ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ОРГАНИЧЕСКИЕ МОНОПЕРОКСИДЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК C07D493/18 

Изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к новому классу трициклических органических монопероксидов и к способу их получения.

Химия органических пероксидов насчитывает уже более ста лет (Baeyer, A; Villiger, V. Einwirkung des Caro'schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte, 1899, 32, 3625-3633; Baeyer, A; Villiger, V. Ueber die Einwirkung des Caro'schen Reagens auf Ketone. Chemische Berichte, 1900, 33, 858-864). На протяжении этого периода времени кетоны являются ключевыми реагентами в синтезе пероксидов благодаря своей доступности и легкости протекания реакции между углеродным атомом карбонильной группы и высоконуклеофильным атомом кислорода гидропероксидной группы (например, в пероксиде водорода). Пероксиды, полученные из кетонов, производятся в многотоннажном количестве и широко используются как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров (Ullman's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Elvers, В., Hawkins, S., and Russey, W., Eds., VCH: New York, 1995, 5th ed.).

В последние десятилетия к химии органических пероксидов, в особенности циклического строения, наблюдается значительный всплеск интереса со стороны медицины и фармакологии вследствие обнаружения у них высокой антималярийной (Jefford, C.W. Peroxidic antimalarials. Adv. Drug Res. 1997, 29, 271-325; O'Neil, P.M.; Posner, G.H. A medicinal chemistry perspective on artemisinin and related endoperoxides. J. Med. Chem. 2004, 47, 2945-2964; Dong, Y. Synthesis and Antimalarial Activity of 1,2,4,5-Tetraoxanes. Mini-Reviews in Med. Chem. 2002, 2, 113-123) и антигельминтной активности (Keiser, J.; Xiao, S.H.; Tanner, M.; Utzinger, J. Artesunate and artemether are effective fasciolicides in the rat model and in vitro. J. Antimicrob. Chemother. 2006, 57, 1139-1145; Keiser, J.; Utzinger, J.; Tanner, M.; Dong, Y.; Vennerstrom, J. L. The synthetic peroxide OZ78 is effective against Echinostoma caproni and Fasciola hepatica. J. Antimicrob. Chemother. 2006, 55, 1193-1197; Keiser, J.; Xiao, S.-H.; Dong, Y.; Utzinger, J.; Vennerstrom, J. L. Clonorchicidal properties of the synthetic trioxolane OZ78. J. Parasitol. 2007, 93, 1208-1213). Интерес к получению инициаторов радикальной полимеризации и лекарственных препаратов стимулирует развитие методов синтеза пероксидов, в которых карбонильные соединения, их производные и пероксид водорода (Н₂О₂) играют ведущую роль как стартовые реагенты.

Анализ научно-технической и патентной литературы за последние сто лет демонстрирует, что количество публикаций, связанных с получением пероксидов в реакции H₂O₂ с монокетонами исчисляется тысячами (Žmitek, К.; Zupan, M.; Iskra, J. α-Substituted organic peroxides: synthetic strategies for a biologically important class of gem-dihydroperoxide and perketal derivatives. Org. Biomol. Chem. 2007, 5, 3895-3908). Так, например, известны моноциклические дипероксидные соединения, содержащие в молекуле два пероксидных О-О фрагмента и/или моноциклический трипероксид, содержащий в молекуле три пероксидных О-О фрагмента, которые получают взаимодействием монокетонов с Н₂О₂ (Kharasch, M.; Sosnovsky, G. Structure of Peroxides Derived from Cyclohexanone and Hydrogen Peroxide. J. Org. Chem. 1958, 23, 1322-1324) и трипероксиды (Story, P.; Lee, В.; Bishop, С.; Denson, D.; Busch, P. Macrocyclic synthesis. II. Cyclohexanone peroxides. J. Org. Chem. 1970, 35, 3059-3061) по следующей схеме (1):

Публикаций, связанных с получением пероксидов в реакции Н₂О₂ с дикетонами, насчитывается несколько. Например, известны бициклические органические дипероксиды, содержащие в своей молекуле два пероксидных O-O фрагмента, которые получают взаимодействием дикетона с H₂O₂ в присутствии серной кислоты (Terent'ev, A.O.; Borisov, D.A.; Chernyshev, V.V.; Nikishin. G.I. Facile and Selective Procedure for the Synthesis of Bridged 1,2,4,5-Tetraoxanes; Strong Acids As Cosolvents and Catalysts for Addition of Hydrogen Peroxide to β-Diketones. J. Org. Chem. 2009, 74, 3335-3340) по следующей схеме (2):

В литературе описан всего один пример трициклического органического пероксида, содержащего в своей молекуле три пероксидных O-O фрагмента и который получают взаимодействием триацетилметана с Н₂О₂ в присутствии в качестве катализатора серной кислоты (Rieche, A.; Bischoff, С.; Prescher, D. Alkylperoxyde, XXXV. Peroxyde des Triacetylmethans „Triacetylmethanperoxyd" Chemische Berichte, 1964, 97, 3071-3075) с выходом 18% по следующей схеме (3):

Сложность использования ди-, три- и поликарбонильных соединений в реакциях пероксидирования обусловлена фундаментальной проблемой синтеза пероксидов из карбонильных соединений и Н₂О₂ -селективностью этих реакций (образуется смесь различных пероксидов).

