ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
По данной предварительной заявке, поданной согласно 37 CFR §1.53(b), испрашивается приоритет согласно 35 USC §119(e) в соответствии с предварительной заявкой на выдачу патента США № 60/873448, поданной 7 декабря 2006 года, и предварительной заявкой на выдачу патента США № 60/977257, поданной 3 октября 2007 года, содержание каждой из которых включено во всей своей полноте в настоящий документ посредством ссылки.
В общем, настоящее изобретение относится к соединениям с противораковой активностью, и более конкретно к соединениям, которые ингибируют активность PI3-киназы. Настоящее изобретение также относится к способам применения соединения для проведения диагностики in vitro, in situ и in vivo или для лечения клеток млекопитающих или ассоциированных патологических состояний.
Фосфатидилинозитол (здесь и далее в этом документе обозначаемый как «PI») является одним из целого ряда фосфолипидов, обнаруженных в клеточных мембранах. В последние годы стало понятно, что PI играет важную роль в передаче внутриклеточных сигналов. Передача сигналов в клетках посредством 3'-фосфорилированных фосфоинозитидов вовлечена в целый ряд клеточных процессов, например в злокачественную трансформацию, передачу сигнала факторами роста, воспаление и иммунитет (Rameh et al (1999) J Biol Chem, 274:8347-8350). Активность фермента, ответственного за образование таких фосфорилированных сигнальных продуктов, фосфатидилинозитол-3-киназы (также называемая PI3-киназой или PI3K), была изначально идентифицированная как ассоциированная с вирусными онкобелками и связанными с рецепторами к факторам роста тирозинкиназами, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (PI) и его фосфорилированные производные по 3'-гидроксилу инозитольного кольца (Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60).
Фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) представляют собой липидные киназы, которые фосфорилируют липиды по 3-гидроксильному остатку инозитольного кольца (Whitman et al. (1988) Nature, 332:664). Образованные PI3-киназами 3-фосфорилированные фосфолипиды (PIP3) действуют в качестве вторичных мессенджеров, рекрутируя киназы с доменами связывания с липидами (включая участки гомологии с плекстрином (PH)), такие как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1). Связывание Akt с мембранными PIP3 вызывают транслокацию Akt в плазматической мембране, что приводит к вступлению Akt в контакт с PDK1, которая отвечает за активацию Akt. Являющаяся опухолевым супрессором фосфатаза, PTEN, дефосфорилирует PIP3 и действует тем самым в качестве негативного регулятора активации Akt. PI3-киназы Akt и PDK1 важны для регуляции многих клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферацию, вживание, апоптоз и подвижность клеток, и являются важными компонентами молекулярных механизмов заболеваний, таких как рак, сахарный диабет и иммунное воспаление (Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41).
Основной изоформой PI3-киназы при раке является PI3-киназа класса I, p110α (альфа) (US 5824492; US 5846824; US 6274327). Другие изоформы вовлечены в сердечно-сосудистые и иммунные воспалительные заболевания (Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane MD eds) Elsevier/Academic Press).
Путь передачи сигнала посредством PI3-киназы/Akt/PTEN представляет собой притягательную мишень для разработки противораковых лекарств, поскольку такие средства, по-видимому, могут ингибировать пролиферацию, обращать подавление апоптоза и преодолевать резистентность раковых клеток к цитотоксическим средствам. Были опубликованы данные об ингибиторах PI3-киназы (Yaguchi et al (2006) J. Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; патент США № 7173029; патент США № 7037915; патент США № 6608056; патент США № 6608053; патент США № 6838457; патент США № 6770641; патент США № 6653320; патент США № 6403588; патент США № 6703414; WO 97/15658; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; заявка на выдачу патента США № 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; заявка на выдачу патента США № 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; заявка на выдачу патента США № 2003/158212; европейский патент № 1417976; заявка на выдачу патента США № 2004/053946; патент Японии № 2001247477; патент Японии № 08175990; патент Японии № 08176070).
Некоторые тиенопиримидиновые соединения обладают связыванием с p110α, ингибирующей PI3-киназу активностью и ингибируют рост раковых клеток (WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/122410; WO 2007/127183; WO 2007/127175; заявка на выдачу патента США № 11/789423, «PHARMACEUTICAL COMPOUNDS», Chuckowree et al, дата подачи 24 апреля 2007 года; и заявка на выдачу патента США № 60/873422, «PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE», Castanedo et al, дата подачи 7 декабря 2006 года).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В целом, изобретение относится к 2-моноциклическим гетероарильным, 4-морфолинозамещенным тиенопиримидиновым и фуранопиримидиновым соединениям с противораковой активностью, и, более конкретно, с ингибирующей PI3-киназу активностью. Некоторые гиперпролиферативные нарушения характеризуются модулированием функции PI3-киназы, например, путем мутаций или сверхэкспрессии белков. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть применимы при лечении гиперпролиферативных нарушений, таких как рак. Соединения могут ингибировать рост опухоли у млекопитающих и могут быть применимы для лечения больных раком людей.
Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений для проведения диагностики in vitro, in situ и in vivo или для лечения клеток млекопитающих, организмов, или ассоциированных патологических состояний.
Более конкретно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к 2-моноциклическим гетероарильным, 4-морфолинозамещенным тиенопиримидиновым (X = S) и фуранопиримидиновым (X = O) соединениям формул Ia и Ib:
и формул Ic и Id:
и их стереоизомерам, геометрическим изомерам, таутомерам, сольватам, метаболитам и фармацевтически приемлемым солям. Значения групп R1, R2, R3 и mor определены в этом документе.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей тиенопиримидиновое или фуранопиримидиновое соединение формулы Ia-d и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно или несколько других терапевтических средств, выбранных из антипролиферативных средств, противовоспалительных средств, иммуномодулирующих средств, нейротропных факторов, средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания, средства для лечения заболевания печени, противовирусных средств, средств для лечения заболеваний крови, средств для лечения сахарного диабета и средств для лечения иммунодефицитных нарушений.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам ингибирования активности PI3-киназы, включающим приведение в контакт PI3-киназы с эффективным ингибирующим количеством соединения формулы Ia-d, или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам профилактики или лечения модулируемого PI3-киназой заболевания или нарушения, включающим введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Примеры таких заболеваний, состояний и нарушений включают, без ограничения, гиперпролиферативные нарушения (например, рак, включая меланому и другие виды рака кожи), нейродегенерацию, гипертрофию сердца, боль, мигрень, нейротравматические заболевания, инсульт, сахарный диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, вирусные заболевания, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические нарушения, воспаление, неврологические нарушения, опосредованные гормонами заболевания, ассоциированные с трансплантацией органов состояния, иммунодефицитные нарушения, деструктивные нарушения костей, гиперпролиферативные нарушения, инфекционные заболевания, ассоциированные со смертью клеток состояния, индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов, хронический миелолейкоз (CML), заболевание печени, патологические иммунные состояния, включая активацию T-клеток, и нарушения ЦНС.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам профилактики или лечения гиперпролиферативного нарушения, включающим введение нуждающемуся в таком лечении млекопитающему эффективного количества соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, по отдельности или в сочетании с одним или несколькими дополнительными соединениями, обладающими антигиперпролиферативными свойствами.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к способу применения соединения по настоящему изобретению для лечения у млекопитающего заболевания или состояния, модулируемого PI3-киназой.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к использованию соединения по настоящему изобретению при приготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики у млекопитающего заболевания или состояния, модулируемого PI3-киназой.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к наборам, включающим соединение формулы Ia-d, или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, контейнер, и необязательно вкладыш в упаковку или этикетку с инструкциями по лечению.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам получения, способам разделения и способам очистки соединений формулы Ia-d.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к новым промежуточным продуктам, применимым для получения соединений формулы Ia-d.
Дополнительные преимущества и новые черты настоящего изобретения будут частично представлены в последующем описании, а частично станут очевидными для специалистов в данной области техники после изучения последующего описания или смогут быть обнаружены в практике применения настоящего изобретения. Преимущества настоящего изобретения могут быть реализованы и достигнуты посредством способов, сочетаний, композиций и методов, конкретно указанных в прилагаемой формуле изобретения.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ТИПИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Далее приводится подробная ссылка на некоторые варианты осуществления настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы в прилагаемых структурах и формулах. Хотя настоящее изобретение будет описано вместе с перечисленными вариантами осуществления, следует понимать, что они не имеют своей целью ограничить настоящее изобретение указанными вариантами осуществления. И наоборот, настоящее изобретение имеет своей целью охватить все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, определенный формулой изобретения. Специалисту в данной области техники могут быть известны многие способы и материалы, сходные или эквивалентные описанным в настоящем изобретении, которые могут быть использованы в практике применения настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничено описанными способами и материалами. Данная заявка учитывает тот случай, когда один или несколько процитированных литературных источников, патентов или сходных материалов отличается от настоящей заявки или противоречит ей, включая без ограничения определенные термины, употребление терминов, описанные методики, и тому подобное.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Используемые в этом документе термины «алкил» или «алк» относятся к насыщенному неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 1 до 12 атомов углерода (C1-C12), где алкильный радикал может быть необязательно и независимо замещен одним или несколькими описанными ниже заместителями. В другом варианте осуществления алкильный радикал содержит от 1 до 8 атомов углерода (C1-C8) или от 1 до 6 атомов углерода (C1-C6). Примеры алкильных групп включают, без ограничения, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил, и тому подобное.
Термин «алкенил» относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 8 атомов углерода (C2-C8), по крайней мере, с одной ненасыщенной связью, т.е. углерод-углеродной sp2-двойной связью, где алкенильный радикал может быть необязательно и независимо замещен одним или несколькими описанными в этом документе заместителями, и включает радикалы, имеющие «цис» и «транс» ориентацию, или в качестве альтернативы, «E» и «Z» ориентацию. Примеры включают без ограничения этиленил или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2) и тому подобное.
Термин «алкинил» относится к неразветвленному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, содержащему от 2 до 8 атомов углерода (C2-C8), по крайней мере, с одной ненасыщенной связью, т.е. углерод-углеродной sp-тройной связью, где алкинильный радикал может быть необязательно и независимо замещен одним или несколькими описанными в этом документе заместителями. Примеры включают без ограничения этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH2C≡CH) и тому подобное.
Термины «карбоцикл», «карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» и «циклоалкил» относятся к одновалентному неароматическому насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода (C3-C12) в виде моноциклического кольца или от 7 до 12 атомов углерода в виде бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, могут быть расположены, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систем, а бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в кольце, могут быть расположены в виде бицикло [5,6] или [6,6] систем, или в виде связанных мостиковой связью систем, таких как бицикло[2.2.1]гептан, бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и тому подобное.
Термин «арил» означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, содержащий 6-20 атомов углерода (C6-C20), полученный путем удаления одного атома водорода от единственного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в типичных структурах как «Ar». Термин «арил» включает бициклические радикалы, содержащие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или с ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают без ограничения радикалы, полученные из бензола (фенил), замещенных бензолов, нафталина, антрацена, бифенила, инденила, инданила, 1,2-дигидронафталина, 1,2,3,4-тетрагидронафтила и тому подобное. Арильные группы необязательно и независимо замещены одним или несколькими описанными в этом документе заместителями.
Термины «гетероцикл», «гетероциклил» и «гетероциклическое кольцо» используются в этом документе взаимозаменяемо и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему в кольце одну или несколько двойных и/или тройных связей) карбоциклическому радикалу, содержащему от 3 до 20 кольцевых атомов, в котором, по крайней мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора и серы, а оставшиеся кольцевые атомы представляют собой C, где один или несколько кольцевых атомов необязательно и независимо замещены одним или несколькими описанными ниже заместителями. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых атомов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), или бицикл, содержащий от 7 до 10 кольцевых атомов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), например, бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] систему. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; «Principles of Modern Heterocyclic Chemistry» (W. A. Benjamin, New York, 1968), в частности в главах 1, 3, 4, 6, 7 и 9; в «The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs» (John Wiley & Sons, New York, с 1950 до настоящего времени), в частности в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и в J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Термин «гетероцикл» включает гетероциклоалкокси. Термин «гетероциклил» также включает радикалы, в которых радикалы гетероцикла конденсированы с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом, или с ароматическим карбоциклическим, или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают без ограничения пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолидинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, азабицикло[2.2.2]гексанил, 3H-индолил хинолизинил и N-пиридил мочевины. В объем настоящего описания также включены спирофрагменты. Примерами гетероциклической группы, в которой 2 кольцевых атома углерода замещены оксо (=O) фрагментами, являются пиримидинонил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Описанные в этом документе гетероциклические группы необязательно и независимо замещены одним или несколькими описанными в этом документе заместителями.
Термин «гетероарил» относится к одновалентному ароматическому радикалу, содержащему 5-, 6- или 7-членные кольца, и включает содержащие 5-20 атомов конденсированные кольцевые системы (по крайней мере, одна из которых является ароматической), содержащие один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно и независимо замещены одним или несколькими описанными в этом документе заместителями.
Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть связаны через атом углерода или азота, где это возможно. В качестве примера, но не ограничения, связанные через атом углерода гетероциклы или гетероарилы связаны в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина; в положениях 3, 4, 5 или 6 пиридазина; в положениях 2, 4, 5 или 6 пиримидина; в положениях 2, 3, 5 или 6 пиразина; в положениях 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола; в положениях 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола; в положениях 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола; в положениях 2 или 3 азиридина; в положениях 2, 3 или 4 азетидина; в положениях 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина; или в положениях 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.
В качестве примера, но не ограничения, связанные через атом азота гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола; в положении 2 изоиндола или изоиндолина; в положении 4 морфолина; и в положении 9 карбазола или β-карболина.
Термин «моноциклический гетероарил» (MoHy) относится к 5- или 6-членному незамещенному или замещенному моноциклическому гетероарильному радикалу, который содержит 1, 2, 3 или 4 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S. Моноциклический гетероарил может быть присоединен к C-2 положению пиримидинового кольца в соответствии с формулами Ia-d через любой атом углерода или азота моноциклической гетероарильной R3 группы. Моноциклические гетероарильные радикалы включают без ограничения: 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоказолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 2-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-триазолил, 1-триазолил, 5-тетразолил, 1-тетразолил и 2-тетразолил. Моноциклические гетероарилы необязательно и независимо замещены одним или несколькими описанными в этом документе заместителями.
Термины «лечить» и «лечение» относятся и к терапевтическому лечению, и к профилактическим или предупредительным мерам, когда для объекта необходимо предупреждение или задержка (уменьшение) нежелательного физиологического изменения или нарушения, такого как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения благотворные или желаемые клинические результаты включают без ограничения смягчение симптомов, ослабление степени заболевания, стабилизированное (т.е. не ухудшающееся) состояние заболевания, отсрочка или замедление прогрессирования заболевания, уменьшение интенсивности или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), обнаруживаемые или не обнаруживаемые. Термин «лечение» также может означать увеличение продолжительности выживания по сравнению с ожидаемым выживанием в отсутствие лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают субъектов с уже возникшим состоянием или нарушением, а также субъектов со склонностью к возникновению состояния или нарушения или субъектов, у которых возникновение состояния или нарушения должно быть предупреждено.
Выражение «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или нарушение, (ii) ослабляет, уменьшает интенсивность или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, или (iii) предупреждает или отсрочивает возникновение одного или нескольких симптомов описанного в этом документе конкретного заболевания, состояния или нарушения. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарства может уменьшать число раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени или, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковыми клетками периферических органов; ингибировать (т.е. замедлять до некоторой степени или, предпочтительно, останавливать) метастазирование опухоли; ингибировать до некоторой степени рост опухоли; и/или облегчать до некоторой степени один или несколько из симптомов, ассоциированных с раком. В зависимости от степени, с которой лекарство может предотвращать рост и/или уничтожать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. При терапии рака эффективность может быть измерена, например, путем оценки времени до прогрессирования заболевания (TTP) и/или определения показателя эффективности (RR).
