимых эфирных) групп представлены с помощью -OC(=O)R, где R является ацилокси заместителем, например, C1-7алкильной группой, C3-20гетероциклильной группой или C5-20арильной группой, предпочтительно C1-7алкильной группой. Конкретные примеры ацилокси групп включают, но этим не ограничиваясь, -OC(=O)CH3 (ацетокси), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph и -OC(=O)CH2Ph.
Кроме того, формула (I) охватывает любые полиморфные формы соединений, сольваты (например, гидраты), комплексы (например, комплексы включения или клатраты с такими соединениями, как циклодекстрины, или комплексы с металлами) соединений и пролекарства соединений. Под "пролекарствами" подразумевают, например, любое соединение, которое превращается in vivo в биологически активное соединение формулы (I).
Например, некоторые пролекарства являются сложными эфирами активного соединения (например, физиологически приемлемым метаболически лабильным эфиром). В процессе метаболизма эфирная группа (-C(=O)OR) расщепляется с образованием активного лекарственного средства. Такие эфиры могут быть получены путем этерификации, например, любой из групп карбоновой кислоты (-C(=O)OH) исходного соединения, когда это целесообразно, с предшествующей защитой любых других реакционноспособных групп, присутствующих в исходном соединении, и затем снятием защиты, если это потребуется.
Примеры таких метаболически лабильных эфиров включают эфиры формулы -C(=O)OR, где R является:
C1-7алкилом (например, -Me, -Et, -nPr, -iPr, -nBu, -sBu, -iBu, -tBu);
C1-7аминоалкилом (например, аминоэтилом; 2-(N,N-диэтиламино)этилом; 2-(4-морфолино)этилом); и ацилокси-C1-7алкилом (например, ацилоксиметилом; ацилоксиэтилом; пивалоилоксиметилом; ацетоксиметилом; 1-ацетоксиэтилом; 1-(1-метокси-1-метил)этилкарбонилоксиэтилом; 1-(бензоилокси)этилом; изопропоксикарбонилоксиметилом;
1-изопропоксикарбонилоксиэтилом; циклогексилкарбонилоксиметилом; 1-циклогексилкарбонилоксиэтилом; циклогексилоксикарбонилоксиметилом;
1-циклогексилоксикарбонилоксиэтилом; (4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиметилом; 1-(4-тетрагидропиранилокси)карбонилоксиэтилом;
(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиметилом; и 1-(4-тетрагидропиранил)карбонилоксиэтилом).
Кроме того, некоторые пролекарства подвергают активации с помощью ферментов с получением активного соединения, или соединения, которое при последующей химической реакции дает активное соединение (например, в виде антиген-направленной ферментной пролекарственной терапии (ADEPT), ген-направленной ферментной пролекарственной терапии (GDEPT) и лиганд-направленной ферментной пролекарственной терапии (LIDEPT), и так далее). Например, пролекарством может быть производное сахара или другого гликозидного коньюгата, или может быть сложноэфирное производное аминокислоты.
Следует иметь в виду, что ссылки на "производные" включают ссылки на их ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры, N-оксиды, эфиры, пролекарства, изотопы и защищенные формы.
Согласно одному аспекту изобретения предлагается описанное здесь соединение или его соль, таутомер, N-оксид или сольват.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предлагается описанное здесь соединение или его соль, или сольват.
Ссылки на описанные здесь соединения формулы (I) и (Ia) и их подгруппы включают в объем изобретения соли или сольваты, или таутомеры, или N-оксиды соединений.
Протеинтирозинкиназы (PTK)
Описанные здесь соединения по изобретению ингибируют или модулируют активность некоторых тирозинкиназ, и поэтому соединения могут применяться при лечении или профилактике болезненных состояний или состояний, опосредованных этими тирозинкиназами, в частности FGFR.
FGFR
Семейство факторов роста фибробластов (FGF) рецепторов протеинтирозинкиназы (PTK) регулирует множество различных физиологических функций, включая митогенез, заживление ран, клеточную дифференцировку и ангиогенез и развитие. На рост как нормальных, так и опухолевых клеток, также как и на пролиферацию, воздействуют путем изменения локальной концентрации факторов роста фибробластов, внеклеточные сигнальные молекулы которых действуют в качестве аутокринных, а также в качестве паракринных факторов. Аутокринная передача сигналов FGF может быть особенно важной при развитии раков, зависимых от стероидного гормона, до гормон-независимого состояния (Powers, et al. (2000) Endocr. Relat. Cancer, 7, 165-197).
Факторы роста фибробластов и их рецепторы экспрессируют при повышенных уровнях в различных тканях и клеточных линиях, и считают, что повышенная экспрессия способствует злокачественному фенотипу. Кроме того, ряд онкогенов являются гомологами генов, кодирующих рецепторы фактора роста, и существует возможность аберрантной активации FGF-зависимой передачи сигнала при раке поджелудочной железы у человека (Ozawa, et al. (2001), Teratog. Carcinog. Mutagen., 21, 27-44).
Этими двумя прототипическими членами являются кислотный фактор роста фибробластов (aFGF или FGF1) и основный фактор роста фибробластов (bFGF или FGF2), и к настоящему времени идентифицированы, по меньшей мере, двадцать четко различимых членов семейства FGF. Клеточный ответ на факторы роста фибробластов передается через четыре типа высокоаффинных трансмембранных рецепторов фактора роста фибробластов протеинтирозинкиназы (FGFR), пронумерованные от 1 до 4 (FGFR1-FGFR4). При связывании лиганда рецепторы димеризуются и авто- или транс-фосфорилируют специфические цитоплазматические остатки тирозина для передачи внутриклеточного сигнала, который, в конечном счете, регулирует эффекторы ядерного фактора транскрипции.
Разрыв каскада реакций FGFR1 должен воздействовать на пролиферацию опухолевых клеток, так как эта киназа активируется во многих типах опухолей в дополнение к пролиферации эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия и активация FGFR1 в связанной с опухолью сети сосудов позволило предположить роль этих молекул при ангиогенезе опухоли.
Рецептор 2 фактора роста фибробластов имеет высокую аффинность к кислотным и/или основным факторам роста фибробластов, а также к фактору роста кератиноцитов лигандов. Рецептор 2 фактора роста фибробластов также репродуцирует мощные остеогенные эффекты фактора роста фибробластов в процессе роста остеобластов и дифференцировки. Было показано, что мутации рецептора фактора роста фибробластов, приводящие к комплексным функциональным изменениям, индуцируют аномальную оссификацию швов черепа (краниосиностоз), что предполагает важную роль передачи сигнала FGFR при внутримембранном остеогенезе. Например, при синдроме Аперта (AP), характеризующимся преждевременной оссификацией швов черепа, большинство случаев связаны с точечными мутациями, порождающими активацию рецептора 2 фактора роста фибробластов (Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). Кроме того, скрининг мутации у пациентов с синдромными краниосиностозами указывает, что ряд рецидивных FGFR2 мутаций являются причиной тяжелых форм синдрома Пфейффера (Lajeunie et al, European Journal of Human Genetics (2006) 14, 289-298). Конкретные мутации FGFR2 включают W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R в FGFR2.
Ряд тяжелых нарушений при развитии скелета человека, включающих синдромы Аперта, Крузона, Джексона-Вейсса, пахидермии складчатой Бира-Стивенсона и Пфейффера, связаны с протеканием мутаций рецептора 2 фактора роста фибробластов. В большинстве, но не во всех случаях, синдром Пфейффера (PS) также вызывается с самого начала мутацией гена рецептора 2 фактора роста фибробластов (Meyers, et al. (1996) Am. J. Hum. Genet., 58, 491-498; Plomp, et al. (1998) Am. J. Med. Genet., 75, 245-251), и недавно было показано, что мутации рецептора 2 фактора роста фибробластов нарушают одно из основных правил регулирования лигандной специфичности. А именно, две мутантныхе сплайс-формы рецептора фактора роста фибробластов, FGFR2c и FGFR2b, приобрели способность связывать атипичные FGF лиганды и активироваться с помощью атипичных FGF лигандов. Эта потеря лигандной специфичности приводит к аберрантной передаче сигналов и предполагает, что тяжелые фенотипы этих синдромов заболевания являются результатом эктопической лиганд-зависимой активации рецептора 2 фактора роста фибробластов (Yu, et al. (2000), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97, 14536-14541).
Генетические аберрации FGFR3 рецептора тирозинкиназы, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводят к эктопически экспрессируемым или разрегулированным конститутивно активным FGFR3 рецепторам. Такие нарушения связаны с субпопуляциями множественной миеломы и с гепатоцеллюлярным плоскоклеточным раком мочевого пузыря, полости рта и раком шейки матки (Powers, CJ. (2000), et al., Endocr. Rel. Cancer, 7, 165; Qiu, W. et. al. (2005), World Journal Gastroenterol, 11(34)). Соответственно, FGFR3 ингибиторы могли бы применяться при лечении множественной миеломы, рака мочевого пузыря и рака шейки матки. FGFR3 также повышенно экспрессирует при раке мочевого пузыря, в частности, инвазивном раке мочевого пузыря. FGFR3 часто активируется в результате мутации при уротелиальной карциноме (UC) (Journal of Pathology (2007), 213(1), 91-98). Повышенная экспрессия была связана с мутацией (85% мутантных опухолей характеризовались высоким уровнем экспрессии), но 42% опухолей без признаков мутации также характеризовались повышенной экспрессией, включая многие мышечно-инвазивные опухоли.
Сами по себе соединения, которые ингибируют FGFR, могут применяться в качестве средств предотвращения роста опухолей или индуцирования апоптоза в опухолях, в частности, путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому предполагается, что соединения докажут свою полезность при лечении или профилактике пролиферативных заболеваний, таких как раки. В частности, опухоли с активированными мутантами рецептора тирозинкиназ или при повышенной регуляции рецептора тирозинкиназ могут быть особенно чувствительными к ингибиторам. Для пациентов с рассматриваемыми здесь активирующими мутантами любой из изоформ специфических RTK, лечение с помощью RTK ингибиторов может также быть особенно эффективным.
Повышенную экспрессию FGFR4 связывают с неблагоприятным прогнозом как при раке предстательной железы, так и при раке щитовидной железы (Ezzat, S., et al. (2002) The Journal of Clinical Investigation, 109, 1; Wang et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10). Кроме того, полиморфизм зародышевых клеток (Gly388Arg) связывают с повышенной частотой случаев рака легкого, грудной железы, толстой кишки и предстательной железы (Wang et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10). Кроме того, было обнаружено, что процессированная форма FGFR4 (включающая киназный домен) присутствует в 40% гипофизарных опухолей, но не присутствует в нормальной ткани. Повышенная экспрессия FGFR4 была обнаружена в новообразованиях печени, толстой кишки и легких (Desnoyers et al. (2008) Oncogene, 27; Ho et al. (2009) Journal of Hepatology, 50). В этих исследованиях было описано направленное воздействие либо на активность FGFR4 киназы, либо на его лиганд FGF 19, путем ингибирования пролиферации с помощью антагониста антитела и индуцирования апоптоза на моделях клеточных линий. В приведенной выше публикации было показано, что у одной трети пациентов с общим полиморфизмом в FGFR4 гене наблюдались высокие уровни экспрессии mRNA, и эти опухоли были связаны с высокими уровнями секреции маркера злокачественной гепатомы альфа-фетопротеина.
В недавнем исследовании была показана связь между FGFR1 экспрессией и онкогенностью при классических лобулярных карциномах (CLC). Классические лобулярные карциномы составляют 10-15% от всех случаев рака груди, и обычно они характеризуются недостатком экспрессии p53 и Her2, в то же время сохраняя экспрессию рецептора эстрогена. Амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев CLC, и было показано, что это связано с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с синтетической РНК, направленной против FGFR1, или с синтетической молекулой ингибитора рецептора показали, что клеточные линии, в которых происходит эта амплификация, являются особенно чувствительными к ингибированию этого сигнального пути (Reis-Filho et al. (2006) Clin Cancer Res. 12(22): 6652-6662.
Рабдомиосаркома (RMS), самая распространенная саркома мягких тканей у детей, по-видимому, является результатом аномальной пролиферации и дифференцировки в процессе миогенеза скелета. FGFR1 повышенно экспрессирует при первичных опухолях рабдомиосаркомы, и это связано с гипометилированием 5' CpG-островка и аномальной экспрессией AKT1, NOG и BMP4 генов (Genes, Chromosomes & Cancer (2007), 46(11), 1028-1038).
Фиброзные состояния являются важной медицинской проблемой, являющейся следствием аномального или избыточного отложения фиброзной ткани. Они происходят при многих заболеваниях, включая цирроз печени, гломерулонефрит, фиброз легких, системный фиброз, ревматоидный артрит, а также естественный процесс заживления ран. Механизмы патологического фиброза пока еще полностью не изучены, но считают, что фиброз является результатом действия различных цитокинов (включая фактор некроза опухолей (TNF), фактор роста фибробластов (FGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и трансформирующий фактор роста бета (TGFβ), вовлеченных в пролиферацию фибробластов и отложение внеклеточной протеиновой матрицы (включая коллаген и фибронектин). Это приводит к изменению структуры и функции ткани и к последующей патологии.
В ряде доклинических исследований была продемонстрирована повышающая регуляция фактора роста фибробластов на предклинических моделях фиброза легких (Inoue, et al. (1997 & 2002); Barrios, et al. (1997)). Было сообщено, что TGFβ1 и PDGF вовлечены в фиброгенный процесс (рассмотрено в работах Atamas & White, 2003), и в последующем опубликованном исследовании предполагается, что повышение FGF и последовательное увеличение пролиферации фибробластов может происходить в ответ на повышенный TGFβ1 (Khalil, et al., 2005). Потенциальную терапевтическую важность этого пути при фиброзных состояниях подтверждает сообщение о клиническом эффекте пирфенидона (Arata, et al., 2005) при идиопатическом фиброзе легких (IPF).
Идиопатический фиброз легких (также называемый криптогенным фиброзирующим альвеолитом) является прогрессирующим состоянием, включающим рубцевание легких. Постепенно альвеолярные мешочки легких замещаются фиброзной тканью, которая становится более толстой, вызывая необратимую потерю способности ткани переносить кислород в кровоток. Симптомы этого состояния включают одышку, хронический сухой кашель, утомляемость, боль в груди и потерю аппетита, приводящую к быстрой потере веса. Это состояние является чрезвычайно тяжелым с приблизительно 50% смертностью через 5 лет.
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGFR)
Хронические пролиферативные заболевания часто сопровождаются сильным ангиогенезом, который может способствовать или поддерживать воспалительное и/или пролиферативное состояние, или который приводит к распаду ткани в результате инвазивной пролиферации кровеносных сосудов. (Folkman (1997), 79, 1-81; Folkman (1995), Nature Medicine, 1, 27-31; Folkman and Shing (1992) J. Biol. Chem., 267, 10931).
Термин ангиогенез обычно используют для описания развития новых кровеносных сосудов или их замены, или реваскуляризации. Ангиогенез является необходимым и нормальным физиологическим процессом, в результате которого формируется сосудистая система у эмбриона. Ангиогенез не происходит обычно в большинстве нормальных тканей взрослого организма, и исключениями являются места овуляции, менструаций и заживления ран. Однако многие заболевания характеризуются непрерывно возобновляющимся и неконтролируемым ангиогенезом. Например, при артрите новые капиллярные кровеносные сосуды внедряются в сустав и разрушают хрящ (Colville-Nash and Scott (1992), Ann. Rhum. Dis., 51, 919). При диабете (и при многих различных заболеваниях глаз) новые сосуды проникают в макулу или сетчатку или другие структуры глаза и могут вызывать слепоту (Brooks, et al. (1994) Cell, 79, 1157). Развитие атеросклероза связано с ангиогенезом (Kahlon, et al. (1992) Can. J. Cardiol., 8, 60). Было обнаружено, что рост опухоли и метастазирование зависит от ангиогенеза (Folkman (1992), Cancer Biol, 3, 65; Denekamp, (1993) Br. J. Rad., 66, 181; Fidler and Ellis (1994), Cell, 79, 185).
Установление факта вовлечения ангиогенеза при основных заболеваниях сопровождалось исследованиями по идентификации и разработке ингибиторов ангиогенеза. Эти ингибиторы обычно классифицируют по их воздействию на отдельные цели в каскаде ангиогенеза, такие как активация эндотелиальных клеток в результате ангиогенного сигнала; синтез и высвобождение деструктивных ферментов; миграция эндотелиальных клеток; пролиферация эндотелиальных клеток; и образование капиллярных сосудов. Поэтому ангиогенез происходит многостадийно, и делаются попытки выявить и разработать соединения, которые способны блокировать ангиогенез на этих различных стадиях.
Описанные в научной литературе ингибиторы ангиогенеза, действующие на основе различных механизмов, применяются при лечении таких заболеваниях, как рак и метастазирование (O'Reilly, et al. (1994) Cell, 79, 315; Ingber, et al. (1990) Nature, 348, 555), глазные заболевания (Friedlander, et al. (1995) Science, 270, 1500), артрит (Peacock, et al. (1992), J. Exp. Med., 175, 1135; Peacock et al. (1995), Cell. Immun., 160, 178) и гемангиома (Taraboletti, et al. (1995) J. Natl. Cancer Inst, 87, 293).
Рецептор тирозинкиназ (RTK) играет важную роль при передаче биохимических сигналов через цитоплазматическую оболочку клеток. Эти трансмембранные молекулы обычно состоят из внеклеточного лиганд-связывающего домена, соединенного через сегмент в цитоплазматической оболочке с внутриклеточным доменом тирозинкиназы. Связывание лиганда с рецептором вызывает стимулирование связанной с рецептором активности тирозинкиназы, что приводит к фосфорилированию остатков тирозина как на рецепторе, так и на других внутриклеточных белках, приводя к ряду клеточных ответных реакций. К настоящему времени идентифицировано, по меньшей мере, девятнадцать разных RTK подсемейств, определяемых на основе гомологии последовательности аминокислот.
Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), полипептид, является митогенным для эндотелиальных клеток in vitro, и он стимулирует ангиогенные ответные реакции in vivo. VEGF был также связан с неприемлемым ангиогенезом (Pinedo, H. M., et al. (2000), The Oncologist, 5(90001), 1-2). Факторы роста эндотелия сосудов являются протеинтирозинкиназами (PTK). Протеинтирозинкиназы катализируют фосфорилирование специфических тирозиновых остатков в белках, вовлеченных в функцию клетки, таким образом регулируя клеточный рост, выживание и дифференцировку. (Wilks, A.F. (1990), Progress in Growth Factor Research, 2, 97-111; Courtneidge, S.A. (1993) Dev. Supp.l, 57-64; Cooper, J.A. (1994), Semin. Cell Biol., 5(6), 377-387; Paulson, R.F. (1995), Semin. Immunol., 7(4), 267-277; Chan, A.C. (1996), Curr. Opin. Immunol., 8(3), 394-401 ).
Были идентифицированы три PTK рецептора для VEGF: VEGFR-1 (Flt-1); VEGFR-2 (Flk-1 или KDR) и VEGFR-3 (Flt-4). Эти рецепторы вовлечены в ангиогенез и участвуют в сигнальной трансдукции (Mustonen, T. (1995), et al., J. Cell Biol., 129, 895-898).
Особый интерес представляет VEGFR-2, который является трансмембранным рецептором PTK, экспрессирующим в основном в эндотелиальных клетках. Активация VEGFR-2 с помощью VEGF является критической стадией пути сигнальной трансдукции, которая инициирует опухолевый ангиогенез. Экспрессия VEGF может быть определяющей для опухолевых клеток и может быть также активирована в ответ на определенные стимулирующие воздействия. Одним таким стимулирующим воздействием является гипоксия, когда экспрессия VEGF активируется как в опухоли, так и связанных с ней питающих тканях. VEGF лиганд активирует VEGFR-2 путем связывания с его внеклеточным VEGF связывающим сайтом. Это приводит к димеризации рецепторов VEGFR и автофосфорилированию тирозиновых остатков во внутриклеточном домене киназы VEGFR-2. Домен киназы осуществляет перенос фосфата из АТФ в тирозиновые остатки, тем самым обеспечивая сайты связывания для белковой сигнализации после VEGFR-2, приводя, в конечном счете, к инициированию ангиогенеза (McMahon, G. (2000), The Oncologist, 5(90001), 3-10).
Ингибирование сайта связывания домена киназы VEGFR-2 могло бы блокировать фосфорилирование тирозиновых остатков и предотвратить инициирование ангиогенеза.
Ангиогенез является физиологическим процессом образования новых кровеносных сосудов, опосредованным различными цитокинами, называемыми ангиогенными факторами. Несмотря на то, что его потенциальная патофизиологическая роль в твердых опухолях интенсивно изучается в течение более чем тридцати лет, усиление ангиогенеза при хроническом лимфолейкозе (CLL) и других злокачественных гематологических заболеваниях было выявлено совсем недавно. Повышенный уровень ангиогенеза был документально подтвержден различными экспериментальными методами как в костном мозге, так и в лимфатических узлах у пациентов с хроническим лимфолейкозом. Несмотря на то, что роль ангиогенеза в патофизиологии этого заболевания еще полностью не выяснена, на основе экспериментальных данных можно предположить, что в развитии заболевания играют роль различные ангиогенные факторы. Было также показано, что биологические маркеры ангиогенеза имеют большую прогностическую важность при хроническом лимфолейкозе. Это указывает на то, что VEGFR ингибиторы могут также оказывать лечебный эффект на пациентов, страдающих лейкозами, такими как хронический лимфолейкоз.
Для того чтобы масса опухоли превысила критический размер, должна развиваться связанная с ней сосудистая система. Было сделано предположение, что направленное воздействие на сосудистую систему опухоли может ограничить развитие опухоли и может быть использовано при противораковой терапии. Исследования опухолевого роста показали, что опухоли с небольшой массой могут продолжать существовать в ткани без наличия какой-либо связанной с опухолью сосудистой системы. Блокирование роста опухолей, лишенных сосудов, было отнесено за счет эффектов гипоксии в центре опухоли. Совсем недавно был идентифицирован ряд проангиогенных и противоангиогенных факторов, и это привело к созданию концепции "ангиогенного переключения", процесса, в котором нарушение нормального соотношения ангиогенных стимулов и ингибиторов в массе опухоли делает возможным автономную васкуляризацию. По-видимому, ангиогенное переключение определяется такими же генетическими изменениями, которые приводят и к злокачественной трансформации: активация онкогенов и потеря генов, подавляющих рост опухоли. Различные факторы роста действуют в качестве положительных регуляторов ангиогенеза. Наиболее важными из них являются фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), основной фактор роста фибробластов (bFGF) и ангиогенин. Белки, такие как тромбоспондин (Tsp-1), ангиостатин и эндостатин, выполняют функцию отрицательных регуляторов ангиогенеза.
Ингибирование VEGFR2, но не VEGFR1, заметно нарушает ангиогенное переключение, непрерывно возобновляющийся ангиогенез и начальный рост опухоли на моделях мышей. На поздних стадиях опухолей возникала фенотипическая устойчивость к VEGFR2 блокаде, так как после начального периода подавления роста опухоли начинался повторный рост опухоли в процессе ее обработки. Эта устойчивость к VEGF блокаде включает повторную активацию опухолевого ангиогенеза, независящего от VEGF и связанного с опосредованным гипоксией индуцированием других проангиогенных факторов, включая членов семейства FGF. Эти другие проангиогенные сигналы функционально вовлечены в реваскуляризацию и возобновление роста опухолей на стадии эвазии, так как FGF блокада ослабляет развитие вопреки VEGF ингибированию. Ингибирование VEGFR2, но не VEGFR1, заметно нарушает ангиогенное переключение, непрерывно возобновляющийся ангиогенез и начальный рост опухоли. На поздних стадиях опухолей возникала фенотипическая устойчивость к VEGFR2 блокаде, так как после начального периода подавления роста опухоли начинался повторный рост опухоли в процессе ее обработки. Эта устойчивость к VEGF блокаде включает повторную активацию опухолевого ангиогенеза, независящего от VEGF и связанного с опосредованным гипоксией индуцированием других проангиогенных факторов, включая членов семейства FGF. Эти другие проангиогенные сигналы функционально вовлечены в реваскуляризацию и возобновление роста опухолей на стадии эвазии, так как FGF блокада ослабляет развитие вопреки VEGF ингибированию.
Ранее было сообщено, что аденовирус FGF-ловушки связывает и блокирует различные лиганды FGF семейства, включая FGF1, FGF3, FGF7 и FGF10, тем самым эффективно ингибируя ангиогенез in vitro и in vivo. И на самом деле, добавление обработки с помощью FGF-ловушки на стадии повторного роста опухоли на моделях мышей приводило к значительному снижению роста опухоли по сравнению с обработкой только одним анти-VEGFR2. Это снижение опухолевой массы сопровождалось снижением ангиогенеза, что наблюдалось в виде пониженной плотности внутриопухолевых сосудов.
В исследовании Batchelor et al., 2007, Cancer Cell, 11(1), 83-95 приведено доказательство нормализации кровеносных сосудов глиобластомы у пациентов, подвергнутых лечению с помощью ингибитора pan-VEGF рецептора тирозинкиназы, AZD2171, при исследовании фазы 2. Обоснование использования AZD2171 основывалось частично на результатах, показывающих снижение кровоснабжения и плотности сосудов на модели рака молочной железы in vivo (Miller et al., 2006, Clin. Cancer Res. 12, 281-288). Кроме того, при использовании модели ортотопической глиомы, ранее был установлен оптимальный период времени доставки анти-VEGFR2 антитела для достижения синергетического эффекта при использовании облучения. Период нормализации характеризовался улучшенной оксигенацией, повышенной зоной покрытия периваскулярными клетками и повышенной регуляцией ангиопоэтина-1, приводящими к снижению тканевого давления и проницаемости внутри опухоли (Winkler et al., 2004, Cancer Cell 6, 553-563). Период нормализации может быть определен количественно с помощью магнитно-резонансной томографии (MRI), использующей градиентное эхо, спиновое эхо и контрастирование для измерения объема циркулирующей крови, относительного размера сосуда и проницаемости сосудов.
Исследователи показали, что прогресс при лечении с помощью AZD2171 был связан с увеличением CEC, SDF1 и FGF2, в то время как прогресс после прекращений применения лекарственных препаратов коррелировал с повышениями уровней циркуляции клеток-предшественников (CPC) и уровней FGF2 в плазме. Повышение уровней SDF1 и FGF2 в плазме коррелировало с измерениями с помощью магнитно-резонансной томографии и демонстрировало повышение относительной плотности и размера сосудов. Таким образом, применение магнитно-резонансной томографии для определения нормализации сосудов в комбинации с циркулирующими биомаркерами позволяет эффективно оценивать ответную реакцию на воздействие противоангиогенных средств.
PDGFR
Злокачественная опухоль является продуктом неконтролируемой пролиферации клеток. Клеточный рост контролируется с помощью тонкого баланса между ускоряющими рост факторами и угнетающими рост факторами. В нормальной ткани продуцирование и активность этих факторов приводит к контролируемому и регулируемому дифференцированному росту клеток, который поддерживает нормальную целостность и функционирование органа. Опухолевые клетки не подвержены этому контролю; нарушается естественный баланс (в результате действия ряда механизмов) и происходит нерегулируемый, аберрантный клеточный рост. Важным фактором при развитии опухоли является фактор роста тромбоцитов (PDGF), который включает семейство пептидных факторов роста, которые передают сигнал через клеточную поверхность рецепторов тирозинкиназы (PDGFR) и стимулируют различные клеточные функции, включая рост, пролиферацию и дифференцировку. Экспрессия PDGF была продемонстрирована при ряде различных твердых опухолей, включающих глиобластомы и рак предстательной железы. Ингибитор тирозинкиназы, иматиниба мезилат, который имеет химическое название 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-N-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-илпиридинил]амино]фенил]бензамида метансульфонат, блокирует активность Bcr-Abl онкогенного белка и клеточную поверхность рецептора тирозинкиназы c-Kit, чем и объясняется его применение при лечении хронического миелолейкоза и гастроинтестинальных стромальных опухолей, иматиниба мезилат является также эффективным ингибитором PDGFR киназы, и в настоящее время проводятся его испытания при лечении хронического миеломоноцитарного лейкоза и мультиформной глиомы, исходя из доказательства протекания активирующих мутаций в PDGFR при этих заболеваниях. Кроме того, сорафениб (BAY 43-9006), который имеет химическое название 4-(4-(3-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)уреидо)фенокси)-N2-метилпиридин-2-карбоксамид, имеет направленное действие как на Raf путь передачи сигналов для ингибирования клеточной пролиферации, так и на VEGFR/PDGFR сигнальные каскады для ингибирования опухолевого ангиогенеза. Сорафениб в настоящее время проходит испытания при лечении ряда злокачественных опухолей, включая рак печени и почки.
Существуют состояния, которые зависят от активации PDGFR, такие как гиперэозинофильный синдром. Активация PDGFR связана также с другими злокачественными новообразованиями, которые включают хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММЛ). При другом заболевании, возвышающейся дерматофибросаркоме, инфильтрирующей кожной опухоли, реципрокная транслокация, включающая кодирование гена PDGF-B лиганда, приводит к конститутивной секреции гибридного лиганда и активации рецептора, и иматиниб, который является известным ингибитором PDGFR, обладает активностью против всех трех этих заболеваний.
Преимущества селективного ингибитора
Разработка ингибиторов FGFR киназ с дифференцируемыми профилями селективности предоставляет новую возможность для использования этих целенаправленных реагентов в подгруппах пациентов, чьи заболевания вызваны нарушением регуляции FGFR. Соединения, которые проявляют пониженное ингибирующее действие на дополнительные киназы, в частности VEGFR2 и PDGFR-бета, позволяют дифференцировать побочный эффект или токсические свойства и, в силу этого, предоставляют возможность более эффективного лечения этих заболеваний. Ингибиторы VEGFR2 и PDGFR-бета могут вызывать токсические воздействия, такие как гипертензия или отек, соответственно. В случае ингибиторов VEGFR2 этот гипертензивный эффект часто является дозолимитирующим, и это может служить противопоказанием к применению для определенной группы пациентов и требует врачебного контроля.
Биологическая активность и терапевтическое применение
Соединения по изобретению и их подгруппы обладают ингибирующей или модулирующей активностью в отношении рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) и/или ингибирующей или модулирующей активностью в отношении рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR), и/или ингибирующей или модулирующей активностью в отношении рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR), и они могут применяться для профилактики или лечения болезненных состояний или описанных здесь состояний. Кроме того, соединения по изобретению и их подгруппы могут применяться для профилактики или лечения заболеваний или состояния, опосредованных киназами. Ссылки на предотвращение или профилактику или лечение болезненного состояния или состояния, такого как рак, также подразумевают облегчение или снижение частоты заболевания раком.
Предполагается, что используемый здесь термин "модулирование", применительно к активности киназы, обозначает изменение уровня биологической активности протеинкиназы. Таким образом, модулирование охватывает физиологические изменения, которые приводят к повышению или понижению соответствующей активности протеинкиназы. Во втором случае модулирование может называться "ингибированием". Модулирование может возникать в результате непосредственного или косвенного воздействия, и оно может быть опосредовано любым механизмом и на любом физиологическом уровне, включая, например, уровень экспрессии гена (включающей, например, транскрипцию, трансляцию и/или пост-трансляционную модификацию), уровень экспрессии регуляторных элементов кодирующих генов, которые непосредственно или косвенно воздействуют на уровни активности киназы. Таким образом, модулирование может включать повышенную/подавленную экспрессию или избыточную или недостаточную экспрессию киназы, включая амплификацию гена (то есть множество копий гена) и/или повышенную или пониженную экспрессию в результате транскрипционного эффекта, а также гиперактивность (или гипоактивность) и (де)активацию протеинкиназы (протеинкиназ) (включая (де)активацию) в результате мутации (мутаций). Термины "модулированный", "модулирование" и "модулировать" следует истолковывать соответствующим образом.
Предполагается, что применяемый здесь термин "опосредованный", используемый, например, в отношении описанной здесь киназы (и применяемый, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, состояниям, патологическим состояниям, терапиям, лечениям или вмешательствам), используется ограничительно, так что он применяется только к таким различным процессам, заболеваниям, состояниям, патологическим состояниям, способам лечения и вмешательства, в которых киназа играет биологическую роль. В случаях, когда термин применяют к заболеванию, состоянию или патологическому состоянию, биологическая роль, которую играет киназа, может быть непосредственной или косвенной, и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов заболевания, состояния или патологического состояния (или их этиологии или развития). Таким образом, активность киназы (и, в частности, аберрантные уровни активности киназы, например, избыточная экспрессия киназы) не обязательно должна быть непосредственной причиной заболевания, состояния и патологического состояния: и более того, предполагается, что опосредованные киназой заболевания, состояния или патологические состояния включают те, которые имеют полифакториальную этиологию и комплексное развитие, и в которые соответствующая киназа вовлечена только частично. В случае, когда термин применяют к лечению, профилактике или вмешательству, выполняемая киназой роль может быть непосредственной или косвенной, и может быть необходимой и/или достаточной для проведения лечения, профилактики или результата вмешательства. Таким образом, болезненное состояние или патологическое состояние, опосредованное киназой, включает развитие резистентности к любому конкретному противораковому лекарственному средству или к противораковой терапии.
Так, например, предполагается, что соединения по изобретению могут применяться для облегчения или снижения частоты случаев заболевания раком.
Более конкретно, соединения формулы (I) и их подгруппы являются ингибиторами FGFR. Например, соединения по изобретению обладают активностью в отношении FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, и, в частности, в отношении FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 и FGFR3.
Предпочтительными соединениями являются соединения, которые ингибируют один или более FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 и FGFR3, а также FGFR4. Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, которые имеют значения IC50 меньше чем 0,1 мкМ.
Соединения по изобретению также обладают активностью в отношении VEGFR.
Соединения по изобретению также обладают активностью в отношении PDGFR киназ. В частности, соединения являются ингибиторами PDGFR и, например, ингибируют PDGFR A и/или PDGFR B.
Кроме того, многие из соединений по изобретению проявляют селективность в отношении FGFR 1, 2 и/или 3 киназ и/или FGFR4 по сравнению с VEGFR (в частности, VEGFR2) и/или PDGFR, и такие соединения представляют один предпочтительный вариант осуществления изобретения. В частности, соединения проявляют селективность в отношении VEGFR2. Например, многие соединения по изобретению имеют значения IC50 в отношении FGFR1, 2 и/или 3 и/или FGFR4, которые составляют от десятой до сотой части значения IC50 в отношении VEGFR (в частности, VEGFR2) и/или PDGFR B. В частности, предпочтительные соединения по изобретению имеют, по меньшей мере, в 10 раз более высокую активность в отношении или при ингибировании FGFR, в частности FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем в отношении VEGFR2. Более предпочтительные соединения по изобретению имеют, по меньшей мере, в 100 раз более высокую активность в отношении или ингибировании FGFR, в частности, FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4, чем в отношении VEGFR2. Это может быть определено с помощью описанных здесь методов.
Вследствие их активности при модулировании или ингибировании FGFR, VEGFR и/или PDGFR киназ, соединения могут применяться в качестве средства предотвращения роста или индуцирования апоптоза неоплазии, в частности, путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому предполагается, что соединения могут быть применены при лечении или профилактике пролиферативных заболеваний, таких как онкологические заболевания. Кроме того, соединения по изобретению могут применяться при лечении заболеваний, при которых происходит нарушение пролиферации, апоптоза или дифференцировки.
