Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 468 016

(13)

(51)

МПК

C07D261/02(2006-01-01)

C07D413/10(2006-01-01)

C07D413/12(2006-01-01)

C07D417/12(2006-01-01)

A61K31/422(2006-01-01)

A61P35/00(2006-01-01)

(21) (22)

Заявка

2009110098/04, 2007-08-21

(24)

Дата начала отсчета патента

2007-08-21

(22)

дата подачи заявки

2007-08-21

(45)

опубликовано

2012-11-27

(72)

авторы

Кастро Альфредо С.Дипью Кристофер М.Гроган Майкл Дж.Холсон Эдуард Б.Хопкинс Брайан Т.Джоханнес Чарлз У.Кини Грегг Ф.Коуни Най О.Лю ТаоМанн Дейвид А.Невалайнен МартаПелюзо СтефанПерес Лоренс БласСнайдер Даниел А.Тиббиттс Томас Т.

(73)

патентообладатели

Инфинити Дискавери, Инк.

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

WO 2006009869 A1, 26.01.2006RU 2005120167 A, 10.03.2006.

СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БЕЛКОВ Bcl СО СВЯЗЫВАЮЩИМИ ПАРТНЕРАМИ Российский патент 2012 года по МПК C07D261/02 C07D413/10 C07D413/12 C07D417/12 A61K31/422 A61P35/00

Описание патента на изобретение RU2468016C2

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Иллюстрации к изобретению RU 2 468 016 C2

Реферат патента 2012 года СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БЕЛКОВ Bcl СО СВЯЗЫВАЮЩИМИ ПАРТНЕРАМИ

В настоящем изобретении описано соединение общей формулы 1, указанной в тексте описания, или его фармацевтически приемлемая соль, где в каждом случае независимо друг от друга m равно 0, 1; р равен 1 или 2; R₁ выбран из группы, включающей

-ОН, -OC(O)NHMe, -OC(O)NMe₂,

-OC(O)NH(CH₂)₂Ph и -OC(O)NH(CH₂)₂NMe₂;

R₂ означает -ОН, -ОС(O)Ме, -OCH₂CO₂H,

-OCH₂CO₂Et, -N₃, -N=C(NMe₂)₂, -NH₂,

-NMe₂, -NHC(O)Me, -NHC(O)CF₃,

-NHC(O)Ph, -NHC(O)NHPh, -NHC(O)CH₂CH₂CO₂H,

-NHC(O)CH₂CH₂CO₂Me, -NHCH₂Ph,

-NHCH₂(4-пиридил), -NHCH₂(2-пиридил),

-NHCH₂(4-(CO₂H)Ph), -NHCH₂(3-(CO₂H)Ph),

-NHEt, -NHCHMe₂, -NHCH₂CHMe₂,

-N(CH₂CHMe₂)₂, -NHCH₂(циклопропил)

или -NHC(O)CH₂CH₂NMe₂;

R₃ означает -OMe, -OEt,

-ОСН₂(циклопропил), F, -O(CH₂)₂NMe₂

или -O(СН₂)₂(4-морфолино);