Термины «рак» и «раковый» относятся к физиологическому состоянию у млекопитающих, которое обычно характеризуется неконтролируемым ростом клеток, или описывают его. Термин «опухоль» включает одни или несколько раковых клеток. Примеры рака включают без ограничения карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные новообразования. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, плоскоклеточный рак эпителия); рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого («NSCLC»), аденокарциному легкого и плоскоклеточный рак легкого; рак брюшины; гепатоцеллюлярный рак; рак ЖКТ или желудка, включая гастроинтестинальный рак; рак поджелудочной железы; глиобластому; рак шейки матки; рак яичника; рак печени; рак мочевого пузыря; гепатому; рак молочной железы; рак толстой кишки; рак прямой кишки; колоректальный рак; карциному эндометрия или матки; карциному слюнной железы; рак почки или почечный рак; рак предстательной железы; рак вульвы; рак щитовидной железы; гепатокарциному; карциному анального отверстия; карциному пениса; а также рак головы и шеи.
«Химиотерапевтическое средство» представляет собой химическое соединение, применимое при лечении рака. Примеры химиотерапевтических средств включают эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фульвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сунитиб (SUTENT®, Pfizer/Sugen), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниба мезилат (GLEEVEC®, Novartis), финазунат (VATALANIB®, Novartis), оксалиплатин (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), лейковорин, рапамицин (сиролимус, RAPAMUNE®, Wyeth), лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (NEXAVAR, Bayer Labs) и гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, алкилирующие агенты, такие как тиотепа и CYTOXAN® циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бисульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в особенности буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его адозелезиновые, карзелезиновые и бизелезиновые синтетические аналоги); криптофицины (в частности криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретаминоксида гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в особенности калихеамицин гама1I и калихеамицин омегаI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, включая динемицин A; бифосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромофоры из хромопротеинов и энедииновых антибиотиков), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN® (доксорубицин), морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марселломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофенольная кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калюстерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиандренергические средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; восполнители запасов фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; альдофосфамида гликозид; аминолевуленовая кислота; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бизантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; эльфорнитин; эллиптиния ацетат; эпотилон; этоглюцид; галлия нитрат; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновая кислота; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены (в особенности T-2 токсин, верракурин A, роридин A и ангуидин); уретан; видезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Ara-C»); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (Cremophor-free), содержащие паклитаксел составы на основе наночастиц из альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и TAXOTERE® (доцетаксел, доксетаксел; Sanofi-Aventis); хлоранмбуцил; GEMZAR® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше.
Также в определение «химиотерапевтического средства» включены: (i) антигормональные агенты, которые регулируют или ингибируют действие гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные регуляторы эстрогеновых рецепторов (SERM), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифена цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифина цитрат); (ii) ингибиторы ароматаз, которые ингибируют фермент ароматазу, регулирующий выработку эстрогена надпочечниками, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглютетимид, MEGASE® (мегестрола ацетат), AROMASIN® (экземестан; Pfizer), форместан, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид и госерелин; а также троксацитабин (1,3-диоксолановый аналог нуклеозида цитозина); (iv) ингибиторы протеинкиназ; (v) ингибиторы липидных киназ; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности ингибирующие экспрессию генов в путях передачи сигналов, вовлеченных в аномальную пролиферацию клеток, таких как, например, PKC-α, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и (x) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из перечисленных выше.
Используемый в настоящем описании термин «пролекарство» относится к предшественнику или производной форме соединения по настоящему изобретению, которые могут быть менее цитотоксичными в отношении клеток по сравнению с исходным соединением или лекарством и способны ферментативно или гидролитически активироваться или преобразовываться в более активную производную форму (смотри, например, Wilman, «Prodrugs in Cancer Chemotherapy» Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) и Stella et al., «Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,» Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)). Пролекарства по настоящему изобретению включают без ограничения содержащие фосфат пролекарства, содержащие тиофосфат пролекарства, содержащие сульфат пролекарства, содержащие пептид пролекарства, модифицированные D-аминокислотами пролекарства, гликозилированные пролекарства, содержащие β-лактам пролекарства, необязательно замещенные содержащие феноксиацетамид пролекарства, необязательно замещенные содержащие фенилацетамид пролекарства, 5-фторцитозин и другие 5-фторуридиновые пролекарства, которые могут быть преобразованы в более активное свободное от цитотоксического эффекта лекарство. Примеры цитотоксических лекарств, которые могут быть преобразованы в пролекарственную форму для применения по настоящему изобретению, включают без ограничения соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтические средства, такие как описанные выше.
«Метаболит» представляет собой продукт, полученный в результате метаболизма в организме определенного соединения или его соли. Метаболиты соединения могут быть идентифицированы с использованием стандартных методик, известных в данной области техники, а их активность может быть определена с использованием тестов, таких как описанные в этом документе. Такие продукты могут являться результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, эстерификации, деэстерификации, ферментативного расщепления, и тому подобное, введенного соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений по настоящему изобретению, включая соединения, полученные в результате процесса, включающего приведения соединения по настоящему изобретению в контакт с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболита.
«Липосома» представляет собой образованную различными типами липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активным веществом небольшую везикулу, которая применима для доставки лекарства (такого как раскрытые в этом документе ингибиторы PI3-киназы и, необязательно, химиотерапевтическое средство) млекопитающему. Компоненты липосомы обычно формируют в двухслойное образование, сходное с расположением липидов в биологических мембранах.
Термин «вкладыш в упаковку» используется для описания инструкций, обычно включаемых в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применению, дозировке, введению, противопоказаниях и/или предупреждениях, касающихся применения таких терапевтических продуктов.
Термин «хиральный» относится к молекулам, которые обладают свойством не накладываться на зеркальное изображение партнера, тогда как термин «ахиральный» относится к молекулам, которые обладают свойством накладываться на зеркальное изображение партнера.
Термин «стереоизомеры» относится к соединениям, которые обладают идентичным химическим строением, но различаются по взаимному расположению атомов или групп в пространстве.
Термин «диастереоизомер» относится к стереоизомеру с двумя или более хиральными центрами, молекулы которых не являются зеркальными изображениями друг друга. Диастереоизомеры обладают различными физическими свойствами, например точками плавления, точками кипения, спектральными свойствами и реакционной способностью. Смеси диастереоизомеров могут быть разделены аналитическими методами с высокой разрешающей способностью, такими как электрофорез и хроматография.
Термин «энантиомеры» относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не являются зеркальными изображениями друг друга.
Используемые в этом документе стереохимические определения и условные обозначения, как правило, соответствуют S.P.Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры, а потому существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединения по настоящему изобретению, включая без ограничения диастереоизомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения приставки D и L, или R и S, используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы в ее хиральном центре(ах). Приставки d и l, или (+) и (-), используются для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, где (-) или l означает, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или d является правовращающим. Для данной химической структуры такие стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальными изображениями друг друга. Определенный стереоизомер может также называться энантиомером, а смесь таких изомеров обычно называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в соотношении 50/50 называют рацемической смесью или рацематом, который может образовываться в том случае, если химическая реакция или процесс не являются стереоизбирательным или стереоспецифичным. Термины «рацемическая смесь» и «рацемат» относятся к эквимолярной смеси двух энантиомеров, не являющихся оптически активными.
Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с различной энергией, которые взаимно превращаются путем низкоэнергетического перехода. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимные превращения посредством миграции протона, такие как кето-енольная и имин-енаминовая формы изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимные превращения путем реорганизации некоторых из связывающих электронов.
Используемое в этом документе выражение «фармацевтически приемлемая соль» относится к фармацевтически приемлемым органически или неорганическим солям соединения по настоящему изобретению. Типичные соли включают без ограничения сульфаты, цитраты, ацетаты, оксалаты, хлориды, бромиды, йодиды, нитраты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, изоникотинаты, лактаты, салицилаты, кислые цитраты, тартраты, олеаты, таннаты, пантотенаты, битартраты, аскорбаты, сукцинаты, малеаты, гентизинаты, фумараты, глюконаты, глюкуронаты, сахараты, формиаты, бензоаты, глутаматы, метансульфонаты («мезилаты»), этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и памоаты (т.е. 1,1'-метиленбис(2-гидрокси-3-нафтоаты)). Фармацевтически приемлемая соль может содержать включение другой молекулы, такое как ацетат-ион, сукцинат-ион или другой противоион. Противоион может представлять собой любой органический или неорганический фрагмент, который стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать более одного заряженного атома в своей структуре. В отдельных случаях, когда в фармацевтически приемлемой соли имеется несколько заряженных атомов, она может содержать несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.
Если соединение по настоящему изобретению представляет собой основание, то желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области техники, например путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, соляная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота, и тому подобное, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, α-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, и тому подобное.
Если соединение по настоящему изобретению представляет собой кислоту, то желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например, путем обработки свободной кислоты органическим или неорганическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксидом щелочного металла или гидроксидом щелочноземельного металла, и тому подобное. Иллюстративные примеры подходящих солей включают без ограничения органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных или третичных аминов, и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин или пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Выражение «фармацевтически приемлемый» указывает на то, что вещество или композиция может быть совместима химически и/или токсикологически с другими образующими состав ингредиентами и/или с подвергаемым лечению ими млекопитающим.
Термин «сольват» относится к соединению или комплексу одной или нескольких молекул растворителя и соединения по настоящему изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают без ограничения воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду.
Термин «защитная группа» относится к заместителю, который обычно используется для блокирования или защиты конкретной функциональной группы, оставляя реакционноспособными другие функциональные группы соединения по настоящему изобретению. Например, «аминозащитная группа» представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает аминогруппу в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). По аналогии, термин «гидроксизащитная группа» относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает гидроксигруппу. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил. Термин «карбоксизащитная группа» относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает карбоксигруппу. Обычные карбоксизащитные группы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)этил, нитроэтил, и тому подобное. Для общего описания защитных групп и их применения смотри T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Термины «соединение по настоящему изобретению», «соединения по настоящему изобретеию» и «соединения формулы Ia-d» включают соединения формул Ia-d и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.
Термин «млекопитающее» включает без ограничения людей, мышей, крыс, морских свинок, обезьян, собак, кошек, лошадей, коров, свиней и овец.
ИНГИБИТОРЫ PI3-КИНАЗЫ
Настоящее изобретение относится к 4-морфолинозамещенным тиенопиримидиновым и фуранопиримидиновым соединениям, и содержащим их фармацевтическим составам, которые потенциально применимы при лечении заболеваний, состояний и/или нарушений, модулируемых PI3-киназами. Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формул Ia и Ib
и их стереоизомерам, геометрическим изомерам, таутомерам, сольватам, метаболитам и фармацевтически приемлемым солям, где:
X представляет собой O или S;
R1 представляет собой группу формулы:
R2 выбирают из H, F, Cl, Br, I и C1-C6алкила;
R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, выбранную из пиридила, изоксазолила, имидазолила, пиразолила, пирролила, тиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, фуранила, тиенила, триазолила, тетразолила, где моноциклическая гетероарильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -C(=O)OR10, -С(=O)NR10R11, C1-C12алкила и (C1-C12алкил)-OR10;
R4 и R5 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, группу, выбранную из пиперазина, пиперидина, пирролидина, оксазолидинона, морфолина, тиоморфолина, диазепана и 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2-(C1-C6алкил)-S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, необязательно замещенного C1-C12алкила, необязательно замещенного C2-C8алкенила, необязательно замещенного C2-C8алкинила, необязательно замещенного C3-C12карбоциклила, необязательно замещенного C2-C20гетероциклила, необязательно замещенного C6-C20арила и необязательно замещенного C1-C20гетероарила;
или один из R4 и R5 представляет собой C1-C6алкил, -(C1-C6алкил)q-(C2-C20)гетероциклил или -(C1-C6алкил)q-OR10, а другой представляет собой пиперазиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, сульфонилпирановую или -(алк)q-(C2-C20)гетероциклильную группу, где упомянутый пиперазин, пиперидин, пирролидин, сульфонилпиран или гетероциклил является незамещенным или замещен C1-C6алкилом, -(C1-C6алкил)q-OR10 или -S(O)2R10;
R10, R11 и R12 независимо представляют собой H, C1-C12алкил, C2-C8алкенил, C2-C8алкинил, C3-C12карбоциклил, C2-C20гетероциклил, C6-C20арил или C1-C20гетероарил,
или R10 и R11 необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, C3-C20гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных кольцевых атомов, выбранных из N, O или S, где упомянутое гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, (CH2)nOR10, NR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=O)R10, NR12C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12алкила, C2-C8алкенила, C2-C8алкинила, C3-C12карбоциклила, C2-C20гетероциклила, C6-C20арила и C1-C20гетероарила;
R14 и R15 независимо выбраны из H, C1-C12алкила или -(CH2)n-арила,
или R14 и R15 образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, насыщенное или частично ненасыщенное C3-C12карбоциклическое кольцо,
R30 представляет собой H или C1-C6алкил;
Y представляет собой O, S или NR12;
каждое q независимо равно 0 или 1;
m равно 0 или 1;
r равно 0 или 1.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формул Ic и Id:
и их стереоизомерам, геометрическим изомерам, таутомерам, сольватам, метаболитам и фармацевтически приемлемым солям, где:
X представляет собой O или S;
R1 представляет собой группу формулы:
R2 выбирают из H, F, Cl, Br, I, C6-C20арила, C1-C20гетероарила, C1-C6алкила, C2-C8алкенила и C2-C8алкинила;
R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, выбранную из пиридила, изоксазолила, имидазолила, пиразолила, пирролила, тиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, фуранила, тиенила, триазолила, тетразолила, где моноциклическая гетероарильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -NR12SO2R10, -NO2, -SR10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, C6-C20арила, C1-C12алкила и (C1-C12алкил)-OR10;
R4 и R5 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены группу, выбранную из пиперазина, пиперидина, пирролидина, оксазолидинона, морфолина, тиоморфолина, диазепана и 2,5-диазабицикло[2,2,l]гептана, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -С(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2-(C1-C6алкил)-S(O)2R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, C1-C12алкила, C2-C8алкенила, C2-C8алкинила, C3-C12карбоциклила, C2-C20гетероциклила, C6-C20арила и C1-C20 гетероарила;
или один из R4 и R5 представляет собой C1-C6алкил, -(C1-C6алкил)q-(C2-C20)гетероциклил или -(C1-C6алкил)q-OR10, а другой представляет собой пиперазиновую, пиперидиновую, пирролидиновую, сульфонилпирановую, -(C1-C6алкил)-(C2-C20)гетероциклильную группу или -(C1-C6алкил)-(C1-C20)гетероарильную группу, где упомянутая пиперазиновая, пиперидиновая, пирролидиновая, сульфонилпирановая, гетероциклильная или гетероарильная группа является незамещенной или замещена C1-C6алкилом, -(C1-C6алкил)q-OR10 или -S(O)2R10;
R10, R11 и R12 независимо представляют собой H, C1-C12алкил, C2-C8алкенил, C2-C8алкинил, C3-C12карбоциклил, C2-C20гетероциклил, C6-C20арил или C1-C20гетероарил;
или R10 и R11 необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, C3-C20гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных кольцевых атомов, выбранных из N, O или S, где упомянутое гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, (CH2)nOR10, NR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=O)R10, NR12C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12алкила, C2-C8алкенила, C2-C8алкинила, C3-C12карбоциклила, C2-C20гетероциклила, C6-C20арила и C1-C20гетероарила;
R14 и R15 независимо выбраны из H, C1-C12алкила или -(CH2)n-арила,
или R14 и R15 образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, насыщенное или частично ненасыщенное C3-C12карбоциклическое кольцо;
R30 представляет собой H или C1-C6алкил;
mor представляет собой морфолиновую группу, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -C(C1-C6алкил)2NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NR10R11, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12алкила, C2-C8алкенила, C2-C8алкинила, C3-C12карбоциклила, C2-C20гетероциклила, C6-C20арила или C1-C20гетероарила;
где упомянутый алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, необязательно замещенного C1-C12алкила, необязательно замещенного C2-C8алкенила, необязательно замещенного C2-C8алкинила, необязательно замещенного C3-C12карбоциклила, необязательно замещенного C2-C20гетероциклила, необязательно замещенного C6-C20арила и необязательно замещенного C1-C20гетероарила;
Y представляет собой O, S или NR12;
каждое q независимо равно 0 или 1;
m равно 0 или 1; и
n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
при условии, что:
если в формуле (Ic) mor представляет собой незамещенную группу морфолино, X представляет собой S, R1 представляет собой (4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метильную группу, и R2 представляет собой H, то R3 не является группой, выбранной из имидазола, который является незамещенным или замещен одной CH3-группой, пиримидинила, который является незамещенным, и пиридинила, который является незамещенным или замещен одной F-группой;
если в формуле (Ic) mor представляет собой незамещенную группу морфолино, X представляет собой S, R1 представляет собой (4-метилпиперазин-1-ил)метильную группу, и R2 представляет собой H, то R3 не является группой, выбранной из пиразолила, который является незамещенным, и пиридинила, который замещен одной OH-группой; и
если в формуле (Id) mor представляет собой незамещенную группу морфолино, X представляет собой S, R1 представляет собой (4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метильную группу, и R2 представляет собой H, то R3 не является группой, выбранной из пиридинила, который является незамещенным, и пиримидинила, который является незамещенным или замещен одной -OCH3 или -N(CH3)2 группой.