В частности, опухоли с активированными мутантами VEGFR или с повышенной регуляцией VEGFR и пациенты с повышенными уровнями лактатдегидрогеназы в сыворотке могут быть особенно чувствительными к соединениям по изобретению. Для пациентов с обсуждаемыми здесь активированными мутантами любой из изоформ специфических RTK, лечение с помощью соединений по изобретению может также быть особенно эффективным. Например, при избыточной экспрессии VEGFR в клетках острого лейкоза, когда клональные клетки-предшественницы могут экспрессировать VEGFR. Кроме того, конкретные опухоли с активированными мутантами или с повышенной регуляцией или избыточной экспрессией любой из изоформ FGFR, такой как FGFR1, FGFR2 или FGFR3 или FGFR4, могут быть особенно чувствительны к соединениям по изобретению, и, таким образом, для обсуждаемых здесь пациентов с такими конкретными опухолями лечение с помощью соединений по изобретению может также быть особенно эффективным. Может быть предпочтительным, чтобы лечение было связано или направлено на мутантную форму одного из обсуждаемых здесь рецепторов тирозинкиназ. Диагностирование опухолей с такими мутациями может быть осуществлено с помощью описанных здесь методов, известных специалисту в этой области, таких как RTPCR (цепная реакция полимеразы с обратной транскриптазой) и FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ).
Примеры онкологических заболеваний, которые могут быть подвергнуты лечению (или приостановлены), включают, но этим не ограничиваясь, рак, например рак мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки (например, колоректальные раковые опухоли, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), почки, эпидермиса, печени, легкого, например аденокарцинома, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточная карцинома легких, пищевода, желчного пузыря, яичников, поджелудочной железы, например экзокринная карцинома поджелудочной железы, желудка, шейки матки, слизистой оболочки матки, щитовидной железы, предстательной железы или кожи, например плоскоклеточная карцинома; гемопоэтическую опухоль лимфоидного происхождения, например лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфолейкоз, В-клеточная лимфома, Т-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома, волосатоклеточная лимфома или лимфома Буркетта; гемопоэтическую опухоль миелоидного происхождения, например лейкозы, острые и хронические миелогенные лейкозы, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; опухоль мезенхимального происхождения, например фибросаркома или рабдомиосаркома; опухоль центральной или периферической нервной системы, например астроцитома, нейробластома, глиома или шваннома; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; пигментную ксеродерму; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши.
Определенные виды раков являются резистентными к терапии с помощью конкретных лекарственных средств. Это может быть обусловлено типом опухоли или может возникать вследствие лечения с помощью соединения. В этой связи, ссылки на множественную миелому включают чувствительную к бортезомибу множественную миелому или рефракторную множественную миелому. Аналогично, ссылки на хронический миелогенный лейкоз включают чувствительный к имитанибу хронический миелогенный лейкоз и рефракторный хронический миелогенный лейкоз. Хронический миелогенный лейкоз также известен как хронический миелолейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз или CML. Подобным образом, острый миелогенный лейкоз также называют острым миелобластным лейкозом, острым гранулоцитарным лейкозом, острым нелимфоидным лейкозом или AML.
Соединения по изобретению могут также применяться при лечении гемопоэтических заболеваний аномальной клеточной пролиферации, либо предраковых, либо стабильных, таких как миелопролиферативный синдром. Миелопролиферативные заболевания ("MPD") являются группой заболеваний костного мозга, при которых продуцируется избыток клеток. Они относятся, и могут превращаться, в миелодиспластический синдром. Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальный тромбоцитоз и первичный миелофиброз.
Таким образом, в фармацевтических композициях, применениях или способах этого изобретения для лечения заболевания или патологического состояния, включающего аномальный клеточный рост, заболеванием или патологическим состоянием, включающим аномальный клеточный рост, в одном варианте осуществления, является рак.
Кроме того, T-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают заболевания, проистекающие из естественных киллеров. Термин B-клеточная лимфома включает диффузную В-крупноклеточную лимфому.
Кроме того, соединения по изобретению могут применяться при гастроинтестинальной (также известной как гастральной) форме рака, например при гастроинтестинальных стромальных опухолях. Гастроинтестинальная форма рака относится к злокачественным состояниям желудочно-кишечного тракта, включающего пищевод, желудок, печень, желчную систему, поджелудочную железу, кишки и анус.
Дополнительным примером опухоли мезенхимального происхождения является саркома Юинга.
Таким образом, в фармацевтических композициях, применениях или способах по этому изобретению для лечения заболевания или патологического состояния, включающего аномальный клеточный рост, заболеванием или патологическим состоянием, включающим аномальный клеточный рост, в одном варианте осуществления, является рак.
Конкретные подтипы раков включают множественную миелому, рак мочевого пузыря, шейки матки, предстательной железы и щитовидной железы, легкого, молочной железы и толстой кишки.
Дополнительный подтип раков включает множественную миелому, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярный рак, плоскоклеточный рак полости рта и рак шейки матки.
Кроме того, предполагается, что соединение по изобретению, обладающее ингибиторной активностью по отношению к FGFR, такому как FGFR1, может быть особенно полезным при лечении или профилактике рака молочной железы, в частности классического долькового рака молочной железы (CLC).
Так как соединения по изобретению обладают активностью в отношении FGFR4, они могут также применяться при лечении рака предстательной железы или рака гипофиза.
В частности, соединения по изобретению в качестве ингибиторов FGFR могут применяться при лечении множественной миеломы, миелопролиферативных заболеваний, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичников, рака молочной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рак ободочной и прямой кишки и плоскоклеточного рака полости рта.
Дополнительными подтипами рака являются множественная миелома, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, рак ободочной и прямой кишки и рак щитовидной железы.
В частности, соединения по изобретению применяют при лечении множественной миеломы (в частности, множественной миеломы с t(4;14) транслокацией или с избыточной экспрессией FGFR3), рака предстательной железы (гормонально-рефракторного рака предстательной железы), рака эндометрия (в частности, эндометриальных опухолей с активированными мутациями в FGFR2) и рака молочной железы (в частности, долькового рака молочной железы).
В частности, соединения применяются для лечения долькового рака, такого как CLC (классическая дольковая карцинома).
Так как соединения обладают активностью в отношении FGFR3, они могут применяться при лечении множественной миеломы и рака мочевого пузыря.
В частности, соединения могут применяться при лечении множественной миеломы с положительной транслокацией (4;14).
Так как соединения обладают активностью в отношении FGFR2, они могут применяться при лечении рака эндометрия, яичников, желудка и ободочной и прямой кишки. FGFR2 также экспрессирует при эпителиальном раке яичников, поэтому соединения по изобретению могут специально применяться при лечении рака яичников, такого как эпителиальный рак яичников.
Соединения по изобретению могут также применяться при лечении опухолей, подвергнутых предварительной обработке с помощью ингибитора VEGFR2 или антитела VEGFR2 (например, авастином).
В частности, соединения по изобретению могут применяться при лечении VEGFR2-резистентных опухолей. Ингибиторы и антитела VEGFR2 используют при лечении рака щитовидной железы и рака почки, поэтому соединения по изобретению могут применяться при лечении VEGFR2-резистентных раков щитовидной железы и почки.
Онкологическими заболеваниями могут быть раки, которые являются чувствительными к ингибированию любого одного или более FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, например одного или более FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 или FGFR3.
Является или не является конкретный тип рака чувствительным к ингибированию FGFR, VEGFR или PDGFR передаче сигналов, можно определить с помощью исследования клеточного роста, описанного ниже, или с помощью метода, описанного в разделе, озаглавленном "Методы диагностики".
Кроме того, предполагается, что соединения по изобретению и, в частности, соединения, обладающие FGFR, VEGFR или PDGFR ингибиторной активностью, могут эффективно применяться при лечении или профилактике типа раков, связанных с присутствием или характеризующихся присутствием повышенных уровней FGFR, VEGFR или PDGFR, например, раков, упоминаемых в тексте в вводном разделе этой заявки.
Было обнаружено, что некоторые ингибиторы FGFR могут быть использованы в комбинации с другими противораковыми средствами. Например, может давать положительный эффект объединение ингибитора, который индуцирует апоптоз, с другим средством, которое действует на основе другого механизма, для регулирования клеточного роста, таким образом воздействуя на две из характерных особенностей развития рака. Примеры таких комбинаций приведены ниже.
Также предполагается, что соединения по изобретению могут применяться при лечении других состояний, которые являются следствием нарушения процессов пролиферации, таких как диабет типа II или неинсулинзависимый диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, инсульт, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательного нейрона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, кортикобазальная дегенерация и синдром Пика, например аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания.
Одна подгруппа болезненных состояний и патологических состояний, при которых предполагается, что могут применяться соединения по изобретению, состоит из воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и заживления ран.
Также известно, что FGFR, VEGFR и PDGFR играют некоторую роль при апоптозе, ангиогенезе, пролиферации, дифференцировке и транскрипции, и поэтому соединения по изобретению могли бы также применяться при лечении следующих заболеваний, не являющихся онкологическими заболеваниями: хронические воспалительные заболевания, например системная красная волчанка, аутоиммунный опосредованный гломерулонефрит, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, аутоиммунный диабет, экземные аллергические реакции, астма, хроническое обструктивное заболевание легких, ринит и заболевание верхних дыхательных путей; сердечно-сосудистые заболевания, например гипертрофия сердца, рестеноз, атеросклероз; нейродегенеративные заболевания, например болезнь Альцгеймера, связанная со СПИДом деменция, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, пигментная дистрофия сетчатки, атрофия мышц позвоночника и дегенерация мозжечка; гломерулонефрит; миелодиспластический синдром, ишемические повреждения, связанные с инфарктом миокарда, инсультом, и реперфузионное повреждение, аритмия, атеросклероз, заболевания печени, связанные с воздействием ядовитых веществ или алкоголя, гематологические заболевания, например хроническая анемия и апластическая анемия; дегенеративные заболевания костно-мышечной системы, например остеопороз и артрит, чувствительные к аспирину риносинуситы, кистозный фиброз, множественный склероз, заболевания почек и боль, связанная с онкологическим заболеванием.
Кроме того, мутации FGFR2 связаны с рядом тяжелых нарушений развития скелета человека, и, таким образом, соединения по изобретению могли бы применяться при лечении нарушений развития скелета человека, включая аномальную оссификацию швов черепа (краниосиностоз), синдром Аперта (AP), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром Биара-Стивенсона складчатой кожи и синдром Пфеффера.
Кроме того, предполагается, что соединение по изобретению, обладающее ингибирующей активностью в отношении FGFR, таких как FGFR2 или FGFR3, могут эффективно применяться при лечении или профилактике заболеваний скелета. В частности, заболеваниями скелета являются ахондроплазия или танатофорная карликовость (также известная как летальная дисплазия).
Кроме того, предполагается, что соединение по изобретению, обладающее ингибирующей активностью в отношении FGFR, таких как FGFR1, FGFR2 или FGFR3, могут эффективно применяться при лечении или профилактике патологий, при которых симптомом является прогрессирующий фиброз. Фиброзные состояния, при лечении которых могут применяться соединения по изобретению, включают заболевания, характеризующиеся аномальным или избыточным отложением фиброзной ткани, например при циррозе печени, гломерулонефрите, фиброзе легких, системном фиброзе, ревматоидном артрите, а также при естественном процессе заживления ран. В частности, соединения по изобретению могут также применяться при лечении фиброза легких, в частности при идиопатическом фиброзе легких.
Избыточная экспрессия и активация FGFR и VEGFR в связанной с опухолью сосудистой системе позволяет предположить возможность использования соединений по изобретению для предотвращения и блокирования инициирования опухолевого ангиогенеза. В частности, соединения по изобретению могут применяться при лечении рака, метастазирования, лейкозов, таких как хронический лимфолейкоз, глазных заболеваний, таких как возрастная макулярная дистрофия, в частности влажная форма возрастной макулярной дистрофии, ишемических пролиферативных ретинопатий, таких как ретинопатия недоношенных (ROP) и диабетическая ретинопатия, ревматоидного артрита и гемангиомы.
Так как соединения по изобретению ингибируют PDGFR, они могут также применяться при лечении ряда опухолей и типов лейкозов, включая глиобластомы, такие как мультиформная глиома, рак предстательной железы, гастроинтестинальные стромальные опухоли, рак печени, рак почки, хронический миелолейкоз, хронический миеломоноцитарный лейкоз (СММЛ), а также гиперэозинофильный синдром, редкое пролиферативное гематологическое заболевание, и возвышающуюся дерматофибросаркому, инфильтрирующую опухоль кожи.
Активность соединений по изобретению в качестве ингибиторов FGFR1-4, VEGFR и/или PDGFR A/B может быть измерена с помощью исследований, описанных ниже в примерах, и уровень активности, проявляемой данным соединением, может быть определен с помощью значения IC50. Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, имеющие значение IC50 меньше чем 1 мкМ, более предпочтительно меньше чем 0,1 мкМ.
Изобретение предлагает соединения, которые обладают ингибирующей или модулирующей активностью в отношении FGFR и которые, как предполагается, могут применяться при профилактике или лечении болезненных состояний или патологических состояний, опосредованных FGFR киназой.
В одном варианте осуществления предлагается заявляемое здесь соединение для применения в терапии. В дополнительном варианте осуществления предлагается заявляемое здесь соединение для применения при профилактике или лечении болезненного состояния или патологического состояния, опосредованного FGFR киназой.
Таким образом, например, предполагается, что соединения по изобретению могут применяться для облегчения состояния при раке или снижения частоты заболевания раком. Поэтому, в дополнительном варианте осуществления, предлагается заявляемое здесь соединение для применения при профилактике или лечении рака.
Соответственно, в одном аспекте изобретение предлагает применение соединения для производства лекарственного средства для профилактики или лечения болезненного состояния или патологического состояния, опосредованного FGFR киназой, при этом соединение имеет описанную здесь формулу (I).
В одном варианте осуществления предлагается применение заявляемого здесь соединения для производства лекарственного средства для профилактики или лечения описанного здесь болезненного состояния или патологического состояния.
В дополнительном варианте осуществления, предлагается применение заявляемого здесь соединения для производства лекарственного средства для профилактики или лечения рака.
Соответственно, изобретение предлагает наряду с прочим:
Способ профилактики или лечения болезненного состояния или патологического состояния, опосредованного FGFR киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, заявляемого здесь соединения формулы (I).
В одном варианте осуществления предлагается способ профилактики или лечения описанного здесь болезненного состояния или патологического состояния, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, заявляемого здесь соединения формулы (I).
В дополнительном варианте осуществления предлагается способ профилактики или лечения рака, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, заявляемого здесь соединения формулы (I).
Способ облегчения или снижения частоты возникновения болезненного состояния или патологического состояния, опосредованных FGFR киназой, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, заявляемого здесь соединения формулы (I).
Способ ингибирования FGFR киназы, включающий контактирование киназы с заявляемым здесь ингибирующим киназу соединением формулы (I).
Способ модулирования клеточного процесса (например, деления клеток) путем ингибирования активности FGFR киназы в результате применения заявляемого здесь соединения формулы (I).
Заявляемое здесь соединение формулы (I) для применения в качестве модулятора клеточного процесса (например, деления клеток) путем ингибирования активности FGFR киназы.
Заявляемое здесь соединение формулы (I) для применения в качестве модулятора (например, ингибитора) FGFR.
Применение заявляемого здесь соединения формулы (I) для производства лекарственного средства для модулирования (например, ингибирования) активности FGFR.
Применение заявляемого здесь соединения формулы (I) для производства лекарственного средства для модулирования клеточного процесса (например, деления клеток) путем ингибирования активности FGFR киназы.
Применение заявляемого здесь соединения формулы (I) для производства лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, характеризующегося повышающей регуляцией FGFR киназы (например, FGFR1 или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4).
Применение заявляемого здесь соединения формулы (I) для производства лекарственного средства для профилактики или лечения рака, при этом раком является онкологическое заболевание, характеризующееся повышающей регуляцией FGFR киназы (например, FGFR1 или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4).
Применение заявляемого здесь соединения формулы (I) для производства лекарственного средства для профилактики или лечения рака у пациента, выбранного из подгруппы пациентов с генетическими аберрациями FGFR3 киназы.
Применение заявляемого здесь соединения формулы (I) для производства лекарственного средства для профилактики или лечения рака у пациента, образующего часть подгруппы пациентов, которому был поставлен диагноз наличия генетических аберраций FGFR3 киназы.
Способ профилактики или лечения заболевания или патологического состояния, характеризующихся повышающей регуляцией FGFR киназы (например, FGFR1 или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), включающий введение заявляемого здесь соединения формулы (I).
Способ облегчения или снижения частоты возникновения болезненного состояния или патологического состояния, характеризующихся повышающей регуляцией FGFR киназы (например, FGFR1 или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), включающий введение заявляемого здесь соединения формулы (I).
Способ профилактики или лечения (или облегчения или снижения частоты возникновения) рака у пациента, который болен раком или у которого подозревается наличие рака; включающий (i) проведение у пациента диагностического теста для определения наличия или отсутствия у пациента генетических аберраций FGFR3 гена; и (ii) в случае, если у пациента имеются указанные генетические аберрации FGFR3 гена, то введение пациенту заявляемого здесь соединения формулы (I), обладающего ингибирующей активностью в отношении FGFR3 киназы.
Способ профилактики или лечения (или облегчения или снижения частоты возникновения) болезненного состояния или патологического состояния, характеризующихся повышающейся регуляцией FGFR киназы (например, FGFR1 или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), включающий (i) проведение у пациента диагностического теста с целью обнаружения маркера, специфического для повышающей регуляции FGFR киназы (например, FGFR1 или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), и (ii) в случае, если результаты диагностического теста указывают на повышающуюся регуляцию FGFR киназы, то введение пациенту заявляемого здесь соединения формулы (I), обладающего ингибирующей активностью в отношении FGFR киназы.
Мутированные киназы
Мутации киназы, приводящие к ее резистенции при действии лекарственных средств, могут возникать у групп пациентов, подвергавшихся лечению ингибиторами киназы. Мутации происходят, частично, в областях белка, которые связываются или взаимодействуют с конкретным ингибитором, применяемым при терапии. Такие мутации понижают или повышают способность ингибитора связывать и ингибировать соответствующую киназу. Это может происходить на любом из аминокислотных остатков, которые взаимодействуют с ингибитором или которые являются важными для обеспечения связывания указанного ингибитора с мишенью. Ингибитор, который связывает требуемую киназу без необходимости взаимодействия с мутированным аминокислотным остатком, по-видимому, не будет подвержен воздействию мутации и будет оставаться эффективным ингибитором фермента (Carter et al. (2005), PNAS, 102(31), 11011-110116).
Исследование пациентов с раком желудка показало присутствие двух мутаций в FGFR2, Ser167Pro в экзоне IIIa и мутации соединяющего сайта 940-2A-G в экзоне IIIc. Эти мутации тождественны активирующим генеративным мутациям, которые вызывают синдром краниосиностоза, и они были обнаружены в 13% исследованных тканей первичного рака желудка. Кроме того, активирующие мутации в FGFR3 были обнаружены у 5% исследованных пациентов, и повышенная экспрессия FGFR коррелировала с неблагоприятным прогнозом в этой группе пациентов (Jang et al. (2001) Cancer Research 61 3541-3543.
Существуют мутации, которые были обнаружены в PDGFR у пациентов, подвергавшихся лечению с помощью иматиниба, в частности T674I мутация. Клиническая значимость этих мутаций может значительно возрасти, так как на настоящий момент они, по-видимому, представляют первичный механизм резистетности пациентов к ингибиторам src/Abl.
Кроме того, существуют хромосомные транслокации или точечные мутации, обнаруженные в FGFR, что обуславливает состояние повышенной функции, состояние повышенной экспресии или конститутивно активные биологические состояния.
Поэтому соединения по изобретению могут находить особое применение в случае раков, при которых происходит экспрессия мутированной молекулярной мишени, такой как FGFR или PDGFR, включая PDGFR-бета и PDGFR-альфа, в частности T674I мутация PDGFR. Диагностирование опухолей с такими мутациями можно было бы осуществлять с помощью способов, известных специалисту в этой области, и описанных здесь способов, таких как RTPCR (цепная реакция полимеразы с обратной транскриптазой) и FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ).
Было сделано предположение, что мутации консервативного остатка треонина в АТФ связывающем сайте FGFR могут быть причиной резистентности к действию ингибитора. Аминокислоту валин 561 мутировали в метионин в FGFR1, что соответствует ранее описанным мутациям, обнаруженным в AbI (T315) и EGFR (T766), которые, как было показано, вызывают резистентность к действию селективных ингибиторов. Данные исследования для FGFR1 V561M показали, что эта мутация вызывала резистентность к действию ингибитора тирозинкиназы по сравнению с немутантным типом.
Преимущества композиций по изобретению
Соединения формулы (I) имеют ряд преимуществ по сравнению с соединениями известного уровня техники.
Например, соединения формулы (I) имеют преимущества с точки зрения ADMET (всасывания, распределения, метаболизма, выделения и токсичности) и физиохимических свойств по сравнению с соединениями известного уровня техники. В частности, многие из соединений формулы (I) характеризуются пониженным связыванием гена специфических калиевых каналов сердца, лучшим профилем P450, лучшей метаболической стабильностью (например, определяемой с помощью микросом печени мыши) и/или лучшей растворимостью. Соединения по изобретению имеют также преимущества с точки зрения биологических и фармакокинетических свойств, таких как улучшенная клеточная активность, повышенная селективность in vitro или в клетках относительно родственных киназ, демонстрируют пероральную биодоступность (пероральную экспозицию или AUC (площадь под кривой)) и/или благоприятный клиренс (например, низкий клиренс). Соединения формулы (I) являются потенциально менее токсичными, чем соединения известного уровня техники. Многие из соединений формулы (I) имеют пониженную токсичность и, следовательно, большее терапевтическое окно.
С теоретической точки зрения, композиции по изобретению имеют физико-химические свойства, подходящие для пероральной экспозиции.
Заявляемая здесь композиция должна проявлять улучшенную пероральную биодоступность по сравнению с соединениями известного уровня техники. Пероральная биодоступность может быть определена как отношение (F) воздействия соединения в плазме при пероральном введении дозы соединения к воздействию соединения в плазме при внутривенном введении его дозы, выраженное в процентах.
Композиции, обладающие пероральной биодоступностью (F значением) больше чем 30%, более предпочтительно более чем 40%, обладают особыми преимуществами в том, что они могут быть введены перорально, вместо парентерального введения, или наряду с парентеральным введением.
Кроме того, соединения формулы (I) являются как более сильнодействующими, так и более селективными при их воздействии на различные киназы, и демонстрируют повышенную селективность и эффективность по отношению к FGFR киназам (например, FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4). Соединения формулы (I) являются, в частности, эффективными при ингибировании FGFR in vitro и в клетках. Значения IC50 для соединения формулы (I) в отношении выделенных FGFR ферментов при радиометрическом исследовании in vitro и в клетках могут быть определены с помощью описанных здесь методов. Соединения демонстрируют повышенную клеточную активность при исследованиях пролиферации и клоногенных исследованиях и/или эффективность при исследованиях механизма на основе клеток, например исследовании, в котором измеряют FGF-индуцированное фосфорилирование ERK1/2, исходного субстрата FGFR. Это указывает на повышенную противораковую активность в отношении широкого спектра твердых опухолей и клеточных линий лейкозов (например, множественной миеломы).
Кроме того, соединения проявляют селективность в отношении близкородственных киназ VEGFR2 и/или PDGFR. Следовательно, соединения имеют пониженную активность в отношении VEGFR2 и/или PDGFR. В частности, соединения демонстрируют примерно >10-кратную разницу в активности в отношении VEGFR2.
Многие соединения формулы (I) имеют преимущества перед соединениями известного уровня техники в том, что они имеют другую восприимчивость в отношении P450 ферментов. Например, предпочтительные соединения формулы (I) имеют значения IC50 больше чем 10 мкМ в отношении каждого из цитохром P450 ферментов 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 и 2D6.
Кроме того, многие соединения по изобретению также имеют преимущества перед соединениями известного уровня техники в том, что они характеризуются улучшенным метаболизмом и проявляют улучшенные фармакокинетические свойства. В частности, многие из соединений по изобретению понижают связывание белка плазмы и/или улучшают метаболическую стабильность в микросомах печени мышей. Кроме того, многие из соединений по изобретению имеют улучшенную растворимость в водном растворе и улучшенные физико-химические свойства, например, более низкое значение logD. Эти свойства дают преимущество наличия большего количества свободного лекарственного средства в системном кровотоке для достижения соответствующего места воздействия с оказанием его терапевтического эффекта. Более высокая свободная доля для оказания фармакологического действия потенциально приводит к повышению эффективности, что в результате позволяет снижать величину вводимых доз. Таким образом, в случае применения соединений формулы (I) будут требоваться более низкие величины доз, из этих соединений легче будет изготавливать лекарственные формы, и их легче будет вводить пациенту.
hERG
В конце 1990 годов ряд лекарственных препаратов, одобренных Управлением по санитарному надзору за пищевыми продуктами и медикаментами США, были отозваны из продажи в США, после того как было обнаружено, что их применение приводило к смертельным случаям, вызванным нарушениями в работе сердца. Затем было выяснено, что побочным эффектом этих лекарственных средств являлось развитие аритмии, вызываемое блокированием hERG каналов в клетках сердца. hERG канал является каналом семейства калиевых каналов, первый член которого был идентифицирован в конце 1980 годов в мутанте дрозофилы фруктовой (Drosophila melanogaster fruitfly) (см. Jan, L.Y. and Jan, Y.N. (1990). A Superfamily of Ion Channels. Nature, 345(6277):672). Биофизические свойства hERG калиевых ионных каналов описаны в публикациях Sanguinetti, M. C, Jiang, C, Curran, M. E., и Keating, MT. (1995). A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the lkr potassium channel. Cell, 81:299-307, и Trudeau, M.C., Warmke, J.W., Ganetzky, B., and Robertson, G.A. (1995). HERG, a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family. Science, 269:92-95.
Исключение hERG блокирующей активности остается важным моментом при разработке любого нового лекарственного средства. Было обнаружено, что многие соединения формулы (I) обладают низкой активностью по hERG и высокой величиной разделения между ингибирующей активностью в отношении FGFR и активности в отношении hERG.
Одним методом измерения активности в отношении hERG является электрофизиологический метод фиксации потенциала. Альтернативные методы измерения функциональной активности в отношении hERG включают исследования по связыванию hERG, в которых могут использоваться выпускаемые промышленностью мембраны, выделенные из клеток, стабильно экспрессирующих hERG канал, или выпускаемые промышленностью клеточные линии, экспрессирующие hERG канал.
Предпочтительные соединения формулы (I) имеют низкую активность в отношении блокирования hERG ионных каналов. Предпочтительные соединения формулы (I) имеют средние значения IC50 в отношении hERG, которые больше чем в 30 раз, или больше чем в 40 раз, или больше чем в 50 раз, значений IC50 для соединений при исследованиях клеточной пролиферации. Предпочтительные соединения формулы (I) имеют средние значения IC50 в отношении hERG, которые составляют больше чем 5 мкМ, конкретнее, больше чем 10 мкМ, и более предпочтительно больше чем 15 мкМ. Некоторые соединения по изобретению имеют средние значения IC50 в отношении hERG, которые составляют больше чем 30 мкМ или характеризуются % ингибирования, представляющим такие значения IC50 при концентрациях 1, 3, 10 или 30 мкМ.
Фармацевтические композиции
Несмотря на то, что активное соединение может быть введено пациенту само по себе, предпочтительно, чтобы оно присутствовало в виде фармацевтической композиции (например, препарата), включающей, по меньшей мере, одно активное соединение по изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, вспомогательными средствами, эксципиентами, разбавителями, наполнителями, буферами, стабилизаторами, консервантами, лубрикантами или другими материалами, хорошо известными специалистам в этой области, и, необязательно, другими терапевтическими или профилактическими средствами.
Соответственно, настоящее изобретение дополнительно предлагает заявляемые здесь фармацевтические композиции и способы получения фармацевтической композиции, включающие смешение, по меньшей мере, одного заявляемого выше активного соединения вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми описанными здесь носителями, экципиентами, буферами, вспомогательными средствами, стабилизаторами или другими материалами.
Используемый здесь термин "фармацевтически приемлемый" относится к соединениям, материалам, композициям и/или дозированными формам, которые с точки зрения обоснованного медицинского заключения могут применяться при контакте с тканями субъекта, (например, человека) без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соизмеряемой с точки зрения приемлемого соотношения между выгодой и риском. Каждый носитель, эксципиент и так далее должен являться "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата.
Фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), могут быть получены известными методами, см., например, монографию Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
Соответственно, в дополнительном аспекте изобретение предлагает заявляемые здесь соединения формулы (I) и их подгруппу в форме фармацевтических композиций.
Фармацевтические композиции могут находиться в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, офтальмического, ушного, ректального, интравагинального или трансдермального введения. Когда композиции предназначены для парентерального введения, они могут быть получены для внутривенного, внутримышечного, интраперитонеального, подкожного введения или для непосредственной доставки в требуемый орган или ткань путем инъекции, инфузии или других способов доставки. Доставка может осуществляться путем внутривенного струйного введения, кратковременной инфузии или длительной инфузии, и может быть осуществлена в виде пассивной доставки или в результате использования соответствующего инфузионного насоса.
Фармацевтические препараты, предназначенные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекции, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты, сорастворители, смеси органических растворителей, циклодекстрин, комплексообразователи, эмульгаторы (для образования и стабилизации эмульсионных составов), липосомные компоненты для формирования липосом, гелеобразующие полимеры для образования полимерных гелей, защитных реагентов при лиофилизации и комбинации реагентов для, в числе прочего, стабилизации активного ингредиента в растворимой форме и придания препарату изотоничности с кровью предполагаемого реципиента. Фармацевтические препараты для парентерального введения могут также находиться в форме водных и неводных стерильных суспензий, которые могут включать суспендирующие реагенты и загустители (R. G. Strickly (2004), Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations, Pharmaceutical Research, VoI 21(2), p 201-230).
Липосомами являются закрытые сферические везикулы, состоящие из внешних липидных двухслойных мембран и внутренней водной сердцевины, с общим диаметром <100 мкм. В зависимости от уровня гидрофобности, умеренно гидрофобные лекарственные средства могут быть солюбилизированы липосомами, если лекарственное средство инкапсулируют или включают внутрь липосомы. Гидрофобные лекарственные средства могут также быть солюбилизированы с помощью липосом, если молекула лекарственного средства становится неотъемлемой частью липидной двухслойной мембраны, и в этом случае гидрофобное лекарственное средство растворяется в липидной части липидного бислоя.
Препараты могут быть представлены в виде единичной дозы или в виде контейнеров с множественными дозами, например герметичных ампул и флаконов, и могут храниться в лиофилизированном состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, сразу перед использованием.
Фармацевтический препарат может быть получен путем лиофилизации соединения формулы (I) или его подгруппы. Лиофилизация относится к методу обезвоживания композиции путем ее замораживания с последующей сушкой в вакууме. Поэтому термины «замораживание с последующей сушкой в вакууме» и «лиофилизация» используются здесь как синонимы.
Используемые для немедленной инъекции растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению для парентеральной инъекции могут также включать фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для растворения в стерильных инъецируемых растворах или дисперсиях непосредственно перед использованием. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают воду, этанол, полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и другие подобные полиолы, карбоксиметилцеллюлозу и подходящие ее смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Должна поддерживаться соответствующая текучесть, например, путем использования материалов для покрытий, таких как лецитин, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.
Композиции по настоящему изобретению могут также содержать вспомогательные вещества, такие как консерванты, смачивающие вещества, эмульгаторы и диспергирующие средства. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено введением различных антибактериальных и противогрибковых средств, например парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, и других подобных средств. Может быть также желательным введение изотонических средств, таких как сахара, хлорид натрия и другие подобные средства. Свойство пролонгированной абсорбции может быть придано инъецируемой фармацевтической форме путем введения веществ, которые задерживают абсорбцию, таких как моностеарат алюминия или желатин.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для внутривенного введения, например путем инъекции или инфузии. Для внутривенного введения раствор может вводиться как есть или может перед введением инъецироваться в инфузионный мешок (содержащий фармацевтически приемлемую среду, такую как 0,9% физиологический раствор или 5% декстроза).
В другом предпочтительном варианте осуществления, фармацевтическая композиция находится в форме, подходящей для подкожного введения.
Фармацевтические дозированные формы, подходящие для перорального введения, включают таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, пастилки, сиропы, растворы, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, сублингвальные таблетки, вафли или пластыри и буккальные пластыри.
Так, например, композиции для таблеток могут содержать единичную дозу активного соединения вместе с инертным разбавителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например лактоза, сахароза, сорбит или маннит; и/или разбавителем, не являющимся производным сахаров, таким как карбонат натрия, фосфат кальция, карбонат кальция, или целлюлоза или ее производное, такое как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и крахмалы, такие как кукурузный крахмал. Таблетки могут также содержать такие стандартные ингредиенты, как связующие и гранулирующие средства, такие как поливинилпирролидон, дезинтегранты (например, набухаемые поперечно-сшитые полимеры, такие как поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза), лубриканты (например, стеараты), консерванты (например, парабены), антиоксиданты (например, бутилированный гидрокситолуол), буферные вещества (например, фосфатные или цитратные буферы) и шипучие вещества, такие как смеси цитрат/бикарбонат. Такие эксципиенты хорошо известны и не требуют подробного обсуждения.
Формы в виде капсул могут быть изготовлены из твердого или мягкого желатина и могут содержать активный компонент в твердой, полутвердой или жидкой форме. Желатиновые капсулы могут быть сформированы из животного желатина или его аналогов синтетического или растительного происхождения.
Твердые дозированные формы (например, таблетки, капсулы и так далее) могут быть с нанесенным покрытием или без покрытия, но обычно они имеют покрытие, например защитное пленочное покрытие (например, из воска или лака) или покрытие с регулируемым высвобождением лекарственного средства. Покрытие (например, из полимера типа Eudragit™) может быть предназначено для высвобождения активного компонента в заданном месте внутри желудочно-кишечного тракта. Например, покрытие может быть выбрано так, чтобы оно разрушалось при определенных значениях pH внутри желудочно-кишечного тракта, вследствие этого селективно высвобождая соединение в желудке, или в подвздошной кишке, или двенадцатиперстной кишке.
Вместо покрытия или в дополнение к покрытию, лекарственное средство может быть представлено в виде твердой матрицы, включающей вещество, регулирующее высвобождение, например вещество, задерживающее высвобождение, которое может быть предназначено для селективного высвобождения соединения в условиях различной кислотности или щелочности в желудочно-кишечном тракте. В качестве варианта материал матрицы или тормозящее высвобождение покрытие могут иметь форму разрушаемого полимера (например, полимера малеинового ангидрида), который практически непрерывно разрушается по мере того, как лекарственная форма проходит через желудочно-кишечный тракт. В качестве дополнительного варианта активное соединение может быть введено в систему доставки, которая обеспечивает высвобождения соединения. Формы с осмотическим высвобождением и другими видами замедленного или постоянного высвобождения могут быть получены с помощью методов, которые хорошо известны специалистам в этой области.
Фармацевтические композиции включают приблизительно от 1% до 95%, предпочтительно приблизительно от 20% до 90% активного ингредиента.
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут находиться, например, в единичной дозированной форме, такой как ампулы, флаконы, суппозитории, драже, таблетки или капсулы.
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть получены путем объединения активного ингредиента с твердыми носителями, грануляции полученной смеси, если это желательно, и переработки смеси после добавления соответствующих эксципиентов, если это желательно или необходимо, в таблетки, драже или капсулы. Их также можно вводить в пластмассовые носители, которые позволяют активным ингредиентам диффундировать или высвобождаться в дозированных количествах.