Задачей настоящего изобретения является создание новых трициклических органических пероксидов и разработка способа их получения.

Поставленная задача достигается новым классом трициклических органических монопероксидов общей формулы (I):

,

где R₁=алкил или 4-метоксифенил; R₂=водород, бензил, незамещенный или замещенный алкил, при этом заместителями могут быть CN либо COOR₃, где R₃=алкил, содержащих в своем составе один O-O фрагмент, один ацетальный и два монопероксиацетальных фрагмента, и способом их получения, заключающимся во взаимодействии β, δ-трикетонов общей формулы II:

,

где R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения,

с пероксидом водорода в присутствии трифторида бора в качестве катализатора в среде диэтилового эфира.

Процесс получения трициклических органических монопероксидов (I) проводят в при комнатной температуре (15-25°С) в течение 0.5-2 часов и мольном соотношении β, δ-трикетон II:трифторид бора:пероксид водорода 1:(5-20):(1-5).

Процесс протекает по следующей схеме (4):

В результате реакции трициклические пероксиды I получают с выходами от 30 до 80%.

До настоящего времени новый класс трициклических органических монопероксидов общей формулы I не был описан в литературе и не был получен.

В настоящем изобретении удалось показать, что фундаментальные органические соединения - β, δ-трикетоны могут реагировать с Н₂О₂; в результате происходит селективная сборка нестандартных трициклических пероксидов, содержащих в своем составе всего один O-O фрагмент (а не два, как следовало ожидать на основании данных работы Terent'ev, A.O.; Borisov, D.A.; Chernyshev, V.V.; Nikishin. G.I. Facile and Selective Procedure for the Synthesis of Bridged 1,2,4,5-Tetraoxanes; Strong Acids As Cosolvents and Catalysts for Addition of Hydrogen Peroxide to β-Diketones. J. Org. Chem. 2009, 74, 3335-3340; схема 2). Полученные трициклы по своему строению (в отличие от приведенных в схемах 1-3 структур) необычны также тем, что содержат один ацетальный и два монопероксиацетальных фрагмента. По своим химическим свойствам предлагаемые в заявке трициклы отличаются от соединений с родственными структурными фрагментами (ацетали и монопероксикетали) тем, что в водном спирте в кислых условиях в присутствии Н₂О₂ они являются стабильными; не подвергаются дальнейшему пероксидированию, гидролизу или алкоголизу.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, не ограничивающими его объем.

Пример 1. Получение 3а-бензил-3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пирана (I).

К раствору 3-ацетил-3-бензилгептан-2,6-диона (II) (0.3 г, 1.15 ммоль) в Et₂O (4 мл) при перемешивании и температуре 10-15°С прибавляют эфирный (с=1.547 моль/л) раствор H₂O₂ (1.0 моль Н₂О₂/1 моль II) и раствор BF₃·Et₂O (2.0 г, 0.014 моль) в Et₂O (1 мл). Перемешивают при 20-25°С в течение 1 часа. К реакционной массе добавляли смесь CH₂Cl₂:петролейный эфир=1:1 (10 мл), затем добавляли NaHCO₃ до рН 7.0. Осадок отфильтровывают. Фильтрат сушат над Na₂SO₄, фильтруют, удаляют растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 3а-бензил-3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран I выделяют хроматографией на SiO₂ с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 40 объемных процентов. Получают белые кристаллы 3а-бензил-3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пирана I с выходом 65% (0.207 г, 0.75 ммоль). Т_пл=94-95°С. R_f=0.37 (ТСХ, ПЭ:ЭА, 5:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.38 (с, 3Н, СН₃ССН₂), 1.42 (с, 6Н, СН₃), 1.61-1.90 (м, 4Н, CCH₂CH₂C), 2.86 (с, 2Н, CH₂C_apoм), 7.15-7.32 (м, 5Н, СН_аром). ¹³С ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃), δ: 16.1 (СН₃), 18.9 (СН₃СС), 24.7 (СН₃ССН₂), 30.9 (СН₂ССН₃), 36.8 (CH₂C_apoм), 51.7 (СН₂ССН₂), 93.7 (ОС(СН₂)O), 107.5 (ОС(СН₃)О), 126.8, 128.1, 131.2 (СН), 136.4 (СН₂С_аром). Вычислено (%): С, 69.54; Н, 7.30. Найдено (%): С, 69.64; Н, 7.25; C₁₆H₂₀O₄.