Соединения формулы Ia-d являются региоизомерами, т.е. различаются по расположению атома X в тиенопиримидиновой (X = атом серы) или фуранопиримидиновой (X = атом кислорода) кольцевой системе. Исходными молекулами соединений формулы Ia-d являются:
Таким образом, соединения по настоящему изобретению включают оба региоизомера каждого из 4-морфолинотиенопиримидинового и 4-морфолинофуранопиримидинового соединений, и замещенные формы, описанные в этом документе для R1, R2 и R3:
В некоторых вариантах осуществления mor выбирают из структур:
где волнистая линия указывает место присоединения в 4-положении пиримидинового кольца.
В некоторых вариантах осуществления R1 выбирают из групп:
где R1 является не замещенным или замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, CN, CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), -SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, необязательно замещенного C1-C12алкила, необязательно замещенного C2-C8алкенила, необязательно замещенного C2-C8алкинила, необязательно замещенного C3-C12карбоциклила, необязательно замещенного C2-C20гетероциклила, необязательно замещенного C6-C20арила, необязательно замещенного C1-C20гетероарила.
В некоторых вариантах осуществления R1 выбирают из групп:
В некоторых вариантах осуществления R1 выбирают из групп:
В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой H или CH3.
В некоторых вариантах осуществления R3 выбирают из структур:
В некоторых вариантах осуществления R3 выбирают из структур:
В некоторых вариантах осуществления R3 выбирают из структур:
В некоторых вариантах осуществления моноциклическая гетероарильная группа замещена одной или несколькими группами, выбранными из F, -NH2, -NHCH3, -OH, -OCH3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -C(=O)NHCH3, -C(O)NH2 и -CH3.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению исключают 6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин; 2-(1H-имидазол-1-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин; 5-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-ол; 6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(1H-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин; 6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин; 2-(6-фторпиридин-3-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин; 2-(2-фторпиридин-3-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин; 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин; {5-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]-пиримидин-2-ил}диметиламин; 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-илтиено[3,2-d]пиримидин; 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-илтиено[2,3-d]пиримидин; и 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-(2-метилимидазол-1-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин; а также их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формул Ia и Ib, а также к их стереоизомерам, геометрическим изомерам, таутомерам, сольватам, метаболитам и фармацевтически приемлемым солям, при условии, что:
(i) если в формуле (Ia) X представляет собой S, R1 представляет собой (4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метильную группу, и R2 представляет собой H, то R3 не является группой, выбранной из имидазолила, который является незамещенным или замещен одной -CH3 группой, пиримидинила, который является незамещенным, и пиридинила, который является незамещенным или замещен одной F группой;
(ii) если в формуле (Ia) X представляет собой S, R1 представляет собой (4-метилпиперазин-1-ил)метильную группу, и R2 представляет собой H, то R3 не является группой, выбранной из пиразолила, который является незамещенным, и пиридинила, который замещен одной OH группой; и
(iii) если в формуле (Ib) X представляет собой S, R1 представляет собой (4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метильную группу, и R2 представляет собой H, то R3 не является группой, выбранной из пиридинила, который является незамещенным, и пиримидинила, который является незамещенным или замещен одной -OCH3 или -N(CH3)2 группой.
Соединения по настоящему изобретению формулы Ia-d могут содержать асимметрические или хиральные центры, а потому существовать в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединения по настоящему изобретению, включая без ограничения диастереоизомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение формулы Ia-d содержит двойную связь или конденсированное кольцо, то цис- и транс- формы, а также их смеси, охватываются объемом настоящего изобретения. Под объем настоящего изобретения подпадают как отдельные позиционные изомеры, так и смеси позиционных изомеров.
В представленных в этом документе структурах, в которых стереохимия любого конкретного хирального атома не указана, соединения по настоящему изобретению предполагают и включают все стереоизомеры. Если стереохимия указана клиновидной или пунктирной линией, представляющей конкретную конфигурацию, то такой стереоизомер считается указанным и определенным.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать как в несольватированной форме, так и в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол, и тому подобное, и предполагается, что настоящее изобретение охватывает и сольватированную, и несольватированную формы.
Соединения по настоящему изобретению могут также существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы охватываются объемом настоящего изобретения. Термин «таутомер» или «таутомерная форма» относится к структурным изомерам с различной энергией, которые взаимно превращаются путем низкоэнергетического перехода. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимные превращения посредством миграции протона, такие как кето-енольная и имин-енаминовая формы изомеризации. Валентные таутомеры включают взаимные превращения путем реорганизации некоторых из связывающих электронов.
Настоящее изобретение также охватывает меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, которые идентичны изложенным в этом документе соединениям, но с учетом того факта, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Предполагается, что все изотопы любого конкретно указанного атома или элемента подпадают под объем соединений по настоящему изобретению и их применений. Типичные изотопы, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I. Некоторые меченные изотопами соединения по настоящему изобретению (например, меченные 3H и 14C) применимы при анализе распределения соединения и/или субстрата в тканях. Меченные тритием (3H) и углеродом-14 (14C) соединения применимы для простоты их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, таким как дейтерий (т.е. 2H), могут обеспечивать некоторые терапевтические преимущества, которые являются результатом их большей метаболической стабильности (например, увеличение времени полураспада in vivo или сниженная требуемая дозировка) и, следовательно, могут быть предпочтительными в определенных обстоятельствах. Испускающие позитроны изотопы, такие как 15O, 13N, 11C и 18F, применимы для исследований методом позитронно-эмиссионной томографии (PET) с целью изучения степени заполненности рецепторов субстратом. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, как правило, могут быть получены методиками, аналогичными раскрытым в схемах и/или в примерах, представленных ниже, путем замены немеченого реагента меченным радиоизотопом реагентом.
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ Ia-d
Тиенопиримидиновые и фуранопиримидиновые соединения формулы Ia-d могут быть синтезированы путями синтеза, которые включают процессы, аналогичные хорошо известным в области химии, в частности в свете содержащегося в этом документе описания. Исходные вещества, как правило, доступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI), или легко могут быть получены с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники (например, получены способами, как правило, описанными в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая приложения (также доступны через он-лайн базу данных Beilstein)).
В некоторых вариантах осуществления соединения формулы Ia-d могут быть легко получены с использованием методик, хорошо известных для получения тиофенов, фуранов, пиримидинов (патент США № 6608053; патент США №6492383; патент США №6232320; патент США № 6187777; патент США № 3763156; патент США № 3661908; патент США № 3475429; патент США № 5075305; патент США № 2003/220365; патент Великобритании № 1393161; WO93/13664); и других гетероциклов, таких как описанные в Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984.
Соединения формулы Ia-d могут быть получены отдельно или в виде библиотек соединений, включающих в себя, по крайней мере, 2, например от 5 до 1000 соединений, или от 10 до 100 соединений. Библиотеки соединений формулы Ia-d могут быть получены путем комбинаторного “split and mix” подхода или путем множественных параллельных синтезов с использованием либо химии в растворах, либо твердофазной химии, методиками, известными специалистам в данной области техники. Таким образом, в соответствии с дополнительным аспектом настоящее изобретение относится к библиотеке соединений, включающей в себя, по крайней мере, 2 соединения или их фармацевтически приемлемые соли.
Для иллюстративных целей на схемах 1-4 представлены общие способы получения соединений по настоящему изобретению, а также ключевые промежуточные продукты. Для более детального описания отдельных реакционных стадий, смотри представленный ниже раздел "Примеры". Специалистам в данной области техники следует понимать, что для синтеза соединений по настоящему изобретению могут быть использованы другие пути синтеза. Хотя конкретные исходные вещества и реагенты представлены на схемах и описаны ниже, для обеспечения разнообразия производных и/или условий реакции могут легко использоваться другие исходные вещества и реагенты. Кроме того, многие из полученных описанными ниже способами соединений могут быть дополнительно модифицированы в свете данного описания с использованием стандартной химии, хорошо известной специалистам в данной области техники.
При получении соединений формул Ia-d может требоваться защита удаленной функциональной группы (например, первичного или вторичного амина) промежуточных продуктов. Потребность в такой защите варьирует в зависимости от природы удаленной функциональной группы и условий способа получения. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Потребность в такой защите легко определяется специалистом в данной области техники. Для общего описания защитных групп и их применения, см. T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Схема 1
На схеме 1 представлен общий способ получения тиенопиримидиновых и фуранопиримидиновых промежуточных продуктов 55 и 56 из 2-карбоксиэфира, 3-аминотиофена (X = S) и фурана (X = O), и 2-амино-3-карбоксиэфира тиофена (X = S) и фурана (X = O) соответственно 51 и 52, где X представляет собой O или S; Hal представляет собой Cl, Br или I; и значения R1, R2 и R10 определены для соединений формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств.
Схема 2
На схеме 2 представлен общий способ селективного вытеснения 4-галогенида из бисгалогентиенопиримидиновых и 4-морфолинофуранопиримидиновых промежуточных продуктов 57 и 58 морфолином в щелочных условиях в органическом растворителе с получением 2-галоген, 4-морфолинотиенопиримидиновых и 4-морфолинофуранопиримидиновых соединений 59 и 60 соответственно, где X представляет собой O или S; Hal представляет собой Cl, Br или I; и значения R1 и R2 определены для соединений формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств.
Схема 3
На схеме 3 представлен общий способ преобразования в 6-положении 2-галоген, 4-морфолино, 6-водородтиенопиримидиновых и 4-морфолинофуранопиримидиновых соединений 61 и 62, где R1 представляет собой H. Путем обработки 61 или 62 литирующим реагентом для удаления протона в 6 положении, с последующим добавлением алкилирующего реагента R10C(O)Z, где Z представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, NHS-эфир, карбоксилат или диалкиламино, получают 2-галоген, 4-морфолино, 6-ацилтиенопиримидиновые и 4-морфолинофуранопиримидиновые соединения 63 и 64, где X представляет собой O или S; Hal представляет собой Cl, Br или I; и значения R2 и R10 определены для соединений формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарства. Примером R10C(O)Z для получения 6-формильных соединений (R10 = H) является N,N'-диметилформамид (DMF).
Схема 4
На схеме 4 представлен общий способ сочетания по Сузуки 2-галогенпиримидинового промежуточного продукта (65 и 66) с моноциклической гетероарилбороновой кислотой (R15 = H) или ее сложным эфиром (R15 = алкил) (реагент 67) с получением 2-моноциклический гетероарил (MoHy), 4-морфолинотиенопиримидиновых и 4-морфолинофуранопиримидиновых соединений (68 и 69) формул Ia и Ib, где X представляет собой O или S; Hal представляет собой Cl, Br или I; и значения R1 и R2 определены для соединений формулы Ia и Ib, или их предшественников или пролекарств. Для обзоров реакции Сузуки смотри: Miyaura et al. (1995) Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki, A. в Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P. J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97. Палладиевый катализатор может быть любым, обычно используемым для кросс-сочетания по Сузуки, такой как PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3 (Owens et al (2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; Molander et al (2002) Organic Letters 4(11):1867-1870; патент США № 6448433).
СПОСОБЫ РАЗДЕЛЕНИЯ
В способах получения соединений по настоящему изобретению может быть полезно разделение продуктов реакции друг от друга и/или от исходных веществ. Желаемые продукты каждой стадии или серии стадий разделяют и/или очищают (здесь и далее в этом документе разделяют) до желаемой степени гомогенности методами, известными в данной области техники. Обычно такие разделения включают многофазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, перегонку, возгонку или хроматографию. Хроматография может включать любое число способов, включая, например: методы и оборудование для обращеннофазной и прямофазной хроматографии, эксклюзионной хроматографии размеров, ионообменной жидкостной хроматографии, жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; маломасштабную аналитическую хроматографию; хроматографию в псевдодвижущемся слое (SMB) или препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографию, а также методики маломасштабной тонкослойной и флэш-хроматографии.
Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранным для связывания или наделения иным способом способностью к разделению желаемого продукта, непрореагировавшего исходного вещества, побочного продукта реакции, и тому подобное. Такие реагенты включают адсорбенты или поглотители, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды, и тому подобное. В качестве альтернативы, реагенты могут представлять собой кислоты в случае основного вещества, основания в случае кислотного вещества, связующие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, селективные хелаторы, такие как краун-эфиры, реагенты для жидкостной экстракции ионов (LIX), и тому подобное.
Выбор подходящих способов разделения зависит от природы разделяемых веществ, например от точки кипения и молекулярной массы при перегонке и возгонке, от присутствия или отсутствия полярных функциональных групп при хроматографии, от стабильности веществ в кислой и щелочной среде при многофазной экстракции и тому подобное. Специалист в данной области техники может применять методики, наиболее подходящие для достижения требуемого разделения.
Диастереоизомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереоизомеры на основе их физико-химических различий методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, таким как по методу хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем преобразования энантиомерной смеси в диастереоизомерную смесь путем осуществления взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, с хиральным вспомогательным веществом, такой как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделения диастереоизомеров и преобразования (например, путем гидролиза) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут представлять собой атропоизомеры (например, замещенные диарилы) и считаются частью настоящего изобретения. Энантиомеры могут быть также разделены с использованием хиральной ВЭЖХ-колонки.
Отдельный стереоизомер, например энантиомер, по существу чистый от его стереоизомера, может быть получен путем расщепления рацемической смеси с использованием метода, такого как получение диастереоизомеров с использованием оптически активных расщепляющих агентов (Eliel, E. and Wilen, S. «Stereochemistry of Organic Compounds,» John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Рацемические смеси хиральных соединений по настоящему изобретению могут быть разделены и выделены любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереоизомерных солей с хиральными соединениями и разделение по методу фракционной кристаллизации или другими методами, (2) образование диастереоизомерных соединений с хиральными дериватизующими реагентами, разделение диастереоизомеров и преобразование в чистые стереоизомеры, и (3) разделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях (см. «Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology,» Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)).