Соединения по изобретению могут также быть получены в виде твердых дисперсий. Твердыми дисперсиями являются гомогенные чрезвычайно тонко диспергированные фазы двух или более твердых веществ. Твердые растворы (молекулярнодисперсные системы), один тип твердой дисперсии, широко применяются в фармацевтической технологии (см. публикацию Chiou and Riegelman (1971), J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300), и их применяют для повышения скорости растворения и увеличения биодоступности лекарственных средств, плохо растворимых в воде.
Это изобретение также предлагает твердые дозированные формы, включающие описанный выше твердый раствор. Твердые дозированные формы включают таблетки, капсулы и жевательные таблетки. Для получения требуемой дозированной формы в твердый раствор могут быть добавлены известные эксципиенты. Например, капсула может содержать твердый раствор, смешанный с (a) дезинтегрантом и лубрикантом, или (b) дезинтегрантом, лубрикантом и поверхностно-активным веществом. Таблетка может содержать твердый раствор, смешанный, по меньшей мере, с одним дезинтегрантом, лубрикантом, поверхностно-активным веществом и глидантом. Жевательная таблетка может содержать твердый раствор, смешанный с наполнителем, лубрикантом и, если желательно, дополнительным подсластителем (таким как искусственный подсластитель) и подходящими ароматизаторами.
Фармацевтические препараты могут предлагаться пациенту в виде "упаковок для пациентов", содержащих полный курс лечения в одной упаковке, обычно в блистерной упаковке. Упаковки для пациентов имеют преимущество перед традиционными рецептами на получение лекарственного средства, при которых фармацевт выдает пациенту необходимое количество лекарственного препарата из крупной нерасфасованной партии, в том, что пациент всегда имеет доступ к инструкции-вкладышу по медицинскому применению препарата, содержащейся в упаковке для пациента, которая обычно отсутствует в случае продажи лекарства, полученного на основе рецепта фармацевтом. Было показано, что вложение инструкции по медицинскому применению препарата улучшает соблюдение пациентом предписания врача.
Композиции для местного применения включают мази, кремы, распыляемые растворы, пластыри, гели, жидкие капли и вставки (например, внутриглазные вставки). Такие композиции могут быть получены с помощью известных методов.
Примеры препаратов для ректального или интравагинального введения включают пессарии и суппозитории, которые могут быть, например, получены из поддающемуся формованию или воскоподобного материала, содержащего активное соединение.
Композиции для введения путем ингаляции могут принимать форму ингаляционных порошковых композиций или жидких или порошковых распыляемых растворов, и могут быть введены в стандартной форме с помощью устройств для порошковой ингаляции или устройств для ингаляции аэрозолей. Такие устройства являются хорошо известными. Для введения путем ингаляции порошкообразные формы обычно включают активное соединение вместе с инертным твердым порошкообразным разбавителем, таким как лактоза.
Соединения формулы (I) могут обычно быть представлены в единичной дозированной форме, и в силу этого, могут обычно содержать достаточное количество соединения для обеспечения желательного уровня биологической активности. Например, форма может содержать от 1 нанограмма до 2 грамм активного ингредиента, например от 1 нанограмма до 2 миллиграмм активного ингредиента. Внутри этого интервала конкретные подинтервалы доз соединения составляют от 0,1 миллиграмма до 2 грамм активного ингредиента (чаще всего от 10 миллиграмм до 1 грамма, например от 50 миллиграмм до 500 миллиграмм) или от 1 микрограмма до 20 миллиграмм (например, от 1 микрограмма до 10 миллиграмм, например от 0,1 миллиграмма до 2 миллиграмм активного ингредиента).
Для пероральных композиций единичная дозированная форма может содержать от 1 миллиграмма до 2 грамм, чаще всего от 10 миллиграмм до 1 грамма, например, от 50 миллиграмм до 1 грамма, например, от 100 миллиграмм до 1 грамма активного соединения.
Активное соединение может быть введено пациенту, нуждающемуся в этом, (например, человеку или животному) в количестве, достаточном для достижения желаемого терапевтического эффекта.
Специалист в этой области может выбрать соответствующие количества ингредиентов для применения в дозированных формах. Например, таблетки и капсулы обычно содержат 0-20% дезинтегрантов, 0-5% лубрикантов, 0-5% веществ, способствующих текучести, и/или 0-100% наполнителей/или заполнителей (в зависимости от дозы лекарственного средства). Они могут также содержать 0-10% полимерных связующих, 0-5% антиоксидантов, 0-5% пигментов. Таблетки с замедленным высвобождением могут, кроме того, содержать 0-100% полимеров (в зависимости от дозы). Пленочные покрытия на таблетке или капсуле обычно содержат 0-10% полимеров, 0-3% пигментов и/или 0-2% пластификаторов.
Парентеральные формы обычно содержат 0-20% буферов, 0-50% сорастворителей и/или 0-100% воды для инъекций (WFI) (в зависимости от дозы и в случае лиофилизации). Формы для внутримышечных депо могут также содержать 0-100% масел.
Примеры фармацевтических композиций
(i) Форма таблетки
Композицию таблетки, содержащую соединение формулы (I), получают путем смешения 50 мг соединения с 197 мг лактозы (BP), в качестве разбавителя, и 3 мг стеарата магния, в качестве лубриканта, и прессования таблетки известным методом.
(ii) Форма капсулы
Форму капсулы получают путем смешения 100 мг соединения формулы (I) с 100 мг лактозы и заполнения полученной смесью стандартной капсулы из непрозрачного твердого желатина.
(iii) Инъецируемая форма I
Парентеральная композиция для введения путем инъекции может быть получена путем растворения соединения формулы (I) (например, в солевой форме) в воде, содержащей 10% пропиленгликоля, с получением концентрации активного соединения 1,5% по массе. Раствор затем стерилизует фильтрацией, помещают в ампулу и герметизируют.
(iv) Инъецируемая форма II
Парентеральную композицию для инъецирования получают путем растворения в воде соединения формулы (I) (например, в солевой форме) (2 мг/мл) и маннита (50 мг/мл), стерилизации раствора фильтрованием и заполнения им герметизируемых флаконов или ампул объемом 1 мл.
v) Инъецируемая форма III
Форма для внутривенного введения путем инъекции или инфузии может быть получена путем растворения соединение формулы (I) (например, в солевой форме) в воде при концентрации 20 мг/мл. Флакон затем герметизируют и стерилизуют в автоклаве.
vi) Инъецируемая форма IV
Форма для внутривенного введения путем инъекции или инфузии может быть получена путем растворения соединение формулы (I) (например, в солевой форме) в воде, содержащей буфер (например, 0,2 M ацетата pH 4,6), при концентрации 20 мг/мл. Флакон затем герметизируют и стерилизуют в автоклаве.
(vii) Подкожная инъецируемая форма
Композицию для подкожного введения получают путем смешения соединения формулы (I) с кукурузным маслом фармацевтической категории с получением концентрации 5 мг/мл. Композицию стерилизуют и заполняют ею соответствующий контейнер.
viii) Лиофилизированная форма
Аликвоты полученных композиций соединения формулы (I) помещают во флаконы объемом 50 мл и подвергают лиофилизации. В процессе лиофилизации композиции замораживают путем использования методики одностадийного замораживания при -45°C. Температуру повышают до -10°C для нормализации, затем понижают для замораживания при -45°C, затем осуществляют первичную сушку +25°C в течение приблизительно 3400 минут, затем вторичную сушку с увеличенными стадиями, если температуру повышают до 50°C. Применяемое давление в процессе первичной и вторичной сушки составляет 80 миллиторр.
Способы лечения
Предполагается, что заявляемые здесь соединения формулы (I) и их подгруппа могут применяться при профилактике или лечении ряда болезненных состояний или патологических состояний, опосредованных FGFR. Примеры таких болезненных состояний и патологических состояний описаны выше.
Соединения обычно вводят субъекту, который нуждается в таком введении, например человеку или животному, предпочтительно человеку.
Соединения обычно могут вводить в количествах, при которых они проявляют свое терапевтическое или профилактическое действие и при которых они обычно являются нетоксичными.
Однако, в определенных ситуациях (например, в случае заболеваний, угрожающих жизни пациента), положительные результаты от введения соединения формулы (I) могут перевешивать недостатки любых токсических эффектов или побочных эффектов, и в этом случае можно считать целесообразным введение соединений в количествах, которые приводят к некоторой степени интоксикации.
Соединения могут вводить на протяжении длительного периода времени с целью поддержания положительных терапевтических эффектов, или их могут вводить на протяжении только короткого периода времени. В качестве варианта их могут вводить с перерывами или непрерывно.
Типичная дневная доза соединения формулы (I) может находиться в интервале от 100 пикограмм до 100 миллиграмм на килограмм массы тела, чаще всего от 5 нанограмм до 25 миллиграмм на килограмм массы тела, и более типично от 10 нанограмм до 15 миллиграмм на килограмм (например, от 10 нанограмм до 10 миллиграмм, и более типично от 1 микрограмма на килограмм до 20 миллиграмм на килограмм, например, от 1 микрограмма до 10 миллиграмм на килограмм) на килограмм массы тела, но могут быть введены, когда это требуется, и более высокие или более низкие дозы. Соединение формулы (I) могут вводить ежедневно или повторно, например, через каждые 2 или 3, или 4, или 5, или 6, или 7, или 10 или 14, или 21, или 28 дней.
Соединения по изобретению могут вводить перорально в интервале доз, например, от 1 до 1500 мг, от 2 до 800 мг или от 5 до 500 мг, например от 2 до 200 мг или от 10 до 1000 мг, при этом конкретные примеры доз включают 10, 20, 50 и 80 мг. Соединение могут вводить один раз или более чем один раз в день. Соединение могут вводить постоянно (то есть каждый день без перерыва в течение всей продолжительности курса лечения). В качестве варианта соединение может вводиться с перерывами, то есть непрерывно в течение конкретного периода, такого как неделя, затем введение прекращается в течение периода, такого как неделя, и затем вводиться непрерывно в течение еще одного периода, такого как неделя, и так далее в течение всей продолжительности курса лечения. Примеры курсов лечения с перерывами включают курсы, при которых введение проводят циклами: одна неделя введения, одна неделя перерыва; или две недели введения, одна неделя перерыва; или три недели введения, одна неделя перерыва; или две недели введения, две недели перерыва; или четыре недели приема на две недели перерыва; или одна неделя введения на три недели перерыва; или одним или более циклами, например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или более циклами.
В одном конкретном режиме дозирования пациенту может быть инфузионно введено соединение формулы (I) в течение одного часа ежедневно в течение до десяти дней, в частности до пяти дней в течение одной недели, и лечение повторяют с желаемым интервалом, таким как от двух до четырех недель, в частности каждые три недели.
Более конкретно, пациенту может быть инфузионно введено соединение формулы (I) в течение одного часа ежедневно в течение 5 дней, и лечение повторяют каждые три недели.
В другом конкретном режиме дозирования пациенту делают инфузию в течение от 30 минут до 1 часа, затем проводят инфузии с различной продолжительностью, например от 1 до 5 часов, например 3 часа.
В еще одном конкретном режиме дозирования пациенту делают непрерывную инфузию в течение периода от 12 часов до 5 дней, в частности непрерывную инфузию от 24 часов до 72 часов.
Однако, в конце концов, количество вводимого соединения и тип используемой композиции должен соответствовать природе подвергаемого лечению заболевания или физиологического состояния, и решение по этому поводу должен принимать лечащий врач.
Заявляемые здесь соединения могут быть введены в виде единственного терапевтического средства, или они могут быть введены при комбинированной терапии с одним или более другими соединениями при лечении конкретного болезненного состояния, например, описанного выше опухолевого заболевания, такого как рак. Примеры других терапевтических средств или терапий, которые могут быть применяться вместе (либо одновременно, либо в другие временные интервалы) с соединениями формулы (I), включают, но этим не ограничиваясь:
Ингибиторы топоизомеразы I
Антиметаболит
Средства, целенаправленно воздействующие на тубулин
Ингибиторы ДНК-биндера и топоизомеразы II
Алкилирующие средства
Моноклональные антитела
Антигормоны
Ингибиторы сигнальной трансдукции
Ингибиторы протеасомы
ДНК-метилтрансферазы
Цитокины и ретиноиды
Средства направленного действия на хроматин
Радиотерапия и
Другие терапевтические или профилактические средства, например, средства, которые снижают или облегчают ряд побочных эффектов, связанных с химиотерапией. Конкретные примеры таких средств включают противорвотные средства и средства, которые предотвращают или снижают продолжительность связанной с химиотерапией нейтропении и предотвращают осложнения, которые возникают при пониженных уровнях эритроцитов или лейкоцитов, например эритропоэтин (EPO), гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). Кроме того, сюда входят средства, которые ингибируют резорбцию костной ткани, такие как бисфосфонатные средства, например золедронат, памидронат и ибандронат, средства, которые подавляют воспалительные реакции (такие как дексаметазон, преднизон и преднизолон), и средства, применяемые для снижения уровней гормона роста и IGF-I в крови пациентов с акромегалией, такие как синтетические формы гормона мозга соматостатина, которые включают ацетат октреотида, который является длительно действующим октапептидом с фармакологическими свойствами, имитирующими свойства природного гормона соматостатина. Кроме того, сюда входят средства, такие как лейковорин, который используют в качестве антидота для лекарственных средств, которые снижают уровни фолиевой кислоты, или сама по себе фолиновая кислота, и средства, такие как ацетат мегестрол, который может быть использован для лечения побочных эффектов, включая отек и тромбоэмболические случаи.
Каждое из соединений, присутствующих в комбинациях по изобретению, может быть введено индивидуально при различных режимах дозирования и способах введения. Когда соединение формулы (I) вводят при комбинированной терапии с одним, двумя, тремя, четырьмя или более терапевтическими средствами (предпочтительно одним или двумя, более предпочтительно одним), соединения могут быть введены одновременно или последовательно. При последовательном введении они могут быть введены через малые временные интервалы (например, в течение периода 5-10 минут) или через более продолжительные интервалы (например, через 1, 2, 3, 4 или более часов, или даже через еще более длительные периоды, если в этом есть необходимость), при этом точный режим дозирования должен находиться в соответствии со свойствами терапевтического средства (средств).
Соединения по изобретению могут также быть введены в сочетании с нехимиотерапевтическими терапиями, такими как радиотерапия, фотодинамическая терапия, генная терапия; хирургия и контролируемая диета.
Для применения при комбинированной терапии с другим химиотерапевтическим средством, соединение формулы (I) и одно, два, три, четыре или более других терапевтических средств могут, например, быть вместе получены в одну лекарственную форму, содержащую два, три, четыре или более терапевтических средства. В качестве варианта индивидуальные терапевтические средства могут быть получены раздельно и представлены вместе в виде набора, необязательно с инструкциями по их применению.
Для специалиста с общим уровнем знаний в этой области должны быть известны режимы дозирования и применение комбинированных терапий.
Способы диагностирования
Перед введением соединения формулы (I) пациент может быть подвергнут скрининговому исследованию с целью определения, является ли заболевание или состояние, от которого пациент страдает или может быть страдает, заболеванием, которое восприимчиво к лечению с помощью соединения, обладающего активностью в отношении FGFR, VEGFR и/или PDGFR.
Например, биологический образец, взятый у пациента, может быть подвергнут анализу с целью определения, является состояние или заболевание, такое как рак, от которого пациент страдает или может быть страдает, заболеванием, которое характеризуется генетической аномалией или аномальной экспрессии белка, которое приводит к повышающей регуляции уровней или активности FGFR, VEGFR и/или PDGFR, или к сенсибилизации пути к нормальной активности FGFR, VEGFR и/или PDGFR, или к повышающей регуляции этих сигнальных путей фактора роста, таких как уровни лиганда фактора роста или активность лиганда фактора роста, или к повышающей регуляции активации биохимического пути после FGFR, VEGFR и/или PDGFR.
Примеры таких аномалий, которые приводят к активации или сенсибилизации FGFR, VEGFR и/или PDGFR сигнала, включают потерю или ингибирование апоптозных путей, повышенную регуляцию рецепторов или лигандов или присутствие мутантных вариантов рецепторов или лигандов, например PTK вариантов. Опухоли с мутантами FGFR1, FGFR2 или FGFR3, или FGFR4 или с повышенной регуляцией, в частности с повышенной экспрессией FGFR1, или мутантами FGFR2 или FGFR3 с приобретенной функцией, могут быть особенно чувствительны к ингибиторам FGFR.
Например, при ряде состояний были идентифицированы точечные мутации, порождающие приобретенную функцию в FGFR2 (Lemonnier, et al. (2001), J. Bone Miner. Res., 16, 832-845). В частности, активирующие мутации в FGFR2 были идентифицированы в 10% эндометриальных опухолей (Pollock et al, Oncogene, 2007, 26, 7158-7162).
Кроме того, генетические аберрации рецептора FGFR3 тирозинкиназы, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводящие к эктопическим экспрессированным или разрегулированным, конститутивно активным рецепторам FGFR3, были выявлены и связаны с подгруппой множественных миелом, раком мочевого пузыря и шейки матки (Powers, C.J., et al. (2000), Endocr. Rel. Cancer, 7, 165). Конкретная мутация T674I рецептора PDGF была идентифицирована у пациентов, подвергавшихся лечению с помощью иматиниба.
Кроме того, амплификация гена 8p12-p11.2 была выявлена в ~50% случаев долькового рака молочной железы (CLC), и было показано, что это связано с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с помощью синтетической РНК, направленные в отношении FGFR1, или с помощью синтетического ингибитора рецептора, показали, что клеточные линии, воспринимающие эту амплификацию, являются особенно чувствительными к ингибированию этого сигнального пути (Reis-Filho et al. (2006), Clin Cancer Res. 12(22), 6652-6662).
В качестве варианта, взятый у пациента биологический образец может быть подвергнут анализу на потерю отрицательного регулятора или суппрессора FGFR, VEGFR или PDGFR. В настоящем тексте термин "потеря" охватывает делецию гена, кодирующего регулятор или суппрессор, процессинг гена (например, путем мутации), процессинг продуктов транскрипции гена или инактивацию продукта транскрипции (например, в результате точечной мутации) или секвестрацию с помощью другого продукта гена.
Термин повышающая регуляция включает повышенную экспрессию или сверхэкспрессию, включающую амплификацию гена (то есть множество копий генов), и повышенную экспрессию в результате транскрипционного эффекта, и гиперактивность и активацию, включая активацию в результате мутаций. Таким образом, пациент может быть подвергнут диагностическому исследованию с целью обнаружения маркерной характеристики повышающей регуляции FGFR, VEGFR и/или PDGFR. Термин диагностирование включает скрининг. Под маркером авторы понимают генетические маркеры, включая, например, определение состава ДНК для идентификации мутаций FGFR, VEGFR и/или PDGFR. Термин маркер также включает маркеры, которые являются характеристиками повышающей регуляции FGFR, VEGFR и/или PDGFR, включая ферментную активность, уровни фермента, состояние фермента (например, фосфорилированный или нет) и уровни мРНК упомянутых выше белков.
Диагностические исследования и скрининги обычно проводят на биологическом образце, выбранном из образцов биопсии опухоли, образцов крови (выделение и обогащение сбрасываемых опухолевых клеток), биопсий экскрементов, слюны, хромосомного анализа, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, буккальных соскобов, биопсии или мочи. Методы идентификации и анализа мутаций и повышающей регуляции белков известны специалисту в этой области. Методы скрининга могут включать, но этим не ограничиваясь, стандартные методы, такие как цепная реакция полимеразы с обратной транскриптазой (RT-PCR) или in-situ гибридизация, такая как флуоресцентная in situ гибридизация (FISH).
Идентификация индивидуального протекания мутации в FGFR, VEGFR и/или PDGFR может означать, что для пациента может быть особенно подходящим лечение с помощью ингибитора FGFR, VEGFR и/или PDGFR. Предпочтительно, чтобы опухоли перед началом терапии могли быть подвергнуты скринингу на присутствие аберрантных FGFR, VEGFR и/или PDGFR. Процесс скрининга может обычно включать непосредственный скрининг, анализ олигонуклеотида на микрочипах, или специфического антитела мутанта. Кроме того, диагностика опухолей с такими мутациями может быть осуществлена с помощью методов, известных специалисту в этой области и описанных здесь, таких как RT-PCR и FISH.
Кроме того, мутантные формы, например, FGFR или VEGFR2, могут быть идентифицированы путем непосредственного секвенирования, например, биопсий опухолей с помощью цепной реакции полимеразы и методов для секвенирования продуктов цепной реакции полимеразы, упомянутых выше. Для специалиста в этой области является очевидным, что в данном случае могут быть применены все эти известные методы детекции сверхэкспрессии, активации или мутаций упомянутых выше белков.
При скрининге с помощью RT-PCR уровень мРНК в опухоли оценивают путем создания кДНК копии мРНК, затем амплификации кДНК с помощью PCR. Методы PCR амплификации, выбор праймеров и условий для амплификации известны специалисту в этой области. Манипуляции с нуклеиновой кислотой и PCR проводят с помощью стандартных методов, описанных, например, в монографиях Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., или Innis, M.A. et al, eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Реакции и манипуляции, включающие методы с нуклеиновой кислотой, также описаны в монографии Sambrook et al., (2001), 3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. В качестве варианта может быть использован выпускаемый в промышленности набор для проведения RT-PCR (например, фирмы Roche Molecular Biochemicals), или может быть использована методология, описанная в патентных документах United States №№ 4666828, 4683202, 4801531, 5192659, 5272057, 5882864 и 6218529, содержание которых приводится здесь путем ссылки на них.
Примером метода in situ гибридизации для оценивания мРНК экспрессии является флуоресцентная in situ гибридизация (FISH) (смотрите Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152:649).
Обычно in situ гибридизация включает следующие основные стадии: (1) фиксацию анализируемой ткани; (2) обработку образца перед гибридизацией для повышения доступности намеченной нуклеиновой кислоты и для снижения неспецифического связывания; (3) гибридизацию смеси нуклеиновых кислот в нуклеиновую кислоту в биологической структуре или ткани; (4) промывку после гибридизации для удаления фрагментов нуклеиновой кислоты, не связанных при гибридизации, и (5) детекцию гибридизированных фрагментов нуклеиновой кислоты. Используемые для таких применений зонды обычно метят, например, с помощью радиоизотопов или флуоресцентных репортеров. Предпочтительными зондами являются достаточно длинные зонды, например от примерно 50, 100 или 200 нуклеотидов до примерно 1000 или более нуклеотидов, что позволяет осуществлять специфическую гибридизацию с целевой нуклеиновой кислотой (кислотами) в жестких условиях. Стандартные методы проведения FISH (флуоресцентной in situ гибридизации) описаны в монографиях Ausubel, F. M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc и Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.
Методы анализа профиля генной экспрессии гена описаны в публикации DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3. В нескольких словах, протокол является следующим: двухспиральную кДНК синтезируют из общей РНК с использованием (dT)24 олигомера для инициирования синтеза первой спирали кДНК, затем синтеза второй спирали кДНК с рандомизированными гексамерными праймерами. Двуспиральную кДНК используют в качестве темплата для in vitro транскрипции кРНК с использованием биотинилированных рибонуклеотидов. кРНК химически фрагментируют в соответствии протоколами, описанными фирмой Affymetrix (Santa Clara, CA, USA), и затем гибридизируют в течение ночи на матрицах генома человека.
В качестве варианта белковые продукты, экспрессированные из мРНК, могут быть проанализированы путем иммуногистохимического исследования образцов опухолей, твердофазного иммунологического анализа на микротитровальных планшетах, вестерн-блоттинга, двумерного электрофореза в SDS-полиакриламидном геле, ELISA, проточной цитометрии и других известных в технике методов детекции специфических белков. Методы детекции могут включать применение сайт-специфических антител. Для специалиста в этой области является очевидным, что в данном случае могут применяться все эти хорошо известные методы для детекции повышенной регуляции FGFR, VEGFR и/или PDGFR, или детекции аберрантов или мутантов FGFR, VEGFR и/или PDGFR.
Аномальные уровни белков, таких как FGFR или VEGFR, могут быть измерены с помощью стандартных ферментных исследований, например тех исследований, которые описаны здесь. Активация или сверхэкспрессия может также быть обнаружена в образце ткани, например ткани опухоли, путем измерения активности тирозинкиназы при исследовании, таком как исследование фирмы Chemicon International. Представляющая интерес тирозинкиназа может быть иммунопреципитирована из лизата образца, и ее активность измерена.
Альтернативные методы измерения сверхэкспрессии или активации FGFR или VEGFR, включая их изоформы, включают измерение плотности микрососудов. Она может, например, быть измерена с помощью методов, описанных в публикации Orre and Rogers, Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8. Методы исследования также включают применение маркеров, например, в случае VEGFR они включают CD31, CD34 и CD105 (Mineo et al. (2004) J Clin Pathol. 57(6), 591-7).
Следовательно, все эти методы могут также быть использованы для идентификации опухолей, в частности, подходящих для лечения с помощью соединений по изобретению.
Соединения по изобретению применяются, в частности, для лечения пациента с мутированным FGFR. G697C мутация в FGFR3 наблюдается в 62% случаев плоскоклеточного рака полости рта, и она вызывает конститутивную активацию активности киназы. Активирующие мутации FGFR3 были также идентифицированы в случаях рака желудка. Эти мутации были 6 видов с различными степенями распространенности: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Кроме того, было обнаружено, что Gly388Arg полиморфизм FGFR4 ассоциируется с повышенной частотой возникновения и агрессивностью рака предстательной железы, толстой кишки, легкого и молочной железы.
Поэтому дополнительный аспект изобретения включает применение соединения согласно изобретению для производства лечебного препарата для лечения или профилактики болезненного состояния или патологического состояния у пациента, которому был проведен скрининг и у которого было обнаружено заболевание или патологическое состояние или риск их возникновения, которые восприимчивы к лечению с помощью соединения, обладающего активностью в отношении FGFR.
Конкретные мутации, для обнаружения которых пациента подвергают скринингу, включают G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q мутации в FGFR3 и Gly388Arg полиморфизм в FGFR4.
В другом аспекте изобретение включает соединение по изобретению для применения при профилактике или лечении рака у пациента, выбранного из группы с модификацией FGFR гена (например, G697C мутацией в FGFR3 и Gly388Arg полиморфизмом в FGFR4).
Определение нормализации сосудов с помощью магнитной резонансной томографии (например, с помощью магнитной резонансной томографии с градиентным эхо, магнитной резонансной томографии со спиновым эхо и контрастным усилением для измерения объема крови, относительного размера сосуда и сосудистой проницаемости) в комбинации с циркулирующими биомаркерами (циркулирующие клетки-предшественники (CPCs), CEC, SDF1 и FGF2) могут также быть использованы для идентификации VEGFR2-резистентных опухолей для лечения с помощью соединения по изобретению.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но они являются только примерами и никоим образом не ограничивают объем формулы изобретения.
Аналитическая система для хроматомасс-спектрометрии и описание метода
Получаемые в примерах соединения идентифицировали с помощью жидкостной хроматографии и масс-спектроскопии, используя выпускаемые промышленностью системы (система Waters Platform LC-MS, система Waters Fractionlynx LC-MS), стандартные условия эксплуатации и выпускаемые промышленностью колонки (Phenomenex, Waters и так далее), но для специалиста в этой области является очевидным, что могут быть использованы и другие системы и методы. В тех случаях, когда атомы присутствуют в виде различных изотопов, но приводится только одна масса, приводимая для соединения масса является моноизотопной массой (то есть 35Cl; 79Br и так далее).
Система хроматомасс-спектрометрической очистки на основе массы молекулы
Препаративная хроматомасс-спектрометрия (или ВЭЖХ) является стандартным и эффективным методом, используемым для очистки синтезируемых органических молекул, таких как описываемые здесь соединения. Методы жидкостной хроматографии (LC) и масс-спектрометрии (MS) могут подвергаться модификации для достижения лучшего разделения неочищенных материалов и улучшенного обнаружения образцов с помощью масс-спектрометрии. Оптимизация метода препаративной градиентной жидкостной хроматографии может включать подбор колонок, летучих элюентов и модификаторов и градиентов. Способы оптимизации препаративных хроматомасс-спектрометрических методов и их использование для очистки соединений хорошо известны в технике. Такие способы описаны в публикациях Rosentreter U., Huber U., Optimal fraction collecting in preparative LC/MS, J Comb Che, 2004, 6(2), 159-64 и Leister W., Strauss K., Wisnoski D., Zhao Z., Lindsley C., Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries, J Comb Chem, 2003, 5(3), 322-9.
Двумя такими системами для очистки соединений с помощью препаративной хроматомасс-спектрометрии являются система Waters Fractionlynx или препаративная хроматомасс-спектрометрическая система Agilent 1100, хотя для специалиста в этой области является очевидным, что могут быть использованы и другие системы и методы. В частности, для препаративной ВЭЖХ описываемых здесь соединений использовали методы с обращенной фазой, но методы на основе препаративной жидкостной хроматографии с нормальными фазами могут быть также использованы вместо методов с обращенной фазой. В большинстве препаративных хроматомасс-спектрометрических систем применяют жидкостную хроматографию с обращенной фазой и летучие кислотные модификаторы, так как этот подход является очень эффективным при очистке синтезируемых молекул, и ввиду того, что элюенты являются совместимыми с методом масс-спектрометрии с электрораспылением положительного иона. Исходя из получаемого аналитического сигнала, выбирают наиболее подходящий тип препаративной хроматографии. Типичной методикой является применение хроматомасс-спектрометрии с использованием наиболее подходящего для структуры соединения типа хроматографии (при низком или высоком pH). После того, как аналитический сигнал показал высокое хроматографическое разделение, выбирают подходящий препаративный метод аналогичного типа. Для очистки соединений может быть использован ряд хроматографических растворов, например нормальная или обращенная фаза для жидкостной хроматографии; кислотная, щелочная, полярная или липофильно забуференная подвижная фаза; щелочные модификаторы. На основе представленной информации специалист в этой области может очистить описываемые здесь соединения путем препаративной хроматомасс-спектрометрии.
Обычно все соединения растворяли в 100% MeOH или 100% DMSO.
ОБЩИЕ СХЕМЫ СИНТЕЗОВ
Общая схема A
Методика A1 - 7-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин:
К раствору 4-хлорпиридин-2-иламина (12,8 г, 100 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (170 мл) добавляли NaHCO3 (16,8 г, 200 ммоль, 2,0 экв.), затем хлорацетальдегид (19,0 мл, 150 ммоль, 1,5 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Растворители удаляли под пониженным давлением и неочищенную смесь распределяли между водой и EtOAc. Органический слой промывали с помощью рассола, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2, элюируя с помощью 50% EtOAC-бензин) с получением 13,2 г продукта. MS: [M+H]+=153.
Методика A2 - 7-Хлор-3-йодимидазо[1,2-a]пиридин:
К раствору 7-хлоримидазо[1,2-a]пиридина (30,9 г, 186 ммоль, 1,0 экв.) в DMF (280 мл) добавляли N-йодсукцинимид (43,6 г, 194 ммоль, 1,05 экв.) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Жидкую коричневую суспензию разбавляли с помощью воды (840 мл), рассола (280 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc (560 мл). Водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (3×280 мл). Объединенные органические фазы промывали с помощью воды (2×280 мл), 10% тиосульфата натрия (280 мл), рассола (280 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением остатка коричневого цвета. Остаток растирали с эфиром (200 мл), фильтровали, и твердое вещество промывали с помощью эфира (2×50 мл) и сушили на фильтре с получением 39 г продукта. MS: [M+H]+=279.
Методика A3 - 1-[3-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина:
Стадия 1: 1-(3-Бромфенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
3-Бромфенилизоцианат (1,0 мл, 8,1 ммоль) медленно добавляли к перемешиваемому раствору 2,2,2-трифторэтиламина (3,2 мл, 40 ммоль) в THF (10 мл) при 0°C в атмосфере N2. Через 1 час реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и выдерживали при этой температуре в течение 16 часов. Легколетучие компоненты удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, твердое вещество). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 9,00 (1H, с), 7,86 (1H, т), 7,33 (1H, ддд), 7,26 (1H, т), 7,18 (1H, ддд), 6,89 (1H, т), 4,03-3,92 (2H, м).
Стадия 2: 1-[3-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Из смеси 1-(3-бромфенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (2,1 г, 7,1 ммоль), бис(пинаколато)дибора (3,6 г, 14 ммоль) и KOAc (2,1 г, 21 ммоль) в сухом DMSO (7 мл) удаляли кислород путем вакуумирования/заполнения N2 (x3). Добавляли PdCl2ddpf (512 мг, 0,7 ммоль) и из смеси опять удаляли кислород (x2), затем перемешивали и нагревали при 100°C в атмосфере N2 в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем выдерживали при этой температуре в течение 18 часов. Смесь распределяли между EtOAc/H2O, затем фильтровали через Celite®. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (x1). Объединенные органические экстракты промывали с помощью воды (x1), рассола (x1), затем сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток растирали с бензином с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, твердое вещество). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,65 (1H, с), 7,60 (1H, д), 7,49 (1H, д), 7,37 (1H, т), 6,64 (1H, ушир.с), 5,20 (1H, ушир.с), 3,99-3,86 (2H, м), 1,35 (12H, с).
Методика A4 - 1-[3-(7-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина:
К раствору 7-хлор-3-йодимидазо[1,2-a]пиридина (15,17 г, 54,5 ммоль) в 1,4-диоксане (260 мл) добавляли 1-[3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (22,5 г, 65,4 ммоль) и водный K3PO4 (23,1 г в 65 мл H2O, 109 ммоль) [реакционную смесь дегазировали путем барботирования через нее N2], затем 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) хлорида (1,99 г, 2,72 ммоль). Смесь нагревали при 80°C в течение ночи, затем разбавляли с помощью воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали с помощью рассола, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток растирали с DCM (100 мл), фильтровали и осадок на фильтре промывали с помощью смеси 1:1 DCM:петролейный эфир с получением продукта (13,2 г) в виде твердого вещества бежевого цвета. MS: [M+H]+=369.
Методика A5a - общая методика проведения реакции сочетания Сузуки в 7-положении
К раствору 1-[3-(7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (565 мг, 1,5 ммоль) и этилового эфира 2-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]-пропионовой кислоты (YI) (714 мг, 2,3 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладия (35 мг, 0,38 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (31 мг, 0,075 ммоль) и 1M K3PO4 (4,5 мл, 4,5 ммоль) [реакционную смесь дегазировали путем барботирования через нее N2]. Смесь нагревали с помощью микроволнового излучения в микроволновой системе для синтеза марки Discover фирмы CEM (50 Вт) при 120°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли с помощью воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением и очищали с помощью колоночной хроматографии (0-3% 2M NH3-MeOH/DCM), затем растирали с MeOH с получением продукта в виде бесцветного твердого вещества (40 мг). MS: [M+H]+=515.
Методика A5b - общая методика проведения реакции сочетания Сузуки в 7-положении
1-[3-(7-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину и 5'-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил подвергали реакции сочетания, используя способ, описанный в методике B3b.