R₄ означает -NMe₂, -NEt₂, -NHEt,

-NHCH₂CHMe₂, -N(Me)CH₂CHMe₂,

-N(Me)CH₂CH₂NHS(O)₂Me,

-N(Me)CH₂CH₂NHS(O)₂CF₃, -NHCH₂CH₂OH,

-N(Me)CH₂CH₂OH, -N(Me)CH₂CO₂H,

-N(Me)CH₂C(O)NH₂, -N(Me)CH₂C(O)NHMe,

-N(Me)CH₂C(O)NMe₂, -NHC(O)Me,

1-пиперидинил, 4-морфолино, (R)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил, -NH₂, -NO₂, Br, Cl, F, -C(O)Me или -CH₂NH₂; R₅ означает -ОН или -N(R₁₇)(R₁₈); R₁₇ и R₁₈ независимо в каждом случае означают Н, (С₁-С₆)-алкил, (С₅-С₇)-арил-(С₁-С₆)-алкил, где указанный арил содержит от нуля до двух гетероатомов, (C₁-С₆)-алкокси или -[C(R₁₉)(R₂₀)]_p-R₂₁; R₁₉ и R₂₀ независимо в каждом случае означают Н, (С₁-С₆)-алкил, (С₁-С₆)-алкокси, амино-(С₁-С₆)-алкил, ациламино, сульфониламино, (С₅-С₇)-арил, (С₅-С₇)-арил-(С₁-С₆)-алкил или 3-10-членный гетероциклил-(С₁-С₆)-алкил, содержащий в кольце от одного до двух гетероатомов; R₂₁ независимо в каждом случае означает Н, 3-10-членный гетероциклил, содержащий в кольце один гетероатом, (C₁-С₆)-алкилсульфонил, (С₁-С₆)-алкилсульфонамидо или амидо; R₂₂ означает галоген; R₂₃ означает метил; R₂₄ означает метил и R₂₅ означает метил; где указанный арил означает 5-7-членное кольцо, содержащее от нуля до двух гетероатомов, и указанный арил или указанный гетероциклил могут быть незамещенными или замещенными галогеном, (С₁-С₆)-алкилом или амино. Также описана фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении белков Bcl-2 и/или Bcl-XL, включающая указанное выше соединение, а также описан способ лечения нарушения, опосредованного белками Bcl-2 и/или Bcl-XL, заключающийся в том, что пациенту, который нуждается в таком лечении, вводят указанное выше соединение в терапевтически эффективном количестве. 5 н. и 36 з.п. ф-лы, 6 ил., 125 пр.

Формула изобретения RU 2 468 016 C2

1. Соединение формулы 1

или его фармацевтически приемлемая соль,
где в каждом случае независимо друг от друга
m равно 0, 1;
р равен 1 или 2;
R₁ выбран из группы, включающей -ОН, -OC(O)NHMe, -OC(O)NMe₂,
-OC(O)NH(CH₂)₂Ph и -OC(O)NH(CH₂)₂NMe₂;
R₂ означает -ОН, -ОС(O)Ме, -ОСН₂СО₂Н, -OCH₂CO₂Et, -N₃, -N=С(NMe₂)₂,
-NH₂, -NMe₂, -NHC(O)Me, -NHC(O)CF₃, -NHC(O)Ph, -NHC(O)NHPh,
-NHC(O)CH₂CH₂CO₂H, -NHC(O)CH₂CH₂CO₂Me, -NHCH₂Ph, -NHCH₂(4-пиридил), -NHCH₂(2-пиридил), -NHCH₂(4-(CO₂H)Ph), -NHCH₂(3-(CO₂H)Ph), -NHEt,
-NHCHMe₂, -NHCH₂CHMe₂, -N(CH₂CHMe₂)₂, -NHCH₂(циклопропил) или
-NHC(O)CH₂CH₂NMe₂;
R₃ означает -ОМе, -OEt, -ОСН₂(циклопропил), F, -O(CH₂)₂NMe₂ или -O(СН₂)₂(4-морфолино);
R₄ означает -NMe₂, -NEt₂, -NHEt, -NHCH₂CHMe₂, -N(Me)CH₂CHMe₂,
-N(Me)CH₂CH₂NHS(O)₂Me,
-N(Me)CH₂CH₂NHS(O)₂CF₃, -NHCH₂CH₂OH, -N(Me)CH₂CH₂OH, -N(Me)CH₂CO₂H,
-N(Me)CH₂C(O)NH₂, -N(Me)CH₂C(O)NHMe, -N(Me)CH₂C(O)NMe₂, -NHC(O)Me,
1-пиперидинил, 4-морфолино, (R)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил, -NH₂, -NO₂, Br, Cl, F, -C(O)Me или -CH₂NH₂;
R₅ означает -ОН или -N(R₁₇)(R₁₈);
R₁₇ и R₁₈ независимо в каждом случае означают H, (С₁-С₆)-алкил, (C₅-C₇)-арил-(С₁-С₆)-алкил, где указанный арил содержит от нуля до двух гетероатомов,
(С₁-С₆)-алкокси или -[C(R₁₉)(R₂₀)]_p-R₂₁;
R₁₉ и R₂₀ независимо в каждом случае означают Н, (С₁-С₆)-алкил,
(С₁-С₆)-алкокси, амино-(С₁-С₆)-алкил, ациламино, сульфониламино, (С₅-С₇)-арил, (C₅-С₇)-арил-(С₁-С₆)-алкил или 3-10-членный гетероциклил-(С₁-С₆)-алкил, содержащий в кольце от одного до двух гетероатомов;
R₂₁ независимо в каждом случае означает Н, 3-10-членный гетероциклил, содержащий в кольце один гетероатом,
(С₁-С₆)-алкилсульфонил, (С₁-С₆)-алкилсульфонамидо или амидо;
R₂₂ означает галоген;
R₂₃ означает метил;
R₂₄ означает метил; и
R₂₅ означает метил;
где указанный арил означает 5-7-членное кольцо, содержащее от нуля до двух гетероатомов, и указанный арил или указанный гетероциклил могут быть незамещенными или замещенными галогеном, (С₁-С₆)-алкилом или амино.

2. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН.

3. Соединение по п.1, где R₂ означает -ОН или -NH₂.

4. Соединение по п.1, где R₃ означает -NH₂.

5. Соединение по п.1, где R₂ означает -ОН.

6. Соединение по п.1, где R₃ означает -ОМе.

7. Соединение по п.1, где R₄ означает амино.

8. Соединение по п.1, где R₄ означает -NMe₂, -N(Me)CH₂CH₂OH,
-N(Me)CH₂C(O)NMe₂, -N(Me)CH₂C(O)NHMe, (R)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил.

9. Соединение по п.1, где R₄ означает -NMe₂.

10. Соединение по п.1, где R₂₂ выбран из F и Cl; и m равно 0 или 1.

11. Соединение по п.1, где R₂₂ означает F; и m равно 0 или 1.

12. Соединение по п.1, где R₂₂ выбран из F и Cl; и m равно 1.

13. Соединение по п.1, где R₂₂ означает F; и m равно 1.

14. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; и R₂ означает -ОН или -NH₂.

15. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R₂ означает -ОН или -NH₂; и R₃ означает -ОМе.

16. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R₂ означает -ОН или -NH₂; R₃ означает
-ОМе; и R₄ означает амино.

17. Соединение по п.1, где R₁означает -ОН; R₂ означает -ОН или -NH₂; R₃ означает
-ОМе; и R₄ означает -NMe₂, -N(Me)CH₂CH₂OH, -N(Me)CH₂C(O)NMe₂,
-N(Me)CH₂C(O)NHMe, (R)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил.

18. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R₂ означает -ОН или -NH₂; R₃ означает
-ОМе; и R₄ означает -NMe₂.

19. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R₂ означает -ОН или -NH₂; R₂₃ означает метил; R₂₄ означает метил; и R₂₅ означает метил.

20. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R₂ означает -ОН или -NH₂; R₃ означает
-ОМе; R₄ означает метил; R₂₄ означает метил; и R₂₅ означает метил.

21. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R₂ означает -ОН или -NH₂; R₃ означает
-ОМе; R₄ означает аминогруппу; R₂₃ означает метил; R₂₄ означает метил; и R₂₅ означает метил.

22. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R₂ означает -ОН или -NH₂; R₃ означает
-ОМе; R₄ означает -NMe₂, -N(Me)CH₂CH₂OH, -N(Me)CH₂C(O)NMe₂,
-N(Me)CH₂C(O)NHMe, (R)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинил; R₂₃ означает метил; R₂₄
означает метил; и R₂₅ означает метил.

23. Соединение по п.1, где R₁ означает -ОН; R₂ означает -ОН или -NH₂; R₃ означает
-ОМе; R₄ означает -NMe₂; R₂₃ означает метил; R₂₄ означает метил; и R₂₅ означает метил.