По методу (1) диастереоизомерные соли могут быть образованы путем осуществления взаимодействия энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин), и тому подобное, с асимметрическими соединениями, несущими кислотную функциональную группу, такими как карбоновая кислота или сульфоновая кислота. Диастереоизомерные соли могут быть индуцированы к разделению по методу фракционной кристаллизации или ионной хроматографии. При разделении оптических изомеров аминосодержащих соединений добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может приводить к образованию диастереоизомерных солей.
В качестве альтернативы, по методу (2) осуществляют взаимодействие подлежащего разделению субстрата с одним энантиомером хирального соединения с получением диастереоизомерной пары (E. and Wilen, S. «Stereochemistry of Organic Compounds», John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Диастереоизомерные соединения могут быть получены путем осуществления взаимодействия асимметрических соединений с энантиомерно чистыми хиральными дериватизующими реагентами, такими как ментоловые производные, с последующим разделением диастереоизомеров и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как сложный ментоловый эфир, например, (-)ментилхлороформиата, в присутствии основания или сложного эфира Мошера, α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетата (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165), рацемической смеси и анализ 1H-ЯМР спектра на наличие двух атропоизомерных энантиомеров или диастереоизомеров. Стабильные диастереоизмеры атропоизомерных соединений могут быть разделены и выделены по методу прямофазной или обращеннофазной хроматографии с последующим разделением атропоизомерных нафтилизохинолинов (WO96/15111). По методу (3) рацемическая смесь двух энантиомеров может быть разделена по методу хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы («Chiral Liquid Chromatography» (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры могут быть отличены друг от друга методами, используемыми для проведения различий между другими хиральными молекулами с асимметрическими атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА
Определение активности соединения формулы Ia-d в отношении PI3-киназы возможно целым рядом прямых и непрямых способов оценки. Для некоторых описанных в этом документе типичных соединений была проведена оценка активности связывания с PI3K (пример 347) и активность in vitro в отношении раковых клеток (пример 348). Диапазон величин активности связывания с PI3K составлял менее чем от 1 нМ (наномоль/литр) приблизительно до 10 мкМ (микромоль/литр). Для некоторых типичных соединений по настоящему изобретению значения IC50 при оценке активности связывания с PI3K составляли менее чем 10 нМ. Для некоторых соединений по настоящему изобретению значения IC50 при оценке активности в отношении раковых клеток составляли менее 100 нМ.
Цитотоксическую и цитостатическую активность типичных соединений формулы Ia-d измеряли путем получения пролиферирующей опухолевой клеточной линии млекопитающих в культуральной среде, добавления соединения формулы Ia-d, культивирования клеток в течение приблизительно от 6 часов приблизительно до 5 суток и измерения выживаемости клеток (пример 348). Для оценки выживаемости использовали методы анализа in vitro с использованием клеток, т.е. анализ пролиферации (IC50), цитотоксичности (EC50) и индукции апоптоза (активация каспаз).
Активность типичных соединений формулы Ia-d in vitro измеряли по методу анализа пролиферации клеток, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay, коммерчески доступному от Promega Corp., Madison, WI (пример 348). Этот гомогенный метод анализа основан на рекомбинантной экспрессии люциферазы Coleoptera (патент США № 5583024; патент США № 5674713; патент США № 5700670) и определении числа выживших клеток в культуре на основании подсчета содержащейся АТФ, индикатора метаболически активных клеток (Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; патент США № 6602677). Метод анализа с CellTiter-Glo® проводили в 96- или 384-луночном формате, делая его доступным для автоматизированного высокопроизводительного скрининга (HTS) (Cree et al (1995) Anticancer Drugs 6:398-404). Методика гомогенного метода анализа включает добавление единственного реагента (CellTiter-Glo® Reagent) непосредственно к клеткам, культивируемым в среде с добавлением сыворотки. Отмывка клеток, удаление среды и множественные стадии пипетирования не требуются. Система обнаруживает всего 15 клеток на лунку в 384-луночном формате через 10 минут после добавления реагента и смешивания.
Гомогенный «add-mix-measure» формат приводит к лизису клеток и генерации люминесцентного сигнала, пропорционального количеству содержащейся АТФ. Количество АТФ прямо пропорционально числу клеток, присутствующих в культуре. При анализе с CellTiter-Glo® генерируется «тлеющий» люминесцентный сигнал, продуцируемый в люциферазной реакции, время полужизни которого, как правило, превышает 5 часов в зависимости от клеточной линии и используемой среды. Число жизнеспособных клеток выражают в относительных единицах люминесценции (RLU). Субстрат, люциферин жука, окислительно декарбоксилируется рекомбинантной люциферазой светлячка с сопутствующим превращением АТФ в АМФ и генерацией фотонов. Увеличенное время полужизни устраняет необходимость в инжекторах реагентов и обеспечивает свободу действий для обработки информации в непрерывном или пакетном режимах. Этот метод анализа пролиферации клеток может использоваться в различных многолуночных форматах, например в 96- или 384-луночном формате. Данные могут записываться люминометром или визуализирующим устройством на основе CCD-камеры. Мощность люминесценции представляют в относительных световых единицах (RLU), измеренных во времени.
Антипролиферативные эффекты типичных соединений формулы Ia-d измеряли по методу анализа с CellTiter-Glo® (пример 348) в отношении нескольких линий раковых клеток, включая PC3, Detroit 562 и MDAMB361.1. Для тестируемых соединений определяли значения EC50. Диапазон активности in vitro в отношении раковых клеток составлял приблизительно от 100 нМ приблизительно до 10 мкМ.
Некоторые ADME свойства для некоторых типичных соединений измеряли методами анализа, включающими оценку проницаемости клетками Caco-2 (пример 349), клиренса гепатоцитами (пример 350), ингибирования цитохрома P450 (пример 351), индукции цитохрома P450 (пример 352), связывания с белками плазмы крови (пример 353) и блокады каналов hERG (пример 354).
Типичные соединения формулы Ia-d (№№ 101-318 в таблице 1 и №№ 319-429 в таблице 2), которые были получены в соответствии со способами по настоящему изобретению, имеют следующие структуры и соответствующие им названия (ChemDraw Ultra, Version 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA) в таблицах 1 и 2.
№
№
ВВЕДЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ Ia-d
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены любым путем, подходящим для подвергаемого лечению состояния. Подходящие пути включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный), чрескожный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный, интраперитонеальный, внутрилегочный и интраназальный. Для местного иммуносупрессорного лечения соединения могут быть введены путем введения внутрь пораженных тканей, включая перфузию или иной способ приведения в контакт трансплантата с ингибитором перед трансплантацией. Следует понимать, что предпочтительный путь может варьировать, например, в зависимости от состояния реципиента. Если соединение вводится перорально, то оно может быть включено в состав пилюли, капсулы, таблетки, и так далее, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Если соединение вводится парентерально, то оно может быть включено в состав вместе с фармацевтически приемлемой парентеральной основой или в виде инъецируемой дозированной лекарственной формы, детально рассмотренной ниже.
Доза для лечения человека может варьировать приблизительно от 10 мг приблизительно до 1000 мг соединения формулы Ia-d. Типичная доза может составлять приблизительно от 100 мг приблизительно до 300 мг соединения. Доза может вводиться один раз в сутки (QID), дважды в сутки (BID) или более часто, в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, включая всасывание, распределение, метаболизм и выведение конкретного соединения. Кроме того, на дозировку и схему введения могут влиять факторы токсичности. При пероральном введении пилюля, капсула или таблетка может приниматься один раз в сутки или менее часто в течение указанного периода времени. Схема лечения может быть повторена в течение нескольких циклов терапии.
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЯМИ ФОРМУЛЫ Ia-d
Соединения по настоящему изобретению применимы для лечения заболеваний, состояний и/или нарушений, включая без ограничения те из них, которые характеризуются сверхэкспрессией липидных киназ, например PI3-киназы. Соответственно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения или профилактики заболеваний или состояний, которые могут подвергаться лечению или профилактике путем ингибирования липидных киназ, включая PI3-киназу. В одном варианте осуществления способ включает введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы Ia-d, или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита, или фармацевтически приемлемой соли, или пролекарства.
Заболевания и состояния, подвергаемые лечению в соответствии со способами по настоящему изобретению включают без ограничения рак, инсульт, сахарный диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические нарушения, воспаление, неврологические нарушения, опосредованное гормонами заболевание, ассоциированные с трансплантацией органов состояния, иммунодефицитные нарушения, деструктивные нарушения костей, пролиферативные нарушения, инфекционные заболевания, ассоциированные со смертью клеток состояния, индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов, хронический миелолейкоз (CML), заболевание печени, патологические иммунные состояния, включая активацию T-клеток, и нарушения ЦНС у пациента. В одном варианте осуществления человек подвергается воздействию соединением формулы Ia-d и фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или основой, где упомянутое соединение формулы Ia-d представлено в количестве, определимо ингибирующем активность PI3-киназы.
Виды рака, которые могут подвергаться лечению в соответствии со способами по настоящему изобретению, включают без ограничения рак молочной железы, рак яичника, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак яичка, рак мочеполового тракта, рак пищевода, рак гортани, глиобластому, нейробластому, рак желудка, рак кожи, кератоакантому, рак легкого, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, немелкоклеточную саркому легкого (NSCLC), мелкоклеточную карциному, аденокарциному легкого, рак костей, рак толстой кишки, аденому, рак поджелудочной железы, аденокарциному, рак щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, папиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузыря, карциному печени и желчных протоков, карциному почки, миелоидные нарушения, лимфоидные нарушения, рак ворсистых клеток, рак щеки и глотки (ротовой полости), рак губы, рак языка, полости рта, рак глотки, рак тонкого кишечника, колоректальный рак, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак головного мозга и центральной нервной системы, лимфому Ходжкина и лейкоз.
Сердечно-сосудистые заболевания, которые могут подвергаться лечению в соответствии со способами по настоящему изобретению, включают без ограничения рестеноз, кардиомегалию, атеросклероз, инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность.
Нейродегенеративные заболевания, которые могут подвергаться лечению в соответствии со способами по настоящему изобретению, включают без ограничения болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический латеральный склероз, болезнь Гентингтона и ишемию головного мозга, и нейродегенеративное заболевание, вызванное травматическим повреждением, глутаматной нейротоксичностью и гипоксией.
Воспалительные заболевания, которые могут подвергаться лечению в соответствии со способами по настоящему изобретению, включают без ограничения ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит и реакции гиперчувствительности замедленного типа.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению при лечении описанных в этом документе заболеваний или состояний у млекопитающего, например у человека, страдающего таким заболеванием или состоянием. Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного препарата для лечения описанных в этом документе заболеваний и состояний у теплокровного животного, такого как млекопитающее, например у человека, страдающего таким нарушением.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОСТАВЫ
Для применения соединения по настоящему изобретению для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) млекопитающих, включая людей, его обычно включают в состав фармацевтической композиции в соответствии со стандартной практикой применения в фармацевтике. В соответствии с этим аспектом настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Типичный состав приготавливают путем смешивания соединения по настоящему изобретению с носителем, разбавителем или наполнителем. Подходящие носители, разбавители и наполнители хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие материалы, как углеводы, воски, растворимые в воде и/или разбухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные материалы, желатин, масла, растворители, воду, и тому подобное. Конкретно используемый носитель, разбавитель или наполнитель, применяют в зависимости от средств и цели, с которой применяется соединение по настоящему изобретению. Растворители, как правило, выбирают на основании мнения о них специалистов в данной области техники как о растворителях, безопасных (GRAS) для введения млекопитающему. В общем, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваемы с ней. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG 400, PEG 300) и так далее, и их смеси. В составы могут быть также включены один иди несколько буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, смачивающих средств, смазок, эмульгаторов, суспендирующих веществ, консервантов, антиоксидантов, замутняющих средств, глидантов, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов и других известных добавок для обеспечения лучшего представления лекарства (т.е. соединения по настоящему изобретению или содержащей его фармацевтической композиции) или способствования процессу производству фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).
Составы могут быть приготовлены с использованием стандартных методик растворения и смешивания. Например, нерасфасованную лекарственную форму (т.е. соединение по настоящему изобретению или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с циклодекстриновым производным или другим известным комплексирующим агентом)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или нескольких из описанных выше наполнителей. Соединение по настоящему изобретению обычно включают в состав в виде лекарственных форм для обеспечения легко контролируемого дозированного введения лекарства и облегчая соблюдение пациентом предписанной схемы приема.
Фармацевтическая композиция (или состав) для применения могут быть упакованы целым рядом способов в зависимости от способа, используемого для введения лекарства. Как правило, предмет распространения включает контейнер с размещенным в нем фармацевтическим составом в подходящей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают такие принадлежности, как бутыли (пластиковые или стеклянные), саше, ампулы, пластиковые мешки, металлические цилиндры, и тому подобное. Контейнер может также включать защищенную от неумелого обращения конструкцию для предотвращения неумелого доступа к содержимому упаковки. Кроме того, на контейнере размещена этикетка, на которой описано содержимое контейнера. Этикетка может также содержать соответствующие предостережения.
Содержащие соединения по настоящему изобретению фармацевтические составы могут быть приготовлены для различных путей и типов введения. Например, соединение формулы Ia-d с желаемой степенью чистоты может быть необязательно смешано с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, наполнителями или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.) в форме лиофилизированного состава, измельченного порошка или водного раствора. Приготовление состава может быть осуществлено путем смешивания при температуре окружающей среды при подходящем значении pH и с желаемой степенью чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. с носителями, которые нетоксичны для реципиентов в применяемых дозах и концентрациях. Значение pH состава зависит, главным образом, от конкретного применения и концентрации соединения, и может варьировать приблизительно от 3 приблизительно до 8. Подходящим вариантом осуществления является состав в ацетатном буфере с pH 5.
Соединение по настоящему изобретению для применения по настоящему изобретению предпочтительно являются стерильными. В частности, составы, подлежащие использованию для введения in vivo, должны быть стерильными. Такая стерилизация легко осуществляется путем фильтрации через стерильные фильтрационные мембраны.
Соединение обычно может храниться в виде твердой композиции, лиофилизированного состава или в виде водного раствора.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть составлены, разделены на дозы и введены таким образом, т.е. в тех количествах, концентрациях, в том протоколе, курсе, с той основой и тем путем введения, которые согласуются с надлежащей медицинской практикой. В этом контексте принимаемые к рассмотрению факторы включают конкретное подвергаемое лечению нарушение, конкретное подвергаемое лечению млекопитающее, клиническое состояние отдельного пациента, причину нарушения, место введения средства, способ введения, протокол введения и другие факторы, известные практикующим врачам. По этим данным может быть определено подлежащее введению «терапевтически эффективное количество» соединения, т.е. минимальное количество, необходимое для предупреждения, уменьшения интенсивности или лечения нарушения, опосредованного факторами свертываемости крови. Такое количество предпочтительно меньше токсического для пациента количества или наделяет пациента значительно большей восприимчивостью к кровотечению.
В качестве общего предположения, начальное фармацевтически эффективное количество в одной дозе для вводимого парентерально ингибитора находится в интервале 0,01-100 мг/кг, а именно приблизительно от 0,1 до 20 мг/кг массы тела пациента в сутки, с обычным начальным интервалом значений для используемого соединения от 0,3 до 15 мг/кг/сутки.