Методика A5c - общая методика проведения реакции сочетания Сузуки в 7-положении
Бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (8 мг) добавляли к смеси 1-[3-(7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (184 мг, 0,5 ммоль), арилбороновой кислоты или пиноколового эфира арилбороната (0,6 ммоль) и безводного карбоната калия (345 мг, 2,5 ммоль) в метаноле (1 мл), этаноле (1 мл), толуоле (1 мл) и воде (1 мл) и смесь перемешивали и выдерживали при 100°C в течение 30 минут при воздействии микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали и органический растворитель удаляли под вакуумом. Остаток распределяли между этилацетатом и водой, органический слой отделяли и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в метаноле и пропускали через картридж Strata SCX. Элюирование с помощью 2M аммиака в метаноле давало коричневое масло, которое растирали с дихлорметаном. Твердое вещество отфильтровывали, сушили путем отсасывания под пониженным давлением и перекристаллизовывали из этилацетата с получением соответствующей 1-[3-(7-арилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины.
Общая схема B
Методика B1
1-[3-(7-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину получали с помощью способов, описанных в методиках A1-A4.
Методика B2 - превращение галогенида в боронат
К раствору 1-[3-(7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (10 г, 27,2 ммоль) в диоксане (160 мл) добавляли бис(пинаколато)бор (22,8 г, 89,6 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (3,8 г, 4,2 ммоль), трициклогексилфосфин (3,8 г, 13 ммоль) и KOAc (12 г, 122,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 126°C в течение 18 часов, затем охлаждали и фильтровали через фильтр из микростекловолокна. Фильтрат распределяли между EtOAc и H2O, органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растворяли в смеси EtOAc (150 мл) и бензин/эфир (500 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную суспензию фильтровали и полученное твердое вещество растирали со смесью бензин/эфир и смесью EtOAc/бензин (8:2). В результате получали 1-{3-[7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (13,93 г) в виде неочищенного материала (80% чистоты), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Методика B3 - реакция сочетания Сузуки в 7-положении
Методика B3a
К раствору 1-{3-[7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (100 мг, 0,21 ммоль) и 2-бромпиридина (31 мг, 0,21 ммоль) в 1,4-диоксане (1,5 мл) и воде (0,6 мл) добавляли K3PO4 (138 мг, 0,63 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий (4 мг, 0,04 ммоль) и 2-дициклогексилфосфин-2',6'-диметоксибифенил (4 мг, 0,01 ммоль) [реакционную смесь дегазировалии путем барботирования через нее N2]. Смесь нагревали до 80°C в течение 3 часов, затем распределяли между водой и EtOAc. Органическую фракцию сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта (17 мг). MS: [M+H]+=412.
Методика B3b
К раствору 1-{3-[7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (200 мг, 0,43 ммоль) в смеси толуола (3,6 мл), н-бутанола (3,6 мл), воды (0,9 мл), карбоната цезия (424 мг, 1,3 ммоль) добавляли 2-бром-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-[1,3,4]-тиадиазол (X1) (250 мг, 1,08 ммоль). Из реакционной смеси удаляли кислород и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (70 мг, 60 мкмоль). Реакционную смесь опять дегазировали и нагревали при 80°C в течение 2,5 часов. Смесь охлаждали, распределяли между EtOAc и H2O, органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 20 мг продукта. MS: [M+H]+=489.
Методика B3c
К смеси 1-{3-[7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (460 мг, 1,00 ммоль) в микроволновом реакторе добавляли трет-бутиловый эфир 4-(4-бромпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 1,5 ммоль), SPHOS (41 мг, 0,1 ммоль) и Pd2(dba)3 (45 мг, 0,05 ммоль) в диоксане (6 мл), затем 1M K3PO4 (3 мл) в воде. Реакционную смесь нагревали в микроволновой системе для синтеза марки Discover фирмы CEM (300 Вт) при 120°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали, затем распределяли между EtOAc/H2O, органический слой отделяли, экстрагировали с помощью EtOAc (x2), сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя 0-3% 2M NH3 в метаноле/CH2Cl2 градиент. В результате получали неочищенный продукт в виде желтой смолы (210 мг), которую использовали непосредственно на следующей стадии.
Методика B3d
3-Хлор-6-пиперидин-1-илпиридазин (112 мг, 0,56 ммоль) и 2M Na2CO3 (2,2 мл, 4,4 ммоль) добавляли к раствору 1-{3-[7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (200 мг, 0,43 ммоль) в DME (2,5 мл) [реакционную смесь дегазировали путем барботирования через нее азота], затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (50 мг, 0,04 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 4 часов, затем распределяли между водой и EtOAc. Органическую фракцию сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта (50 мг). MS: [M+H]+=496.
Методика B3e
2-Хлор-5-трифторметил[1,3,4]тиадиазол (56 мг, 0,30 ммоль) и 2M Na2CO3 (2,1 мл, 4,2 ммоль) добавляли к раствору 1-{3-[7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (139 мг, 0,30 ммоль) в DME (5 мл) [реакционную смесь дегазировали путем барботирования через нее азота], добавляли динорборнилфосфиновый комплекс 2-(диметиламино)ферроцен-1-илпалладия(II) хлорида (17 мг, 0,03 ммоль) и полученный раствор нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. Органическую фракцию промывали с помощью воды, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта (12 мг). MS: [M+H]+=487.
Общая схема C
Методика C1
1-[3-(7-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину получали с помощью способов, описанных в методиках A1-A4.
Методика C2 - реакция Сонакваширы
Раствор 1-[3-(7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (107 мг, 0,3 ммоль) в DMSO (3 мл) добавляли к 3-этинилпиридину (103 мг, 0,3 ммоль), Cs2CO3 (104 мг, 0,3 ммоль) и бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) хлориду (6 мг, 0,009 ммоль) и полученную смесь нагревали до 120°C в течение 17 часов. Реакционную смесь фильтровали и распределяли между водой и EtOAc. Органическую фракцию промывали с помощью воды, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта (8,5 мг). MS: [M+H]+=436.
Методика C3 - получение реагента для сочетания алкина при реакции Сонакваширы
К 4-йод-1-метил-1H-пиразолу (1,0346 г, 4,97 ммоль) в THF (20 мл) добавляли CuI (0,36 г, 1,89 ммоль) и PdCl2(PPh3)2. Реакционную колбу продували N2 и добавляли NEt3 (10,4 мл, 75 ммоль) и этинилтриметилсилан (5,27 мл, 37 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи около 21 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали. Фильтрат последовательно промывали с помощью 1M HCl, 1M NaOH и H2O. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (20:8 об/об петролейный эфир:EtOAc с получением продукта в виде коричневого масла (676 мг).
Методика C4 - удаление триметилсилильной группы на реагенте для сочетания алкина
К 1,2-диметил-5-триметилсиланилэтинил-1H-имидазолу (137 мг, 0,71 ммоль) в MeOH добавляли K2CO3 (0,049 г, 0,36 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Смесь концентрировали под вакуумом и добавляли EtOAc и рассол. Фазы разделяли и водную фазу повторно экстрагировали с помощью EtOAc (X2). Объединенную органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением твердого вещества желтого цвета (87,3 мг). Продукт использовали неочищенным на следующей стадии реакции Сонакваширы.
Общая схема D
Методика D1 - образование бороната
К раствору 7-хлоримидазо[1,2,a]пиридина (10 г, 65,5 ммоль) и бис(пиноколато)дибора (20 г, 78,0 ммоль) в диглиме (100 мл) добавляли K2CO3 (13,5 г, 97,7 ммоль), ацетат палладия(II) (730 мг, 3,25 ммоль), трициклогексилфосфин (1,8 г, 6,42 ммоль) и воду (0,14 мл). Полученную смесь нагревали при 100°C в течение ночи в инертной атмосфере, разбавляли с помощью воды (50 мл) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Осадок отделяли фильтрацией, промывали с помощью смеси диглим/вода (2/1, 30 мл) и воды (20 мл), затем сушили с получением продукта (7,58 г) в виде порошка серого цвета. MS: [M+H]+=246.
Методика D2 - реакция сочетания Сузуки
Метод, описанный в методике B3b общей схемы B.
Методика D3 - йодирование
Метод, описанный в методике A2 общей схемы A.
Методика D4 - 1-[5-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
К 1-(5-бромпиридин-3-ил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевине (0,51 г, 1,72 ммоль) в безводном DMSO (3 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (0,88 г, 3,45 ммоль). Реакционную колбу продували N2 и добавляли PdCl2dppf (40 мг, 0,05 ммоль). Колбу еще раз продували N2, и затем реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 22 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли H2O (30 мл) и EtOAc (30 мл), и две фазы разделяли. Затем органическую фазу промывали с помощью H2O (2×35 мл). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом, и использовали неочищенной в последующей реакции.
Методика D5 - реакция сочетания Сузуки
3-Йод-7-(6-метилпиридазин-3-ил)имидазо[1,2,a]пиридин (70 мг, 0,21 ммоль), 1-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-ил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (73 мг, 0,25 ммоль), K3PO4 (140 мг, 0,66 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 0,01 ммоль) растворяли в DME (2 мл) и воде (2 мл) [реакционную смесь дегазировали путем барботирования через нее N2]. Полученную смесь нагревали до 80°C в течение ночи, затем охлаждали. Добавляли DCM и MeOH и полученную суспензию фильтровали. Жидкость концентрировали под пониженным давлением и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-25% MeOH/DCM) с получением продукта (35 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. MS: [M+H]+=428.
Общая схема E
Методика E1 - реакция сочетания Сузуки
7-Хлор-3-йодимидазо[1,2-a]пиридин подвергали реакции сочетания с 3-нитрофенилбороновой кислотой, используя способ, описанный в методике B3b, с получением 7-хлор-3-(3-нитрофенил)-1,7-имидазо[1,2-a]пиридина. MS: [M+H]+=274.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8,68 (1H, д), 8,47 (1H, т), 8,28 (1H, дд), 8,15 (1H, д), 7,99 (1H, с), 7,89 (1H, д), 7,84 (1H, т), 7,09 (1H, дд).
Методика E2 - восстановление нитрогруппы
К раствору 7-хлор-3-(3-нитрофенил)имидазо[1,2-a]пиридина (0,5 г, 1,83 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2 мл) добавляли порошок железа (0,97 г, 18,3 ммоль) и гептагидрат сульфата железа (2,05 г, 7,31 ммоль). Полученный раствор нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 3 часов, охлаждали, фильтровали через целит и концентрировали под пониженным давлением. Остаток распределяли между DCM и рассолом, и органическую фракцию сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта (400 мг), который использовали без дополнительной очистки. MS: [M+H]+=244.
Методика E3 - образование карбамата
Раствор 7-хлор-3-(3-аминофенил)имидазо[1,2,a]пиридина (400 мг, 1,64 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиата (330 мг, 1,64 мг) в THF (20 мл) нагревали до 60°C в течение 2 часов, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок отделяли фильтрацией, промывали с помощью THF и сушили с получением продукта (585 мг), который использовали без дополнительной очистки. MS: [M+H]+=409.
Методика E4 - образование мочевины
К раствору 4-нитрофенилового эфира [3-(7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]карбаминовой кислоты (200 мг, 0,49 мл) в THF (10 мл) добавляли циклопропиламин (0,04 мл, 0,54 ммоль) и триэтиламин ((0,08 мл, 0,54 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью DCM и 2M NaOH и слои разделяли. Органическую фракцию сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-100% EtOAc/бензин) с получением продукта (115 мг). MS: [M+H]+=327.
Методика E5 - реакция сочетания Сузуки
1-[3-(7-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-циклопропилмочевину подвергали взаимодействию с 4-фторфенилбороновой кислотой, используя способ, описанный в методике B3c. MS: [M+H]+=387.
Общая схема F
Методика F1 - реакция сочетания Сузуки
7-Хлоримидазо[1,2,a]пиридин подвергали реакции сочетания с 4-фторфенилбороновой кислотой в соответствии со способом в методике B3d.
Методика F2 - йодирование
Йодирование осуществляли в соответствии со способом в методике A2.
Методика G - восстановление алкинов до алканов
1-(3-{7-[2-(3-Метил-3H-имидазол-4-ил)этил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
В вакуумированную колбу, заполненную с помощью N2, содержащую 1-{3-[7-(3-метил-3H-имидазол-4-илэтинил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (65,7 мг, 0,15 ммоль) в MeOH, добавляли Pd (10 масс.% на активированном угле) (25,5 мг). Колбу заполняли H2 и реакционную смесь перемешивали в общем в течение 7,5 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением чистого продукта (6,1 мг). MS: [M+H]+=443.
Общая схема H
Методика H1
Имидазо[1,2-a]пиридин-7-илметанол получали согласно методике A1, используя (2-аминопиридин-4-ил)метанол. MS: [M+H]+=419.
Методика H2
К имидазо[1,2-a]пиридин-7-илметанолу (100 мг, 0,7 ммоль), суспендированному в хлороформе (5 мл), при комнатной температуре добавляли 1,1,1-трис(ацетилокси)-1,1-дигидро-1,2-бензйодоксол-3-(1H)-он (реагент Десса-Мартина, 0,373 г, 0,9 ммоль, 1,3 экв.). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем добавляли разбавленный раствор гидроксида натрия и смесь перемешивали в течение 60 минут. Затем смесь экстрагировали с помощью дихлорметана и органические жидкости концентрировали под вакуумом с получением имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбальдегида (90 мг) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 10,00 (1H, с), 8,67 (1H, д), 8,33 (1H, с), 8,20 (1H, с), 7,86 (1H, д), 7,25 (1H, дд).
Методика H3
Смесь 2-хлорметил-1-метил-1H-имидазола (200 мг, 1,5 ммоль) и трифенилфосфина (402 мг, 1,0 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (5 мл) нагревали до 80°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выделяли твердое вещество путем фильтрации под вакуумом с получением 2-трифенилфосфоний-1-метил-1H-имидазола хлорида (458 мг) в виде твердого вещества белого цвета. MS: [M+H]+=357.
Методика H4
К перемешиваемому раствору 2-трифенилфосфоний-1-метил-1H-имидазолхлорида (656 мг, 1,6 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям раствор трет-бутоксида калия в тетрагидрофуране (1M, 3,3 мл, 3,3 ммоль, 2 экв.). Эту ярко-оранжевую смесь перемешивали в течение 2 часов, и затем добавляли раствор имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбальдегида (245 мг, 1,7 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (8 мл) и слегка окрашенную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Органические жидкости промывали с помощью воды и рассола и затем сушили (MgSO4) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (0-20% метанол/этилацетат), получая 7-[(E)-2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)винил]имидазо[1,2-a]пиридин (87 мг). MS: [M+H]+=225.
Методика H5
7-[(E)-2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)винил]имидазо[1,2-a]пиридин йодировали согласно методике A2 с получением требуемого йодида в виде твердого вещества желтого цвета. MS: [M+H]+=351.
Методика H6
1-(3-{7-[(E)-2-(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)винил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (86 мг) получали в соответствии с методикой B3d, используя 3-йод-7-[(E)-2-(1-метил-1H-имидазол-2-ил)винил]имидазо[1,2-a]пиридин (170 мг, 0,49 ммоль) и 1-[3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину. 1H ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,74 (1H, д), 8,01 (3H, д), 7,77-7,66 (2H, м), 7,64-7,50 (4H, м), 7,45-7,32 (2H, м), 4,04 (3H, с), 4,01-3,89 (2H, м). MS: [M+H]+=441.
Методика G: Синтез дополнительных мономеров
Синтез (E)-3-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илпроп-2-ен-1-ола
Этиловый эфир (E)-3-имидазо[1,2-a]пиридин-7-илакриловой кислоты (полученный в соответствии с методиками H1-H4, используя триэтилфосфоноацетат, 519 мг, 2,4 ммоль) растворяли в смеси толуол/дихлорметан (1:1, 12 мл) и охлаждали на бане сухой лед/ацетон. Добавляли по каплям диизобутилалюминия гидрид (1M в толуоле, 3 мл). Через 45 минут реакционную смесь переносили в баню соль/лед и добавляли дополнительные порции DIBAL до тех пор, пока не заканчивалась реакция. Реакцию останавливали путем осторожного добавления метанола и подогревали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и добавляли 2 н. раствор гидроксида натрия. Дважды экстрагировали с помощью дихлорметана и объединенные жидкости сушили и концентрировали с получением требуемого мономера (327 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. MS: [M+H]+=175.
Раздел X - Получение галогенароматических реагентов для реакции сочетания
X1 - Получение 2-бром-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-[1,3,4]тиадиазола
К 5-(тетрагидрофуран-2-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-иламину (0,5 г, 2,9 ммоль) добавляли 48% HBr (7 мл) и H2O (7 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C с помощью ледяной бани. Добавляли Cu(I)Br (0,42 г, 2,9 ммоль), затем по каплям добавляли раствор NaNO2 (0,48 г, 10 ммоль) в H2O (18 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 минут при 0°C, затем подогревали до комнатной температуры в течение 35 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный бикарбонизированный раствор до тех пор, пока не устанавливалось pH=6, затем экстрагировали с помощью EtOAc, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель удаляли под вакуумом с получением продукта (0,5 г, 2,1 ммоль). MS: [M+H]+=235, 237.
X2 - Получение трет-бутилового эфира 4-(4-бромпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Гидрид натрия (400 мг, 60% дисперсия, 10 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору бромпиразола (1,47 г, 10 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (2,4 г, 8,6 ммоль) в сухом DMF (10 мл) при комнатной температуре. После окончания выделения газа реакционную смесь перемешивали и нагревали при 110°C в атмосфере N2 в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение 18 часов и затем распределяли между EtOAc и H2O. Органический слой отделяли, промывали с помощью воды H2O (x2), рассола (x1), затем сушили (Na2SO4), фильтровали, и растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с градиентом 10-25% EtOAc/бензин с получением бесцветного масла (1,7 г, 5,15 ммоль). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,48 (1H, с), 7,45 (1H, с), 4,45-4,07 (3H, м), 2,90 (2H, т), 2,12 (2H, д), 1,97-1,79 (2H, м), 1,50 (9H, с).
X3 - Получение 4-(4-бромпиразол-1-ил)-1-метилпиперидина
Стадия 1:
Получали, используя методику X2.
Стадия 2:
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-(4-бромпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 3,6 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли TFA (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Легколетучие соединения удаляли под вакуумом и остаток распределяли между CH2Cl2/NaHCO3(вод). Водный слой экстрагировали с помощью CH2Cl2 (x3), и органические фракции объединяли, сушили (используя картридж для разделения фаз) и растворитель удаляли под вакуумом с получением твердого вещества. (0,49 г). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,48 (1H, с), 7,46 (1H, с), 4,29-4,15 (1H, м), 3,27 (2H, д), 2,99-2,75 (2H, м), 2,16 (2H, д), 2,05-1,81 (2H, м).
Стадия 3:
К раствору 4-(4-бромпиразол-1-ил)пиперидина (480 мг, 2,09 ммоль) и триэтиламина (0,295 мл, 2,1 ммоль) в DMF (4 мл) добавляли метилйодид (2,1 мл 1,0M раствора в DMF, 2,1 ммоль) в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между водой и EtOAc. Органический слой промывали с помощью рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (260 мг), который использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,47 (1H, с), 7,45 (1H, с), 4,16-4,04 (1H, м), 3,09-2,92 (2H, м), 2,34 (3H, с), 2,30-2,10 (4H, м), 2,10-1,96 (2H, м).
X4 - Получение 2-хлор-5,6-дигидро-4H-циклопентатиазола
2-Амино-5,6-дигидро-4H-циклопентатиазол (230 мг, 1,64 ммоль) добавляли к раствору хлорида меди(I) (260 мг, 1,97 ммоль) и трет-бутилнитрита (0,3 мл, 2,46 ммоль) в MeCN (0,5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, затем при 65°C в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат распределяли между водой и EtOAc. Органическую фракцию сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением хлорида (140 мг), который использовали без дополнительной очистки. MS: [M+H]+=160.
X5 - Получение 1-[2-(5-бром[1,3,4]тиадиазол-2-ил)этил]пиперидина
Получали, используя способ, описанный в методике X1.
X6 - Получение 4-бром-1-(1-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразола
DIAD (3,21 мл, 16,3 мл) добавляли по каплям к раствору 4-бромпиразола (2,0 г, 13,6 ммоль), 3-гидрокси-1-метилпиперидина (1,57 мл, 13,6 мл) и трифенилфосфина (4,3 г, 16,3 ммоль) в THF (50 мл) при 0°C. Смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом, и органические слои экстрагировали в 2 н. HCl. Водную фракцию подщелачивали с помощью бикарбоната натрия и экстрагировали в этилацетат. Органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (1,64 г), который использовали без очистки. MS: [M+H]+=244.
X7 - Получение 4-бром-1-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-3-ил)-1H-пиразола
DIAD (1,18 мл, 6,0 мл) добавляли по каплям к раствору 4-бромпиразола (0,74 г, 5,0 ммоль), 3-гидрокси-1-трет-бутоксикарбонилпиперидина (1,00 г, 5,0 ммоль) и трифенилфосфина (1,57 г, 6,0 ммоль) в THF (50 мл) при 0°C. Смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органические фракции промывали с помощью воды и рассола, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (50% EtOAc/бензин) с получением продукта (1,46 г). MS: [M+H]+=332.
X8 - Получение 4-бром-1-(1-этилпирролидин-3-ил)-1H-пиразола
Получали, как это описано в методике X3, используя N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-метансульфонат на стадии 1 и этилйодид на стадии 3.
X9 - Получение 4-бром-1-(1-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-ил)-1H-пиразола
Получали, как это описано в методике X3, используя N-трет-бутоксикарбонилпирролидин-3-метансульфонат на стадии 1 и не используя стадию 3.
X10 - Получение 4-бром-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразола
Стадия 1:
К раствору 3-гидрокситетрагидрофурана (1,83 мл, 23 ммоль) в DCM (35 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (5,06 мл, 36 ммоль), затем метансульфонилхлорид (2,64 мл, 34 ммоль). Реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Добавляли DCM (30 мл) и воду (30 мл). Слои разделяли и водную фракцию дополнительно экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические фракции сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта (4,54 г) в виде бледно-желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия 2:
Получали, используя способ, описанный в X3 на стадии 1.
X11 - Получение 4-бром-1-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-1H-пиразола
Получали, как описано в X3, используя 2-йодпропан на стадии 3.
X12 - Получение 1-[4-(4-бромпиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]этанона
К раствору 4-(4-бромпиразол-1-ил)пиперидина гидрохлорида (300 мг, 1,13 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли уксусный ангидрид (0,107 мл, 1,13 ммоль) в инертной атмосфере. Реакционную смесь перемешивали при 40°C до тех пор, пока не заканчивалась реакция, затем выпаривали под пониженным давлением и повторно дважды выпаривали с толуолом, затем распределяли между водой и EtOAc. Органический слой промывали с помощью рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (250 мг), который использовали без дополнительной очистки MS: [M+H]+=272.
X13 - Получение 4-(4-бромпиразол-1-ил)-1-метансульфонилпиперидина
К раствору 4-(4-бромпиразол-1-ил)пиперидина гидрохлорида (380 мг, 1,43 ммоль) в CH3CN (10 мл) при 0°C добавляли DIPEA (0,75 мл, 4,3 ммоль), затем метансульфонилхлорид (0,11 мл, 1,43 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем подогревали до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь затем распределяли между водой и EtOAc. Органический слой промывали с помощью рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (380 мг), который использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 7,84 (1H, с), 7,50 (1H, с), 4,40-4,27 (1H, м), 3,86 (2H, д), 3,05-2,93 (2H, м), 2,90 (3H, с), 2,25-2,01 (4H, м).
X14 - 2-(6-Хлорпиридин-3-ил)этанол
К твердому веществу (6-хлорпиридин-3-ил)уксусной кислоте (172 мг, 1 ммоль) добавляли боран в THF (1M, 5 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 часа реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 90 минут. К реакционной смеси добавляли водную хлористоводородную кислоту (2 н., 8 мл) и охлаждали ее до комнатной температуры. Через 10 минут реакционную смесь подщелачивали с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали в этилацетат. Органические жидкости промывали с помощью воды (x2) и рассола, сушили (MgSO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта в виде желтого масла (126 мг). Этот материал использовали как есть в реакции сочетания. MS: [M+H]+=158.
X15 - Синтез (2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)циклопропиламина
К 2,4-дихлор-5-фторпиридину (1 г, 6 ммоль), растворенному в CH3CN (8 мл) и охлажденному на ледяной бане, добавляли Et3N (1,16 мл, 8,4 ммоль) и циклопропиламин (0,29 мл, 8,4 ммоль) в CH3CN (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, выпаривали, добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc (x3). Органические фракции объединяли, промывали с помощью рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (0,92 г). MS: [M+H]+=188.
X16 - Синтез (2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)этиламина
Такая же методика, как в случае X15, но с использованием этиламина.
X17 - Синтез трет-бутилового эфира 2-[(2-хлор-5-фторпиримидин-4-иламино)этил]-карбаминовой кислоты
Такая же методика, как в случае X15, но с использованием трет-бутил-N-(2-аминоэтил)карбамата.
X18 - Синтез 4-хлор-2-метил-6-{4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]пиперазин-1-ил}пиримидина
К трет-бутил-4-(6-хлор-2-метил-4-пиримидинил)тетрагидро-1(2H)-пиразинкарбоксилату (0,5 г, 1,6 ммоль) добавляли насыщенный раствор HCl в EtOAc, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем выпаривали, повторно выпаривали с толуолом (2X) с получением продукта (0,34 г). К неочищенному продукту в смеси ацетон/DMF (20 мл) добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пиран (0,4 г, 1,9 ммоль) и K2CO3 (0,4 г, 2,9 ммоль) и нагревали при 60°C в течение 1 часа, добавляли небольшое количество реакционной смеси, затем пиран (0,3 г) и K2CO3 (0,4 г), нагревали в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и H2O, органический слой отделяли и промывали с помощью H2O и рассола. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением продукта (340 мг).
MS: [M+H]+=341.
X19 - Синтез 2-(2-хлорпиримидин-4-ил)имидазол-1-сульфоновой кислоты диэтиламида
N-BuLi [2,5M в гексане] (4 мл, 10 ммоль) добавляли при -78°C к раствору N,N-диметилимидазол-1-сульфонамида (1,75 г, 10 ммоль) в сухом эфире (60 мл), перемешивали 1 час, переносили анион в суспензию 2-хлорпиримидина (1,48 г, 10 ммоль) в простом эфире (80 мл), поддерживая температуру -30°C, понижали температуру до 0°C и выдерживали реакционную смесь в течение 30 минут. Останавливали реакцию с помощью AcOH (0,64 мл) и воды (0,1 мл), к реакционной смеси добавляли THF (2 мл), затем DDQ (2,27 г) в THF(10 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, твердое вещество отфильтровали и фильтрат промывали с помощью воды (3X), затем с помощью ледяного 0,5% раствора NaOH, органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением, остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с получением продукта (130 мг). MS: [M+H]+=228.
X20 - Синтез 1-[3-(4-бромпиразол-1-ил)азетидин-1-ил]этанона
Получали с помощью методики X10 стадии 2, используя 1-boc-3-(гидрокси)азетидин, затем применяли методику X3.
К 1-азетидин-3-ил-4-бром-1H-пиразола гидрохлориду (0,3 г, 1,26 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) добавляли ET3N (0,47 мл) и ацетилхлорид (0,107 мл, 1,5 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем распределяли между EtOAc и H2O. Органический слой отделяли, промывали с помощью воды H2O, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (276 мг).
MS: [M+H]+=246.
X21 - Синтез 4-бром-1-{1-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]азетидин-3-ил}-1H-пиразола
Получали с помощью методики X10 стадии 2, используя 1-boc-3-(гидрокси)азетидин, затем применяли методику X3.
К 1-азетидин-3-ил-4-бром-1H-пиразола гидрохлориду (0,3 г, 1,26 ммоль) в CH3CN (15 мл) добавляли K2CO3 (0,78 г, 5,6 ммоль), затем 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2H-пиран (0,205 мл, 1,5 ммоль), реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, твердое вещество промывали с помощью EtOAc, фильтрат концентрировали под пониженным давлением, остаток распределяли между CH2Cl2 и H2O. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (380 мг). MS: [M+H]+=331.
X22 - Синтез трет-бутилового эфира [2-(6-хлорпиримидин-4-иламино)этил]карбаминовой кислоты
К 4,6-дихлорпиримидину (0,533 г, 35,8 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли трет-бутил-N-(2-аминоэтил)карбамат и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6,5 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, твердые вещества растирали со смесью EtOAc/бензин. Фильтрат, который содержал требуемый продукт, концентрировали и добавляли EtOAc и насыщенный раствор NaHCO3. Фазы отделяли и органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очищали с помощью колоночной хроматографии с получением требуемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (414 мг). MS: [M+H]+=273.
X23 - Синтез 2-хлор-5-метоксипиримидин-4-иламина
Смесь 2,4-дихлор-5-метоксипиримидина (0,45 г, 2,5 ммоль) и аммиака в метаноле (2 н., 20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь концентрировали под вакуумом и промывали с помощью воды. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (20-60% этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (211 мг). MS: [M+H]+=160.
X24 - Синтез 2-хлор-5-трифторметилпиримидин-4-иламина и 4-хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламина
Синтезировали так же, как 2-хлор-5-метоксипиримидин-4-иламин, но с использованием 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина. Выделяли оба региоизомера. 2-Хлор-5-трифторметилпиримидин-4-иламин 1H ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,32 (1H, с); 4-хлор-5-трифторметилпиримидин-2-иламин 1H ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,46 (1H, с).
X25 - Синтез (2-хлор-5-трифторметилпиримидин-4-ил)циклобутиламина и (4-хлор-5-трифторметилпиримидин-2-ил)циклобутиламина
Смесь 2,4-дихлор-5-трифторметилпиримидина (0,3 мл, 2,3 ммоль) и циклобутиламина (0,2 мл, 2,3 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в метаноле (5 мл). После добавления дополнительного количества амина (0,4 мл) и перемешивания в течение еще 4 часов реакционную смесь концентрировали под вакуумом. К остатку добавляли этилацетат и смесь промывали с помощью воды (x2) и рассола, затем сушили (MgSO4) и снова концентрировали. Очищали с помощью колоночной хроматографии (0-20% этилацетат/петролейный эфир), получая 2 региоизомера в виде смеси (635 мг). MS: [M+H]+=252.
X26 - Синтез трет-бутилового эфира [1-(2-хлорпиримидин-4-ил)азетидин-3-ил]карбаминовой кислоты
Смесь трет-бутилового эфира азетидин-3-илкарбаминовой кислоты (635 мг, 3,4 ммоль), 2,4-дихлорпиримидина (500 мг, 3,4 ммоль) и триэтиламина (0,5 мл, 3,6 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (0-40% этилацетат/петролейный эфир), получая 561 мг указанного в заголовке соединения. MS: [M+H]+=283/285.
X27 - Синтез 4-азетидин-1-ил-2-хлорпиримидина
Получали так же, как трет-бутиловый эфир [1-(2-хлорпиримидин-4-ил)азетидин-3-ил]карбаминовой кислоты, но с использованием гидрохлорида азетидина. MS: [M+H]+=170.
X28 - Синтез 1-(2-хлорпиримидин-4-ил)азетидин-3-ола
Получали так же, как трет-бутиловый эфир [1-(2-хлорпиримидин-4-ил)азетидин-3-ил]карбаминовой кислоты, но с испрользованием гидрохлорида азетидин-3-ола. MS: [M+H]+=186.
X29 - Синтез 2-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты метиламида
К раствору 2-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты (200 мг, 1,3 ммоль) в дихлорметане (10 мл), охлажденному на бане лед/вода, добавляли оксалилхлорид (0,7 мл) и диметилформамид (3 капли). Через 45 минут реакция проходила не до конца, поэтому добавляли дополнительную порцию оксалилхлорида (0,7 мл) и проводили реакцию при комнатной температуре в течение еще одного часа. Затем реакционную смесь концентрировали и к неочищенному хлорангидриду добавляли пиридин (0,1 мл) и гидрохлорид метиламина (0,16 г, 1,9 ммоль). После перемешивания в течение 3 часов добавляли дополнительные порции обоих реагентов и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли разбавленный раствор бикарбоната, и смесь экстрагировали с помощью дихлорметана. Органичесие жидкости концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (150 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 9,01 (1H, д), 8,99-8,88 (1H, м), 8,01 (1H, д), 2,83 (3H, д).
X30 - Синтез (2-хлорпиримидин-4-ил)морфолин-4-илметанона
Получали так же, как 2-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты метиламид. Получали в виде смеси с чистотой 50%.
X31 - Синтез (2-хлорпиримидин-4-ил)морфолин-4-илметанона
Смесь метилового эфира 2-хлор-6-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты (2,0 г, 10,7 ммоль), таблеток гидроксида натрия (600 мг) и воды (60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Затем реакционную смесь подкисляли с помощью 5 н. хлористоводородной кислоты и выдерживали в течение недели. Реакционную смесь охлаждали на льду и удаляли коричневое вещество с помощью фильтрации под вакуумом. Жидкости экстрагировали с помощью этилацетата и объединенные органические жидкости концентрировали с получением промежуточной кислоты в виде твердого вещества коричневого цвета (1,59 г). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 14,13 (1H, с), 7,95 (1H, с), 2,59 (3H, с). Амид получали согласно способу получения 2-хлорпиримидин-4-карбоновой кислоты метиламида. MS: [M+H]+=186.
X32 - Синтез 6-хлор-5-трифторметилпиридин-2-иламина и 6-хлор-3-трифторметилпиридин-2-иламина
Смесь 2,6-дихлор-3-трифторметилпиридина (1,0 г, 4,6 ммоль) и аммиака (насыщенный водный раствор с плотностью 0,880, 0,6 мл) в 1,4-диоксане (4 мл) нагревали в закрытой трубке с помощью микроволнового излучения. Добавляли дополнительное количество аммиака и температуру медленно повышали до 120°C до тех пор, пока не достигалась приблизительно 90% конверсия (примерно через 2 часа). Реакционную смесь выдерживали в течение ночи и полученное твердое вещество выделяли с помощью фильтрации под вакуумом и промывали с помощью воды. Полученное твердое вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (0-30% этилацетат/петролейный эфир) с получением 2 региоизомеров. 6-Хлор-5-трифторметилпиридин-2-иламин 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,70 (1H, д), 6,43 (1H, д), 5,47-4,30 (2H, м). 6-Хлор-3-трифторметилпиридин-2-иламин 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): 7,66 (1H, д), 6,75 (1H, д), 5,17 (2H, с).
X33 - Синтез 4-хлор-5-изопропилпиримидин-2-иламина и 2-хлор-5-изопропилпиримидин-4-иламина
Получали так же, как 6-хлор-5-трифторметилпиридин-2-иламин и 6-хлор-3-трифторметилпиридин-2-иламин, но с использованием в качестве исходного реагента 2,4-дихлор-5-изопропилпиримидина. 4-Хлор-5-изопропилпиримидин-2-иламин 1H ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 7,86 (1H, с), 2,92-2,78 (1H, м), 1,26 (6H, д). 2-Хлор-5-изопропилпиримидин-4-иламин 1H ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,15 (1H, с), 3,21-3,08 (1H, м), 1,27 (6H, д).
X34 - Синтез 2-хлор-5-трифторметилпиримидина
2,4-Дихлор-5-трифторметилпиримидин (300 мг, 1,4 ммоль), цинковую пыль (90 мг, 1,4 ммоль) и тетрагидрофуран (3 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником. К смеси добавляли по каплям уксусную кислоту (0,16 мл, 2,8 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) в течение 30 минут. Полученную смесь нагревали еще в течение 3 часов и затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через фильтровальную бумагу GF-A. Жидкости концентрировали и смачивали с помощью дихлорметана. Смесь промывали с помощью разбавленного раствора бикарбоната и затем концентрировали под вакуумом, получая неочищенный материал, из которого получали требуемое целевое соединение.