24. Соединение, выбранное из группы, включающей:
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
,,
, ,
, ,
, ,
, , ,
, , ,
, , ,
, , ,
, ,
, ,
, ,
,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,

25. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении белков Bcl-2 и/или Bcl-xL, включающая соединение по любому из пп.1-24 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

26. Способ лечения нарушения, опосредованного белками Bcl-2 и/или Bcl-xL, заключающийся в том, что пациенту, который нуждается в таком лечении, вводят соединения по любому из п.п.1-24 в терапевтически эффективном количестве.

27. Способ по п.26, где Bcl-опосредованное нарушение означает рак или неопластическое заболевание.

28. Способ по п.26, где Bcl-опосредованное нарушение означает рак.

29. Способ по п.26, где Bcl-опосредованное нарушение означает неопластическое заболевание.

30. Способ по п.26, где Bcl-опосредованное нарушение выбрано из группы, включающей острый лейкоз, острый лимфолейкоз, острый миелоцитарный лейкоз, миелобластоцитарный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный эритролейкоз, хронический лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический лимфолейкоз, полицитемию (эритроцитоз Vera), болезнь Ходжкина, болезнь не-Ходжкина, множественную миелому, макроглобулинемию (болезнь Вальденстрема), заболевание тяжелых цепей, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, карциному ободочной кишки, рак поджелудочной железы, рак молочной железы, рак яичника, рак предстательной железы, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак (базалиому), аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечно-клеточную карциному, гепатому, рак желчного протока, хориокарциному, семиному, эмбриональный рак, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак матки, рак яичка, рак легких, мелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря, эпителиальную карциному, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, акустическую нейрому, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому и внутриматочный рак.

31. Способ по п.28, где рак означает фолликулярную лимфому, диффузную В-крупноклеточную лимфому, лимфому клеток коры головного мозга, хронический лимфолейкоз, рак предстательной железы, рак молочной железы, нейробластому, колоректальный и эндометриальный рак, рак яичника, рак легких, злокачественную гепатому, множественную миелому, рак головы и шеи или рак яичка.

32. Способ по п.28, где в опухоли наблюдается хромосомная транслокация t (14, 18).

33. Способ по п.28, где опухоль сверхэкспрессирует белок Bcl-2 и/или Bcl-xL.

34. Способ по п.28, где рост и выживание опухоли зависит от белка Bcl-2 и/или Bcl-xL.

35. Способ лечения нарушения, опосредованного белками Bcl-2 и/или Bcl-xL, заключающийся в том, что пациенту, который нуждается в таком лечении, совместно вводят по меньшей мере один химиотерапевтический агент в терапевтически эффективном количестве и по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-24 в терапевтически эффективном количестве.

36. Способ по любому из пп.26-35, где соединение или соединения вводят парентерально.

37. Способ по любому из пп.26-35, где соединение или соединения вводят внутримышечно, внутривенно, подкожно, перорально, местно или интраназально.

38. Способ по любому из пп.26-35, где соединение или соединения вводят системно.

39. Способ по любому из пп.26-35, где пациент означает млекопитающего.

40. Способ по любому из пп.26-35, где пациент означает примата.

41. Способ по любому из пп.26-35, где пациент означает человека.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2468016C2

WO 2006009869 A1, 26.01.2006
RU 2005120167 A, 10.03.2006.

RU 2 468 016 C2

Авторы

Кастро Альфредо С.

Дипью Кристофер М.

Гроган Майкл Дж.

Холсон Эдуард Б.

Хопкинс Брайан Т.

Джоханнес Чарлз У.

Кини Грегг Ф.

Коуни Най О.

Лю Тао

Манн Дейвид А.

Невалайнен Марта

Пелюзо Стефан

Перес Лоренс Блас

Снайдер Даниел А.

Тиббиттс Томас Т.