Подходящие разбавители, носители, наполнители и стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в применяемых дозах и концентрациях, и включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмония хлорид; гексаметония хлорид; бензалкония хлорид, бензетония хлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метилпарабен или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); полипептиды с малой молекулярной массой (приблизительно менее 10 остатков); белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелаторы, такие как ЭДТА; сахара, такие как сахарозу, маннит, трегалозу или сорбит; образующие соли противоионы, такие как натрий; комплексы с металлами (например, Zn-белковые комплексы); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (PEG). Активные фармацевтические ингредиенты могут быть также заключены в микрокапсулы, полученные, например, методами коацервации или путем полимеризации на границе раздела фаз, например, в микрокапсулы из гидроксиметилцеллюлозы или желатина и в микрокапсулы из поли(метилметакрилата), соответственно, в коллоидных системах доставки лекарств (например, липосомы, микросферы из альбумина, микроэмульсии, наночастицы и нанокапсулы) или в макроэмульсиях. Такие методики раскрыты в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
Могут быть приготовлены препараты соединения формулы Ia-d с замедленным высвобождением. Подходящие примеры препаратов с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы Ia-d, причем матрицы находятся в виде изделий с приданной формой, например, в виде пленок или микрокапсул. Примеры матриц с замедленным высвобождением включают полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды (патент США № 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата, не разрушаемый этиленвинилацетат, разрушаемый сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (инъецируемые микросферы, сконструированные из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и лейпролида ацетата) и поли-D-(-)-3-гидроксимасляная кислота.
Составы включают такие из них, которые подходят для введения путями, подробно рассмотренными в этом документе. Составы могут быть удобным образом представлены в виде дозированных лекарственных форм и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Методики и составы, как правило, могут быть найдены в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Такие способы включают стадию приведения в контакт активного ингредиента и носителя, который содержит один или несколько дополнительных ингредиентов. В общем, составы получают путем однородного и тщательного приведения в контакт активного ингредиента с жидкими носителями или мелкоизмельченными твердыми носителями, или и с тем и с другим, а затем, при необходимости, придания продукту формы.
Составы соединения формулы Ia-d, подходящие для перорального введения, могут быть приготовлены в виде дискретных элементов, таких как пилюли, капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заранее определенное количество соединения формулы Ia-d.
Спрессованные таблетки могут быть получены путем прессования в подходящем механизме активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим веществом, смазкой, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим средством. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящем механизме смеси порошкообразного активного ингредиента, смоченного инертным жидким разбавителем. На таблетки может быть необязательно нанесено покрытие или насечки, и они могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечивать медленное или регулируемое высвобождение из них активного ингредиента.
Для перорального применения могут быть получены таблетки, лепешки, пастилки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, капсулы с твердой или мягкой оболочкой, например желатиновые капсулы, сиропы и эликсиры. Составы соединений формулы Ia-d, предназначенные для перорального применения, могут быть приготовлены в соответствии с любым способом, известным в области производства фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, включая подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для получения приятного на вкус препарата. Подходящими являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичным фармацевтически приемлемым наполнителем, который подходит для производства таблеток. Такими наполнителями могут быть, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие агенты или разрыхлители, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие вещества, такие как крахмал, желатин или акация; и смазки, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь покрытия, или на них может быть нанесено покрытие известными методиками, включая микроинкапсулирование, для замедления разрушения и всасывания в желудочно-кишечном тракте и обеспечения тем самым замедленного действия в течение более продолжительного периода времени. Например, могут быть использованы замедляющие материалы, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, по отдельности или вместе с воском.
Для лечения глаза и других внешних тканей, например полости рта и кожи, составы могут предпочтительно наноситься в виде мази или крема для местного применения, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% по объему. При включении в состав мази активные ингредиенты могут применяться вместе с парафиновой или со смешиваемой с водой основой мази. В качестве альтернативы, активные ингредиенты могут быть включены в состав крема вместе с основой крема типа "масло-в-воде".
При желании, водная фаза основы крема может включать многоатомный спирт, т.е. спирт, содержащий две или несколько гидроксильных групп, такой как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, манит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль (включая PEG 400) и их смеси. Составы для местного применения могут при желании включать соединение, которое усиливает всасывание или проникновение активного ингредиента через кожу или другие поврежденные области. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и родственные аналоги.
Масляная фаза эмульсий по настоящему изобретению может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Хотя фаза может содержать лишь эмульгатор, при желании она может содержать смесь, по крайней мере, одного эмульгатора с жиром или маслом, или и с жиром и с маслом. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. Также предпочтительно включать и масло и жир. Эмульгатор(ы) вместе со стабилизатором(ами) или без него(них) образуют так называемый эмульгирующий воск, а воск вместе с маслом и жиром образуют так называемую эмульгирующую основу мази, которая формирует масляную диспергированную фазу составов для получения крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для использования в составе по настоящему изобретению, включают Tween® 60, Span® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и натрия лаурилсульфат.
Водные суспензии соединений формулы Ia-d содержат активные вещества в смеси с наполнителями, подходящими для производства водных суспензий. Такие наполнители включают суспендирующее средство, такое как натрия карбоксиметилцеллюлоза, кроскармеллоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия альгинат, поливинилпирролидион, трагакант и акация, и диспергирующие или смачивающие средства, такие как встречающийся в природе фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатичеким спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида с неполным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситового ангидрида (например, полиоксиэтиленсорбитана моноолеат). Водная суспензия может также содержать один или несколько консервантов, таких как этил- или н-пропил-п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Содержащие соединения формулы Ia-d фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильного инъецируемого препарата, такого как стерильная инъецируемая водная или масляная суспензия. Такая суспензия может быть составлена в соответствии с известным уровнем техники с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих средств или суспендирующих средств, которые были упомянуты выше. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, такой как раствор в 1,3-бутандиоле, или полученный в виде лиофилизированного порошка. Среди приемлемых основ и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя и суспендирующей среды стандартно могут использоваться стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъецируемых препаратов по аналогии могут быть использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Количество активного ингредиента, который может быть объединен с веществом носителя для получения стандартной лекарственной формы, варьирует в зависимости от подвергаемого лечению пациента и конкретного способа введения. Например, состав с задержкой высвобождения во времени, предназначенный для перорального введения человеку, может содержать приблизительно от 1 до 1000 мг активного вещества вместе с подходящим и приемлемым количеством вещества носителя, которое может варьировать приблизительно от 5 приблизительно до 95% от всей композиции (по массе). Фармацевтическая композиция может быть приготовлена для обеспечения просто отмеряемых количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенного вливания, может содержать приблизительно от 3 до 500 мкг активного ингредиента в 1 мл раствора для возможности осуществления инфузии подходящего объема со скоростью приблизительно 30 мл/ч.
Составы, подходящие для парентерального введения, содержат водные и неводные стерильные инъецируемые растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворимые вещества, наделяющие состав изотоничностью по отношению к крови предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспендирующие средства и загустители.
Составы, подходящие для местного введения в глаз, также содержат капли в глаз, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в особенности в водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент предпочтительно содержится в таких составах в концентрации приблизительно от 0,5 до 20% по объему, например приблизительно от 0,5 до 10% по объему, например приблизительно 1,5% по объему.
Составы, подходящие для местного введения в ротовую полость, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в ароматизированной основе, обычно в сахарозе и акации или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин или глицерин, или сахароза и акация; и средства для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Составы для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, содержащей, например, какао-масло или салицилат.
Составы, подходящие для внутрилегочного или интраназального введения, содержат частицы с размером, например, в диапазоне от 0,1 до 500 мкм (включая частицы с размером в диапазоне от 0,1 до 500 мкм с шагом в микронах, таким как 0,5, 1, 30, 35 мкм и так далее), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовые пути или путем ингаляции через рот для достижения альвеолярных мешочков. Подходящие составы включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Составы, подходящие для введения при помощи аэрозоля или в виде сухого порошка, могут быть приготовлены в соответствии со стандартными способами и могут доставляться с другими терапевтическими средствами, такими как соединения, используемые до этого для лечения и профилактики нарушений, таких как описанные в этом документе.
Составы, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащие в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые считаются подходящими в данной области техники.
Составы могут быть упакованы в контейнеры для однократного или многократного введения, например, в запаянные ампулы или флаконы, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекции, непосредственно перед применением. Инъецируемые растворы и суспензии для немедленного введения приготавливают из стерильных порошков, гранул и таблеток описанных ранее видов. Предпочтительными дозированными лекарственными формами являются те из них, которые содержат суточную дозу или разовую суточную субдозу, указанные выше в этом документе, или ее соответствующую часть, активного ингредиента.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применимым в ветеринарии композициям, содержащим, по крайней мере, один определенный выше активный ингредиент вместе с применимым в ветеринарии носителем для него. Применимые в ветеринарии носители представляют собой вещества, применимые для целей введения композиции, и могут быть твердыми, жидкими или газообразными веществами, которые инертны или же приемлемы в ветеринарии и совместимы с активным ингредиентом. Такие применимые в ветеринарии композиции могут быть введены парентерально, перорально или любым другим желаемым путем.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ
Соединения формул Ia-d могут использоваться по отдельности или в сочетании с другими терапевтическими средствами для лечения описанного в этом документе заболевания или нарушения, такого как гиперпролиферативное нарушение (например, рак). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы Ia-d объединяют в составе фармацевтической композиции, или в схеме приема лекарства при комбинированной терапии, со вторым соединением, которое обладает антигиперпролиферативными свойствами или применимо для лечения гиперпролиферативного нарушения (например, рака). Второе соединение в составе фармацевтической композиции или в схеме приема лекарства предпочтительно обладает действием, дополнительным к действию соединения формулы Ia-d, так что они не оказывают неблагоприятного воздействия друг на друга. Такие соединения содержатся в сочетании в подходящих количествах, которые эффективны для назначенной цели. В одном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит соединение формулы Ia-d или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит, или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, в сочетании с химиотерапевтическим средством, таким как описанные в этом документе.
Комбинированная терапия может проводиться в виде схемы с одновременным или последовательным приемом лекарств. При последовательном введении комбинация может вводиться двумя или несколькими введениями. Комбинированное введение включает сочетанное введение, использование раздельных составов или единственного фармацевтического состава, и последовательное введение в любом порядке, при котором предпочтительно существует период времени, когда оба (или все) активные средства одновременно проявляют свое биологическое действие.
Подходящие дозы для любого из упомянутых выше совместно вводимых средств являются такими, которые используются в настоящее время, и могут быть снижены вследствие сочетанного действия (синергия) нового обнаруженного средства и других химиотерапевтических средств или видов лечения.
Комбинированная терапия может обеспечивать «синергию» и быть «синергической», т.е. эффект, достигаемый при совместном использовании активных ингредиентов, выше суммы эффектов, достигаемых в результате использования соединений по отдельности. Синергический эффект может быть достигнут, если активные ингредиенты: (1) объединены в одну смесь и вводятся или доставляются одновременно в комбинированной дозированной лекарственной форме; (2) доставляются в виде раздельных составов путем чередования или параллельно; или (3) принимаются по другой схеме приема лекарств. При доставке при терапии с чередованием лекарств синергический эффект может быть достигнут, если соединения вводятся или доставляются последовательно, например, раздельными инъекциями в разных шприцах, раздельными пилюлями или капсулами, раздельными вливаниями. В общем, в процессе терапии с чередованием лекарств эффективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. серийно, тогда как при комбинированной терапии эффективные дозы двух или нескольких активных ингредиентов вводят вместе.
В конкретном варианте осуществления противораковой терапии соединение формулы Ia-d, или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит, или фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство, может быть объединено с другим химиотерапевтическим, гормональным средством или средством на основе антитела, такими как описанные в этом документе, а также скомбинировано с хирургическим лечением и лучевой терапией. Таким образом, виды комбинированной терапии по настоящему изобретению включают введение, по крайней мере, одного соединения формулы Ia-d, или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита, или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, и использование, по крайней мере, одного другого способа лечения рака. Количество соединения (соединений) формулы Ia-d и другого фармацевтически активного химиотерапевтического средства (средств) и относительную систему отсчета времени введения выбирают с целью достижения желаемого комбинированного терапевтического эффекта.
МЕТАБОЛИТЫ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛ Ia-d
Под объем настоящего изобретения также подпадают продукты метаболизма in vivo описанных в этом документе соединений формул Ia-d. Такие продукты могут являться результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, деамидирования, эстерификации, деэстерификации, ферментативного расщепления, и тому подобное, введенного соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений формул Ia-d, включая соединения, полученные в результате процесса контакта соединения по настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения продукта его метаболизма.
Продукты метаболизма обычно идентифицируют путем получения соединения по настоящему изобретению с меченным радиоактивным изотопом атомом (например, C или H); его парентерального введения в детектируемой дозе (например, приблизительно более 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку; выдерживания в течение времени, достаточного для его метаболизма (обычно приблизительно от 30 секунд до 30 часов); и выделения продуктов его преобразования из мочи, крови или других биологических образцов. Такие продукты легко выделяются, поскольку они являются мечеными (другие выделяют при помощи антител, способных связываться с эпитопами, сохранившимися в метаболите). Структуры метаболитов определяют стандартным путем, например путем анализа по методам МС, ЖХ/МС или ЯМР. В общем, анализ метаболитов проводят тем же путем, что и стандартное изучение метаболизма лекарства, хорошо известное специалистам в данной области техники. Продукты метаболизма, поскольку они не обнаруживают иным путем in vivo, применимы при диагностических методах анализа при выборе дозировки соединений по настоящему изобретению.
ПРОЛЕКАРСТВА СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛЫ Ia-d
В дополнение к соединениям формул Ia-d настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые пролекарства таких соединений. Пролекарства включают соединения, в которых аминокислотная последовательность или полипептидная цепь из двух или нескольких (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно связана посредством аминной или сложноэфирной связи со свободной амино-, гидрокси- или карбоксигруппой соединения по настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают без ограничения 20 встречающихся в природе аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включает фосфосерин, фосфотреонин, фосфотирозин, 4-гидроксипролин, гидроксилизин, десмозин, изодесмозин, γ-карбоксиглутамат, гиппуровую кислоту, октагидроиндол-2-карбоновую кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, пеницилламин, орнитин, 3-метилгистидин, норвалин, β-аланин, γ-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, метилаланин, п-бензоилфенилаланин, фенилглицин, пропаргилглицин, саркозин, метионинсульфон и трет-бутилглицин.
Изобретением также охватываются дополнительные типы пролекарств. Например, свободная карбоксильная группа соединений формулы Ia-d может быть преобразована до амида или алкилэфира. В качестве другого примера, соединения по настоящему изобретению, содержащие свободные гидроксигруппы, могут быть преобразованы в пролекарства путем преобразования гидроксигруппы в группу, такую как без ограничения фосфатный эфир, гемисукцинат, диметиламиноацетат или фосфорилоксиметилоксикарбонильная группа, как описано в Advanced Drug Delivery Reviews, (1996) 19:115. В изобретение также включены карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп, а также карбонатные пролекарства, эфиры сульфокислоты и сульфатные эфиры гидроксигрупп. Изобретением также охватывается преобразование гидроксигрупп до (ацилокси)метилового и (ацилокси)этилового эфиров, в которых ацильная группа может представлять собой алкиловый эфир, необязательно замещенный группами, включая без ограничения эфирную, амино- и карбокси- функциональные группы, или в которых ацильная группа представляет собой описанный выше сложный эфир аминокислоты. Пролекарства такого типа описаны в J. Med. Chem., (1996), 39:10. Более конкретные примеры включают замещение атома водорода спиртовой группы группой, такой как (C1-C6)алканоилоксиметил, 1-((C1-C6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C1-C6)алканоилокси)этил, (C1-C6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-C6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C1-C6)алканоил, α-амино(C1-C4)алканоил, арилацил и α-аминоацил, или α-аминоацил-α-аминоацил, где каждую α-аминоацильную группу независимо выбирают из встречающихся в природе L-аминокислот, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)алкил)2 или гликозила (радикала, полученного в результате улаления гидроксигруппы полуацетальной формы углевода).
Для дополнительных примеров пролекарственных производных см., например, в документах a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 «Design and Application of Prodrugs,» by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); и e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), каждый из которых конкретно включен в этот документ посредством ссылки.