X35 - Синтез 2,5-дихлорпиримидин-4-иламина
Раствор 2,4,5-трихлорпиримидина (2,2 мл) в 2M аммиака в метаноле (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали под вакуумом и полученное твердое вещество промывали с помощью воды. Остаток растирали с метанолом и выделяли твердое вещество с помощью фильтрации под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета (487 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8,18 (1H, с).
Раздел Y - Получение бороновой кислоты/эфира в качестве реагентов для реакции сочетания
Y1 - Получение этилового эфира 2-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропионовой кислоты
К перемешиваемой смеси 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (5,0 г, 25,8 ммоль) и карбоната цезия (12,6 г, 38,7 ммоль) в сухом DMF (50 мл) добавляли этиловый эфир 2-бром-2-метилпропионовой кислоты (5,5 г, 28,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в атмосфере N2 в течение 18 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь распределяли между EtOAc и H2O, органический слой отделяли и промывали с помощью H2O (x2) и рассола (x1), сушили (Na2SO4), фильтровали и удаляли растворитель под вакуумом. В результате получали неочищенный продукт в виде желтого масла, который непосредственно использовали на следующей стадии (4,7 г, 15,3 ммоль).
Раздел Z - Общие модификации
Методика Z1a - удаление Boc группы
4 н. HCl (0,5 мл, 2 ммоль) в диоксане добавляли к перемешиваемой суспензии трет-бутилового эфира 4-[4-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (210 мг, 0,36 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и удаляли растворитель под вакуумом. Остаток распределяли между EtOAc и раствором NaHCO3 и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (x2). Органические экстракты объединяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и удаляли растворитель под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением бесцветного твердого вещества. Твердое вещество растворяли в растворе HCl в MeOH (1 экв.), растворитель удаляли, и остаток растирали с Et2O с получением твердого вещества кремового цвета (110 мг, 0,23 ммоль). MS: [M+H]+=484.
Методика Z1b - альтернативное удаление Boc группы
Соединение, защищенное с помощью Boc группы, может быть растворено в DCM и обработано с помощью трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до окончания реакции, затем все легколетучие компоненты удаляют под вакуумом с получением незащищенного аминосоединения, которое, в случае необходимости, может быть очищено.
Методика Z2 - гидролиз эфира
К перемешиваемой суспензии этилового эфира 2-метил-2-[4-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиразол-1-ил]пропионовой кислоты (300 мг, 0,58 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли раствор LiOH (70 мг, 2,9 ммоль) в H2O (1 мл). Добавляли MeOH (1 мл) с получением гомогенного раствора, который перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли 2 н. HCl (1,5 мл) и удаляли легколетучие компоненты под вакуумом. Водный остаток распределяли между EtOAc и H2O. Слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc, что приводило к образованию твердого вещества. Жидкую фракцию декантировали и твердое вещество растворяли в MeOH. Водный слой дополнительно экстрагировали с помощью EtOAc (x1) и CH2Cl2 (x1). Органические фракции объединяли, растворитель удаляли под вакуумом и остаток подвергали азеотропной дистилляции с EtOH с получением пены бежевого цвета. Часть этой пены (70 мг) очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением бесцветного твердого вещества (33 мг). MS: [M+H]+=487.
Методика Z3 - восстановление
Боран-THF (1M в THF, 3 мл, 3 ммоль) добавляли к суспензии 2-метил-2-[4-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо-[1,2-a]пиридин-7-ил)пиразол-1-ил]пропионовой кислоты (250 мг, 1,9 ммоль) в THF (3 мл) при 0°C в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем при 65°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (1 мл), 5 н. HCl (1 мл) и MeOH (5 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь концентрировали под вакуумом и разбавляли с помощью 1 н. NaOH и EtOAc. Смесь фильтровали и твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта (28 мг) в виде твердого вещества кремового цвета. MS: [M+H]+=473.
Методика Z4 - алкилирование
1-{3-[7-(6-Хлорпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (20 мг, 0,04 ммоль) и 4-(диметиламино)пиперидин (8 мг, 0,05 ммоль) растворяли в NMP (0,25 мл) и нагревали в микроволновой системе марки Discover фирмы CEM в течение 10 минут при 120°C, в течение 30 минут при 130°C и в течение 60 минут при 150°C. После охлаждения реакционную смесь разбавляли с помощью рассола и фильтровали. Твердое вещество повторно растворяли в MeOH/DCM, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта (10 мг). MS: [M+H]+=539.
Методика Z5 - образование гидрохлоридной соли
Суспензию 1-[3-(7-пиридазин-3-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (108 мг) в EtOAc (2 мл) обрабатывали с помощью насыщенного EtOAc/HCl и перемешивали до тех пор, пока все не растворялось. Раствор концентрировали под пониженным давлением с получением продукта (112 мг). MS: [M+H]+=413.
4-(4-Бромпиразол-1-ил)пиперидина гидрохлорид
К трет-бутиловому эфиру 4-(4-бромпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1 г, 3 ммоль) в ETOAc (4 мл) добавляли насыщенный ETOAc в HCl (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель удаляли под вакуумом и повторно выпаривали с толуолом с получением продукта (0,68 г), который использовали без дополнительной очистки MS: [M+H]+=230.
Методика Z6 - образование амида
Получение N-(2-диэтиламиноэтил)-2-[4-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил)имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиразол-1-ил]изобутирамида
К раствору 2-метил-2-[4-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиразол-1-ил]пропионовой кислоты (0,1 г, 0,2 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли EDAC (0,043 г, 0,22 ммоль), HOAt (0,031 г, 0,22 ммоль), затем N,N-диэтилэтилендиамин (0,029 мл, 0,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока не завершалась реакция, затем распределяли между водой и EtOAc. Водный слой промывали с помощью дополнительного количества EtOAc, органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под пониженным давлением. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта (0,027 г) MS: [M+H]+=585.
Методика Z6a - реакция SNAr
Смесь 3,6-дихлорпиридазина (500 мг; 3,35 ммоль) и этаноламина (250 мкл; 1,25 экв.) в 1 мл NMP нагревали при 120°C в течение 20 минут в микроволновой системе марки Discover фирмы CEM. Реакционную смесь разбавляли с помощью рассола, затем экстрагировали с помощью DCM (x2). Объединенные DCM экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал растирали с Et2O, твердое вещество отфильтровывали, промывали с помощью дополнительного количества Et2O и сушили путем отсасывания с получением 80 мг продукта в виде твердого вещества бежевого цвета. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 7,34 (1H, д), 7,10 (1H, с), 6,95 (1H, д), 4,75 (1H, с), 3,58 (2H, д), 3,40 (2H, д).
Методика Z7 - O-деалкилирование
Раствор 1-{3-[7-(6-метоксипиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (40 мг; 0,09 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывали с помощью йодида калия (50 мг; 3,3 экв.), затем с помощью триметилхлорсилана (38 мкл; 3,3 экв.), затем нагревали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, обрабатывали с помощью 2M HCl, перемешивали в течение 30 минут, затем выпаривали. Остаток распределяли между DCM и насыщенным раствором NaHCO3, нерастворившееся твердое вещество отфильтровывали, промывали с помощью воды, затем с помощью DCM, и сушили путем отсасывания. Выделяли продукт в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (35 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 9,50 (1H, с), 8,56 (1H, д), 8,24-8,12 (2H, м), 7,80 (2H, с), 7,58 (1H, д), 7,53-7,35 (3H, м), 7,25 (1H, д), 6,91 (1H, д), 4,02-3,88 (2H, м).
Z8 - снятие защиты с сульфонамида
1-(3-{7-[4-(1H-Имидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
2-[2-(3-{3-[3-(2,2,2-Трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиримидин-4-ил]имидазол-1-сульфоновой кислоты диметиламид (140 мг, 0,23 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл) и MeOH (1 мл), обрабатывали с помощью 2M HCl (1 мл), нагревали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта (20 мг).
MS: [M+H]+ 479.
Z9 - снятие защиты с THP
1-[3-(7-{6-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-ил}имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(2-Метил-6-{4-[2-(тетрагидропиран-2-илокси)этил]пиперазин-1-ил}пиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (150 мг) обрабатывали с помощью насыщенной HCl в EtOAc, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, осаждали твердое вещество, отфильтровали его и промывали с помощью EtOAc. Неочищенный продукт дважды очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта (30 мг). MS: [M+H]+=555.
ПРИМЕРЫ 1-13
С помощью описанных выше методов были получены соединения, приведенные ниже в таблице.
Все данные по масс-спектроскопии (MS) являются [M+H]+.
1-(3-{7-[5-(Тетрагидрофуран-2-ил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Этиловый эфир 2-метил-2-[4-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиразол-1-ил]пропионовой кислоты
1-[3-(7-Пиридин-2-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(1-Пиперидин-4-ил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
2-Метил-2-[4-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиразол-1-ил]пропионовая кислота
Модификация Z2.
1-(3-{7-[1-(1-Метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(6-Пиперидин-1-ил-пиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(5,6-Дигидро-4H-циклопентатиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-[3-(7-Пиридазин-3-илимидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-(3-{7-[1-(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Модификация Z2.
Модификация Z3.
1-[3-(7-Пиридин-3-илэтинилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-(3-{7-[6-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(3-Метил-3H-имидазол-4-илэтинил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
ПРИМЕР 13B
1-{3-[7-(3-Метил-3H-имидазол-4-илэтинил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины дигидрохлорид
Из смеси 1-[3-(7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины (3,08 г, 8,3 ммоль), 5-этинил-1-метил-1H-имидазола (1,78 г, 10 ммоль) и карбоната цезия (5,43 г, 16,7 ммоль) в сухом DMSO (31 мл) удаляли кислород путем вакуумирования/заполнения N2 (x3). Добавляли PdCl2(PCy3)2 (185 мг, 0,25 ммоль) и из смеси опять удаляли кислород (x3), затем перемешивали и нагревали при 100°C в атмосфере N2 в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью воды (65 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали с помощью рассола (40 мл), затем сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток смешивали с дихлорметаном (20 мл), охлаждали на льду и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (1,34 г, твердое вещество желтого цвета). 1H ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,59 (1H, д), 7,87-7,74 (4H, м), 7,50 (1H, т), 7,42 (1H, д), 7,37 (1H, с), 7,32 (1H, д), 7,10 (1H, дд), 3,95 (2H, кв), 3,85 (3H, с). Раствор указанного в заголовке соединения в метаноле (10 мл) охлаждали на льду и обрабатывали с помощью насыщенного раствора хлористого водорода в этилацетате (15 мл). Смесь выпаривали с получением бис-HCl соли (1,59 г, пена желтого цвета). 1H ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 9,06 (1H, с), 8,88 (1H, д), 8,34-8,27 (2H, м), 8,08 (2H, д), 7,65 (1H, д), 7,59 (1H, т), 7,47-7,35 (2H, м), 4,09 (3H, с), 3,96 (2H, кв).
ПРИМЕРЫ 14-114
С помощью описанных выше способов были получены соединения, приведенные ниже в таблице.
Все данные по масс-спектроскопии (MS) являются [M+H]+.
1-{3-[7-(3-Диметиламинопроп-1-инил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(6-Морфолин-4-ил-пиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-[3-(7-Тиофен-3-илэтинилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-(2,2,2-Трифторэтил)-3-{3-[7-(5-трифторметил[1,3,4]тиадиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}мочевина
1-{3-[7-(3-Гидроксибут-1-инил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(4-Гидроксибут-1-инил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-[5-(7-Пиридазин-3-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{5-[7-(6-Метилпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]пиридин-3-ил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-(3-{7-[5-(2-Пиперидин-1-илэтил)-[1,3,4]тиадиазол-2-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(6-Пиперазин-1-илпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины трифторацетат
1-[5-(7-[1,3,4]Тиадиазол-2-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-[3-(7-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-циклопропилмочевина
1-{3-[7-(3-Гидроксипроп-1-инил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(7-Метил-5-оксо-5H-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]пиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-Циклопропил-3-{3-[7-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}мочевина
1-[5-(7-Циклопропилэтинилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-[3-(7-Пиразин-2-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-[5-(7-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-(3-{7-[1-(1-Изопропилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(6-Хлорпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-[3-(7-Пиримидин-4-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-[5-(7-Пиримидин-2-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)пиридин-3-ил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-(3-{7-[6-(4-Диметиламинопиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(1-Азетидин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-(3-{7-[1-(1-Метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
Формиат трет-бутилового эфира 3-[4-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо-[1,2-a]пиридин-7-ил)пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1-{3-[7-(1-Пиперидин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
Модификация Z1a.
1-(3-{7-[1-(1-Метилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-[3-(7-Пиримидин-5-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
3-(3-{3-[3-(2,2,2-Трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо-[1,2-a]пиридин-7-ил)тиофен-2-карбоновой кислоты амида гидрохлорид
1-(3-{7-[1-(1-Этилпирролидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
(X8).
1-{3-[7-(1-Пирролидин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-(2,2,2-Трифторэтил)-3-{3-[7-(4-трифторметилпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}мочевины гидрохлорид
1-(3-{7-[1-(Тетрагидрофуран-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(4,6-Диметоксипиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(3,4,5,6-Тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
методика Z5.
1-(3-{7-[1-(1-Изопропилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
Общая модификация Z5.
1-{3-[7-(6-Метоксипиридазин-3-ил)-1,7-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(6-Оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(4,5,6,7-Тетрагидротиазоло[5,4-c]пиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
Трет-бутиловый эфир 2-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)-1,4,6,7-тетрагидро-3лямбда*4*-тиазоло[5,4-c]пиридин-5-карбоновой кислоты
Трет-бутиловый эфир 4-[4-(3-{5-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]пиридин-3-ил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
1-{3-[7-(1-Метил-1H-пиразол-4-
илэтинил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(3-Аминометил-1-метил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(5-Метилпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(4-Метилпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(5-Фторпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(2-Метилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(1-Метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-(3-{7-[1-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(2,3-Диметил-3H-имидазол-4-илэтинил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(4-Гидрокси-1-метилпиперидин-4-илэтинил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-(3-{7-[6-(Тетрагидропиран-4-иламино)пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины бис-гидрохлорид
тетрагидропиран-4-иламин и 3,6-дихлорпиридазин - нагревали при 120°C в течение 4 часов, методика B3d, используя боронат из методики B2 - нагревали с помощью микроволнового излучения при 85°C в течение 45 минут, методика Z5.
1-(3-{7-[6-(2-Гидроксиэтиламино)пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
N-(2-Диэтиламиноэтил)-2-[4-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиразол-1-ил]изобутирамид
N-Метил-2-[4-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиразол-1-ил]изобутирамид
N,N-Диметил-2-[4-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиразол-1-ил]изобутирамид
N-Циклопропил-2-[4-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиразол-1-ил]изобутирамид
2-[4-(3-{3-[3-(2,2,2-Трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо-[1,2-a]пиридин-7-ил)пиразол-1-ил]изобутирамид
1-(3-{7-[1-(2-Азетидин-1-ил-1,1-диметил-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-{7-[1-(1-Метансульфонилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-(3-{7-[6-(4-Аминопиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины трис-трифторацетат
1-(3-{7-[6-(1-Метилпиперидин-4-иламино)пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины три-гидрохлорид
1-[3-(6,7-Диметилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1 -[3-(7-Пиридин-3-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-(3-{7-[2-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины бис-формиат
1-(3-{7-[6-(2-Метоксиэтиламино)пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-(3-{7-[6-(2-Гидрокси-1,1-диметилэтиламино)пиридазин-3-ил]-1,7-дигидроимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(6-Азетидин-1-ил-пиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-[3-(7-Пиридин-4-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(3-Аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(5-Аминопиразин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(1-Метил-1H-пиразол-3-илэтинил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-(3-{7-[2-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины бис-трифторацетат
1-[3-(7-Пиридазин-4-илимидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(5-Метоксипиразин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(6-Метоксипиразин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(5-Метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(5-Гидроксиметилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(5-Метилпиразин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-(3-{7-[2-(3-Оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-(3-{7-[6-(3-Оксопиперазин-1-ил)пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины бис-гидрохлорид
1-{3-[7-(5-Фторпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины бис-гидрохлорид
1-{3-[7-(4-Метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины бис-гидрохлорид
1-{3-[7-(6-Метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины бис-гидрохлорид
1-{3-[7-(6-Этоксипиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины бис-гидрохлорид
1-{3-[7-(6-Метилпиразин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(6-Метоксипиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(4-Амино-5-фторпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины бис-гидро-хлорид
1-{3-[7-(4-Фторпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(3-Метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(5-Гидроксипиразин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(6-Аминопиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-(3-{7-[3-(2-Гидроксиэтил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(4-Аминопиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины диформиат
1-(3-{7-[4-(4-Гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(4-Аминопиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-(3-{7-[4-(2-Гидроксиэтил)фенил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(3,5-Диметилизоксазол-4-илэтинил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины трифторацетат
1-{3-[7-(6-Диметиламинопиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(Пиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
ПРИМЕР 114B
1-[3-(7-Пиримидин-2-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины димезилат
2-Хлорпиримидин (2,24 г, 19,64 ммоль) и 2M Na2CO3 (66 мл, 13,2 ммоль) добавляли к раствору 1-{3-[7-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины [из методики B2] (6 г, 13,04 ммоль) в DME (66 мл) [реакционную смесь дегазировали путем барботирования через нее азота], затем тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,5 г, 1,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 3 часов, затем распределяли между водой и EtOAc. Органическую фракцию сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде TFA соли (1,8 г).
Продукт (1,1 г) помещали в CH2Cl2 (700 мл), затем промывали с помощью 2M NH4OH (300 мл), некоторое количество образующегося между слоями твердого вещества отфильтровывали (170 мг). Водный слой повторно экстрагировали с помощью CH2Cl2 (250 мл), все органические фазы объединяли и промывали с помощью воды (100 мл), сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением продукта в форме свободного основания (0,548 г), оба образца объединяли вместе, суспендировали в метаноле (100 мл), обрабатывали с помощью метансульфоновой кислоты (0,226 г, 2 экв.) и выпаривали, повторно выпаривали со смесью CH2Cl2/MeOH с получением пены (1,45 г) MS: [M+H]+=413.
ПРИМЕР 115
1-[3-(7-Аминоимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Стадия 1:
Получали, используя способ, описанный в методике A2 общей схемы A. MS: [M+H]+=259.
Стадия 2:
К раствору 7-амино-3-йодимидазо[1,2,a]пиридина (840 мг, 3,2 ммоль) в THF (80 мл) добавляли диизопропилэтиламин (1,4 мл, 8,5 ммоль) и этилхлорформиат (0,36 мл, 3,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью THF с получением продукта (468 мг), который использовали без очистки. MS: [M+H]+=331.
Стадия 3:
К раствору этилового эфира (3-йодимидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)карбаминовой кислоты (100 мг, 0,30 ммоль) в толуоле (0,5 мл) добавляли 1-[3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину (описанную в методике A4) (126 мг, 0,36 ммоль), K2CO3 (250 мг, 1,80 ммоль), MeOH (0,5 мл), EtOH (0,5 мл) и воду (0,7 мл) [реакционную смесь дегазировали путем барботирования через нее N2]. Добавляли бис(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (1,5 мг, 0,003 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновой системе Discover фирмы CEM (300 Вт) при 135°C в течение 30 минут. Смесь распределяли между водой и EtOAc, и органическую фракцию сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением продукта (12 мг). MS: [M+H]+=350.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8,97 (1H, с), 8,24 (1H, д), 7,61 (1H, с), 7,40-7,37 (2H, м), 7,33 (1H, с), 7,17-7,09 (1H, м), 6,92 (1H, т), 6,47 (1H, дд), 6,43 (1H, д), 5,71 (2H, с), 4,01-3,88 (2H, м).
ПРИМЕР 116
1-{3-[7-(2-Метилимидазол-1-ил)-1,7-дигидроимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Стадия 1:
7-Бромимидазо[1,2-a]пиридин получали в соответствии со способом, описанном в методике A1 общей схемы A.
Стадия 2:
7-Бромимидазо[1,2-a]пиридин (500 мг, 2,5 ммоль), 2-метилимидазол (208 мг, 2,5 ммоль), йодид меди(I) (24 мг, 0,13 ммоль), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (360 мг, 0,5 ммоль) и карбонат цезия (650 мг, 5 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) и нагревали до 110°C в течение ночи в инертной атмосфере. Реакционную смесь фильтровали, концентрировали под пониженным давлением, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (5-10% MeOH/DCM) с получением продукта (120 мг). MS: [M+H]+=199.
Стадия 3:
Получали в соответствии со способом, описанном в методике A2 общей схемы A.
Стадия 4:
Получали в соответствии со способом, описанном в методике B3a общей схемы B, используя боронат, описанный в методике A4 общей схемы A. [M+H]+=415.
1H ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,72 (1H, д), 7,88 (1H, т), 7,82 (1H, с), 7,71 (1H, д), 7,51 (1H, т), 7,45-7,38 (1H, м), 7,38-7,31 (2H, м), 7,12 (1H, дд), 7,05 (1H, д), 4,02-3,88 (2H, м), 2,49 (3H, с).
ПРИМЕР 117
1-[5-(7-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)тиазол-2-ил]-3-этилмочевины гидрохлорид
Стадия 1:
Смесь йодида (из методики A2, 1,06 г, 3,81 ммоль), ацетата палладия (каталитическое количество), DavePhos (каталитическое количество), карбоната цезия (1,86 г, 5,71 ммоль), триметилуксусной кислоты (583 мг, 5,71 ммоль), диметилацетамида (20 мл) и 2-ацетамидотиазола (1,56 г, 9,52 ммоль) нагревали до 110°C в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали. Реакционную смесь фильтровали с отсасыванием, промывая с помощью этилацетата и воды. Эти твердые вещества отбрасывали, а жидкости повторно фильтровали с получением некоторого количества неочищенного продукта. Жидкости отбирали; этилацетатный слой отделяли и промывали с помощью 10% водного раствора хлорида лития и рассола. Этот раствор сушили (MgSO4) и концентрировали под вакуумом. Остаток растирали с дихлорметаном с получением требуемого продукта (500 мг). MS: [M+H]+=293.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 12,35 (1H, с), 8,56 (1H, д), 7,91-7,81 (3H, м), 7,08 (1H, дд), 2,20 (3H, с).
Стадия 2:
Смесь ацетамида (200 мг, 0,685 ммоль), метанола (3 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (1 мл) нагревали в закрытой трубке с помощью микроволнового излучения до 100°C в течение 10 минут. Раствор концентрировали досуха с получением неочищенного амина в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета (210 мг). MS: [M+H]+=251.
Стадия 3:
Смесь амина (75 мг, неочищенный), этилизоцианата (200 мкл) и 1,4-диоксана (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем температуру поднимали до 40°C. После выдерживания в течение 2 часов при этой температуре добавляли дополнительную порцию этилизоцианата (100 мкл) и реакционную смесь выдерживали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, затем добавляли воду (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 40°C в течение 1 часа, затем реакционную смесь охлаждали и добавляли дихлорметан. Органический слой отделяли, промывали с помощью воды и рассола, сушили (MgSO4) и концентрировали. Остаток очищали на колонке с силикагелем Biotage, элюируя с помощью 0-10% метанол/дихлорметан и очищали дополнительно с помощью препаративной ВЭЖХ. Получали гидрохлоридную соль, используя способ, описанный в методике Z5. Выход=2 мг. MS: [M+H]+=322.
1H ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 8,76 (1H, д), 8,31 (1H, с), 8,16 (1H, д), 7,90 (1H, с), 7,63 (1H, дд), 3,35 (затемненный, 2H), 1,22 (3H, т).
ПРИМЕР 118
1-{3-[7-(5,6-Диметил-[1,2,4]триазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
Стадия 1:
Смесь гидразида (Chezal J.M. et. al. Тетраhedron 2002, 58(2), 295-308, 705 мг, 4,0 ммоль), диацетила (379 мг, 4,4 ммоль) и этанола (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли аммиак в метаноле (2M, 10 мл) и после перемешивания в течение 30 минут нагревали до 110°C в закрытой трубке с помощью микроволнового излучения в течение 70 минут. Реакционную смесь затем фильтровали для удаления твердого вещества белого цвета. Жидкости концентрировали и очищали на колонке с силикагелем Biotage, элюируя с помощью 0-10% метанол/дихлорметан. Продукт дополнительно очищали путем растирания с диэтиловым эфиром с получением продукта в виде твердого вещества кремового цвета (277 мг). MS: [M+H]+=226.
Стадия 2:
Получали, используя способ, описанный в методике A2 общей схемы A. MS: [M+H]+=338.
Стадия 3:
Получали, используя способ, описанный в методике A4 общей схемы A путем обычного нагревания при 80°C в течение ночи. Продукт очищали на колонке с силикагелем Biotage, элюируя с помощью 0-15% этилацетат/петролейный эфир. Продукт превращали в соль, используя способ, описанный в методике Z5. MS: [M+H]+=442.
1H ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD): 9,02 (1H, с), 8,99 (1H, д), 8,57 (1H, д), 8,32 (1H, с), 8,06 (1H, с), 7,60 (1H, т), 7,49 (1H, д), 7,43 (1H, д), 3,96 (2H, кв), 2,81 (3H, с), 2,74 (3H, с).
ПРИМЕРЫ 119-125
С помощью описанных выше способов были получены соединения, приведенные ниже в таблице.
Все данные по масс-спектроскопии (MS) являются [M+H]+.
[3-(7-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]мочевина
1-{3-[7-(4-Диметиламинопиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины
1-(3-{7-[2-(3-Метил-3H-имидазол-4-ил)этил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-(3-{7-[5-(2-Гидроксиэтил)пиридин-
1-{5-[7-(1-Азетидин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]-пиридин-3-ил]пиридин-3-ил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
из методики D4; B2,
1-{3-[7-(5-Аминопиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины
1-{3-[7-(3-Аминопиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
ПРИМЕРЫ 126A-159B
Следующие соединения могут быть получены с помощью описанных здесь способов. В частности, будет использован соответствующий реагент для реакции сочетания, такой как соответствующий ароматический галогенид или ароматическая бороновая кислота, в реакции кросс-сочетания с 1-[3-(7-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевиной или 1-[3-(7-боронат-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевиной. Требуемые реагенты для реакции сочетания производятся в промышленности или могут быть синтезированы с помощью описанных здесь способов.
Пример 126A
1-(3-{7-[1-(2-Гидроксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Пример 126B
Соединение примера 126B было получено в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 127A
1-(3-{7-[1-(2-Аминоэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 128A
1-(3-{7-[1-(2-Метоксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 129A
1-(3-{7-[1-(2-Метиламиноэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 130A
1-(3-{7-[6-(Пиперидин-4-илокси)пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 130B
Соединение примера 130B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 131A
1-(3-{7-[6-(Пиперидин-3-илокси)пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Пример 131B
Соединение примера 131B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 132A
1-{3-[7-(6-Метиламинопиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 132B
Соединение примера 132B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 133A
1-(3-(7-[6-(3-Гидроксипиперидин-1-ил)пиридазин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Пример 133B
Соединение примера 133B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 134A
1-{3-[7-(4-Метилпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 135A
1-{3-[7-(6-Хлор-5-метилпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 135B
Соединение примера 135B получали в соответствии с методиками, приведенными ниже в таблице.
ПРИМЕР 136A
1-{3-[7-(6-Хлор-4-метилпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 136B
Соединение примера 136B получали в соответствии с методиками, приведенными ниже в таблице.
ПРИМЕР 137A
1-{3-[7-(5-Метилпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Пример 137B
Соединение примера 137B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 138A
1-{3-[7-(5-Метоксипиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 138B
Соединение примера 138B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 139A
1-{3-[7-(2-Хлор-5-метоксипиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 139B
Соединение примера 139B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 140A
1-{3-[7-(5-Метоксипиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 140B
Соединение примера 140B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 141A
1-[3-(7-[1,2,4]Триазин-3-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Названное соединение может быть получено по описанным здесь схемам, или используя приведенные ниже реагенты:
ПРИМЕР 141B
Соединение примера 141B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 141B - Способ получения 1-[3-(7-[1,2,4]триазин-3-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины
Стадия (a) Имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты амид
Получали, как описано в методике A1, с использованием 2-аминоизоникотинамида. MS: [M+H]+=162.
Стадия (b) Имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбонитрил
К раствору имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты амида (38 мг, 0,24 ммоль) и триэтиламина (0,066 мл, 0,47 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляли по каплям трифторуксусный ангидрид (0,39, 2,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем неочищенную смесь пропускали через SCX SPE картридж, промывая с помощью MeOH и элюируя продукт с помощью 2M NH3/MeOH. Удаление растворителя под вакуумом давало указанное в заголовке соединение (32 мг). MS: [M+H]+=143.
Стадия (c) Гидрохлорид метилового эфира имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксимидной кислоты
Газообразный хлористый водород барботировали через смесь имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбонитрила (1,0 г, 7,0 ммоль), метанола (10 мл) и простого эфира (25 мл) при комнатной температуре в течение 3 минут. Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. Твердое вещество выделяли фильтрацией и промывали с помощью диэтилового эфира с получением твердого вещества желтовато-коричневого цвета (1,7 г) с чистотой 80%. MS: [M+H]+=176.
Стадия (d) Имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксимидной кислоты гидразид
Гидрат гидразина (80% в воде, 0,25 мл, 2 экв.) добавляли к смеси гидрохлорида метилового эфира имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксимидной кислоты (1,0 г, 4,7 ммоль, 1 экв.) в метаноле (30 мл). Смесь нагревали до 70°C в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры. После выдерживания в течение ночи твердое вещество удаляли путем фильтрации под вакуумом и раствор концентрировали под вакуумом и повторно концентрировали из метанола и использовали в неочищенном виде без дополнительной очистки на стадии циклизации.
Стадия (e) 7-[1,2,4]Триазин-3-ил-имидазо[1,2-a]пиридин
К половине материала со стадии d (примерно 2,3 ммоль) добавляли глиоксаль (40% в воде, 1 мл) и этанол (15 мл) и смесь нагревали до 100°C. Через 1 час реакционную смесь охлаждали и концентрировали под вакуумом. Добавляли воду и дихлорметан и смесь фильтровали при отсасывании. Органические жидкости отбрасывали, а водный слой подщелачивали с помощью 2 н. раствора гидроксида натрия. Добавляли к нему дихлорметан и смесь снова фильтровали при отсасывании. Дихлорметановый слой отделяли и концентрировали с получением 289 мг твердого вещества желтого цвета (80% чистоты). MS: [M+H]+=198.
Стадия (f) 3-Йод-7-[1,2,4]триазин-3-илимидазо[1,2-a]пиридин
7-[1,2,4]Триазин-3-ил-имидазо[1,2-a]пиридин (280 мг) йодировали в соответствии с методикой A2 с получением указанного в заголовке соединения (96 мг). MS: [M+H]+=324.
Стадия (g) 1-[3-(7-[1,2,4]Триазин-3-ил-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
3-Йод-7-[1,2,4]триазин-3-илимидазо[1,2-a]пиридин (96 мг, 0,3 ммоль) и 1-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину подвергали реакции сочетания в соответствии с методикой D4 с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (39 мг). 1H ЯМР (400 МГц, Me-d3-OD & CDCl3): 9,26 (1H, д), 8,91-8,80 (2H, м), 8,67 (1H, д), 8,16-8,04 (2H, м), 7,85 (2H, д), 7,48 (1H, т), 7,39 (1H, д), 7,30 (1H, д), 3,91 (2H, кв). MS: [M+H]+=414.
ПРИМЕР 142A
1-{3-[7-(5-Метил-[1,2,4]триазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Указанное в заголовке соединение может быть получено по описанным здесь схемам или с использованием приведенных выше реагентов, но используя пировиноградный альдегид вместо глиоксаля.
ПРИМЕР 142B
Соединение примера 142B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 142B - Способ получения 1-{3-[7-(5-метил[1,2,4]триазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины
Стадия (a): Метил имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилат
К раствору метил 2-аминопиридин-4-карбоксилата (10,0 г, 66 ммоль, 1,0 экв.) в EtOH (150 мл) добавляли NaHCO3 (11,1 г, 132 ммоль, 2,0 экв.), затем хлорацетальдегид (13,0 мл, 99 ммоль, 1,5 экв.). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Растворители удаляли под пониженным давлением и неочищенную смесь распределяли между водой и EtOAc. Полученный осадок промывали с помощью Et2O и перекристаллизовывали из MeOH/Et2O с получением 8,4 г продукта. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 8,66 (1H, д), 8,16 (2H, с), 7,80 (1H, с), 7,33 (1H, д), 3,90 (3H, с). MS: [M+H]+=177.
Стадия (b) Имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты гидразид
К суспензии метил-3-йодимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоксилата (0,3 г, 1,7 ммоль, 1,0 экв.) в этаноле (3 мл) добавляли гидрат гидразина (0,414 мл, 8,52 ммоль). Смесь нагревали до 70°C в течение 1 часа, затем охлаждали. Твердое вещество отфильтровывали и промывали с помощью этилацетата и простого эфира, затем сушили с получением 0,209 г продукта. 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 9,95 (1H, с), 8,60 (1H, д), 8,05 (2H, д), 7,70 (1H, д), 7,30 (1H, дд), 4,58 (2H, с).
Стадия (c) 7-(5-Метил-[1,2,4]триазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин
Суспензию имидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты гидразида (705 мг, 4,0 ммоль, 1,0 экв.) и пировиноградного альдегида (40 масс.% в воде, 0,8 мл) в этаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Добавляли аммиак (2M в метаноле, 10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем нагревали до 100°C с помощью микроволнового излучения в течение 60 минут. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и добавляли дихлорметан. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 минут твердое вещество (извлекаемый исходный реагент) отфильтровывали, а жидкости очищали с помощью колоночной хроматографии (0-10% метанол/дихлорметан), получая 200 мг твердого вещества желтого цвета. MS: [M+H]+=212.
Стадия (d) 3-Йод-7-(5-метил[1,2,4]триазин-3-ил)имидазо-[1,2-a]пиридин
7-(5-Метил-[1,2,4]триазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин (200 мг, 0,9 ммоль, 1 экв.) и N-йодсукцинамид (300 мг, 1,3 ммоль, 1,4 экв.) в диметилформамиде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 3 часа добавляли диэтиловый эфир и полученное твердое вещество выделяли путем фильтрации под вакуумом, получая 120 мг твердого вещества желтого цвета. MS: [M+H]+=338.
Стадия (e) 1-{3-[7-(5-Метил[1,2,4]триазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
3-Йод-7-(5-метил[1,2,4]триазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин (120 мг, 0,4 ммоль, 1 экв.) и 1-[3-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевину подвергали реакции сочетания в соответствии с методикой D4 с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (85 мг). 1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): 9,34 (1H, с), 8,99 (1H, с), 8,74 (1H, д), 8,67 (1H, с), 7,98 (1H, д), 7,93 (1H, с), 7,79 (1H, с), 7,55-7,43 (2H, м), 7,31 (1H, д), 6,87 (1H, т), 3,99-3,88 (2H, м), 2,65 (3H, с). MS: [M+H]+=428.