Пример 2. Получение 3-(4-метоксифенил)-6,7-а-диметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пирана (I).

К раствору 3-(4-метоксибензоил)гептан-2,6-диона (II) (0.3 г, 1.14 ммоль) Et₂O (4 мл) при перемешивании и температуре 10-15°С прибавляют эфирный (с=1.547 моль/л) раствор Н₂О₂ (5.0 моль H₂O₂/1 моль II) и раствор BF₃·Et₂O (0.9 г, 0.006 моль) в Et₂O (1 мл). Перемешивают при 20-25°С в течение 2 часов. К реакционной массе добавляли смесь CH₂Cl₂:петролейный эфир=1:1 (10 мл), затем добавляли КаНСО₃ до рН 7.0. Осадок отфильтровывают. Фильтрат сушат над Na₂SO₄, фильтруют, удаляют растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 3-(4-метоксифенил)-6,7-а-диметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран I выделяют хроматографией на SiO₂ с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 40 объемных процентов. Получают белые кристаллы 3-(4-метоксифенил)-6,7-а-диметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пирана I с выходом 30% (0.095 г, 0.34 ммоль). Т_пл=89-90°С.R_f=0.52 (ТСХ, ПЭ:ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.55 (с, 3Н, СН₃ССН₂), 1.61 (с, 3Н, СН₃ССН), 1.68-1.82 (м, 4Н, ССН₂СН₂С), 2.64 (с, Н, СН), 3.80 (с, 3Н, ОСН₃), 6.90 (д, 2Н, СН_аром, J=8.8 Гц), 7.49 (д, 2Н, СН_аром, J=8.8 Гц) ¹³С ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃), δ: 12.5 (СНСН₂), 17.9 (СН₃), 24.8 (СН₃ССН₂), 29.3 (СН₃ССН₂), 50.5 (ОСН₃), 55.3 (СН), 95.8 (ОС(СН₂)O), 105.6 (ОС(С_аром)О), 106.5 (ОС(СН₃)О), 113.9 (СН_аром), 124.7 (С_аром), 128.1 (СН_аром), 160.5 (С_аромОСН₃). Вычислено (%): С, 64.74; Н, 6.52. Найдено (%): С, 64.73; Н, 6.75; C₁₅H₁₈O₅.

Пример 3. Получение этил 3-(3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран-3а-ил)пропаноата (I).

К раствору 3 этил 4,4-диацетил-7-оксооктаноата (II) (0.3 г, 1.11 ммоль) Et₂O (4 мл) при перемешивании и температуре 10-15°С прибавляют эфирный (с=1.547 моль/л) раствор H₂O₂ (2.5 моль H₂O₂/1 моль II) и раствор BF₃·Et₂O (3.2 г, 0.022 моль) в Et₂O (1 мл). Перемешивают при 20-25°С в течение 0.5 часа. К реакционной массе добавляют смесь CH₂Cl₂:петролейный эфир=1:1 (10 мл), затем добавляют NaHCO₃ до рН 7.0. Осадок отфильтровывают. Фильтрат сушат над Na₂SO₄, фильтруют, удаляют растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт этил 3-(3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран-3а-ил)пропаноат I выделяют хроматографией на SiO₂ с использованием элюента петролейный эфир - этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 40 объемных процентов. Получают белые кристаллы этил 3-(3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран-3а-ил)пропаноата I с выходом 54% (0.172 г, 0.60 ммоль). Т_пл=57-58°С.R_f=0.45 (ТСХ, ПЭ:ЭА, 2:1). ¹Н ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.23 (т, 3Н, СН₃СН₂, J=7.0 Гц), 1.38 (с, 3Н, СН₃ССН₂), 1.46 (с, 6Н, СН₃), 1.68 (с, 4Н, CCH₂CH₂C), 1.80 (т, 2Н, CCH₂CH₂COOEt), J=8.8 Гц), 2.50 (т, 2Н, CH₂COOEt, J=8.4 Гц), 4.1 (кв, 2Н, OCH₂, J=7.3 Гц). ¹³C ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃), δ: 14.2 (СН₃СН₂), 15.7 (СН₃), 20.0 (CCH₂CH₂C(O)OEt), 24.6 (CH₂CC), 26.5 (СН₃ССН₂), 29.4 (CCH₂CH₂C(O)OEt), 30.7 (CH₃CCH₂), 50.2 (CH₂CCH₂), 60.6 (ОСН₂), 94.1 (ОС(СН₂)O), 106.8 (ОС(СН₃)О), 173.3 (C(O)OEt). Вычислено (%): С, 58.73; Н, 7.74. Найдено (%): С, 58.52; Н, 7.62; C₁₄H₂₂O₆.