ИЗДЕЛИЯ
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к изделию, или «набору», содержащему вещества, применимые для лечения описанных выше заболеваний и нарушений. В одном варианте осуществления набор включает в себя контейнер, содержащий соединение формулы Ia-d, или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит, или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство. Набор может дополнительно включать в себя расположенную на контейнере или ассоциированную с ним этикетку или вкладыш в упаковку. Термин «вкладыш в упаковку» используют для обозначения инструкций, обычно включаемых в коммерческие упаковки терапевтических продуктов и содержащих информацию о показаниях, использовании, дозировке, введении, противопоказаниях и/или предостережениях, касающихся применения таких терапевтических продуктов. Подходящие контейнеры включают, например, бутыли, флаконы, шприцы, блистерную упаковку и так далее. Контейнер может быть произведен из целого ряда материалов, таких как стекло или пластмасса. Контейнер может содержать соединение формулы Ia-d или содержащий его состав, который эффективен для лечения состояния, и может иметь стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой мешок или флакон с раствором для внутривенного введения, снабженный ограничителем, поддающимся прокалыванию иглой для подкожных инъекций). По крайней мере, одно активное средство в композиции представляет собой соединение формулы Ia-d. На этикетке или вкладыше в упаковку указано, что композиция используется для лечения выбранного состояния, такого как рак. Кроме того, на этикетке или вкладыше в упаковку может быть указано, что подлежащим лечению пациентом является пациент с таким нарушением, как гиперпролиферативное нарушение, нейродегенерация, гипертрофия сердца, боль, мигрень или нейротравматическое заболевание или событие. В одном варианте осуществления на этикетке или вкладыше в упаковку указано, что содержащая соединение формулы Ia-d композиция может быть использована для лечения нарушения, являющегося результатом аномального роста клеток. На этикетке или вкладыше в упаковку может быть также указано, что композиция может быть использована для лечения других нарушений. В качестве альтернативы, или в дополнение, изделие может дополнительно включать в себя второй контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатный солевой буферный раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может дополнительно содержать другие вещества, желательные с коммерческой и потребительской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Набор может дополнительно включать в себя указания для введения соединения формулы Ia-d и, при наличии, второго фармацевтического состава. Например, если набор включает в себя первую композицию, содержащую соединение формулы Ia-d, и второй фармацевтический состав, то набор может дополнительно включать в себя указания для одновременного, последовательного или раздельного введения первой и второй фармацевтической композиции нуждающемуся в этом пациенту.
В другом варианте осуществления наборы подходят для доставки содержащих соединения формулы Ia-d твердых пероральных форм, таких как таблеток или капсул. Такие наборы предпочтительно включают в себя некоторое количество разовых доз. Такие наборы могут включать в себя карточку с дозировками, ориентированную в порядке их предполагаемого употребления. Примером такого набора является «блистерная упаковка». Блистерные упаковки хорошо известны в индустрии производства упаковок и широко используются для упаковки дозированных лекарственных форм. При желании, может быть предоставлена памятка, например, в виде чисел, букв или других пометок, или вложен календарь, на котором отражены дни в протоколе приема лекарств, в которые должны вводиться дозы лекарства.
В соответствии с одним вариантом осуществления набор может включать в себя (a) первый контейнер с содержащимся в нем соединением формулы Ia-d; и необязательно (b) второй контейнер с содержащимся в нем вторым фармацевтическим составом, где во втором фармацевтическом составе содержится второе соединение с антипролиферативной активностью. В качестве альтернативы, или в дополнение, набор может дополнительно включать в себя третий контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатный солевой буферный раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он может дополнительно содержать другие вещества, желательные с коммерческой и потребительской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
В некоторых других вариантах осуществления, в которых набор включает в себя содержащую соединение формулы Ia-d композицию и второе терапевтическое средство, набор может дополнительно включать в себя контейнер для раздельного содержания композиций, такой как бутыль с делениями или фольгированный пакет с делениями, тем не менее, раздельные композиции могут также содержаться в единственном нераздельном контейнере. Обычно, набор включает в себя указания для введения раздельных компонентов. Форма набора особенно удобна для применения, если раздельные компоненты предпочтительно вводят в различных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), вводят с различными интервалами введения доз, или если назначающий врач желает проведение титрования отдельных компонентов сочетания.
ОБЩИЕ МЕТОДИКИ ПОЛУЧЕНИЯ
Общая методика получения A Сочетание по Сузуки:
Реакция сочетания по Сузуки применима для присоединения моноциклического гетероарила во 2-положении пиримидинового кольца (см. схему 4). Как правило, замещенный 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d|пиримидин 5 или замещенный 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин 6 может быть объединен с 1,5 эквивалентами 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина 7 и растворен в 3 эквивалентах карбоната натрия или калия в виде 1М раствора в воде и эвивалентном объеме ацетонитрила. Добавляют каталитическое, или большее, количество низковалентного содержащего палладий реагента, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II). Вместо указанного сложного пинаколинового эфира бороновой кислоты может быть использован целый ряд бороновых кислот или сложных эфиров бороновых кислот. Также в качестве альтернативы, атом азота пиримидин-2-амина может быть защищен, например, тетрагидропиранильной группой. В некоторых случаях вместо карбоната натрия добавляют ацетат калия для корректировки значения pH водного слоя. Затем реакционную смесь нагревают, например, приблизительно до 100-150°C под давлением в микроволновом реакторе Biotage Optimizer (Biotage, Inc.) в течение 10-30 минут. Содержимое экстрагируют этилацетатом или другим органическим растворителем. После упаривания органического слоя продукт, 8 или 9, может быть очищен на силикагеле или по методу ВЭЖХ с обращенной фазой.
Общая методика B-1 Амидное сочетание:
4-Морфолин-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту 13 или 4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту 14 обрабатывают 1,5 экв. HATU, 3 экв. алкиламина (R-NH2) и 3 экв. DIPEA в DMF приблизительно до 0,1M концентрации. Реакционную смесь перемешивают до завершения реакции и один раз экстрагируют в этилацетате насыщенным раствором бикарбоната. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного промежуточного продукта. Этот промежуточный продукт очищают по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением продукта 15 или 16.
Общая методика B-2 Амидное сочетание:
2-Хлор-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин или 2-хлор-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин обрабатывают 1,5 экв. HATU, 3 экв. карбоновой кислоты (RCO2H) и 3 экв. DIPEA в DMF приблизительно до 0,1M концентрации. Реакционную смесь перемешивают до завершения реакции и один раз экстрагируют в этилацетате насыщенным раствором бикарбоната. Органический слой сушат, фильтруют и концентрируют с получением неочищенного промежуточного продукта.
Общая методика B-3 Восстановительное аминирование:
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 10 или 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d|пиримидин-6-карбальдегид растворяют до 0,2M концентрации в дихлорметане. К этому раствору добавляют 1,5-2,0 эквивалента амина (R1R2NH), 10 эквивалентов триметилортоформиата и 1 эквивалент уксусной кислоты. Смесь оставляют перемешиваться в течение 2-6 часов перед добавлением 1,5 эквивалентов триацетоксиборгидрида натрия. После 12-16 часов перемешивания реакционную смесь вливают в насыщенный бикарбонат натрия и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Этот промежуточный продукт либо очищают на силикагеле, либо используют неочищенным в следующей реакции.
Например, смесь 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 (3,5 г), 1-BOC-пиперазина (2,76 г) и триметилортоформиата (4,05 мл) перемешивали в 1,2-дихлорэтане (300 мл) в течение 1 ч при комнатной температуре. К этой смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,92 г) и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем смесь гасили солевым раствором, экстрагировали дихлорметаном, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (3,4 г). Путем обработки HCl в дихлорметане/метаноле получали 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[3,2-d]пиримидин.
Например, осуществляли взаимодействие N-BOC-пиперазина и метансульфонилхлорида в дихлорметане и триэтиламине с получением сложного трет-бутилового эфира 4-метансульфонилпиперазин-1-карбоновой кислоты. Путем отщепления BOC-защитной группы с использованием HCl (2M) в дихлорметане получали HCl-соль 1-метансульфонилпиперазина. Смесь 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 (1,00 г), 1-метансульфонилпиперазина (750 мг) и триметилортоформиата (3,80 мл) перемешивали в 1,2-дихлорэтане (30 мл) в течение 6 ч при комнатной температуре. К этой смеси добавляли триацетоксиборгидрид натрия (900 мг) и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов при комнатной температуре. Затем смесь гасили солевым раствором, экстрагировали дихлорметаном, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме. Остаток растирали с горячим этилацетатом с получением 2-хлор-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина в виде белого твердого вещества (1,01 г).
Общая методика B-4 Восстановительное аминирование:
К 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегиду (2,0 г) в 50 мл толуола и 50 мл THF добавляли 20 мл 40% метиламина в H2O. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 24 часов. Растворители удаляли в вакууме, остаток растворяли в 50 мл MeOH и 50 мл THF и порциями добавляли NaBH4. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 24 часов и подтверждали окончание реакции по методу ЖХ/МС. Растворители удаляли в вакууме и очищали неочищенный продукт по методу флэш-хроматографии (EtOAc/EtOH) с получением 1,12 г (2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамина (выход 53%). МС (Q1) 300 (M+).
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 10 (2,0 г) растворяли в 50 мл толуола и 50 мл THF, а затем добавляли 20 мл 40% метиламина в H2O. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 24 часов. Растворители удаляли в вакууме, растворяли остаток в 50 мл MeOH и 50 мл THF и порциями добавляли NaBH4. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 24 часов и подтверждали окончание реакции по методу ЖХ/МС. Растворители удаляли в вакууме и очищали неочищенный продукт по методу флэш-хроматографии (EtOAc/EtOH) с получением 1,12 г (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамина (выход 53%). МС (Q1) 300 (M+).
2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид растворяли в 20 мл толуола и 20 мл THF, затем добавляли 15 мл 40% метиламина в H2O и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, растворяли остаток в 30 мл MeOH и 30 мл THF, а затем добавляли NaBH4. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, по крайней мере, в течение 24 часов и подтверждали образование продукта по методу ЖХ/МС. Растворители удаляли в вакууме и очищали неочищенный продукт по методу флэш-хроматографии с получением 2,53 г (2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамина (выход 70%). МС (Q1) 314 (M+)
Общая методика D-2 Синтез альдегида
К суспензии 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина (1,75 г, 6,85 ммоль) в безводном THF (40 мл) при -78°C добавляли 2,5M раствор н-бутиллития (nBuLi) в гексане (3,3 мл, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 1 ч добавляли безводный DMF (796 мкл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C, а затем медленно нагревали до комнатной температуры. После дополнительных 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали на воду со льдом с получением желтого осадка. Осадок собирали путем фильтрации и сушили на воздухе с получением 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида (1,50 г). МС (Q1) 284 (M+).
Общая методика D-3 2-Йод синтез
К раствору 2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (3,0 г, 11,1 ммоль; полученный в соответствии с методикой синтеза 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, но с использованием в качестве исходного вещества сложного этилового эфира 3-амино-4-метилтиофен-2-карбоновой кислоты) в THF (60 мл) при -78°C добавляли nBuLi (8,9 мл, 2,5M в Et2O). Полученную взвесь нагревали до -40°C и перемешивали в течение 50 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°C и добавляли раствор I2 (5,6 г, 22,2 ммоль) в THF (30 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили добавлением воды. Органический слой разделяли и экстрагировали водный слой CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным Na2S2O3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-хлор-6-йод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (3,8 г, выход 84%).
Общая методика E Удаление трет-бутоксикарбонильной (BOC) группы
К исходному веществу (общая схема представлена выше, но также используют сходные матрицы) добавляли 10 или более эквивалентов 4 н. HCl в диоксане, с использованием или без использования дихлорметана в качестве сорастворителя. Для удаления boc-группы требуется нагревание до 40°C в течение нескольких часов. Реакционную смесь концентрируют досуха, и она может быть использована неочищенной в последующих реакциях.
Общая методика G Реакция амидного сочетания
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-амин 22 (1 экв.), хлорангидрид (1,5-2 экв.) и триэтиламин (2 экв.) перемешивали в дихлорметане. Реакцию отслеживали по методу ЖХ/МС до ее окончания. Смесь упаривали с получением неочищенного амида 23, который непосредственно использовали на следующей реакционной стадии без очистки.
Общая методика K Ацилирование 6-аминоалкила и 2-сочетание по Сузуки
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамина 27 (50 мг, 0,2 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли Et3N (84 мкл, 0,6 ммоль) и подходящий хлорангидрид или его HCl-соль (0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18-48 ч при комнатной температуре перед гашением водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. В соответствии с общей методикой A проводили сочетание 2-хлорзамещенного неочищенного продукта с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидином и тетракис(трифенилфосфин)палладиевым катализатором с получением 28, который очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой.
ПРИМЕРЫ
Химические реакции в описанных примерах могут быть легко адаптированы для получения целого ряда других ингибиторов PI3K по настоящему изобретению, и предполагается, что альтернативные способы получения соединений по настоящему изобретению подпадают под объем настоящего изобретения. Например, синтез не представленных в примерах соединений по настоящему изобретению может быть с успехом проведен путем модификаций, очевидных для специалистов в данной области техники, например, путем подходящей защиты мешающих групп, путем использования других подходящих реагентов, известных в данной области техники и отличных от описанных в этом документе, и/или путем осуществления стандартных модификаций условий проведения реакций. В качестве альтернативы, другие реакции, раскрытые в этом документе или известные в данной области техники, признаются как применимые для получения других соединений по настоящему изобретению.
В описанных ниже примерах, если иное не указано особо, все температуры представлены в градусах Цельсия. Реагенты были приобретены у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI или Maybridge, и использовались без дополнительной очистки, если иное не указано особо. Представленные ниже реакции, как правило, проводили при положительном давлении азота или аргона или с осушительным патроном (если иное не указано особо) в безводных растворителях, а реакционные сосуды обычно были оснащены резиновыми мембранами для введения субстратов и реагентов шприцом. Стеклянную посуду сушили в печи и/или термосушилке. Колоночную хроматографию проводили на системе Biotage (производства Dyax Corporation) на колонке с силикагелем или на картридже SEP PAK® с силикагелем (Waters). 1H-ЯМР спектры регистрировали на спектрометре Varian при 400 МГц. 1H-ЯМР спектры получали в растворах дейтерированного CDCl3, d6-ДМСО, CH3OD или d6-ацетона (выраженных в м.д.) с использованием хлороформа в качестве стандарта сравнения (7,25 м.д.). Если отмечались мультиплетности пиков, то использовались следующие сокращения: с (синглет), д (дублет), т (триплет), м (мультиплет), ушир. (уширенный), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Константы взаимодействия, если были представлены, выражались в Герцах (Гц).
Пример 1 2,4-Дихлортиено[3,2-d]пиримидин 3
Смесь метил-3-амино-2-тиофенкарбоксилата 1 (13,48 г, 85,85 ммоль) и мочевины (29,75 г, 5 экв.) нагревали при 190°C в течение 2 часов. Горячую реакционную смесь выливали на раствор гидроксида натрия, и все нерастворимые вещества удаляли путем фильтрации. Затем смесь подкисляли (HCl, 2 н.) с получением 1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона 2 в виде белого осадка, который собирали путем фильтрации и сушили на воздухе (9,49 г, 66%). 1H-ЯМР 400 МГц, d6-ДМСО) 6,90 (1H, д, J = 5,2 Гц), 8,10 (1H, д, J = 5,2 Гц), 11,60-11,10 (2H, ушир. с).