ПРИМЕР 143A
1-(3-{7-[6-(Пиперидин-4-илокси)пиридин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 144A
1-(3-{7-[6-(3-Диметиламинопропокси)пиридин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 144B
Соединение примера 144B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 145A
1-(3-{7-[6-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 145B
Соединение примера 145B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 146A
1-{3-[7-(3-Амино-5-хлорпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 146B
Соединение примера 146B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 147A
1-{3-[7-(4-Пиперазин-1-илпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 148A
1-{3-[7-(4,6-Диметилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 148B
Соединение примера 148B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
методика B3d, используя 2-хлор-4,6-диметилпиридин
ПРИМЕР 149A
ПРИМЕР 149B
Соединение примера 149B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 150A
1-{3-[7-(2-Метоксипиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 150B
Соединение примера 150B получали в соответствии с методиками, приведенными ниже в таблице.
ПРИМЕР 151A
1-(3-{7-[5-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-2-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 152A
1-{5-[7-(1-Пиперидин-4-ил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]пиридин-3-ил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 152B
Соединение примера 152B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 153A
1-{5-[7-(1-Пиперидин-3-ил-1H-пиразол-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]пиридин-3-ил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
ПРИМЕР 154A
{3-[7-(4-Фторфенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}мочевина
ПРИМЕР 154B
Соединение примера 154B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
ПРИМЕР 155A
1-(3-{7-[(E)-2-(3-Метил-3H-имидазол-4-ил)винил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
E-изомер указанного в заголовке соединения может быть получен по описанным здесь схемам или путем селективного гидрирования, используя отравленный палладий, предшественника алкина.
ПРИМЕР 155B
Соединение примера 155B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже в таблице.
метод
ПРИМЕР 156A
1-(3-{7-[(Z)-2-(3-Метил-3H-имидазол-4-ил)винил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
Z-изомер указанного в заголовке соединения может быть получен по описанным здесь схемам, или используя реакцию типа реакции Виттига из 1-[3-(7-формилимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины и фосфорсодержащего илида, получаемого из 2-(хлорметил-1-метил-1H-имидазола.
ПРИМЕР 157A
1-Циклопропил-3-{3-[7-(5-метил[1,3,4]оксадиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}мочевина
ПРИМЕР 157B
Соединение примера 157B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже.
К раствору промежуточного соединения 39 (490 мг, 1,68 ммоль) (из раздела получения промежуточного соединения, ниже) в триэтиламине (0,47 мл) и DMF (20 мл) добавляли эфир 4-нитрофенил-N-циклопропилкарбаминовой кислоты [(187 мг, 0,84 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Через 36 часов необходимо было добавить еще 3 дополнительных порции эфира 4-нитрофенил-N-циклопропилкарбаминовой кислоты (187 мг, 0,84 ммоль) для завершения реакции. Смесь выливали в NH4OH 30% и воду, перемешивали в течение 30 минут и осадок отфильтровывали. Промывали его с помощью ACN и очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой на сферическом силикагеле SiOH 10 мкм 60 г PharmPrep MERCK, подвижной фазой (97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток помещали в Et2O, фильтровали и сушили, получая 371 мг (59%) соединения 157B. MP=229,6°C (ДСК).
ПРИМЕР 158A
1-Циклопропил-3-[3-(7-[1,3,4]тиадиазол-2-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]мочевина
ПРИМЕР 158B
Соединение примера 158B получали в соответствии с методикой, приведенной ниже.
Смесь промежуточного соединения 44 (0,52 г, 1,77 ммоль) (из раздела получения промежуточного соединения, ниже) и 4-нитрофенилхлорформиата (0,39 г, 1,95 ммоль) в THF (10 мл) нагревали при 60°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли по каплям при комнатной температуре N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамин (0,59 мл, 3,54 ммоль), затем циклопропанамин (0,135 мл, 1,95 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь выливали в ледяную воду и добавляли EtOAc. Органический слой отделяли, промывали с помощью рассола, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой на силикагеле Irregular SiOH 15-40 мкм 300 г MERCK, подвижной фазой (92% DCM, 8% MeOH). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из DIPE/ACN (90/10), осадок отфильтровывали, сушили под вакуумом, получая 589 мг (88%) соединения 158B. MP=205°C (прибор Кофлера).
ПРИМЕР 159A
1-Циклопропил-3-[3-(7-пиримидин-2-илимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]мочевина
ПРИМЕР 159B
Получение промежуточных соединений для примера 159B
Пример 1
Получение промежуточного соединения A.
Смесь соединения 
, полученного в соответствии с методикой примера 1.2 (1,34 г; 5,2 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (2,7 г; 10,5 ммоль), ацетата калия (1,54 г; 15,5 ммоль) в диоксане (54 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 минут порциями добавляли ацетат палладия(II) 47% Pd (0,35 г; 1,57 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'диметоксибифенил (1,08 г, 2,62 ммоль). Затем смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Раствор выливали в холодную воду. Добавляли EtOAc. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха, получая 3,1 г (>100%) промежуточного соединения A. Продукт использовали без дополнительной очистки.
Пример 2
a) Получение промежуточного соединения B
2-Амино-4-хлорпиридин (20 г, 156 ммоль) и NaHCO3 (26,14 г, 311 ммоль) в EtOH (200 мл) нагревали до 60°C. Добавляли по каплям хлорацетальдегид, 50 масс.% раствор в воде (30,1 мл, 233 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха. Остаток выливали в воду и затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток помещали в смесь воды и 3 н. HCl. Водный слой промывали с помощью EtOAc для удаления органических примесей. Затем водный слой подщелачивали с помощью K2CO3 и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением 23,5 г (99%) промежуточного соединения B.
b) Получение промежуточного соединения C
Промежуточное соединение B (10 г; 65,5 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (20 г, 78,65 ммоль), K2CO3 (13,6 г, 98,3 ммоль), трициклогексилфосфин (1,84 г, 6,55 ммоль), ацетат палладия(II) 47% Pd (736 мг, 3,3 ммоль) в 2-метоксиэтиловом эфире (100 мл) и воду (133 мкл) нагревали до 100°C в течение 15 часов в атмосфере N2. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем охлаждали до 5°C. Реакционную смесь фильтровали и осадок промывали с помощью 2-метоксиэтилового эфира (2*10 мл). Остаток выливали в воду (50 мл), затем фильтровали. Осадок промывали с помощью воды (2*20 мл) и сушили с получением 11,25 г (70%) промежуточного соединения C .
c) Получение промежуточного соединения D
Осуществляли 2 раза реакцию с 5,6 г промежуточного соединения C. Раствор промежуточного соединения C (5,6 г, 22,9 ммоль) и 2-бромпиримидина (5,47 г, 34,4 ммоль) в диоксане (220 мл) дегазировали в атмосфере N2 в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли водный 2M раствор Na2CO3 (115 мл, 229,5 ммоль) и Pddppf (1,68 г, 2,3 ммоль) и раствор нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в холодную воду и фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали досуха.
Остаток, полученный в результате каждой реакции, смешивали (15,05 г) и очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой из силикагеля Irregular SiOH 15-40 мкм 300 г MERCK, подвижной фазой (0,5% NH40H, 97% DCM, 3% MeOH) с получением 8,6 г (95%) промежуточного соединения D.
d) Получение промежуточного соединения E
N-йодсукцинимид (6,88 г, 30,6 ммоль) добавляли одной порцией к раствору промежуточного соединения D (5 г, 25,5 ммоль) в ACN (250 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Осадок отфильтровывали, промывали с помощью ACN и сушили, получая 7,48 г (91%) промежуточного соединения D.
Получение соединения примера 159B
Раствор промежуточного соединения D (1,3 г; 4,05 ммоль), промежуточного соединения A (1,59 г; 5,2 ммоль) в диоксане (50 мл) дегазировали путем барботирования через него N2. В токе N2 добавляли K3PO4 (1,72 г; 8,1 ммоль), Pddppf (661 мг; 0,81 ммоль) и воду (1 мл). Раствор нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в холодную воду. Добавляли EtOAc. Смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха с получением неочищенного остатка (3,59 г). Эту реакцию проводили еще 2 раза соответственно с 1,3 г и 0,105 г промежуточного соединения D.
После выделения остатки, полученные в результате проведения различных реакций, смешивали и очищали с помощью хроматографии с нормальной фазой из силикагеля Irregular SiOH 20-45 мкм 450 г MATREX, подвижной фазой (0,5% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Собирали требуемую фракцию и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из смеси ацетон/Et2O, получая 531 мг (15%) соединения 159B. MP=229,5 (ДСК).
Данные по LC/MS
Rt: 2,75
MH+: 371
Метод: 1
Сокращения, используемые в приведенном выше протоколе примера 159B, разъясняются после примера 248. Кроме того, метод 1 (см. выше) относится к методу 1, описанному после примера 337.
ПРИМЕРЫ 160-250
Соединения, приведенные ниже в таблице, получали с помощью следующих описанных выше методов или с помощью конкретных схем синтезов, описываемых далее в таблице.
Если не указано иначе, то данные MS являются данными для [молекулярного иона]+.
Если не указано иначе, то данные ЯМР: 1H ЯМР (400 МГц).
1-{3-[7-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(5-Метил-6-метиламинопиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(5-Фтор-4-метиламинопиримидин-2-ил)имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины трифторацетат
1-{3-[7-(4-Амино-5-фторпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-этилмочевины гидрохлорид
1-(3-{7-[5-Фтор-4-(2-гидроксиэтиламино)пиримидин-2-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(4-Амино-5-цианопиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(4-Амино-5-фторпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-циклопропилмочевины гидрохлорид
{3-[7-(4-Амино-5-фторпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}мочевины формиат
1-{5-[7-(4-Амино-5-фторпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]пиридин-3-ил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(4-Диметиламино-5-фторпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(5-Амино-4-хлорпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(4-Амино-6-метилпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(5-Фтор-6-метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(4-Амино-5-метоксипиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(5-Аминопиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(4-Амино-5-метилпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(2-Амино-5-метилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(4-Этиламино-5-фторпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(4-Амино-5-трифторметилпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(2-Амино-5-трифторметилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1 -{3-[7-(4-Циклопропиламино-5-фторпиримидин-2-ил)-1,7-дигидроимидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(2-Метоксипиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-(3-{7-[4-(2-Аминоэтиламино)-5-фторпиримидин-2-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(6-Метоксипиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
1-{3-[7-(6-Оксо-1,6-дигидропиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины формиат
2-(3-{3-[3-(2,2,2-Трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты амида гидрохлорид
1-{3-[7-((E)-2-Пиридин-2-ил-винил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(6-Фтор-5-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
фтор-3-метилпиридин
1-{3-[7-(6-Метокси-5-метилпиридин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
фтор-3-метилпиридин, методика Z5 (используя MeOH для солюбилизации)
1-(3-{7-[(E)-2-(1-Метил-1H-имидазол-2-ил)винил]-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(6-Оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)имидазо-[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины трифторацетат
1-{3-[7-(2-Циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(4-Циклобутиламино-5-трифторметилпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
трет-Бутиловый эфир {1-[2-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиримидин-4-ил]азетидин-3-ил}карбаминовой кислоты
1-[3-(7-{6-[4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2-метилпиримидин-4-ил}имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(6-Метиламинопиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(6-Диметиламинопиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-(3-{7-[4-(3-Аминоазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(6-Диметиламино-2-метилпиримидин-4-ил)-имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-(2,2,2-Трифторэтил)-3-{3-[7-(2-трифторметилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(4-Диметиламино-5-метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины трифторацетат
мент] + 470
1-{3-[7-(4-Азетидин-1-ил-пиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(5-Гидроксипиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-(3-{7-[4-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)пиримидин-2-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(5-Метоксипиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(6-Амино-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-((E)-3-Гидроксипропенил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
6-(3-{3-[3-(2,2,2-Трифторэтил)уреидо]фенил}-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)никотинамид
1-{3-[7-(6-Амино-2-метилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
2-(3-{3-[3-(2,2,2-Трифторэтил)уреидо]фенил}-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)изоникотинамид
1-{3-[7-(6-Амино-2-трифторметилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-(3-{7-[4-(1H-Имидазол-2-ил)пиримидин-2-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины трифторацетат
1-(3-{7-[1-(1-Ацетилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(4-Имидазол-1-ил-пиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(6-Диметиламино-2-трифторметилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(2-Имидазол-1-ил-пиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины трифторацетат
2-[2-(3-{3-[3-(2,2,2-Трифторэтил)уреидо]фенил}имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиримидин-4-ил]имидазол-1-сульфоновой кислоты диметиламид
1-[3-(7-{1-[1-(2-Гидроксиэтил)азетидин-3-ил]-1H-пиразол-4-ил}имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил)фенил]-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
X21, происходит потеря THP
1-{3-[7-(6-Метиламино-2-метилсульфанилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(2-Метилбензотиазол-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
2-(3-{3-[3-(2,2,2-Трифторэтил)уреидо]фенил}-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты метиламид
1-(3-{7-[4-(Морфолин-4-карбонил)пиримидин-2-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
6-Метил-2-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил}-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)пиримидин-4-карбоновой кислоты метиламида гидрохлорид
1-(3-{7-[5-(Морфолин-4-карбонил)пиридин-2-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
N-Метил-6-(3-{3-[3-(2,2,2-трифторэтил)уреидо]фенил}-имидазо[1,2-a]пиридин-7-ил)никотинамида гидрохлорид
1-{3-[7-(6-Метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(2-Изопропил-6-метилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-(2,2,2-Трифторэтил)-3-{3-[7-(6-трифторметилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}мочевины гидрохлорид
1-Этил-3-{3-[7-(5-фтор-6-метилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}мочевина
1-(2,2,2-Трифторэтил)-3-{3-[7-(6-трифторметилпиридазин-3-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}мочевины гидрохлорид
1-Этил-3-{3-[7-(5-метоксипиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}мочевина
1-{3-[7-(6-Амино-5-трифторметилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-(2,2,2-Трифторэтил)-3-{3-[7-(2-трифторметилпиримидин-5-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(2-Изопропилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(4-Амино-5-трифторметилпиридин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(4-Амино-5-трифторметилпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-этилмочевины формиат
1-Этил-3-{3-[7-(5-трифторметил[1,3,4]тиадиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}мочевина
1-{3-[7-(6-Метил-2-трифторметилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(2-Метил-6-трифторметилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-Этил-3-{3-[7-(2-трифторметилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(5-Этоксипиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-(3-{7-[5-(2-Пирролидин-1-илэтил)[1,3,4]тиадиазол-2-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(2-Амино-5-изопропилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
1-{3-[7-(4-Изопропилпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
B3d использовали 2-хлор-4-изопропилпиримидин
1-(2,2,2-Трифторэтил)-3-{3-[7-(5-трифторметилпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}мочевины гидрохлорид
B3d использовали 2-хлор-5-трифторметилпиримидин
1-{3-[7-(2-Амино-6-трифторметилпиримидин-4-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
B3d использовали 2-амино-4-хлор-6-трифторметилпиримидин
1-(3-{7-[5-(2-Диэтиламиноэтил)[1,3,4]тиадиазол-2-ил]имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил}фенил)-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-Изопропокси-5-[7-(6-метилимидазо[2,1-b][1,3,4]тиадиазол-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевина
1-{3-[7-(4-Амино-5-хлорпиримидин-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин-3-ил]фенил}-3-(2,2,2-трифторэтил)мочевины гидрохлорид
B3d использовали 2,5-дихлорпиримидин-4-иламин
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение:
В дальнейшем в этом описании "MeOH" обозначает метанол, "EtOH" обозначает этанол, "EtOAc" обозначает этилацетат, "DCM" обозначает дихлорметан, "DME" обозначает 1,2-диметоксиэтан, "THF" обозначает тетрагидрофуран, "RM" обозначает реакционную смесь, "RT" обозначает комнатную температуру, "DMF" обозначает N,N-диметилформамид, DMSO обозначает диметилсульфоксид, "Et2O" обозначает диэтиловый эфир, "ACN" обозначает ацетонитрил, "DIPE" обозначает диизопропиловый эфир, "TFA" обозначает трифторуксусную кислоту, "NH4OH" обозначает гидроксид аммония, "Pddppf" обозначает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлор-палладий, "MP" обозначает температуру плавления.
Получение промежуточных соединений
Пример 1.1
a) Получение промежуточного соединения 1
3-Йодимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты гидразид (1 г, 3,31 ммоль) разбавляли в EtOH (20 мл). Затем добавляли изотиоцианатоциклопропан (0,92 мл, 9,93 ммоль), и смесь нагревали до 90°C в течение 18 часов. Реакционную смесь фильтровали и промывали с помощью EtOH, затем с помощью Et2O и сушили под вакуумом, получая 1,4 г (>100%) промежуточного соединения 1, используемого как есть на следующей стадии.
b) Получение промежуточного соединения 2
Смесь промежуточного соединения 1 (1,33 г, 3,31 ммоль) в концентрированной H2SO4 (6 мл) перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь подщелачивали с помощью NaOH (3 н.) при 0°C. Осадок отфильтровывали, промывали с помощью ацетона, затем с помощью Et2O и сушили, получая 1,1 г (86%) промежуточного соединения 2, используемого как есть на следующей стадии.
Пример 1.2
a) Получение промежуточного соединения 3
1-Бром-3-изоцианатобензол (25 мл, 200 ммоль) добавляли по каплям при 5°C к раствору 2,2,2-трифтопентанамина (24,05 мл, 300 ммоль) в THF (160 мл). Смесь перемешивали при 5°C, затем при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь выпаривали досуха, получая 58,8 г (100%) промежуточного соединения 3.
b) Получение промежуточного соединения 4
Промежуточное соединение 3 (20 г, 67,3 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (18,8 г, 74,1 ммоль) и ацетат калия (19,8 г, 202 ммоль) в DMSO (149 мл) перемешивали и дегазировали с помощью N2 в течение 15 минут, добавляли Pddppf (1,48 г, 2,02 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение 20 часов. Смесь выливали в воду, добавляли EtOAc. Смесь фильтровали через слой целита, органический слой отделяли, промывали с помощью воды, затем с помощью рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт помещали в петролейный эфир (200 мл) и EtOAc (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут. Осадок фильтровали, промывали с помощью петролейного эфира (51 мл) и EtOAc (3 мл) и сушили, получая 20,19 г (87%) промежуточного соединения 4.
Пример 1.3
a) Получение промежуточного соединения 5
Смесь 3-фтор-5-йодбензоламина (2,7 г, 11,4 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиата (2,3 г, 11,34 ммоль) в THF (30 мл) нагревали при 60°C в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (1,9 мл, 11,4 ммоль), затем 2,2,2-трифторэтанамин (1 мл, 12,53 ммоль) при комнатной температуре. Смесь нагревали при 60°C в течение 2 часов. Смесь выливали в ледяную воду и добавляли EtOAc. Органический слой промывали последовательно с помощью 10% водного раствора K2CO3, 3 н. водного раствора HCl и воды. Органический слой отделяли, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Неочищенный продукт кристаллизовали из DIPE. Осадок фильтровали и сушили под вакуумом, получая 3,2 г (78%) промежуточного соединения 5.
b) Получение промежуточного соединения 6
Промежуточное соединение 5 (3,2 г, 8,84 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолан (2,47 г, 9,72 ммоль) и ацетат калия (2,6 г, 26,52 ммоль) в DMSO (40 мл) перемешивали и дегазировали с помощью N2 в течение 15 минут. Добавляли Pddppf (194 мг, 0,26 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение 3 часов. Смесь выливали в воду. Добавляли EtOAc, и смесь фильтровали через слой целита. Органический слой отделяли, промывали с помощью воды, затем с помощью рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт помещали в петролейный эфир, перемешивали при комнатной температуре в течение 45 минут, осадок фильтровали и сушили под вакуумом, получая 2,6 г (81%) промежуточного соединения 6.
Промежуточное соединение 7
, используемое при получении соединения примера B1b, получали в соответствии с методикой примера 1.3.
Пример 1.4
a) Получение промежуточного соединения 8
Раствор 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридина (12,1 г, 49,6 ммоль), 4-хлор-2-(трифторметил)пиримидина (8,24 г, 45,1 ммоль), Cs2CO3 (44,1 г, 135,4 ммоль) в толуоле (190 мл), 1-бутаноле (190 мл) и H2O (50 мл) дегазировали с помощью N2 в течение 20 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (7,8 г, 6,7 ммоль) и смесь нагревали при 80°C (баня при 85°C) в течение 2 часов в атмосфере N2. Смесь выливали в ледяную воду и фильтровали через слой целита, который промывали с помощью EtOAc. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали с помощью воды (дважды), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт помещали в Et2O. Осадок фильтровали и сушили, получая 15,7 г (88%) промежуточного соединения 8. MP=212°C (прибор Кофлера).
b) Получение промежуточного соединения 9
1-Йод-2,5-пирролидиндион (6,06 г, 26,9 ммоль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 8 (5,93 г, 22,44 ммоль) в DMF (60 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в ледяную воду. Осадок фильтровали, промывали с помощью воды, затем Et2O, и сушили под вакуумом, получая 8,75 г (100%) промежуточного соединения 9.
Пример 1.5
a) Получение промежуточного соединения 10
4-Амино-2-хлор-5-пиримидинкарбонитрил (5 г, 32,35 ммоль) и 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-a]пиридин (9,48 г, 38,82 ммоль) в диоксане (250 мл) перемешивали в атмосфере азота. Добавляли раствор K3PO4 (13,73 г, 64,70 ммоль) в H2O и смесь дегазировали с помощью вакуумирования/азота (x3). Добавляли Pddppf (1,18 г, 1,62 ммоль) и затем смесь дегазировали с помощью вакуумирования/азота (x3). Реакционную смесь нагревали в течение 2 часов при 80°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали под вакуумом. Добавляли ацетон и осадок фильтровали, промывали с помощью воды, ацетона, затем Et2O и сушили, получая 6,8 г (89%) промежуточного соединения 10.
b) Получение промежуточного соединения 11
1-Йод-2,5-пирролидиндион (2,86 г, 12,7 ммоль) добавляли порциями к раствору промежуточного соединения 10 в CH3CN при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали в горячем состоянии и осадок промывали с помощью ACN, затем Et2O и сушили под вакуумом, получая 3 г (98%) промежуточного соединения 11.
Промежуточное соединение
12
, используемое при получении соединения примера B1b, синтезировали в соответствии с методикой примера 1.5.
Пример 1.6
a) Получение промежуточного соединения 13
a-1) использование реакции сочетания Хека
Смесь 7-хлоримидазопиридина (5 г, 32,77 ммоль), промежуточного соединения 3 (10,22 г, 34,41 ммоль), трифенилфосфина (1,72 г, 6,55 ммоль), карбоната цезия (21,35 г, 65,54 ммоль), ацетата палладия(II) (0,74 г; 3,28 ммоль) в DMF (70 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 минут смесь нагревали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли EtOAc и смесь фильтровали через слой целита, который промывали с помощью EtOAc. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc, промывали с помощью рассола, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток (15 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле Irregular SiOH 20-45 мкм 1000 г MATREX, подвижная фаза (DCM/MeOH/NH4OH: 97/3/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под пониженным давлением. Остаток растирали в Et2O, фильтровали и сушили под вакуумом при 40°C, получая 6,80 г (56%) промежуточного соединения 13. MP=188°C, ДСК.
a-2) использование реакции сочетания Сузуки
Смесь 3-йод-7-хлоримидазопиридина (10 г; 35,9 ммоль), промежуточного соединения 4 (14,8 г, 43,1 ммоль), фосфата калия (15,2 г; 71,8 ммоль) в воде (51 мл) и диоксане (192 мл) перемешивали при комнатной температуре и дегазировали с помощью потока N2. Через 30 минут добавляли порциями Pddppf (1,31 г, 1,8 ммоль) при комнатной температуре в токе N2. Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле Irregular SiOH 20-45 мкм 1000 г MATREX, подвижная фаза (DCM/MeOH/NH4OH: 95/5/0,5). Чистые фракции собирали, концентрировали с получением после сушки 13,3 г (100%) промежуточного соединения 13.
b) Получение промежуточного соединения 14
Смесь промежуточного соединения 13 (3 г, 8,14 моль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана [73183-34-3] (6,2 г, 24,41 ммоль), трициклогексилфосфина (0,91 г, 3,25 ммоль), ацетата калия (3,19 г, 32,54 ммоль) в диоксане (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 минут добавляли порциями трис(дибензилиденацетон)дипалладий (1,12 г, 1,22 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение ночи и затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли EtOAc и смесь фильтровали через слой целита. Целит промывали с помощью EtOAc, затем фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали с помощью рассола, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток помещали в DIPE, перемешивали в течение ночи. Осадок фильтровали, сушили под вакуумом, получая 3 г (80%) промежуточного соединения 14.
Промежуточное соединение 15
, используемое при получении соединения примера B5, синтезировали с помощью методики реакции, аналогичной методике примера 1.6.
Пример 1.7
a) Получение промежуточного соединения 16
Этиловый эфир 4-амино-2-хлорпиримидинкарбоновой кислоты (1,10 г, 5,43 ммоль) и промежуточное соединение 14 (3 г, 6,52 ммоль) в диоксане (125 мл) перемешивали в атмосфере азота. Добавляли раствор K3PO4 (2,31 г, 10,86 ммоль) в H2O (30 мл), и смесь дегазировали с помощью вакуумирования/азота (x3). Добавляли Pddppf (198,72 мг, 0,27 ммоль) и затем смесь дегазировали с помощью вакуумирования/азота (x3). Реакционную смесь нагревали в течение 3 часов при 80°C, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc и добавляли 10% раствор K2CO3. Органический слой декантировали, промывали с помощью рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (5,4 г) кристаллизовали из CH2Cl2/MeOH. Осадок отфильтровывали, промывали с помощью CH3CN и сушили, получая 1,9 г (70%) промежуточного соединения 16.
b) Получение промежуточного соединения 17
1M раствор алюмогидрида лития в THF (3,0 мл, 3,00 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к суспензии промежуточного соединения 16 (500 мг, 1,00 ммоль) в THF. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Осторожно добавляли 0,25 мл ледяной воды, затем 0,25 мл 3 н. NaOH и 0,75 мл воды. Соли удаляли путем фильтрации на воронке Бюхнера и промывали с помощью EtOAc. Фильтрат выпаривали досуха. Остаток помещали в DCM/MeOH 90/10, и осадок отфильтровывали и сушили, получая 300 мг (65%) промежуточного соединения 17. MP=235°C.
c) Получение промежуточного соединения 18
Метансульфонилхлорид (166 мкл, 2,15 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к суспензии промежуточного соединения 17 (490 мг, 1,07 ммоль) и N,N-диэтилэтанамина (312 мкл, 2,25 ммоль) в 50/50 смеси DCM/THF (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 1.8
a) Получение промежуточного соединения 19
Метиловый эфир 3-йодимидазо[1,2-a]пиридин-7-карбоновой кислоты и промежуточное соединение 4 (5,47 г, 15,89 ммоль) в диоксане (136 мл) перемешивали в атмосфере азота. Добавляли раствор K3PO4 (5,62 г, 26,48 ммоль) в H2O (30 мл) и смесь дегазировали с помощью вакуумирования/азота (x3). Добавляли Pddppf (484,47 мг, 0,66 ммоль) и затем смесь дегазировали с помощью вакуумирования/азота (x3). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 80°C в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью DCM/MeOH и останавливали реакцию с помощью воды. Органический слой декантировали, промывали с помощью рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (90 г SiO2 15/40 мкм, элюент: DCM/MeOH/NH4OH от 100/0/0 до 96/4/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха, получая 4,17 г (80%) промежуточного соединения 19.
b) Получение промежуточного соединения 20
Моногидрат гидроксида лития (0,65 г, 15,52 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 19 (4,06 г, 10,35 ммоль) в THF (83 мл) и H2O (9 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 3 н. HCl и реакционную смесь выпаривали досуха. Твердый остаток помещали в воду. Осадок отфильтровывали, промывали с помощью Et2O и сушили под вакуумом, получая 3,91 г (100%) промежуточного соединения 20. MP=222°C.
c) Получение промежуточного соединения 21
Промежуточное соединение 20 (0,5 г, 1,3 ммоль), N,N-диэтилэтанамин (378 мкл, 0,26 ммоль), 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-бензотриазолия гексафторфосфат(1-) 3-оксид (0,75 г, 1,98 ммоль) и 10/1 смесь THF/DMF (20 мл) смешивали при комнатной температуре. Затем добавляли тиосемикарбазид (0,24 г, 2,64 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяли между DCM (50 мл) и водой (30 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 0,8 г (>100%) промежуточного соединения 21.
Пример 1.9
a) Получение промежуточного соединения 22
1H-Имидазол (1 г, 14,7 ммоль) растворяли в DMF (20 мл). Затем раствор охлаждали до 0°C и добавляли гидрид натрия (646 мг, 16,1 ммоль). После 30 минут перемешивания добавляли (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (4,2 г, 17,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, повышая температуру до комнатной температуры. Реакционную смесь распределяли между водой (100 мл) и EtOAc (200 мл). Затем органический слой дважды промывали с помощью насыщенного раствора NaCl (100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (DCM/MeOH/NH4OH: от 100/0/0 до 95/5/0,5). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали, получая 3,03 г (86%) промежуточного соединения 22.
b) Получение промежуточного соединения 23
Промежуточное соединение 22 (1 г, 4,41 ммоль), N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (1,68 мл, 11,02 ммоль) растворяли в THF (10 мл). Раствор охлаждали до -78°C и добавляли по каплям бутиллитий 1,6M в гексане (6,9 мл, 11,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часа, повышая температуру до -30°C. Затем добавляли йод (2,94 г, 11,5 ммоль) в THF (10 мл), поддерживая температуру ниже -30°C. Реакцию останавливали с помощью 10% водного раствора Na2S2O5 и с помощью 10% водного раствора Na2S2O5 (100 мл) и воды (100 мл), затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан/EtOAc: 5/5). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали, получая 0,8 г (51 %) промежуточного соединения 23.
c) Получение промежуточного соединения 24
К смеси промежуточного соединения 23 (0,8 г, 2,27 ммоль) N,N-диэтилэтанамина (6,3 мл, 45,4 ммоль), CuI (44 мг, 0,23 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (160 мг, 0,23 ммоль) и THF (4 мл), предварительно дегазированной под вакуумом и заполненной N2, добавляли триметилсилилацетилен (1,65 мл, 11,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, фильтровали через слой целита и фильтрат разбавляли с помощью EtOAc (200 мл). Органический слой промывали несколько раз с помощью насыщенного водного раствора NH4Cl (5×50 мл до тех пор, пока pH не достигало 7), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc/циклогексан: от 2/8 до 4/6). Чистые фракции собирали и выпаривали растворитель, получая 0,138 г (23%) промежуточного соединения 24.
d) Получение промежуточного соединения 25
7-Хлоримидазо[1,2-a]пиридин (63 мг, 0,41 ммоль), промежуточное соединение 24 (146 мг, 0,4 ммоль), Cs2CO3 (134 мг, 0,41 ммоль), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (7 мкл, 0,07 ммоль) в DMF (1,1 мл) помещали в трубку. Смесь дегазировали с помощью N2 и быстро вводили дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (6 мг, 0,008 ммоль) и три-трет-бутилфосфин (5 мкл, 0,016 ммоль). Смесь опять дегазировали с помощью N2. Затем смесь нагревали при 150°C с помощью микроволнового излучения в течение 12 минут. Реакционную смесь распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (25 мл). Органический слой промывали с помощью рассола (25 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 0,16 г (>100%) промежуточного соединения 25, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
e) Получение промежуточного соединения 26
N-йодсукцинимид (0,1 г, 0,45 ммоль) добавляли порциями к промежуточному соединению 25 (0,15 г, 0,41 ммоль) в DMF (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем добавляли дополнительное количество N-йодсукцинимида (48 мг, 0,21 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К смеси добавляли воду (50 мл) и EtOAc (100 мл). После декантации органический слой промывали с помощью рассола (50 мл), затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 0,23 г (>100%) промежуточного соединения 26, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
f) Получение промежуточного соединения 27
Раствор промежуточного соединения 26 (210 мг, 0,43 ммоль), промежуточного соединения 4 (176,11 мг, 0,51 ммоль) и K3PO4 (181,05 мг, 0,85 ммоль) в диоксане (11,7 мл) и H2O (3 мл) дегазировали в течение нескольких минут с помощью азота. Затем добавляли Pddppf (34,81 мг, 0,043 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 5 часов. Затем реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 0,35 г (>100%) промежуточного соединения 27, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 1.10
a) Получение промежуточного соединения 28
Из смеси 7-хлоримидазо[1,2-a]пиридина (1,5 г, 8,06 ммоль), N-(3-бромфенил)-N'-этилмочевины (2,25 г, 9,27 ммоль) и Cs2CO3 (5,25 г, 16,12 ммоль) в DMSO (20 мл) удаляли кислород путем вакуумирования/заполнения N2 (x3). Добавляли трифенилфосфин (422,88 мг, 1,61 ммоль) и ацетат палладия(II) 47% Pd (180,98 мг, 0,81 ммоль) и из смеси опять удаляли кислород (x3), затем перемешивали и нагревали при 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и осадок отфильтровывали. Остаток растворяли в DCM/MeOH. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (90 г SiO2 15/40 мкм, элюент: DCM/MeOH/NH4OH от 100/0/0 до 95/5/0,5). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, получая 1,8 г (71 %) промежуточного соединения 28.
b) Получение промежуточного соединения 29
Смесь промежуточного соединения 28 (1,9 г, 6,04 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (4,6 г, 18,11 ммоль), ацетата калия (2,37 г, 24,14 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре и дегазировали в течение 15 минут в токе N2. Добавляли при комнатной температуре трициклогексилфосфин (677 мг, 2,41 ммоль), затем трис(дибензилиденацетон)дипалладий (829 мг, 0,90 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и выливали в ледяную воду. Добавляли EtOAc и смесь фильтровали через слой целита, который промывали с помощью EtOAc. Органические и водный слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Органические слои объединяли, промывали с помощью рассола, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растирали с DIPE, фильтровали и сушили, получая 990 мг (40%) промежуточного соединения 29.
c) Получение промежуточного соединения 30
Раствор промежуточного соединение 14 (1 г, 2,17 ммоль), промежуточного соединения 42 (1,3 г, 4,34 ммоль), Cs2CO3 (2,12 г, 6,52 ммоль) в толуоле (20 мл), 1-бутаноле (5 мл) и H2O (20 мл) дегазировали с помощью N2 в течение 20 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,75 г, 0,65 ммоль) и смесь нагревали при 80°C в течение 20 часов в атмосфере N2. Смесь выливали в H2O и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле Irregular SiOH 20-45 мкм 450 г MATREX, подвижная фаза (DCM/MeOH/NH4OH 96/4/0,1). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 0,645 г (54%) промежуточного соединения 30.