Даты

2012-11-27—Публикация

2007-08-21—Подача

название	год	авторы	номер документа
МОДУЛЯТОРЫ КИНАЗЫ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛОПИРИДИНА	2005	Арнолд Уилльям Д. Буно Пьерр Госберг Андреас Ли Дже Макдоналд Айан Стинсма Руо У. Уилсон Марк Э.	RU2389728C2
ГИДРОКСИЛИРОВАННЫЕ И МЕТОКСИЛИРОВАННЫЕ ЦИКЛОПЕНТА[D]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ АКТ ПРОТЕИНКИНАЗ	2007	Митчелл Ян С. Блэйк Джеймс Ф. Ксу Руи Каллан Николас К. Ксиао Денгминг Спенсер Кит Ли Бенксик Йозеф Р. Лианг Дзун Сафина Брайан Чжанг Биронг Чабот Кристин До Стивен Уоллес Илай М. Бэнка Анна Л. Шлехтер Стивен Т.	RU2478632C2
СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ BCL БЕЛКОВ С КОМПОНЕНТАМИ ПО СВЯЗЫВАНИЮ	2005	Кастро Альфредо С. Дэн Вэй Дипью Кристофер М. Фоли Майкл А. Фритц Кристиан С. Хеорхес-Эванхелинос Асимина Т. Гроган Майкл Дж. Хафеес Нафееса Холсон Эдуард Б. Хопкинс Брайан Т. Кони Нил О. Лю Тао Манн Дейвид А. Маркаорелле Лайза А. Снайдер Даниел А. Андервуд Деннис Дж. Уайли Эндрью А. Ю Линьчень Чжан Липин	RU2416606C2
АНАЛОГИ БЕНЗОХИНОНСОДЕРЖАЩИХ АНСАМИЦИНОВ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА (ВАРИАНТЫ)	2004	Адамс Джулиан Гао Юнь Георгес Эвангелинос Асимина Т. Гренье Луи Портер Джеймс Р. Пэк Роджер Х. Райт Джеймс Л.	RU2484086C9
МАКРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИБИОТИКИ ШИРОКОГО СПЕКТРА	2018	Смит, Питер, Эндрю Робертс, Такер, Каррэн Хайгучи, Роберт, И. Параселли, Прасуна Кёлер, Майкл, Ф., Т. Шварц, Джэйкоб, Брэдли Крофорд, Джеймс, Джон Лай, Куонг Ку. Ханан, Эмили, Дж. Ху, Хуйонг Чэнь, Юншэн Юй, Чжиюн Пол Колин Майкл Уиншип Калум Макклеод Тоби Бленч	RU2779477C2
СПОСОБ БОРЬБЫ С ВРЕДИТЕЛЯМИ ЖИВОТНЫХ	2008	Лэм Джордж Филип Лонг Джефри Кит Сюй Мин	RU2508102C2
СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БЕЛКОВ BCL С КОМПОНЕНТАМИ СВЯЗЫВАНИЯ	2006	Кастро Альфредо С. Гроган Майкл Дж. Холсон Эдуард Б. Хопкинс Брайан Т. Коуни Най О. Пелюзо Стефан Снайдер Даниел А.	RU2424230C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРНОЙ ТИРОЗИНКИНАЗЫ СЕМЕЙСТВА ТАМ	2016	Нам, Кийян Ким, Джэсын Ан, Сохён Чон, Еджин Ли, Духён Парк, Донсик Ян, Ли, Сэён Ким, Чонджун Ан, Чийе Ким, Хана Чжун, Чон-Вон Шульц-Фадемрехт, Карстен	RU2750727C2
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИНОИНДАЗОЛОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ	2003	Лесюисс Доминик Дютрю-Россе Жилль Аллей Франк Бабэн Дидье Руни Томас Тирабоши Жилль	RU2339624C2
КАРБОЦИКЛИЧЕСКИЕ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ АРИЛСУЛЬФОНЫ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ, ОБЛАДАЮЩАЯ СВОЙСТВАМИ ИНГИБИТОРА γ-СЕКРЕТАЗЫ	2007	Асбером Теодрос Бара Томас Беннет Чад Э. Бернет Дуэйн А. Кэплен Мэри Энн Клэйдер Джон В. Коул Дэвид Дж. Домальски Мартин С. Жозьен Юбер Б. Кнутсон Чад Э. Ли Хонгмей Макбраяр Марк Д. Писсарнитски Дмитрий А. Кванг Ли Раджагопалан Мурали Сасикумар Тавалакуламгар К. Су Джинг Танг Хайкун Ву Вен-Лиан Ксу Руо Жао Жикванг	RU2448964C2