Смесь 1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона 2 (9,49 г, 56,49 ммоль) и оксихлорида фосфора (150 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь затем охлаждали и вливали на воду со льдом при энергичном перемешивании с получением осадка. Затем смесь фильтровали с получением 2,4-дихлортиено[3,2-d]пиримидина 3 в виде белого твердого вещества (8,68 г, 75%). 1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,56 (1H, д, J = 5,5 Гц), 8,13 (1H, д, J = 5,5 Гц).
Пример 2 2-Хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин 4
Смесь 2,4-дихлортиено[3,2-d]пиримидина 3, (8,68 г, 42,34 ммоль), морфолина (8,11 мл, 2,2 экв.) и MeOH (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и промывали водой и MeOH с получением 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина 4 в виде белого твердого вещества (11,04 г, 100%). 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 3,74 (4H, т, J = 4,9 Гц), 3,90 (4H, т, J = 4,9 Гц), 7,40 (1H, д, J = 5,6 Гц), 8,30 (1H, д, J = 5,6 Гц).
Пример 3 2-Хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 10
К суспензии 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина 4 (1,75 г, 6,85 ммоль) в безводном THF (40 мл) при -78°C добавляли 2,5M раствор н-бутиллития (nBuLi) в гексане (3,3 мл, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 1 ч добавляли безводный DMF (796 мкл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°C, а затем медленно нагревали до комнатной температуры. После дополнительных 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливали на воду со льдом с получением желтого осадка. Осадок собирали путем фильтрации и сушили на воздухе с получением 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 (1,50 г, 77%). 1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО) 3,76 (4H, т, J = 4,9), 3,95 (4H, т, J = 4,9), 8,28 (1H, с), 10,20 (1H, с).
Пример 4 (2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол 29
Раствор 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 (пример 3, общая методика B-3, 1,0 г, 3,5 ммоль) в MeOH (30 мл) при 0°C растирали с NaBH4 (0,1 г, 3,5 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь гасили смесью насыщенного раствора бикарбоната натрия и воды (1/1, по объему). Водный раствор экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество 29 не требовало дополнительной очистки (0,9 г, 90%). МС (Q1) 286 (M+).
Пример 5 6-(Бромметил)-2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 30
К раствору (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанола 29 (100 мг, 0,4 ммоль) в бензоле (3,0 мл) при 0°C добавляли PBr3 (30 мкл, 0,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили добавлением воды. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт 30 не требовал дополнительной очистки (115 мг, 94%). МС (Q1) 350 (M+).
Пример 6 2-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион 31
К раствору 6-(бромметил)-2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 30 (0,3 г, 0,9 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли K2CO3 (0,2 г, 1,3 ммоль) и фталимид (0,1 г, 0,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой (10 мл). Гетерогенную смесь фильтровали с получением 2-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона 31 (0,3 г, 75%). МС (Q1) 415 (M+).
Пример 7 (2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамин 27
К раствору 2-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона 31 (100 мг, 0,24 ммоль) в MeOH (7 мл) добавляли H2NNH2·H2O (24 мкл, 0,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамина 27 (0,05 г, 73%). МС (Q1) 285 (M+).
Пример 8 2-Хлор-6-йод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19
Следуя методике, изложенной в патенте США № 6492383, к смеси 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 4 (3,0 г, 11,74 ммоль) в 60 мл THF при -78°C добавляли 2,5M раствор н-бутиллития (9,4 мл, 22,48 ммоль) в гексане. Реакционную смесь оставляли нагреваться до -40°C и перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавляли раствор йода (6,0 г, 23,48 ммоль) в 10 мл THF. После завершения добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Смесь гасили путем разбавления дихлорметаном и экстрагирования H2O (2×100 мл). Органический слой промывали Na2S2O3 (2×100 мл), H2O (2×100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 2-хлор-6-йод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 19 (3,4 г, 75%).
Пример 9 Трет-бутилфуран-3-илкарбамат 32
3-Фуранкарбоновую кислоту (5,60 г, 1,0 экв.) растворяли в трет-бутаноле (200 мл) и обрабатывали триэтиламином (10 мл, 1,4 экв.) и дифенилфосфорилазидом (12 мл, 1,1 экв.). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали до 50 мл и вливали в насыщенный водн. NaHCO3. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили в условиях высокого вакуума. Неочищенную реакционную смесь очищали по методу флэш-хроматографии с получением трет-бутилфуран-3-илкарбамата 32 (6,95 г, 76%): 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,71 (ушир. с, 1H), 7,27 (м, 1H), 6,27 (ушир. с, 1H), 6,20 (ушир. с, 1H), 1,50 (с, 9H); МС (Q1) 184 (M+).
Пример 10 Трет-бутил-2-(метоксикарбонил)фуран-3-илкарбамат 33
К раствору трет-бутилфуран-3-илкарбамата 32 (1,7 г, 1,0 экв.) в THF (50 мл) при -30°C добавляли TMEDA (1,75 мл, 1,3 экв.), а затем 1,6M раствор н-бутиллития (8,4 мл, 2,25 экв., 1,6M в гексанах). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°C и перемешивали в течение 1 ч, после чего обратно охлаждали до -30°C. Быстро добавляли диметилкарбонат (2,4 мл, 3,0 экв.), после чего реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили 2M HCl, а затем добавляли насыщенный водн. NaCl. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили с Na2SO4 и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали по методу флэш-хроматографии с получением трет-бутил-2-(метоксикарбонил)фуран-3-илкарбамата 33 (1,14 г, 51%): МС (Q1) 242 (M+).
Пример 11 Метил-3-аминофуран-2-карбоксилат 34
Трет-бутил-2-(метоксикарбонил)фуран-3-илкарбамат 33 (1,14 г, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (8 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водн. NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили с Na2SO4 и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали по методу флэш-хроматографии с получением метил-3-аминофуран-2-карбоксилата 34 (574 мг, 86%): МС (Q1) 142 (M+).
Пример 12 Этил-3-уреидофуран-2-карбоксилат 35
К раствору метил-3-аминофуран-2-карбоксилата 34 (100 мг, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при -78°C по каплям добавляли хлорсульфонилизоцианат (0,09 мл, 1,4 экв.). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 40 минут. Реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли 6 н. HCl (3,5 мл), и нагревали смесь до 100°C в течение 20 минут. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и нейтрализовали насыщенным водн. NaHCO3. Твердое вещество собирали путем фильтрации с получением этил-3-уреидофуран-2-карбоксилата 35 (120 мг, 92%) в виде бежевого твердого вещества, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 13 Фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диол 36
Этил-3-уреидофуран-2-карбоксилат 35 (120 мг, 1,0 экв.) суспендировали в метаноле (6 мл) и обрабатывали 1,5M NaOH (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры возгонки в течение 90 минут. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и подкисляли до pH 3 добавлением 6н HCl. Смесь концентрировали. К остатку добавляли метанол, твердое вещество фильтровали и сушили при 95°C в условиях высокого вакуума в течение 24 ч с получением фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диола 36 (90 мг, 91%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 14 2,4-Дихлорфуро[3,2-d]пиримидин 37
Фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диол 36 (39 мг, 1,0 экв.) растворяли в POCl3 (1,8 мл). Смесь охлаждали до -40°C и медленно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,45 мл). Реакционную смесь затем нагревали до температуры возгонки в течение 48 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь вливали в воду со льдом. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водн. NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 2,4-дихлорфуро[3,2-d]пиримидина 37 (23 мг, 48%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 15 2-Хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин 38
2,4-Дихлорфуро[3,2-d]пиримидин 37 (23 мг, 1,0 экв.) суспендировали в метаноле (1,7 мл) и обрабатывали морфолином (0,09 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего гасили насыщенным водн. NaHCO3. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина 38 (14 мг, 48%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 16 2-Хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 39
К раствору 2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина 38 (40 мг, 1,0 экв.), растворенному в THF (1,7 мл), при -78°C добавляли 1,6M раствор н-бутиллития (0,14 мл, 1,3 экв., 1,6M в гексанах). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли DMF (0,05 мл, 4,0 экв.), реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 минут. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали по методу флэш-хроматографии с получением 2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 39 (22 мг, 50%): 1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 9,92 (с, 1H), 7,48 (с, 1H), 4,12 (м, 4H), 3,86 (дд, 4H); МС (Q1) 268 (M+).
Пример 17 2-Хлор-6-йод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин 45
К раствору 2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина 38 (50 мг, 1,0 экв.), растворенному в THF (2,1 мл), при -78°C добавляли 1,6M раствор н-бутиллития (0,17 мл, 1,3 экв., 1,6M в гексанах). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли раствор йода (159 мг, 3,0 экв.) в THF (0,6 мл), реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным водн. Na2S2O3 и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали по методу флэш-хроматографии с получением 2-хлор-6-йод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина 45 (63 мг, 83%): МС (Q1) 366 (M+).
Пример 18 1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон 101
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 10 из примера 3 (4,17 г) преобразовывали в соответствии с общей методикой B-3 с получением 5,67 г трет-бутил-4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата. Осуществляли взаимодействие трет-бутил-4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (1 г) с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином в соответствии с общей методикой A с получением 1,02 г трет-бутил-4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата. Этот промежуточный продукт затем преобразовывали до HCl-соли 5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина в соответствии с общей методикой D.
Затем осуществляли взаимодействие HCl-соли 5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина (100 мг) с метансульфонилуксусной кислотой в соответствии с общей методикой B с получением 56 мг 101. МС (Q1) 533,2 (M+).
Пример 19 1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он 102
Осуществляли взаимодействие HCl-соли 5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина (100 мг) с 2-гидроксиизомасляной кислотой в соответствии с общей методикой B с получением 40,6 мг 102. МС (Q1) 499,3 (M+).
Пример 20 2-Амино-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метилпропан-1-он 103
Осуществляли взаимодействие HCl-соли 5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина (100 мг) с Boc-2-аминоизомасляной кислотой в соответствии с общей методикой B, а затем удаляли Boc с использованием TFA с получением после очистки 28,8 мг 103. МС (Q1) 498,3 (M+).
Пример 21 (S)-2-Амино-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 104
Осуществляли взаимодействие HCl-соли 5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина (100 мг) с Boc-аланином в соответствии с общей методикой B, а затем удаляли Boc с использованием TFA с получением после очистки 30,9 мг 104. МС (Q1) 484,3 (M+).
Пример 22 1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(диметиламино)этанон 105
Осуществляли взаимодействие HCl-соли 5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина (100 мг) с N,N-диметилглицином в соответствии с общей методикой B с получением 38,3 мг 105. МС (Q1) 498,3 (M+).
Пример 23 2-Амино-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон 106
Осуществляли взаимодействие HCl-соли 5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина (100 мг) с Boc-глицином в соответствии с общей методикой B, а затем удаляли Boc с использованием TFA с получением после очистки 44 мг 106. МС (Q1) 470,2 (M+).
Пример 24 5-(4-Морфолино-6-((4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 107
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 из примера 3 с 4-пиперидинопиперидином с использованием общей методики B-3 с получением 1'-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-[1,4']бипиперидинила, который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 107. ЯМР (CDCl3): 1,46 (м, 2H, CH2), 1,61-1,68 (м, 6H, 6×CH), 1,82-1,85 (м, 2H, 2×CH), 2,09-2,14 (м, 2H, CH2), 2,30 (м, H, CH), 2,54 (м, 4H, 4×CH), 3,04-3,07 (м, 2H, 2×CH), 3,81 (с, 2H, CH2), 3,89-3,91 (м, 4H, 2×CH2), 4,04-4,06 (м, 4H, 2×CH2), 4,64 (ушир. с, 2H, NH2), 6,58 (д, H, ArH, J = 8,59 Гц), 7,26 (с, H, ArH), 8,47 (дд, H, ArH, J = 8,58 Гц, 2,25 Гц), 9,16 (д, H, ArH, J = 1,86 Гц). МС(ИЭР+): MH+ = 494,32.
Пример 25 1-((2-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамид 108
К раствору BOC-изонипекотиновой кислоты (400 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при перемешивании добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (560 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем добавляли гидрохлорид метиламина (280 мг) и триэтиламин (0,48 мл). Спустя 5 часов реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме. Путем обработки HCl получали метиламид пиперидин-4-карбоновой кислоты, который выделяли в виде соли гидрохлорида.
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбадьдегидом 10 из примера 3 и метиламидом пиперидин-4-карбоновой кислоты с использованием общей методики B-3 получали метиламид 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Осуществляли взаимодействие метиламида 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты с 2,4-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 108. ЯМР (CDCl3): 1,84-1,89 (м, 4H, 2×CH2), 2,10-2,18 (м, 3H, CH2 + CH), 2,84 (д, 3H, CH3, J = 4,8 Гц), 3,03-3,06 (м, 2H, CH2), 3,83 (с, 2H, CH2), 3,88-3,90 (м, 4H, 2×CH2), 4,02-4,05 (м, 4H, 2×CH2), 4,08 (с, 3H, CH3), 4,11 (с, 3H, CH3), 5,47 (ушир. с, H, NH), 7,30 (с, H, ArH), 8,93 (с, H, ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 514,27.
Пример 26 4-((2-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамид 109
К раствору 1-BOC-пиперазина (867 мг) в безводном тетрагидрофуране (8 мл) добавляли триэтиламин (0,97 мл), а затем диметилкарбамоилхлорид (0,51 мл). После перемешивания в течение 24 часов реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-диметилкарбамоилпиперазин-1-карбоновой кислоты (940 мг). Путем обработки этого соединения HCl в дихлорметане/метаноле получали диметиламид пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 из примера 3 и диметиламидом пиперазин-1-карбоновой кислоты с использованием общей методики Z получали диметиламид 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Осуществляли взаимодействие диметиламида 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты с 2,4-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 109. ЯМР (CDCl3): 2,48-2,51 (м, 4H, 2×CH2), 2,76 (с, 6H, 2×CH3), 3,21-3,24 (м, 4H, 2×CH2), 3,77-3,80 (м, 4H, 2×CH2), 3,93-3,96 (м, 4H, 2×CH2), 3,99 (с, 3H, CH3), 4,01 (с, 3H, CH3), 7,25 (с, H, ArH), 8,83 (с, H, ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 529,35.
Пример 27 N-(2-метоксиэтил)-4-((2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамид 110
К N-BOC-пиперазину (500 мг) в дихлорметане (5 мл) и триэтиламине (0,41 мл) добавляли хлороформиат 4-нитрофенила (541 мг). Через 1 час реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме с получением сложного 4-нитрофенилового эфира сложного трет-бутилового эфира пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты (940 мг).
К сложному 4-нитрофениловому эфиру сложного трет-бутилового эфира пиперазин-1,4-дикарбоновой кислоты (500 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли N-(2-метоксиэтил)метиламин (254 мг) и нагревали реакционную смесь до температуры возгонки в течение 24 часов. Реакционную смесь упаривали в вакууме и очищали по методу флэш-хроматографии с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[(2-метоксиэтил)метилкарбамоил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (304 мг). Путем обработки этого соединения HCl в дихлорметане/метаноле получали (2-метоксиэтил)метиламид пиперазин-1-карбоновой кислоты, который выделяли в виде соли гидрохлорида.
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 из примера 3 и (2-метоксиэтил)метиламидом пиперазин-1-карбоновой кислоты с использованием общей методики B-3 получали (2-метоксиэтил)метиламид 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Осуществляли взаимодействие (2-метоксиэтил)метиламида 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты с 2,4-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 110. ЯМР (CDCl3): 2,48-2,50 (м, 4H, 2×CH2), 2,83 (с, 3H, CH3), 3,21-3,23 (м, 4H, 2×CH2), 3,26 (с, 3H, CH3), 3,29-3,32 (м, 2H, CH2), 3,45-3,48 (м, 2H, CH2), 3,76-3,80 (м, 6H, 3×CH2), 3,93-3,95 (м, 4H, 2×CH2), 3,99 (с, 3H, CH3), 4,02 (с, 3H, CH3), 7,19 (с, H, ArH), 8,85 (с, H, ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 573,35.