Пример 1.11
a) Получение промежуточного соединения 31
Смесь 5-бром-3-пиридинамина (2 г, 0,012 моль) и 4-нитрофенилхлорформиата (3,03 г, 0,015 моль) в THF (20 мл) нагревали при 60°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 2,2,2-трифторэтанамин (1,02 мл, 0,013 моль), затем N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамин (5,73 мл, 0,035 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выливали в 2 н. NaOH и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали с помощью воды и рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из Et2O, получая 2,64 г (76%) промежуточного соединения 31. MP=188°C (прибор Кофлера).
b) Получение промежуточного соединения 32
Смесь промежуточного соединения 31 (1,58 г, 5,3 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би-1,3,2-диоксаборолана (2,69 г, 10,6 ммоль), ацетата калия (1,56 г, 15,9 ммоль) в DMSO (13,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2 (барботирование). Через 30 минут добавляли Pddppf (388 мг, 0,53 ммоль) и смесь нагревали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью EtOAc (200 мл) и выливали в воду (150 мл). Смесь фильтровали через слой целита (целит промывали с помощью EtOAc). После декантации и разделения органический слой промывали с помощью насыщенного раствора NaCl (2×150 мл) и воды (1×150 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали со смесью 50/50 Et2O/петролейный эфир, получая 1,4 г (77%) промежуточного соединения 32.
c) Получение промежуточного соединения 33
K3PO4 (1,06 г, 4,98 ммоль) растворяли в H2O (3,9 мл). Полученный раствор добавляли к промежуточному соединению 32 (1,29 г; 3,74 ммоль) и 7-хлор-3-йодимидазо[1,2-a]пиридину (0,69 г; 2,49 ммоль) в диоксане (14,2 мл) в токе N2. Полученную смесь дегазировали с помощью N2 в течение 30 минут. Затем добавляли Pddppf (0,091 г, 0,00012 моль) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи в токе N2. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой дважды промывали с помощью насыщенного водного раствора NaCl, затем сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 90 г, DCM/MeOH/NH4OH: от 100/0/0 до 85/15/0,5). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, получая 0,82 г (89%) промежуточного соединения 33.
Пример 1.12
a) Получение промежуточного соединения 34
1-(1-Метилэтил)-1H-имидазол (330 мг, 3,00 ммоль) растворяли в THF (2,5 мл) при комнатной температуре, и полученный раствор охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям бутиллитий 1,6 M в гексане (1,87 мл, 3,00 ммоль). После завершения добавления температуру повышали до 0°C и реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 минут. Затем реакционную смесь охлаждали при -78°C и добавляли по каплям раствор йода (844,81 мг, 3,30 ммоль) в THF (5 мл). Опять повышали температуру до 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут при этой температуре, затем останавливали реакцию с помощью 10% раствора Na2S2O3. Реакционную смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой промывали с помощью воды, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая 500 мг (71%) промежуточного соединения 34.
b) Получение промежуточного соединения 35
Триметилсилилацетилен (4,46 мл, 31,35 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 34 (1,48 г, 6,27 моль), N,N-диэтилэтанамина (17,45 мл, 125,40 ммоль), дихлорбис(трифенилфосфин)палладия (440,08 мг, 0,63 ммоль) и CuI (119,41 мг, 0,63 ммоль) в THF (11 мл), предварительно дегазированной путем вакуумирования и заполнения N2. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и соли промывали Et2O. Фильтрат выпаривали досуха. Остаток помещали в Et2O, соли опять отфильтровывали и фильтрат выпаривали, получая 2 г промежуточного соединения 35, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 1.13
a) Получение промежуточного соединения 36
Метиловый эфир 2-амино-4-пиридинкарбоновой кислоты (20 г, 131,5 ммоль), 2-хлорацетальдегид 50 масс.% раствор в воде (22,5 мл, 197,2 ммоль), NaH2CO3 (22,1 г, 262,9 ммоль) в EtOH (200 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и выпаривали EtOH. Остаток дважды экстрагировали из DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали, получая 20,9 г промежуточного соединения 36. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
b) Получение промежуточного соединения 37
Моногидрат гидразина (20,3 мл, 65,3 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 36 (11,5 г, 65,28 ммоль) в MeOH (300 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов, затем добавляли моногидрат гидразина (10 мл, 454 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывали, промывали с помощью небольшого количества EtOH и сушили, получая 7,2 г (63%) промежуточного соединения 37, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
c) Получение промежуточного соединения 38
Промежуточное соединение 37 (7,2 г; 40,87 ммоль) и H2SO4 (0,23 мл) в 1,1,1-триэтоксиэтане (202 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры осадок отфильтровывали, промывали с помощью EtOH и сушили с получением твердого вещества 1. К фильтрату добавляли воду и DCM и органический слой промывали с помощью воды, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества 2. Твердые вещества 1 и 2 смешивали, помещали в EtOH (в минимальное количество) и фильтровали с получением 7,2 г (88%) промежуточного соединения 38. Концентрирование фильтрата и затем еще одна фильтрация давали дополнительное количество 0,92 г (11%) промежуточного соединения 38.
d) Получение промежуточного соединения 39
Из смеси промежуточного соединения 38 (3,5 г, 14,34 ммоль), 3-йодбензоламина (1,7 мл, 14,34 ммоль) и Cs2CO3 (9,34 г, 28,67 ммоль) в DMSO (20 мл) удаляли кислород путем вакуумирования/заполнения N2 (x3). Добавляли трифенилфосфин (0,75 г, 2,87 ммоль) и ацетат палладия(II) 47% Pd (0,3 г, 1,43 ммоль) и из смеси снова удаляли кислород (x3), затем перемешивали и нагревали при 100°C в течение 4 часов. Добавляли воду и EtOAc и смесь фильтровали через слой целита, который промывали с помощью DCM. Органический слой промывали с помощью воды, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали, получая 540 мг (13%) промежуточного соединения 39, непосредственно используемого на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример 1.14
a) Получение промежуточного соединения 40
Смесь 3-(фенилметокси)пропаналя (4,5 г, 27,40 ммоль) и тиосемикарбазида (2,48 г, 27,40 ммоль) в EtOH (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из DIPE. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 5,4 г (83%) промежуточного соединения 40.
b) Получение промежуточного соединения 41
FeCl3 (18,62 мл, 68,26 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 40 (5,4 г, 22,75 ммоль) в H2O (60 мл). Смесь нагревали при 90°C в течение 2 часов. Смесь выпаривали досуха и остаток обрабатывали с помощью водного раствора NH4OH. Смесь экстрагировали с помощью DCM. Нерастворимые вещества отфильтровывали. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали, получая 3,9 г (73%) промежуточного соединения 41.
c) Получение промежуточного соединения 42
HBr (34 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения 41 (3,4 г, 14,45 ммоль) в H2O (34 мл). Смесь охлаждали до 0°C и добавляли CuHBr (0,21 г, 1,44 ммоль). Добавляли по каплям раствор NaNO2 (1,0 г, 14,45 ммоль) в H2O (34 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут при 5°C и нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Раствор выливали в H2O, подщелачивали с помощью K2CO3 (до тех пор, пока значение pH смеси не достигало 8) и экстрагировали ДСМ. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (5,4 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiO2 15-40 мкм DCM 100%). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали, получая 2,9 г (67%) промежуточного соединения 42.
Пример 1.15
a) Получение промежуточного соединения 44
К раствору промежуточного соединения 43
(1,96 г, 4,98 ммоль) (получали по методике, аналогичной методике в примере B1a) в MeOH (50 мл) добавляли по каплям HCl (50 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры, выливали в H2O, подщелачивали с помощью 10% водного раствора K2CO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток помещали в DIPE/EtOAc, фильтровали и сушили под вакуумом, получая 1,1 г (75%) промежуточного соединения 44.
Пример 1.16
a) Получение промежуточного соединения 45
Из смеси 7-хлоримидазо[1,2-a]пиридина (200 мг, 1,08 ммоль), 1,1-диметилэтилового эфира N-(3-йодфенил)карбаминовой кислоты (0,40 г, 1,24 ммоль) и Cs2CO3 (0,7 г, 2,15 ммоль) в DMSO (2,5 мл) удаляли кислород путем вакуумирования/заполнения N2 (x3). Добавляли трифенилфосфин (56,38 мг, 0,22 ммоль) и ацетат палладия(II) 47% Pd и из смеси снова удаляли кислород (x3), затем перемешивали и нагревали при 100°C в закрытой трубке в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду. Осадок фильтровали и промывали несколько раз с помощью воды, затем растворяли в EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (480 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30 г SiO2 15/40 мкм - элюент: DCM/MeOH/NH4OH 97/3/0,3). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, получая 255 мг (69%) промежуточного соединения 45.
b) Получение промежуточного соединения 46
Промежуточное соединение 45 (3,2 г, 9,3 ммоль), 5-этинил-1-метил-1H-имидазол (4,94 г, 46,5 ммоль), Cs2CO3 (6,06 г, 2,90 ммоль), хлорид палладия(II) (0,17 мг, 0,93 ммоль), трициклогексилфосфин (0,52 мг, 1,86 ммоль) и DMSO (29 мл) смешивали вместе и смесь дегазировали 5 раз под вакуумом. Затем смесь нагревали в течение 2 часов при 100°C. Реакционную смесь распределяли между водой (150 мл) и EtOAc (150 мл) и полученную суспензию фильтровали через слой целита. Органический слой промывали с помощью водного насыщенного раствора NaCl (150 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (200 г SiO2 15/40) (DCM/MeOH/NH4OH: от 100/0/0 до 98/2/0,2 через 10 минут, затем 98/2/0,2 в течение 5 минут, затем 97/3/0,3 через 5 минут и 7/3/0,3 в течение 20 минут). Собирали требуемую фракцию и растворитель выпаривали, получая 1,1 г (29%) промежуточного соединения 46.
c) Получение промежуточного соединения 47
HCl (1,1 г, 2,66 ммоль) добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 46 (3 мл) в MeOH (11 мл) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли с помощью DCM и останавливали реакцию с помощью 10% раствора K2CO3 при 0°C. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха, получая 0,78 г (93%) промежуточного соединения 47.
d) Получение промежуточного соединения 48
Смесь промежуточного соединения 47 (0,75 г, 2,39 ммоль) и 4-нитрофенилхлорформиат (0,48 г, 2,39 ммоль) в THF (37,5 мл) нагревали при 60°C в течение 2 часов и охлаждали до комнатной температуры в течение 5 часов. Осадок фильтровали, промывали с помощью THF, затем с помощью Et2O и сушили под вакуумом, получая 1,1 г (99%) промежуточного соединения 48.
Получение конечных продуктов
Пример 2.1
a 1) Получение соединения 250
Раствор промежуточного соединения 2 (1,1 г, 2,87 ммоль), промежуточного соединения 4 (1,18 г, 3,44 ммоль), K3PO4 (1,22 г, 5,74 ммоль) в диоксане (75 мл) и H2O (20 мл) дегазировали в течение нескольких минут с помощью азота. Затем добавляли Pddppf (0,12 г, 0,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок помещали в 10% водный раствор K2CO3, затем промывали с помощью MeOH и сушили в токе воздуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (Irregular SiOH 15-40 мкм 300 г MERCK, подвижная фаза (DCM/MeOH/NH4OH 93/7/0,5). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток помещали в ACN, затем осадок отфильтровывали и сушили, получая 177 мг (13%) соединения 250. MP>280°C (прибор Кофлера).
a 2) Получение соединения 251
Раствор промежуточного соединения 9 (400 мг, 1,02 ммоль), промежуточного соединения 6 (412 мг, 1,14 ммоль) и K3PO4 (484 мг, 2,28 ммоль) в диоксане (25 мл) и H2O (5 мл) дегазировали в течение 15 минут с помощью азота. Затем добавляли Pddppf (93 мг, 0,11 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 2 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и EtOAc. Затем смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали с помощью EtOAc, промывали с помощью рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали путем ахиральной суперкритической жидкостной хроматографии на AMINO 6 мкм 150×21,2 мм, подвижная фаза (0,3% изопропиламин, 60% CO2, 40% MeOH). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из DIPE и осадок желтого цвета отфильтровывали, сушили под вакуумом, получая 111 мг (19%) соединения 251. MP=263°C (ДСК).
b) Получение соединения 252
Раствор промежуточного соединения 12 (400 мг; 1,13 ммоль), промежуточного соединения 7 (548 мг; 1,46 ммоль) в диоксане (15 мл) дегазировали путем барботирования через него N2. Добавляли K3PO4 (478 мг; 2,25 ммоль), Pddppf (19 мг, 0,022 ммоль), H2O (5 мл) и EtOH (2 мл) в токе N2. Смесь нагревали при 80°C в течение 5 часов. Раствор выливали в ледяную воду и фильтровали через слой целита. Продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали досуха. Неочищенный продукт кристаллизовали из DCM с получением неочищенного продукта 1. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта 2. Оба продукта 1 и 2 очищали с помощью жидкостной хроматографии на нормальной фазе Irregular SiOH 15-40 мкм 300 г MERCK, подвижная фаза (0,5% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Чистую фракцию собирали и растворитель выпаривали, получая 35 мг (7%) соединения 252. MP=154°C (ДСК).
Пример 2.2
a) Получение соединения 253
Смесь промежуточного соединения 14 (0,8 г, 1,74 ммоль), 2-хлор-4-пиримидинкарбонитрила (0,48 г, 3,48 ммоль), Na2CO3 (4 мл) в 1,2-диметоксиэтане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре и дегазировали с помощью N2 в течение 30 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,15 г, 0,13 ммоль) и смесь нагревали при 130°C в течение 30 минут. Реакцию проводили в микроволновой системе (Biotage 60). Смесь выливали в воду и фильтровали через слой целита. Органический слой экстрагировали с помощью DCM, отделяли, сушили, фильтровали, концентрировали досуха и очищали с помощью нормальной фазы (картридж 15-40 мкм 30 г), подвижной фазы (0,5% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). Собирали требуемую фракцию и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из DIPE, осадок фильтровали, сушили под вакуумом, получая 0,149 г (20%) соединения 253. MP=210°C (прибор Кофлера).
b) Получение соединения 165B
Промежуточное соединение 14 (1 г, 2,17 ммоль), 4-амино-2-хлор-5-пиридинкарбонитрил (0,5 г, 3,26 ммоль) и карбонат натрия (2,3 г, 21,7 ммоль) разбавляли с помощью DME (20 мл) и воды (10 мл). Полученную смесь дегазировали в потоке N2 в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,25 г, 0,22 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 4 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и DME и концентрировали. Нерастворимые вещества отфильтровали, промывали с помощью воды и выливали в DCM. Осадок затем перемешивали в течение 3 часов, фильтровали и фильтрат выпаривали досуха. Полученный остаток выливали в DCM/MeOH (8/2), перемешивали в течение 2 часов. Осадок фильтровали, сушили и очищали с помощью обращенной фазы на X-Terra-C18 10 мкм 19×150 мм, подвижная фаза (градиент от 20% NH4HCO3 0,5% (pH 10), 80% ACN до 0% NH4HCO3 0,5% (pH 10), 100% ACN). Собирали требуемую фракцию, и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из Et2O, осадок фильтровали и сушили под вакуумом, получая 0,052 г соединения 165B. MP=161°C (ДСК).
Пример 2.3
a) Получение соединения 255
Смесь 6-хлор-3-пиридазинкарбонитрила (211 мг, 1,43 ммоль), промежуточного соединения 14 (858 мг, 1,86 ммоль), K3PO4 (455 мг, 2,15 ммоль), дициклогексил(2',6'-диметокси-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (294 мг, 0,72 ммоль) в толуоле (10 мл) и EtOH (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 минут добавляли порциями ацетат палладия(II) 47% Pd (97 мг, 0,43 ммоль). Затем смесь нагревали при 80°C в течение 5 часов. Раствор выливали в ледяную воду и добавляли DCM. Смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали с помощью DCM, органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью нормальной фазы на Irregular SiOH 15-40 мкм 300 г MERCK, подвижной фазы (0,5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток дополнительно очищали с помощью ахиральной суперкритичной жидкостной хроматографии на 2-этилпиридине 6 мкм 150×21,2 мм, подвижная фаза (0,3% изопропиламин, 80% CO2, 20% EtOH). Собирали требуемую фракцию и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из Et2O, получая 33 мг (5%) соединения 255. MP=267°C.
b) Получение соединения 256
Смесь 1,1-диметилэтилового эфира N-[1-(5-бром-2-пиридинил)-4-пиперидинил]карбаминовой кислоты (480 мг, 1,35 ммоль), промежуточного соединения 14 (930 мг; 2,02 ммоль), K3PO4 (428 мг; 2,02 ммоль), дициклогексил(2',6'-диметокси[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (277 мг; 0,67 ммоль) в толуоле (20 мл) и EtOH (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в токе N2. Через 10 минут добавляли порциями ацетат палладия(II) 47% Pd (90,75 мг; 0,40 ммоль). Затем смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Раствор выливали в ледяную воду, добавляли DCM и смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат экстрагировали с помощью DCM, органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью нормальной фазы на Irregular SiOH 20-45 мкм 450 г MATREX, подвижной фазы (0,5% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Собирали требуемую фракцию и растворитель выпаривали, получая 587 мг (71%) соединения 256. MP=250/255°C (прибор Кофлера).
Пример 2.4
Получение соединения 257
Раствор промежуточного соединения 14 (0,60 г, 1,31 ммоль), 2-хлор-, -диметил-5-пиримидинметанола (0,34 г, 1,97 ммоль), Cs2CO3 (1,25 г, 3,94 ммоль) в толуоле (13 мл), 1-бутанола (13 мл) и H2O (4 мл) дегазировали с помощью N2 в течение 20 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,46 г, 0,39 ммоль), и смесь нагревали при 80°C (баня при 85°C) в течение 6 часов в атмосфере N2. Смесь выливали в H2O и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью нормальной фазы на Irregular SiOH 15-40 мкм 300 г Merck, подвижная фаза (1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток дополнительно очищали с помощью ахиральной суперкритической жидкостной хроматографии на 2-этилпиридине 6 мкм 150×21,2 мм, подвижная фаза (0,3% изопропиламин, 75% CO2, 25% EtOH). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 0,13 г (21%) соединения 257. MP=146°C (прибор Кофлера).
Пример 2.5
Получение соединения 258
Смесь промежуточного соединения 15 (520 мг, 1,17 ммоль) и 2-хлор-5-фтор-4-пиримидинамина (258 мг, 1,75 ммоль) в насыщенном водном растворе Na2CO3 (3 мл) и DME (15 мл) дегазировали путем барботирования через нее азота в течение 15 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (67 мг, 0,058 ммоль) и смесь нагревали при 80°C в течение 5 часов. Раствор охлаждали, выливали в ледяную воду и DCM. Смесь фильтровали через слой целита и фильтрат экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью нормальной фазы на сферической SiOH 10 мкм 60 г PharmPrep MERCK, подвижная фаза (0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из DIPE. Продукт отфильтровывали, получая 71 мг (12%) соединения 258. MP=185°C (прибор Кофлера).
Пример 2.6
Получение соединения 259
Азетидин (720 мкл, 10,71 ммоль) добавляли к 50/50 смеси суспензии промежуточного соединения 18 (573,66 мг, 1,07 ммоль) в THF/DCM (20 мл), и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (800 мг) очищали с помощью нормальной фазы на Stability Silica 5 мкм 150×30,0 мм, мобильная фаза (градиент от 0,3% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH до 1,4% NH4OH, 86% DCM, 14% MeOH). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из ACN. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 60 мг (11%) соединения 259. MP=195°C (прибор Кофлера).
Пример 2.7
Получение соединения 260
Смесь промежуточного соединения 18 (175,65 мг, 0,33 ммоль), раствора N-метилметанамина в THF 2,0 M (0,25 мл, 0,49 ммоль) и Cs2CO3 (320,61 мг, 0,98 ммоль) в DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью нормальной фазы на Stability Silica 5 мкм 150×30,0 мм, подвижная фаза (градиент от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH до 1,3% NH4OH, 87% DCM, 13% MeOH). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха, получая 23 мг (14%) соединения 260. MP=130°C (прибор Кофлера).
Пример 2.8
Получение соединения 261
Промежуточное соединение 21 (0,6 г, 1,33 ммоль) растворяли в H2SO4 (5 мл) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь нейтрализовывали с помощью NaOH (3 н.) при 0°C. Затем осадок фильтровали и помещали в 9/1 смесь DCM/MeOH. Осадок фильтровали, получая фракцию 1 (15 мг). Фильтрат концентрировали и помещали в 1/1 смесь DCM/Ацетон (5 мл). Осадок фильтровали, получая фракцию 2 (70 мг). Обе фракции 1 и 2 смешивали, снова промывали с помощью 5 мл 1/1 смеси DCM/ацетон. Осадок отфильтровывали и сушили, получая 80 мг (14%) соединения 261. MP>260°C (прибор Кофлера).
Пример 2.9
Получение соединения 262
Промежуточное соединение 27 (250 мг, 0,43 ммоль) растворяли в THF (5 мл). Затем добавляли тетрабутиламмонийфторид (192 мкл, 0,64 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли дополнительное количество тетрабутиламмонийфторида (100 мкл, 0,34 ммоль) и реакционную смесь перемешивали еще в течение 5 часов. Затем смесь распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (50 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью нормальной фазы на Stability Silica 5 мкм 150×30,0 мм, подвижная фаза (градиент от 0,3% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH до 1,4% NH4OH, 86% DCM, 14% MeOH). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток подвергали осаждению из CH3CN/MeOH, получая 0,055 г (27%) соединения 262. MP=228°C (прибор Кофлера).
Пример 2.10
Получение соединения 263
Раствор трибромборана (2,17 мл, 2,17 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 30 (2,17 мл, 2,17 ммоль) в DCM (20 мл) при -10°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 при -10°C. Органический слой отделяли, промывали с помощью рассола, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью нормальной фазы на картридже 15-40 мкм 30 г, подвижная фаза (97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали в Et2O, получая 118 мг (23%) соединения 263. MP=230°C (прибор Кофлера).
Пример 2.11
a) Получение соединения 264
Из смеси промежуточного соединения 28 (1,8 г, 5,72 ммоль), 5-этинил-1-метил-1H-имидазола (2,90 мл, 28,59 ммоль) и Cs2CO3 (3,73 г, 11,44 ммоль) в сухом DMSO (30 мл) удаляли кислород путем вакуумирования/заполнения N2 (x3). Добавляли трициклогексилфосфин (320,73 мг, 1,14 ммоль) и хлорид палладия(II) (102,55 мг, 0,57 ммоль) и из смеси опять удаляли кислород (x3), затем перемешивали и нагревали при 100°C в атмосфере N2 в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Смесь фильтровали через слой целита. Фильтрат декантировали и водный слой экстрагировали еще 3 раза с помощью EtOAc. Затем промывали слой целита с помощью DCM/MeOH 90/10. Объединенные органические слои промывали с помощью насыщенного водного раствора NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (6 г) пропускали через слой SiO2 63/200 мкм (элюент: DCM/MeOH 90/10). Фракции собирали и растворитель выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью нормальной фазы на Irregular SiOH 20-45 мкм 450 г MATREX, подвижная фаза (0,5% NH4OH, 93% DCM, 7% MeOH). Требуемую фракцию собирали, выпаривали и помещали в 2 мл MeOH при комнатной температуре. Затем добавляли ACN до тех пор, пока не осаждалось соединение, получая 0,42 мг (19%) соединения 264. MP=163°C (прибор Кофлера).
b) Получение соединения 265
Из смеси промежуточного соединения 33 (0,71 г, 1,92 ммоль), 5-этинил-1-метил-1H-имидазола (0,97 мл, 9,6 ммоль) и Cs2CO3 (1,25 г, 3,84 ммоль) в DMSO (7 мл) удаляли кислород путем вакуумирования/заполнения N2 (x3). Добавляли дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий (85 мг, 0,12 ммоль), и из смеси опять удаляли кислород (x3), затем перемешивали и нагревали при 100°C в атмосфере N2 в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, реакцию останавливали с помощью воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенное вещество помещали в DCM/MeOH (9/1). Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, промывали с помощью DCM/MeOH (9/1). Затем фильтрат промывали с помощью воды, и органические слои смешивали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью нормальной фазы на Irregular SiOH 15-40 мкм 300 г MERCK, подвижная фаза (0,8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из MeOH и Et2O, получая 0,182 г (22%) соединения 265. MP>250°C (прибор Кофлера).
c) Получение соединения 266
Из смеси промежуточного соединения 35 (1,29 г, 6,27 ммоль) в DMSO (15 мл) удаляли кислород путем вакуумирования/заполнения N2 (x3). Добавляли Cs2CO3 (2,04, 6,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли промежуточное соединение 28 (950 мг, 2,58 ммоль), трициклогексилфосфин (175,83 мг, 0,63 ммоль) и хлорид палладия(II) (56,22 мг, 0,31 ммоль) и из смеси опять удаляли кислород (x3), затем перемешивали и нагревали при 100°C в атмосфере N2 в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Смесь фильтровали в воронке Бюхнера. Фильтрат декантировали и водный слой экстрагировали еще 3 раза с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали с помощью насыщенного водного раствора NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью нормальной фазы на Stability Silica 5 мкм 150×30,0 мм, подвижная фаза (градиент от 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH до 0,8% NH4OH, 92% DCM, 8% MeOH). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха, получая 18 мг (1,5%) соединения 266.
Пример 2.12
a) Получение соединения 267
К раствору промежуточного соединения 48 (0,48 г, 1,0 ммоль) в THF (16 мл) добавляли N,N-диэтилэтанамин (168 мкл, 1,2 ммоль) и 0,5 н. раствор NH3 в диоксане (8 мл, 4 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Затем добавляли дополнительное количество 0,5 н. раствора NH3 в диоксане (4 мл, 2 ммоль) и смесь перемешивали еще в течение 2 часов. Опять добавляли дополнительное количество 0,5 н. раствора NH3 в диоксане (4 мл, 2 ммоль) для завершения реакции. Суспензию желтого цвета фильтровали, получая фракцию 1. Фильтрат разбавляли с помощью DCM (100 мл) и промывали с помощью воды (50 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали, получая фракцию 2. Фракцию 1 очищали с помощью обращенной фазы на X-Bridge-C18 5 мкм 30×150 мм, подвижная фаза (градиент от 20% NH4HCO3 0,5%, 80% ACN до 0% NH4HCO3 0,5%, 100% ACN). Фракцию 2 очищали с помощью обращенной фазы на X-Bridge-C18 5 мкм 30×150 мм, подвижная фаза (градиент от 80% NH4HCO3 0,5%, 20% ACN до 0% NH4HCO3 0,5%, 100% ACN). Чистые фракции обеих очисток собирали, получая 0,235 г (65%) соединения 267. MP=162°C (прибор Кофлера).
Пример 2.13
Получение соединения 268
К раствору промежуточного соединения 44 (0,28 г, 0,95 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) добавляли цианат калия (0,12 г, 1,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель выпаривали и остаток помещали в DCM/10% водный K2CO3. Органический слой отделяли, промывали с помощью рассола, сушили (MgSO4), фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали с помощью нормальной фазы на Irregular SiOH 15-40 мкм 300 г MERCK, подвижная фаза (0,5% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (0,170 г) кристаллизовали из DIPE/ACN (90/10), осадок фильтровали и сушили под вакуумом, получая 0,142 г (44%) соединения 268. MP=259°C (прибор Кофлера).
Пример 2.14
a) Получение соединения 269
HCl (2,65 мл, 13,2 ммоль) добавляли к раствору соединения 317 (263 мг; 0,44 ммоль) в 2-пропаноле (10,5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение времени, необходимого для полного снятия защиты, и охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали, промывали с помощью 2-пропанола и сушили, получая 110 мг (38%) соединения 269. MP=200°C (прибор Кофлера).
b) Получение соединения 270
Смесь соединения 269 (223 мг, 0,42 ммоль), 2-бромэтанола (105 мг, 0,84 ммоль), NaHCO3 (105 мг, 1,26 ммоль) в EtOH (7 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем при 70°C в течение 12 часов. Добавляли H2O и DCM. Осадок отфильтровывали и сушили, получая фракцию 1. Органический слой промывали с помощью насыщенного водного раствора NaCl, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали, получая фракцию 2. Водный слой экстрагировали с помощью DCM, используя непрерывный метод, с получением после испарения фракции 3.
Фракции 1, 2 и 3 смешивали и очищали с помощью нормальной фазы на Stability Silica 5 мкм 150×30,0 мм, подвижная фаза (градиент от 0,3% NH4OH, 97% DCM, 3% MeOH до 1,4% NH4OH, 86% DCM, 14% MeOH). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 18 мг (8%) соединения 270. MP=179,8°C (ДСК).
c) Получение соединения 271
TFA (0,3 мл) добавляли к раствору соединения 318 (0,11 г, 0,17 ммоль) в DCM (3 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, добавляли H2O, и раствор подщелачивали с помощью K2CO3. Водный слой экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4 и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью обращенной фазы на E5420 X-Bridge-C18 5 мкм 30×150 мм, подвижная фаза (градиент от 80% NH4HCO3 0,5%, 20% ACN до 0% NH4HCO3 0,5%, 100% ACN). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали досуха, получая 53,2 мг (60%) соединения 271. MP=80°C (прибор Кофлера).
d) Получение соединения 272
Соединение 271 (0,155 г, 0,3 ммоль), N,N-диметилсульфамоилхлорид (42 мкл, 0,4 ммоль), N-этил-N-(1-метилэтил)-2-пропанамин (0,155 мл, 0,9 ммоль) в THF (12 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Раствор охлаждали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (SiO2: 15-40 мкм/30 г, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH: 95/5/0,5. Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток снова очищали с помощью обращенной фазы на E5462 X-Bridge-C18 5 мкм 30×150 мм, подвижная фаза (градиент от 60% NH4HCO3 0,5%, 40% ACN до 0% NH4HCO3 0,5%, 100% ACN). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 31,5 мг (17%) соединения 272. MP=145°C (прибор Кофлера).
Пример 2.15
Получение соединения 273
Соединение примера 102 (210 мг, 0,47 ммоль), N,N-диметил-4-пиридинамин (12 мг, 0,094 ммоль), 2-метилпропилхлорформиат (190 мкл, 1,46 ммоль) и N,N-диэтилэтамин (230 мкл, 1,65 ммоль) в THF (5 мл) перемешивали при 70°C в течение 24 часов. Добавляли EtOAc и H2O. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью нормальной фазы на Irregular SiOH 15-40 мкм 300 г MERCK, подвижная фаза (градиент от 0,2% NH4OH, 98% DCM, 2% MeOH до 1,1% NH4OH, 89% DCM, 11% MeOH). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали. Остаток снова очищали с помощью обращенной фазы на X-Bridge-C18 5 мкм 30×150 мм, подвижная фаза (градиент от 60% NH4HCO3 0,5%, 40% ACN до 0% NH4HCO3 0,5%, 100% ACN). Требуемую фракцию собирали и растворитель выпаривали, получая 54 мг (21%) соединения 273. MP=215,2°C (ДСК).
Пример 2.16
Получение соединения 274
Соединение 299 (330 мг, 0,65 ммоль) и Ni (396 мг, 6,75 ммоль) в NH3 7 н. в MeOH (50 мл) гидрировали при давлении 4 бар при комнатной температуре в автоклаве в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и выпаривали. Остаток очищали с помощью нормальной фазы на картридже 15-40 мкм 30 г, подвижная фаза (1,2% NH4OH, 88% DCM, 12% MeOH). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 290 мг (87%) соединения 274. MP=190°C (ДСК).
Пример 2.17
Получение соединения 275
Соединение примера 102 (0,5 г, 1,12 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (0,73 г, 3,37 ммоль) и пиридин (0,32 мл, 3,93 ммоль) в THF (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Добавляли воду и 3 н. HCl. Смесь экстрагировали с помощью DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с помощью нормальной фазы на Stability Silica 5 мкм 150×30,0 мм, подвижная фаза (градиент от 0% NH4OH, 100% DCM, 0% MeOH до 0,6% NH4OH, 94% DCM, 6% MeOH). Требуемую фракцию собирали и дополнительно очищали с помощью обращенной фазы на X-Terra-C18 10 мкм 19×150 мм, подвижная фаза (градиент от 40% NH4HCO3 0,5%, 60% MeOH до 0% NH4HCO3 0,5%, 100% MeOH). Требуемую фракцию собирали и растворитель выпаривали, получая 24 мг (3,3%) соединения 275. MP=157,7°C (ДСК).
Пример 2.18
Получение соединения 276
Алюмогидрид лития 1M в THF (3,04 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к суспензии соединения 290 (476 мг, 1,01 ммоль) в THF (57 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Осторожно добавляли ледяную воду (0,20 мл), затем 3 н. NaOH (0,20 мл) и воду (0,60 мл). Реакционную смесь распределяли между DCM/MeOH (90/10) и водой. Водный слой экстрагировали один раз с помощью DCM/MeOH (90/10). Органические слои смешивали, сушили над MgSO4, концентрировали и фильтровали. Остаток очищали с помощью нормальной фазы на картридже 15-40 мкм 30 г, подвижная фаза (0,5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (120 мг, твердое вещество желтого цвета) не являлся достаточно чистым, и его опять очищали с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой. Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали, получая 65 мг (14%) соединения 276. MP=222°C (прибор Кофлера, происходило разложение, а не плавление).
Пример 2.19
Получение соединения 277
Смесь соединения 312 (90 мг, 0,18 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (23 мг, 0,54 ммоль) в THF/H2O (10/1, 6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 часов. Реакционную смесь подкисляли с помощью 3 н. HCl и раствор выпаривали досуха. Твердый остаток помещали в ACN/воду. Осадок отфильтровывали и снова помещали в ACN. После перемешивания в течение 1 часа и фильтрации получали 42 мг соединения 277. MP>260°C.
Пример 2.20
Получение соединения 278
NaBH4 (24,98 мг, 0,66 ммоль) добавляли порциями при комнатной температуре к суспензии соединения 292 (250 мг, 0,55 ммоль) в MeOH (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакцию останавливали с помощью воды и осадок отфильтровывали. Твердое вещество растворяли в DCM/MeOH и органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью нормальной фазы на картридже 15-40 мкм 30 г, подвижная фаза (1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха. Остаток (100 мг) кристаллизовали из ACN/MeOH. Осадок отфильтровывали и дополнительно очищали с помощью обращенной фазы на X-Bridge-C18 5 мкм 30×150 мм, подвижная фаза (градиент от 40% NH4HCO3 0,5%, 60% MeOH до 0% NH4HCO3 0,5%, 100% MeOH). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, получая 60 мг (24%) соединения 278. MP=224°C (прибор Кофлера).
Пример 2.21
Получение соединения 279
В атмосфере N2 гидрид натрия (67,4 мг, 1,68 ммоль) добавляли порциями к раствору соединения примера 102 (500 мг, 1,13 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,105 мл, 1,35 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Смесь выливали в воду, и продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой промывали с помощью воды (дважды), рассола, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (15-40 мкм, 30 г, DCM/MeOH/NH4OH 85/15/1). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали с помощью нормальной фазы на картридже 15-40 мкм 30 г, подвижная фаза (80% DCM, 20% MeOH) с получением 54 мг (9%) соединения 279. MP>350°C (ДСК).
Аналитический раздел, относящийся к методу жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии соединений 250-337
Общая методика 1
Для измерений с помощью жидкостной хроматографии (LC) использовали систему Acquity UPLC (сверхэффективной жидкостной хроматографии) (фирмы Waters), включающую бинарный насос с дегазатором, автоматический дозатор, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную ниже в соответствующих методах, температуру колонки поддерживали порядка 40°C. Поток из колонки направляли в масс-спектрометрический (MS) детектор. MS-детектор был скомпонован вместе с источником электрораспылительной ионизации. На приборе Quattro (тройном квадрупольном масс-спектрометре фирмы Waters) напряжение электрораспыления составляло 3 киловольта, и температуру источника поддерживали при 130°C. В качестве распыляющего газа использовали азот. Регистрацию данных осуществляли с помощью системы обработки данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Методика 1
В дополнение к общей методике 1: сверхэффективную жидкостную хроматографию (UPLC) с обращенной фазой проводили на колонке Waters Acquity BEH (соединенная мостиковой связью гибридная композиция этилсилоксан/диоксид кремния) C18 (1,7 мкм, 2,1×100 мм) при расходе 0,35 мл/мин. Использовали две подвижных фазы (подвижная фаза A: 95% 7 мM ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) для осуществления градиентного условия от 90% A и 10% B (поддерживали в течение 0,5 минут) до 8% A и 92% B через 3,5 минуты, поддерживали в течение 2 минут, и назад к исходным условиям через 0,5 минут, поддерживали в течение 1,5 минут. Использовали объем вводимой пробы 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 вольт для режима с положительной и отрицательной ионизацией. Масс-спектры регистрировали путем сканирования от 100 до 1000 через 0,2 секунды, используя задержку между сканами 0,1 секунды.