Пример 4. Получение 3-(3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран-3а-ил)пропионитрила (I).

К раствору 4,4-диацетил-7-оксооктанонитрила (II) (0.3 г, 1.34 ммоль) Et₂O (4 мл) при перемешивании и температуре 10-15°С прибавляют эфирный (с=1.547 моль/л) раствор Н₂O₂ (1.5 моль H₂O₂/1 моль II) и раствор BF₃·Et₂O (2.0 г, 0.014 моль) в Et₂O (1 мл). Перемешивают при 20-25°С в течение 1.0 часа. К реакционной массе добавляют смесь CH₂Cl₂:петролейный эфир=1:1 (10 мл), затем добавляют NaHCO₃ до рН 7.0. Осадок отфильтровывают. Фильтрат сушат над Na₂SO₄, фильтруют, удаляют растворитель в вакууме водоструйного насоса. Продукт 3-(3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран-3а-ил)пропионитрил I выделяют хроматографией на SiO₂ с использованием элюента петролейный эфир -этилацетат с увеличением доли последнего от 0 до 40 объемных процентов. Получают белые кристаллы этил 3-(3,6,7а-триметилгексагидро-3,6-эпокси[1,2]диоксоло[3,4-b]пиран-3а-ил)пропионитрила I с выходом 80.0% (0.26 г, 1.10 ммоль). Т_пл=114-115°С. R_f=0.13 (ТСХ, ПЭ:ЭА, 5:1). ¹H ЯМР (300.13 МГц, CDCl₃), δ: 1.38 (с, 3Н, СН₃ССН₂), 1.47 (с, 6Н, СН₃), 1.70 (с, 4Н, ССН₂СН₂С), 1.79-1.90 (м, 2Н, CCH₂CH₂CN), 2.55-2.65 (м, 2Н, CH₂CN). ¹³С ЯМР (75.48 МГц, CDCl₃), δ: 12.9 (CH₂CN), 15.6 (СН₃), 20.5 (СН₂СС), 24.5 (CH₂CH₂CN), 28.1 (СН₃ССН₂), 30.5 (СН₃ССН₂), 50.2 (СН₂ССН₂), 94.3 (ОС(СН₂)O), 106.2 (ОС(СН₃)О), 119.5 (CN). Вычислено (%): С, 60.24; Н, 7.16; N, 5.85. Найдено (%): С, 60.36; Н, 7.22; N, 5.87; C₁₂H₁₇NO₄.

Предлагаемые в настоящем изобретении трициклические органические монопероксиды содержат в своей структуре циклический пероксидный фрагмент, который обеспечивает антипаразитарную активность этого класса соединений, которые в дальнейшем могут найти применение в медицине в качестве антипаразитарных средств.

Кроме этого, трициклические органические монопероксиды являются эффективными инициаторами полимеризации виниловых мономеров, поскольку содержат пероксидный фрагмент, и были испытаны для полимеризации в массе метилметакрилата, метилвинилкетона и стирола при температуре от 50 до 140°С для получения полимеров с количественным выходом по следующей схеме (на примере стирола):

Настоящее изобретение относится к области химии органических пероксидов, производных кетонов, конкретно к новому классу трициклических органических монопероксидов общей формулы I, где R₁=алкил или 4-метоксифенил; R₂=водород, бензил, незамещенный или замещенный алкил, при этом заместителями могут быть CN либо COOR₃, где R₃=алкил, и к способу их получения, заключающемуся во взаимодействии β,δ-трикетонов общей формулы II, где R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения, с пероксидом водорода в присутствии трифторида бора в среде диэтилового эфира. Полученные соединения содержат в своем составе один O-O фрагмент, один ацетальный и два монопероксиацетальных фрагмента. Они могут найти применение как инициаторы радикальной полимеризации непредельных мономеров, а также в медицине и фармакологии в качестве антипаразитарных средств. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 пр.

1. Трициклические органические монопероксиды общей формулы I:
,
где R₁=алкил или 4-метоксифенил; R₂=водород, бензил, незамещенный или замещенный алкил, при этом заместителями могут быть CN либо COOR₃, где R₃=алкил.

2. Способ получения трициклических органических монопероксидов общей формулы I по п.1, заключающийся во взаимодействии β,δ-трикетонов общей формулы II:
,
где R₁ и R₂ имеют вышеуказанные значения с пероксидом водорода в присутствии трифторида бора в среде диэтилового эфира.

3. Способ получения трициклических органических монопероксидов общей формулы I по п.2, отличающийся тем, что процесс проводят при комнатной температуре и мольном соотношении β,δ-трикетон (II): трифторид бора: пероксид водорода 1:(5-20):(1-5).