Общая методика 2
ВЭЖХ измерения осуществляли с помощью системы Alliance HT 2795 (Waters), включающей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический дозатор, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, указанную ниже в соответствующих методах, температуру колонки поддерживали порядка 30°C. Поток из колонки направляли в масс-спектрометр. MS-детектор был скомпонован вместе с источником электрораспылительной ионизации. На приборе LCT (времепролетный масс-спектрометр Zspray™ фирмы Waters) напряжение электрораспыления составляло 3 киловольта, и температуру источника поддерживали при 100°C. В качестве распыляющего газа использовали азот. Регистрацию данных осуществляли с помощью системы обработки данных Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Метод 2
В дополнение к общей методике 2: ВЭЖХ с обращенной фазой проводили на колонке Waters Xterra-RP C18 (3,5 мкм, 4,6×100 мм) при расходе 0,8 мл/мин. Использовали две подвижных фазы (подвижная фаза A: 100% 7 мM ацетат аммония; подвижная фаза B: 100% ацетонитрил) для осуществления градиентного условия от 80% A и 20% B (поддерживали в течение 0,5 минуты) до 90% B через 4,5 минуты, 90% B в течение 4 минут и обратно приводили к равновесию с исходными условиями в течение 3 минут. Использовали объем вводимой пробы 5 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 вольт для режима с положительной и отрицательной ионизацией. Масс-спектры регистрировали путем сканирования от 100 до 1000 через 0,4 секунды, используя задержку между сканами 0,3 секунды.
Ниже в таблице приведены соединения, полученные в описанных выше примерах или аналогичным способом (Ex: обозначает пример; температуру плавления (MP) определяли либо на приборе Коффлера K=Коффлер (°C) или с помощью ДСК=дифференциальной сканирующей калориметрии (°C); данные LCMS: Rt=время удерживания в минутах, MH+ является протонированной массой и метод обозначает метод, с помощью которого регистрировали данные LCMS).
MH+: 474 Метод: 1
(K)
MH+: 499 Метод: 1
MH+: 476 Метод: 1
MH+: 438 Метод: 1
(K)
MH+: 453 Метод: 1
(ДСК)
MH+: 438 Метод: 1
(K)
260,3 (ДСК)
(K)
MH+: 471 Метод: 1
(К)
MH+: 514 Метод: 1
(К)
MH+: 497 Метод: 1
(K)
185,4
(ДСК)
MH+: 485 Метод: 1
(K)
MH+: 434 Метод: 1
(K)
MH+: 469 Метод: 1
(K)
MH+: 463 Метод: 2
(К)
MH+: 385 Метод: 1
(К)
MH+: 440 Метод: 1
(K)
MH+: 467 Метод: 1
MH+: 375 Метод: 1
(ДСК)
MH+: 377 Метод: 1
(K)
MH+: 357 Метод: 1
(К)
MH+: 337 Метод: 1
(К)
MH+: 497 Метод: 1
(K)
MH+: 541 Метод: 1
(K)
179,8
(ДСК)
MH+: 524 Метод: 1
(K)
MH+: 631 Метод: 1
(K)
MH+: 546 Метод: 1
(K)
215,2
(ДСК)
MH+: 510 Метод: 1
MH+: 474 Метод: 1
MH+: 443 Метод: 1
(K)
MH+: 472 Метод: 1
(K)
MH+: 457 Метод: 1
(K)
MH+: 524 Метод: 1
(K)
MH+: 359 Метод: 1
(K)
MH+: 530 Метод: 1
(K)
MH+: 439 Метод: 1
(K)
MH+: 460 Метод: 1
(K)
MH+: 497 Метод: 1
(K)
MH+: 520 Метод: 1
(K)
MH+: 462 Метод: 1
(K)
MH+: 500 Метод: 1
(K)
MH+: 492 Метод: 1
(K)
MH+: 471 Метод: 1
(K)
MH+: 471 Метод: 1
(K)
MH+: 460 Метод: 1
(K)
MH+: 455 Метод: 1
(K)
MH+: 477 Метод: 1
(K)
235,40 (ДСК)
MH+: 559 Метод: 1
(K)
MH+: 511 Метод: 1
(K)
MH+: 549 Метод: 1
MH+: 515 Метод: 1
(K)
MH+: 511 Метод: 1
(K)
MH+: 506 Метод: 1
(K)
267,18
(ДСК)
MH+: 480 Метод: 1
(K)
MH+: 481 Метод: 1
MH+: 431 Метод: 1
MH+: 497 Метод: 1
MH+: 443 Метод: 1
(ДСК)
MH+: 464 Метод: 1
MH+: 495 Метод: 1
MH+: 539 Метод: 1
(K)
248,89 (ДСК)
MH+: 470 Метод: 1
(K)
MH+: 447 Метод: 1
(ДСК)
MH+: 520 Метод: 1
MH+: 464 Метод: 1
(K)
MH+: 443 Метод: 1
MH+: 457 Метод: 1
MH+: 546 Метод: 1
(K)
MH+: 518 Метод: 1
(K)
MH+: 488 Метод: 1
MH+: 524 Метод: 1
(ДСК)
(K)
MH+: 477 Метод: 1
(K)
MH+: 469 Метод: 1
(K)
MH+: 469 Метод: 1
(K)
MH+: 496 Метод: 1
(K)
MH+: 470 Метод: 1
(K)
MH+: 472 Метод: 1
(K)
MH+: 469 Метод: 1
(K)
MH+: 453 Метод: 1
(K)
MH+: 457 Метод: 1
(ДСК)
MH+: 335 Метод: 1
(ДСК)
MH+: 397 Метод: 1
(K)
MH+: 510 Метод: 1
(K)
MH+: 560 Метод: 1
(K)
188,14
(ДСК)
MH+: 458 Метод: 1
(K)
MH+: 457 Метод: 1
(K)
MH+: 553 Метод: 1
(K)
MH+: 472 Метод: 1
(K)
(K)
Определения биологической активности
Исследования ингибирующей активности в отношении киназы FGFR3 и PDGFR in vitro
Ферменты (фирмы Upstate) получали при 2x-конечной концентрации в 1x буфере для анализа киназы (таблица 1). Затем ферменты инкубировали вместе с испытуемыми соединениями, биотинилировали Flt3 субстрат (биотин-DNEYFYV) (Cell Signalling Technology Inc.) и АТФ. Реакцию проводили в течение 3 часов (FGFR3) или 2,5 часов (PDGFR-бета) при комнатной температуре на планшетном шейкере при 900 об/мин, затем останавливали с помощью 20 мкл 35 мM EDTA, pH 8 (FGFR3) или 55 мM EDTA, pH 8 (PDGFR-бета). Затем в каждую лунку добавляли двадцать мкл 5x смеси для детекции (50 мM HEPES pH 7,5, 0,1% BSA, 2 нM Eu-анти-pY (PY20) (PerkinElmer), 15нM SA-XL665 (Cisbio) для FGFR3 и 50 мM HEPES, pH 7,5, 0,5 M KF, 0,1% BSA, 11,34 нM Eu-anti-pY (PT66) (PerkinElmer), 94 нM SA-XL665 (Cisbio) для PDGFR-бета) и планшет закрывали и инкубировали при комнатной температуре в течение одного часа на планшетном шейкере при 900 об/мин. Затем планшет считывали на планшет-ридере Packard Fusion в режиме TRF.
Буферами при исследовании киназы являлись:
A: 50 мM HEPES pH 7,5, 6 мM MnCl2, 1 мM DTT, 0,1% TritonX-100
B: 20 мM MOPS pH 7,0, 10 мM MnCl2, 0,01% TritonX-100, 1 мM DTT, 0,1 мM ортованадат натрия
Соединения примеров 1-125 имели значения IC50 меньше чем 10 мкM в отношении FGFR3 или обеспечивали, по меньшей мере, 50% ингибирование FGFR3 активности при концентрации 10 мкM. Соединения примеров 1-116 и 118-125 имели значения IC50 меньше чем 1 мкM в отношении FGFR3 или обеспечивали, по меньшей мере, 50% ингибирование FGFR3 активности при концентрации 1 мкM.
Предпочтительные соединения по изобретению (например, соединения примеров 1-24, 26-76, 78-83, 85-114, 118 и 120-125) имели значения IC50 меньше чем 0,1 мкM в отношении FGFR3 или обеспечивали, по меньшей мере, 50% ингибирование FGFR3 активности при концентрации 0,1 мкM при анализе FGFR3.
Данные по FGFR3 для соединений по изобретению при упомянутых выше исследованиях приведены в таблице A3.
Исследования ингибирующей активности в отношении киназы VEGFR2 in vitro
Исследование реакций, содержащих VEGFR2 фермент (фирмы Upstate) и 250 мM Poly(Glu,Tyr) 4:1 субстрат (CisBio) в 50 мM HEPES, pH 7,5, 6 мM MnCl2, 1 мM DTT, 0,01% TritonX-100, 5 мкM АТФ (2,8 Ci/ммоль), проводили в присутствии соединения. Реакции останавливали через 15 минут путем добавления избытка фосфорной кислоты. Затем реакционную смесь переносили на фильтрующий планшет Millipore MAPH, на котором смывали пептидные связи и неиспользованный АТФ. После промывки добавляли сцинтиллятор и измеряли введенную активность с помощью сцинтилляционного метода на приборе Packard Topcount.
Исследования ингибирующей активности в отношении киназы VEGFR2 in vitro
VEGFR2 (фирмы Upstate), полученный при 2x-конечной концентрации, инкубировали с испытуемыми соединениями, биотинилировали Flt3 субстрат (биотин-VASSDNEYFYVDF) (Cell Signalling Technology Inc.) и АТФ в соответствующем буфере для анализа (таблица 1). Реакцию проводили в течение 1 часа при комнатной температуре на планшетном шейкере при 700 об/мин, затем останавливали с помощью 35 мM EDTA, pH 8 (VEGFR2). Затем в каждую лунку добавляли 5x смесь для детекции (50 мM HEPES, pH 7,5, 0,1% BSA, 11,34 нM Eu-анти-pY (PY20), 187,5 нM SA-XL665) и планшет закрывали и инкубировали при комнатной температуре в течение одного часа на планшетном шейкере при 700 об/мин. Затем планшет считывали на планшет-ридере Packard Fusion или BMG Pherastar в обоих случаях в режиме TRF.
Буферами при исследовании киназы являлись:
B: 50 мM HEPES pH 7,5, 6 мM MnCl2, 1 мM DTT, 0,01 % TritonX-100, 0,1 мM ортованадат натрия
Данные по VEGFR2 для соединений по изобретению при упомянутых выше исследованиях приведены в таблице A3.
Исследования ингибирующей активности в отношении киназы FGFR1, FGFR2, FGFR4, VEGFR1 и VEGFR3 in vitro
Ингибирующая активность по отношению к FGFR1, FGFR2, FGFR4, VEGFR1 и VEGFR3 может быть определена на фирме Upstate Discovery Ltd. Ферменты готовили при 10x конечной концентрации в ферментном буфере (20 мM MOPS, pH 7,0, 1 мM EDTA, 0,1% B-меркаптоэтанол, 0,01% Brij-35, 5% глицерин, 1 мг/мл BSA). Затем ферменты инкубировали в буфере для анализа с различными субстратами и 33P-АТФ (~500 импульсов в минуту/пмоль), как показано в таблице.
Реакцию инициировали путем добавления Mg/АТФ. Реакцию проводили в течение 40 минут при комнатной температуре, затем останавливали с помощью 5 мкл 3% раствора фосфорной кислоты. Десять мкл реакционной смеси переносили либо на фильтр A, либо на фильтр P30 и промывали три раза в 75 мM фосфорной кислоте и один раз в метаноле, затем сушили для последующего измерения активности сцинтилляционным методом.
Соединения дважды испытывали по отношению ко всем киназам при указанных ниже концентрациях используемых в исследовании реагентов и рассчитывали процент активности в сравнении с контрольной величиной. В случае, когда наблюдалось высокое ингибирование, определяли величину IC50.
Ферментный буфер A: 8 мM MOPS, pH 7,0, 0,2 мM EDTA, 10 мM ацетат Mg
Ферментный буфер B: 8 мM MOPS, pH 7,0, 0,2 мM EDTA, 2,5 мM MnCl2, 10 мM ацетат Mg
Ферментный буфер C: 8 мM Mops, pH 7,0, 0,2 мM EDTA, 10 мM MnCl2, 10 мM ацетат Mg.
Метод pERK ELISA на основе клеток
Клетки множественной миеломы LP-1 или JIM-1 высевали в 96-луночных планшетах при 1×106 клеток/мл в 200 мкл на лунку в не содержащей сыворотки среде. Клетки HUVEC высевали при 2,5×105 клеток/мл и давали возможность восстановиться в течение 24 часов, перед тем как перенести в не содержащую сыворотку среду. Клетки инкубировали в течение 16 часов при 37°C, затем добавляли испытуемое соединение в течение 30 минут. Испытуемые соединения вводили при конечной концентрации 0,1% DMSO. После 30 минут инкубирования добавляли в каждую из лунок смесь FGF-1/гепарин (FGF-1 при конечной концентрации 100 нг/мл и гепарин при конечной концентрации 100 мкг/мл) или VEGF165 (100 мкг/мл) в течение еще 5 минут. Среду удаляли и добавляли 50 мкл лизирующего буфера ERK ELISA (R и D системы DuoSet ELISA для pERK и суммарного ERK #DYC-1940E, DYC-1018E). ELISA планшеты и стандарты готовили в соответствии со стандартными протоколами DuoSet и относительные количества pERK к суммарному количеству ERK в каждом образце рассчитывали по стандартной кривой.
Данные для соединений по изобретению при описанных выше исследованиях представлены в таблице A3.
В частности, соединения по изобретению испытывали относительно клеточной линии LP-1 (DSMZ №: ACC 41), получаемой из клеток множественной миеломы человека. Было обнаружено, что многие соединения по изобретению (например, соединения примеров 1-24, 26-38, 40-53, 56, 58-70, 72-76, 78-83, 85-87, 89-102, 114 и 116) имели в этом исследовании значения IC50 меньше чем 20 мкМ, и некоторые соединения (например, например, соединения примеров 1-19, 21-24, 26-38, 40-53, 56, 58-64, 66-70, 72-76, 78-83, 85-87, 89-94, 96-102 и 114) имели значения IC50 меньше чем 1 мкМ или обеспечивали, по меньшей мере, 50% ингибирования при концентрации 1 мкм.
Исследования селективности на основе клеток HUVEC
Клетки HUVEC высевали в 6-луночных планшетах при 1×106 клеток/лунка и давали возможность восстановиться в течение 24 часов. Их переносили в среду, не содержащую сыворотки, на срок 16 часов перед обработкой с помощью испытуемого соединения в течение 30 минут при конечной концентрации 0,1% DMSO. После инкубирования соединения добавляли в течение 5 минут FGF-1 (100 нг/мл) и гепарин (100 мкг/мл) или VEGF165 (100 нг/мл). Среду удаляли, клетки промывали с помощью ледяного PBS и лизировали в 100 мкл лизирующего буфера TG (20 мM Трис, 130 нM NaCl, 1% Triton-X-100, 10% глицерин, ингибиторы протеазы и фосфатазы, pH 7,5). Образцы, содержащие эквивалентные количества белка, дополняли буфером для образца LDS и проводили электрофорез в полиакриламидном геле, затем вестерн-блоттинг для ряда целей каскада прямых реакций VEGFR и FGFR, включая фосфо-FGFR3, фосфо-VEGFR2 и фосфо-ERK1/2. Вестерн-блоттинг затем анализировали путем визуального наблюдения или денситометрии.
Модели гипертензии in vivo
Существует ряд животных моделей для измерений возможного гипертензивного действия синтезируемых молекул ингибиторов. Они могут быть подразделены на два главных типа: косвенные и прямые измерения. Наиболее распространенным косвенным методом является метод манжетки. Такие методы имеют преимущества того, что они не являются инвазивными, и сами по себе могут применяться на большой группе экспериментальных животных, однако, процесс позволяет только осуществлять периодическое измерение кровяного давления и требует, чтобы животное, в какой-то мере, было неподвижно. Необходимость соблюдения условия неподвижности животного может оказывать стрессовое воздействие на животное и означает, что может быть трудно определить изменения кровяного давления, относящиеся к специфическому действию лекарственного средства.
Прямые методы включают методы, в которых используют радиотелеметрию или постоянные катетеры, соединенные с прикрепляемыми наружи датчиками. Такие методы требуют высокого уровня профессиональной компетенции при хирургической операции по имплантации, и связанные с этим затраты являются высокими. Однако главным преимуществом является то, что они позволяют непрерывно регистрировать кровяное давление без ограничения в течение периода времени эксперимента. Эти методы рассмотрены в обзоре Kurz et al. (2005), Hypertension. 45, 299-310.
Активность по отношению к hERG
Активность соединения формулы (I) по отношению к hERG K+ ионным каналам может быть определена с помощью исследования, описанного в статье M. H. Bridgland-Taylor et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 54 (2006), 189-199. Это IonWorks™ HT hERG скрининговое исследование проводится в широких масштабах фирмой Upstate (фирмой Millipore) с использованием клеточной линии hERG-CHO PrecisION™.
Определение активности относительно цитохрома P450
Активность соединения формулы (I) относительно цитохрома P450 (CYP450) ферментов 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 и 2D6 может быть определена с помощью скрининговых наборов Pan Vera Vivid CYP450, поставляемых фирмой Invitrogen (Paisley, UK). CYP450s поставляют в форме реагентов BACULOSOMES®, содержащих CYP450 и NADPH редуктазу, и используемыми субстратами являются флуоресцентные субстраты Vivid. Конечными реакционными смесями являлись следующие:
1A2
100 мM фосфат калия, pH 8, 1% ацетонитрил, 2 мкМ 1A2 голубой субстрат vivid, 100 мкМ NADP+, 4 нM CYP450 1A2, 2,66 мM глюкозо-6-фосфат, 0,32 Е/мл глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа.
2C9
50 мM фосфат калия, pH 8, 1% ацетонитрил, 2 мкМ зеленый субстрат vivid, 100 мкМ NADP+, 8 нM CYP450 2C9, 2,66 мM глюкозо-6-фосфат, 0,32 Е/мл глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа.
2C19
50 мM фосфат калия, pH 8, 1% ацетонитрил, 8 мкМ голубой субстрат vivid, 100 мкМ NADP+, 4 нM CYP450 2C19, 2,66 мM глюкозо-6-фосфат, 0,32 Е/мл глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа.
3A4
100 мM фосфат калия, pH 8, 1% ацетонитрил, 10 мкМ 3A4 голубой субстрат vivid, 100 мкМ NADP+, 2,5 нM CYP450 3A4, 2,66 мM глюкозо-6-фосфат, 0,32 Е/мл глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа.
2D6
100 мM фосфат калия, pH 8, 1% ацетонитрил, 5 мкМ 2D6 голубой субстрат vivid, 100 мкМ NADP+, 16 нM CYP450 2D6, 2,66 мM глюкозо-6-фосфат, 0,32 Е/мл глюкозо-6-фосфат дегидрогеназа.
Флуоресценцию регистрировали в течение 20 минут при 30-секундных интервалах на флуоресцентном планшет-ридере Molecular Devices Gemini. Длины волн возбуждения и испускания составляли 390 нм и 460 нм для 1A2, 2C19 и 3A4, 390 нм и 485 нм для 2D6 и 485 нм и 530 нм для 2C9. Начальные скорости определяли из кривых развития.
Испытуемое соединение растворяли в метаноле или ацетонитриле и исследовали по отношению к CYP450s при концентрации 10 мкМ.
Предпочтительные соединения формулы (I) имели значения IC50 больше чем 10 мкМ по отношению к 1A2, 2C9, 2C19, 3A4 и 2D6.
Исследования пролиферации клеток Ba/F3-TEL-FGFR3 & Ba/F3 (WT)
Стабильно трансфицированные Ba/F3-TEL-FGFR3 клетки помещали в черные 96-луночные планшеты для культивирования ткани с прозрачным дном в питательную среду RPMI, содержащую 10% FBS и 0,25 мг/мл G418 при плотности 5×103 клеток/лунка (200 мкл на лунку). Исходные клетки Ba/F3 дикого типа (DSMZ №: ACC 300) помещали в черные 96-луночные планшеты для культивирования ткани с прозрачным дном в питательную среду RPMI, содержащую 10% FBS и 2 нг/мл мышиные клетки IL-3 (R&D Sysems) при плотности 2,5×103 клеток/лунка (200 мкл на лунку). Планшеты помещали в инкубатор на ночь, затем на следующий день добавляли соединения. Разбавления соединений осуществляли в DMSO, начиная с 10 мM, и разбавления осуществляли в лунках с получением при анализе конечной концентрации DMSO 0,1%. Соединения оставляли на клетках в течение 72 часов, затем планшеты удаляли из инкубатора и добавляли в каждую лунку 20 мкл Alamar Blue™ (Biosource). Планшеты помещали в инкубатор на 4-6 часов, затем считывали планшеты при 535 нм (возбуждение)/590 нм (испускание) на планшет-ридере Fusion (Packard). В случае, когда наблюдалось высокое ингибирование, можно было определить значение IC50.
Данные для соединений по изобретению при описанном выше исследовании приведены в таблице A3.
В частности, соединения по изобретению испытывали по отношению к клеточной линии Ba/F3-TEL-FGFR3. В этом исследовании было обнаружено, что многие соединения по изобретению (например, соединения примеров 1-4, 6-10, 12-19, 21-24, 26, 28-38, 40-47, 49-53, 56, 58-80, 84-87, 89-94, 96-104, 106-108, 110-111, 113-114, 118-120, 122 и 124-125) имеют значения IC50 меньшие чем 20 мкМ, и некоторые соединения (например, соединения примеров 1-4, 6-10, 12-19, 21-24, 26, 28-30, 32-34, 36-38, 40-42, 44-45, 47, 49-53, 56, 58-67, 69-76, 78-80, 85-87, 89-93, 96-104, 106-108, 110-111, 113-114, 118-120, 122 и 124) имеют значения IC50 меньшие чем 1 мкМ или обеспечивают, по меньшей мере, 50% ингибирование при концентрации 1 мкМ. Многие соединения являются более активными по отношению к клеточной линии Ba/F3-TEL-FGFR3, чем к исходной клеточной линии Ba/F3 дикого типа, например, более чем в 5 раз, в частности, в 10 раз более активные по отношению к клеточной линии Ba/F3-TEL-FGFR3, по сравнению с исходной клеточной линией Ba/F3 дикого типа.
(мкМ)
0,300
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ FGFR | 2007 |
|
RU2466130C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ | 2007 |
|
RU2465275C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ БЕНЗОПИРАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ FGFR-КИНАЗ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | 2011 |
|
RU2602233C2 |
| N-(2-ЦИАНОГЕТЕРОЦИКЛИЛ)ПИРАЗОЛОПИРИДОНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ | 2014 |
|
RU2669922C2 |
| ИМИДАЗОЛО-5-ИЛ-2-АНИЛИНОПИРИМИДИНЫ КАК АГЕНТЫ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ПРОДУЦИРОВАНИЯ | 2001 |
|
RU2284327C2 |
| ФТОРСОДЕРЖАЩИЕ ЛИГАНДЫ ДЛЯ НАЦЕЛИВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ БЕНЗОДИАЗЕПИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ | 2007 |
|
RU2468014C2 |
| ПРОТИВОРАКОВЫЕ БЕНЗОПИРАЗИНЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ ПОСРЕДСТВОМ ИНГИБИРОВАНИЯ FGFR-КИНАЗ | 2012 |
|
RU2639863C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ | 2001 |
|
RU2299201C2 |
| Бициклические гетероциклические соединения и их применения в терапии | 2012 |
|
RU2662827C2 |
| ИЗОИНДОЛИНОНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ MDM2-P53, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОРАКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2016 |
|
RU2794333C1 |
Изобретение относится к новым производным бициклических гетероциклических соединений формулы (I), которые могут найти применение при профилактике или лечении болезненного или патологического состояния, опосредованного FGFR киназой, такого как рак. В соединении формулы (I)
(i) в случае, когда R1 и R2 независимо представляют водород или С3-8циклоалкил; А является группой Aa, которая представляет ароматическую группу, которая представляет собой фенил; R3 представляет водород или С1-6алкил; R4 является группой R4a, которая представляет амино, галоген, С1-6алкил, -X-R5, фенил или ароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа представляет собой 5- или 6-членную гетероциклильную группу и содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанный фенил или указанная гетероциклильная группа могут быть необязательно замещены одной или двумя Rb группами; или (ii) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил; А является группой Ab, которая представляет ароматическую 5-членную гетероциклическую группу; R3 представляет водород или С1-6алкил; R4 является группой R4a, которая представляет галоген; или (iii) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил; А является группой Ac, которая представляет ароматическую 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота в качестве гетероатома; R3 представляет водород или С1-6алкил; R4 является группой R4b, которая представляет галоген, С1-6алкил, -X-R5 или ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Другие значения радикалов указаны в формуле изобретения. 6 н. и 15 з.п. ф-лы, 7 табл., 250 пр.
1. Соединение формулы (I)
где
(i) когда R1 и R2 независимо представляют водород или С3-8циклоалкил;
А является группой Aa, которая представляет ароматическую группу, которая представляет собой фенил;
R3 представляет водород или С1-6алкил;
R4 является группой R4a, которая представляет амино, галоген, С1-6алкил, -X-R5, фенил или ароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа представляет собой 5- или 6-членную гетероциклильную группу и содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, где указанный фенил или указанная гетероциклильная группа могут быть необязательно замещены одной или двумя Rb группами;
(ii) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил;
А является группой Ab, которая представляет ароматическую 5-членную гетероциклическую группу;
R3 представляет водород или С1-6алкил;
R4 является группой R4a, которая представляет галоген;
(iii) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил;
А является группой Ac, которая представляет ароматическую 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом азота в качестве гетероатома;
R3 представляет водород или С1-6алкил;
R4 является группой R4b, которая представляет галоген, С1-6алкил, -X-R5 или ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где когда указанная гетероциклическая группа не является пиразолилом, оксадиазолилом или тетразолилом, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или двумя Rb группами, или когда указанная гетероциклическая группа является пиразолилом, оксадиазолилом или тетразолилом, указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной Rd группой или двумя Rb группами;
(iv) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил;
А является группой Ad, которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной Ra группой;
R3 представляет водород или С1-6алкил;
R4 является группой R4c, которую выбирают из любой одной из (а)-(h), (j)-(k), (m)-(u) и (х)-(y), которые представляют:
(а) амино;
(b) -X-R6;
(c) фенил, замещенный одной С2-4алканольной группой;
(d) пиридазинил, необязательно замещенный одной или двумя Re группами или двумя Rb группами;
(e) N-связанный имидазолил, необязательно замещенный на С-2 атоме С1-6алкилом;
(f) С-связанный имидазолил, необязательно замещенный одной или двумя Rm группами на каждом или обоих атомах азота;
(g) пиразинил, необязательно замещенный одной или двумя Rb группами;
(h) тиофенил, замещенный одной Re группой;
(j) бициклическую гетероциклическую группу, содержащую тиазолильное или тиадиазолильное кольцо, конденсированное с 5-или 6 членной ароматической или неароматической гетероциклической группой, необязательно замещенную одной C1-6алкильной группой или =O;
(k) триазинил, необязательно замещенный одной или двумя Rb группами;
(m) пиразолил, замещенный одной, двумя или тремя Rf группами;
(n) пиримидин-2-ил, необязательно замещенный одной или двумя Rb группами;
(о) пиримидин-4-ил, необязательно замещенный одной или двумя Rg группами или двумя Rb группами;
(р) пиримидин-5-ил, необязательно замещенный одной Rp группой, или двумя Rb группами;
(q) тиадиазолил, замещенный одной Rh группой;
(r) пиридин-2-ил, необязательно замещенный одной или двумя Rb группой;
(s) пиридин-3-ил, замещенный одной или двумя RJ группами;
(t) пиридин-4-ил, замещенный одной Rk группой или двумя Rb группами;
(u) пиридин-3-ил, замещенный во 2-положении -O-С1-6алкилом;
(х) N-метилпиразолил, замещенный одной Rq группой;
(y)N-незамещенный пиридин-3-ил, замещенный на одном из углеродных атомов заместителем из группы Rb и замещенный на другом углеродном атоме заместителем из группы Ra;
(v) когда R1 представляет водород и R2 представляет С1-6алкил или галогенС1-6алкил и А является Ad которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет С1-6алкил;
R4 является группой R4d, которая представляет С1-6алкил; или
(vi) когда R1 представляет водород и R2 представляет галогенС1-6алкил и А является Ad, которая представляет фенильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или более (например, 1, 2 или 3) Ra группами;
R3 представляет водород или С1-6алкил;
R4 является группой R4e, которая представляет незамещенный пиридин-3-ил, незамещенный пиридин-4-ил или 3-пиридинил, замещенный незамещенным пиперидином;
Х представляет -(CH2)q-, -CH=CH- или -С≡С-;
R5 представляет -(СН2)s-NRxRy, С1-6алкил, С1-6алканол,
С3-8циклоалкил или ароматическую или неароматическую
гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа является 5- или 6-членной гетероциклильной группой и содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или двумя Rb группами;
R6 представляет -(СН2)s-NRxRy, С2-6алкил, С1-6алканол или ароматическую или неароматическую гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа является 5- или 6-членной гетероциклильной группой и содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и где указанная гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одной или двумя Rb группами;
Rw, Rx, Ry и Rz независимо представляют водород, С1-6алкил, С1-6алканол, -COOC1-6алкил, -(СН2)n-O-С1-6алкил, С1-6алкиламино, -С1-6алкил-N(С1-6алкил)2, -С1-6алкил-NH(С1-6алкил), С3-8циклоалкил, или, в случае присоединения к атому азота, Rw, Rx, Ry и Rz могут образовывать кольцо;
Ra представляет галоген, С1-6алкил, -ORx, -(СН2)n-O-С1-6алкил,
-О-(CH2)n-ORx, галогенС1-6алкил, С1-6алканол, =O, -(СН2)s-CN, -S-C1-6алкил, -SO2-Rx, -CORx, -COORz, -CONRwRz, -(СН2)s-NRxRy, -(CH2)s-NRxSO2-Ry, -NHCO2Ry, или -(СН2)s-SO2NRxRy группы;
Rb представляет Ra группу или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа является 4-, 5- или 6-членной гетероциклильной группой и содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, и где указанная гетероциклильная группа может быть необязательно замещена одной или двумя Ra группами;
Y представляет химическую связь, -СО-, -(СН2)n-(CRxRy)s-, -NRx-(CH2)s-, -(CH2)s-NRx- или -O-(CH2)s-;
Rc представляет -(CRxRy)s-COORz, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа является 4-, 5- или 6-членной гетероциклильной группой и содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота и серы, где указанная гетероциклильная группа может быть необязательно замещена одной Ra группой;
Rd представляет -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа является 4-, 5- или 6-членной гетероциклильной группой и содержит 1 атом азота, где указанная гетероциклильная группа может быть необязательно замещена одной Ra группой;
Re представляет галоген, галогенС1-6алкил, С1-6алканол, =O, -CN, -CONRwRz, -(СН2)s-CONRxRy или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа является 5- или 6-членной гетероциклильной группой и содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота и кислорода, и может быть необязательно замещена одной С1-6алкильной или одной NRxRy группой;
Rf представляет С3-6алканол, - (CRxRy)s-COORz, -(CRxRy)s-CONRwRz
или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа является 4-, 5- или 6-членной гетероциклильной группой и содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота или кислорода, где указанная гетероциклильная группа может быть необязательно замещена одной или двумя Ra группами;
Rg представляет C1-3алкил, ОН, -O-С1-6алкил, галогенС1-6алкил, С1-6алканол, -(СН2)s-NRxRy, -О-(СН2)s-CRxRy-(СН2)t-ORz или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа является 6-членной гетероциклильной группой и содержит 2 атома азота в качестве гетероатомов, где указанная гетероциклильная группа может быть необязательно замещена одной, двумя или тремя Ra группами;
Rh представляет -(СН2)2-4-O-С1-6алкил, галогенС1-6алкил, C2-6алканол, -(СН2)s-NRxRy, или -Y-гетероциклическую группу, где указанная гетероциклическая группа является 5- или 6-членной гетероциклильной группой и содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где указанная гетероциклильная группа может быть необязательно замещена одной или двумя Ra группами;
RJ представляет -О-(СН2)n-NRxRy, пиперазин, замещенный Rn, или пиперидинил, где указанная пиперидинильная группа замещена одной или двумя Ra группами;
Rk представляет С2-6алкил;
Rm представляет С3-6алкил;
Rn представляет С1-6алкил или -CORx;
Rp представляет С1-6алкил, галогенС1-6алкил или пиперазинильную группу, замещенную одной С1-6алкильной группой;
Rq представляет C2-6aлкил или -CH2-NH2;
n и q независимо представляют целое число от 1 до 4;
s и t независимо представляют целое число от 0 до 4;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где Aa или Ad представляет
незамещенный фенил.
3. Соединение по п.1, где R1 в (iv) представляет водород и R2 представляет водород, С1-6алкил, С3-8циклоалкил или галогенС1-6алкил.
4. Соединение по п.3, где R1 представляет водород и R2 представляет этил, циклопропил или -CH2-CF3.
5. Соединение по п.4, где R1 представляет водород и R2 представляет -CH2-CF3.
6. Соединение по п.1, где R3 представляет водород или метил.
7. Соединение по п.6, где R3 представляет водород.
8. Соединение по п.1, которое является соединением формулы (I), определенным в (i).
9. Соединение по п.1, которое является соединением формулы (I), определенным в (ii).
10. Соединение по п.1, которое является соединением формулы (I), определенным в (iii).
11. Соединение по п.1, которое является соединением формулы (I), определенным в (iv).
12. Соединение по п.1, которое является соединением формулы (I), определенным в (v).
13. Соединение по п.1, которое является соединением формулы (I), определенным в (vi).
14. Соединение по п.11, где R4 является группой R4c, и R4c выбирают из (b), (d)-(h), (j)-(k), (m)-(u) или (х)-(y).
15. Соединение по п.1, которое является соединением формулы (Ia):
где R3 и R4 определены в п.1.
16. Соединение по п.1, которое является соединением:
17. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который включает:
взаимодействие соединения формулы (V) и (VI):
где R1, R2, R3 и R4 определены в n.1;
и затем необязательное превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).
18. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения рака, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-16 в терапевтически эффективном количестве.
19. Применение соединения по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения рака.
20. Применение соединения по любому из пп.1-16 при профилактике или лечении болезненного состояния или патологического состояния, опосредованного FGFR киназой.
21. Применение соединения по любому из пп.1-16 при профилактике или лечении рака.
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер | 1923 |
|
SU2003A1 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ТИОФЕНА И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ | 1997 |
|
RU2172737C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ FGFR | 2007 |
|
RU2466130C2 |