Пример 28 5-(4-Морфолино-6-((4-N-диметиламиносульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 111
Осуществляли взаимодействие диметиламида пиперазин-1-сульфоновой кислоты с 10 в соответствии с общей методикой B-3. Путем очистки на силикагеле получали диметиламид 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты.
Осуществляли взаимодействие диметиламида 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты с 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 111. ЯМР (CDCl3): 2,50-2,54 (4H, м, CH2), 2,74 (6H, с, Me), 3,21-3,24 (4H, м, CH2), 3,75 (2H, с, CH2), 3,78-3,82 (4H, м, CH2), 3,95-3,98 (4H, м, CH2), 4,58 (2H, ушир. с, NH2), 6,50 (1H, д, J = 8,6, Ar), 7,17 (1H, с, Ar), 8,38 (1H, дд, J = 8,6 и 1,8, Ar) и 9,12 (1H, д, J = 1,8, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 519,34.
Пример 29 5-(4-Морфолино-6-((4-N-диметиламиносульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 112
Осуществляли взаимодействие диметиламида 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты (пример 28) со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 112. ЯМР (CDCl3): 2,51-2,55 (4H, м, CH2), 2,75 (6H, с, Me), 3,22-3,25 (4H, м, CH2), 3,77 (2H, с, CH2), 3,78-3,82 (4H, м, CH2), 3,94-3,97 (4H, м, CH2), 5,14 (2H, ушир. с, NH2), 7,20 (1H, с, Ar) и 9,20 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 520,34.
Пример 30 2-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-N-диметиламиносульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 113
Осуществляли взаимодействие диметиламида 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-сульфоновой кислоты (пример 28) с 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 113. ЯМР (CDCl3): 2,50-2,53 (4H, м, CH2), 2,75 (6H, с, Me), 3,21-3,24 (4H, м, CH2), 3,68-3,71 (6H, м, CH2), 3,94-3,98 (4H, м, CH2), 4,01 (3H, с, Me), 4,04 (3H, с, Me), 7,20 (1H, с, Ar) и 8,87 (1H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 565,44.
Пример 31 5-(4-Морфолино-6-((4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 114
Осуществляли взаимодействие 1'-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-[1,4']бипиперидинила (пример 24) с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 114. ЯМР (CDCl3): 1,50 (м, 2H, CH2), 1,58-1,70 (м, 6H, 3×CH2), 1,80 (м, 2H, CH2), 2,12 (м, 2H, CH2), 2,30 (м, H, CH), 2,53 (м, 4H, 2×CH2), 3,05 (м, 2H, CH2), 3,82 (с, 2H, CH2), 3,89-3,91 (м, 4H, 2×CH2), 4,03-4,06 (м, 4H, 2×CH2), 5,23 (ушир. с, 2H, NH2), 7,26 (с, H, ArH), 9,30 (с, 2H, 2×ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 495,49.
Пример 32 1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамид 115
Осуществляли взаимодействие метиламида 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 25) с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 115. ЯМР (CDCl3): 1,85-1,89 (м, 4H, 2×CH2), 2,08-2,18 (м, 3H, CH2 + CH), 2,84 (д, 3H, CH3, J = 4,8 Гц), 3,04 (м, 2H, CH2), 3,83 (с, 2H, CH2), 3,90-3,92 (м, 4H, 2×CH2), 4,04-4,06 (м, 4H, 2×CH2), 5,22 (с, 2H, NH2), 5,45 (ушир. с, H, NH), 7,26 (с, H, ArH), 9,30 (с, 2H, 2×ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 469,27.
Пример 33 5-(4-Морфолино-6-((4-N-изопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 116
Смесь 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[3,2-d]пиримидина из общей методики B-3 (500 мг), изопропилсульфонилхлорида (0,26 мл) и триэтиламина (0,57 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 часов и стандартной обработки получали 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4-(пропан-2-сульфонил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4-(пропан-2-сульфонил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидина со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты с использованием общей методики A. Путем очистки на силикагеле получали 116. (400 МГц, CDCl3): 1,28 (6H, д (J = 6,85), CH3), 2,54-2,56 (4H, м, CH2), 3,12 (1H, м, CH), 3,34-3,37 (4H, м, CH2), 3,79 (2H, с, CH2), 3,80-3,82 (4H, м, CH2), 3,94-3,97 (4H, м, CH2), 5,13 (2H, ушир., NH2), 7,21 (1H, с, Ar), 9,21 (2H, с, Ar). MH+ 519,27.
Пример 34 2-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-7-метил-6-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 117
Смесь сложного трет-бутилового эфира 4-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (1,015 г), триметоксида натрия (635 мг) нагревали до 80°C в диметилформамиде (10 мл). Спустя 4 ч реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, а затем очищали по методу флэш-хроматографии с получением сложного трет-бутилового эфира 4-метилсульфанилпиперидин-1-карбоновой кислоты (600 мг). К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-метилсульфанилпиперидин-1-карбоновой кислоты (600 мг) в хлороформе (15 мл) добавляли mCPBA (1,46 г). После перемешивания в течение 2 суток реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали раствором бикарбоната натрия, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-метансульфонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (505 мг) в виде белого твердого вещества. Путем обработки этого соединения HCl в дихлорметане/метаноле получали 4-(метилсульфонил)пиперидин, который выделяли в виде гидрохлорида.
Осуществляли взаимодействие HCl-соли 4-метансульфонилпиперидина с 2-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-7-метилтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом в соответствии с общей методикой B-3 с получением 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (описан ниже) с 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и растирания с эфиром получали 117. ЯМР (CDCl3): 1,87-1,94 (2H, м), 2,5-2,09 (4H, м), 2,34 (3H, с), 2,78 (3H, с), 2,77-2,80 (1H, м), 3,10-3,13 (2H, ушир. д), 3,74 (2H, с), 3,80-3,83 (4H, м), 3,94-3,97 (4H, м), 4,08 (3H, с), 4,11 (3H, с), 9,03 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+ 549,44.
Пример 35 5-(7-Метил-6-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 118
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (пример 34) со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и растирания с эфиром получали 118. ЯМР (CDCl3): 1,87-1,94 (2H, м), 2,5-2,09 (4H, м), 2,34 (3H, с), 2,78 (3H, с), 2,77-2,80 (1H, м), 3,10-3,13 (2H, ушир. д), 3,74 (2H, с), 3,80-3,83 (4H, м), 3,94-3,97 (4H, м), 4,60 (2H, ушир.), 6,58 (1H, д, J = 8,5), 8,53 (1H, д, J = 8,5), 9,22 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+ 503,33.
Пример 36 5-(7-Метил-6-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 119
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (пример 34) со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и растирания с эфиром получали 119. ЯМР (CDCl3): 1,87-1,94 (2H, м), 2,5-2,09 (4H, м), 2,34 (3H, с), 2,78 (3H, с), 2,77-2,80 (1H, м), 3,10-3,13 (2H, ушир. д), 3,74 (2H, с), 3,80-3,83 (4H, м), 3,94-3,97 (4H, м), 5,12 (2H, ушир.), 9,25 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 504,32.
Пример 37 5-(4-Морфолино-6-((4-N-фенилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 120
Смесь 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[3,2-d]пиримидина из общей методики B-3 (500 мг), бензолсульфонилхлорида (0,30 мл) и триэтиламина (0,57 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 часов и стандартной обработки получали 6-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-илметил)-2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин.
Осуществляли взаимодействие 6-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-илметил)-2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты с использованием общей методики A. Путем очистки на силикагеле получали 120. (400 МГц, CDCl3): 2,56-2,58 (4H, м, CH2), 3,04 (4H, м, CH2), 3,74 (2H, с, CH2), 3,76-3,79 (4H, м, CH2), 3,90-3,92 (4H, м, CH2), 7,18 (1H, с, Ar), 7,47-7,51 (1H, д (J = 7,36), Ar), 7,55 (1H, д (J = 7,36), Ar), 7,71 (2H, д (J = 7,07), Ar), 9,19 (2H, с, Ar). (M+H)+ 553,29.
Пример 38 5-(4-Морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 121
Осуществляли взаимодействие 6-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-илметил)-2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты с использованием общей методики A. Путем очистки на силикагеле получали 121. (400 МГц, CDCl3): 2,65-2,67 (4H, м, CH2), 3,13 (4H, м, CH2), 3,82 (2H, с, CH2), 3,85-3,88 (4H, м, CH2), 3,99-4,02 (4H, м, CH2), 4,63 (2H, ушир., NH2), 6,57 (1H, дд (J = 8,62, 0,62), Ar), 7,27 (1H, с, Ar), 7,58-7,60 (2H, м, Ar), 7,63-7,67 (1H, м, Ar), 7,80 (2H, д (J = 7,07), Ar), 8,46 (1H, дд (J = 8,59-2,26), Ar), 9,16 (1H, д (J = 1,66), Ar). (M+H)+ 552,34.
Пример 39 5-(4-Морфолино-6-((4-N-циклопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 122
Смесь полученного в соответствии с общей методикой B-3 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[3,2-d]пиримидина (500 мг), циклопропансульфонилхлорида (0,24 мл) и триэтиламина (0,57 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 24 часов и стандартной обработки получали 2-хлор-6-(4-циклопропансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-циклопропансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты с использованием общей методики A. Путем очистки на силикагеле получали 122. (400 МГц, CDCl3): 0,92-0,94 (2H, м, CH2), 1,11-1,12 (2H, м, CH2), 2,21 (1H, м, CH), 2,58-2,61 (4H, м, CH2), 3,29-3,32 (4H, м, CH2), 3,80-3,82 (6H, м, CH2), 3,94-3,97 (4H, м, CH2), 5,13 (2H, уш., NH2), 7,23 (1H, с, Ar), 9,21 (2H, с, Ar). (M+H)+ 517,35.
Пример 40 5-(4-Морфолино-6-((4-N-циклопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 123
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-циклопропансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (пример 39), полученного в соответствии с общей методикой B-3, со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты с использованием общей методики A. Путем очистки на силикагеле получали 123. (400 МГц, CDCl3): 0,91-0,94 (2H, м, CH2), 1,10-1,12 (2H, м, CH2), 2,20 (1H, м, CH), 2,58-2,60 (4H, м, CH2), 3,29-3,31 (4H, м, CH2), 3,79-3,82 (6H, м, CH2), 3,94-3,97 (4H, м, CH2), 4,55 (1H, уш., NH2), 6,47 (1H, д (J = 0,62), Ar), 7,22 (1H, с, Ar), 8,38 (1H, дд (J = 8,89, 2,27), Ar), 9,08 (1H, дд (J = 2,20, 0,49), Ar). (M+H)+ 516,37.
Пример 41 1-((2-(6-Аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамид 124
Осуществляли взаимодействие метиламида 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 124. ЯМР (CDCl3): 1,85-1,87 (м, 4H, 2×CH2), 2,10-2,18 (м, 3H, CH2 + CH), 2,85 (д, 3H, CH3, J = 4,8 Гц), 3,03-3,06 (м, 2H, CH2), 3,82 (с, 2H, CH2), 3,89-3,92 (м, 4H, 2×CH2), 4,04-4,06 (м, 4H, 2×CH2), 4,63 (ушир. с, 2H, NH2), 5,46 (ушир. с, H, NH), 6,58 (д, H, ArH, J = 8,59 Гц), 7,26 (с, H, ArH), 8,48 (дд, H, ArH, J = 2,2 Гц, 8,58 Гц), 9,17 (д, H, ArH, J = 2,03 Гц). МС(ИЭР+): MH+ = 468,37.
Пример 42 1-((2-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамид 125
К раствору BOC-изонипекотиновой кислоты (400 мг) в N,N-диметилформамиде (4 мл) при перемешивании добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (560 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем добавляли гидрохлорид диметиламина (280 мг) и триэтиламин (0,48 мл). Спустя 5 часов реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-диметилкарбамоилпиперидин-1-карбоновой кислоты. Путем удаления BOC-группы с использованием HCl получали диметиламид пиперидин-4-карбоновой кислоты, который выделяли в виде гидрохлорида.
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 (пример 3) и диметиламидом пиперидин-4-карбоновой кислоты с использованием общей методики B-3 получали диметиламид 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Осуществляли взаимодействие диметиламида 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты с 2,4-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 125. ЯМР (CDCl3): 1,74 (м, 2H, CH2), 2,02 (м, 2H, CH2), 2,17 (м, 2H, CH2), 2,55 (м, H, CH), 2,97 (с, 3H, CH3), 3,04-3,07 (м+с, 5H, CH2 + CH3), 3,84 (с, 2H, CH2), 3,88-3,90 (м, 4H, 2×CH2), 4,03-4,05 (м, 4H, 2×CH2), 4,08 (с, 3H, CH3), 4,11 (с, 3H, CH3), 7,30 (с, H, ArH), 8,93 (с, H, ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 528,45.
Пример 43 4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамид 126
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом и диметиламидом пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 26) с использованием общей методики B-3 получали диметиламид 4-(2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Осуществляли взаимодействие диметиламида 4-(2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 126. ЯМР (CDCl3): 2,44 (с, 3H, CH3), 2,56-2,60 (м, 4H, 2×CH2), 2,85 (с, 6H, 2×CH3), 3,31-3,33 (м, 4H, 2×CH2), 3,83 (с, 2H, CH2), 3,88-3,91 (м, 4H, 2×CH2), 4,03-4,05 (м, 4H, 2×CH2), 5,22 (ушир. с, 2H, NH2), 9,35 (с, 2H, 2×ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 498,32.
Пример 44 1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамид 127
Осуществляли взаимодействие диметиламида 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 43) с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 127. ЯМР (CDCl3): 1,85-1,88 (м, 2H, CH2), 2,07-2,18 (м, 2H, CH2), 2,30-2,35 (м, 2H, CH2), 2,66-2,72 (м, H, CH), 3,11 (с, 3H, CH3), 3,19-3,21 (м+с, 5H, CH2 + CH3), 3,98 (с, 2H, CH2), 4,04-4,06 (м, 4H, 2×CH2), 4,18-4,21 (м, 4H, 2×CH2), 5,36 (ушир. с, 2H, NH2), 7,40 (с, H, ArH), 9,44 (с, 2H, 2×ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 483,33.
Пример 45 4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамид 128
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегидом (общая методика D-2) и диметиламидом пиперазин-1-карбоновой кислоты с использованием общей методики B-3 получали диметиламид 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Осуществляли взаимодействие диметиламида 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 128. ЯМР (CDCl3): 2,55 (м, 4H, 2×CH2), 2,84 (с, 6H, 2×CH3), 3,32 (м, 4H, 2×CH2), 3,79 (с, 2H, CH2), 3,89-3,91 (м, 4H, 2×CH2), 3,95-3,97 (м, 4H, 2×CH2), 5,24 (ушир. с, 2H, NH2), 7,14 (с, H, ArH), 9,30 (с, 2H, 2×ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 484,31.
Пример 46 5-(6-((4-(Метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 129
Смесь сложного трет-бутилового эфира 4-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (1,015 г) и триметоксида натрия (635 мг) нагревали до 80°C в диметилформамиде (10 мл). Спустя 4 ч реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом, сушили (MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, а затем очищали по методу флэш-хроматографии с получением сложного трет-бутилового эфира 4-метилсульфанилпиперидин-1-карбоновой кислоты (600 мг). К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-метилсульфанилпиперидин-1-карбоновой кислоты (600 мг) в хлороформе (15 мл) добавляли mCPBA (1,46 г). После перемешивания в течение 2 суток реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали раствором бикарбоната натрия, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-метансульфонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (505 мг) в виде белого твердого вещества. Путем обработки этого соединения HCl в дихлорметане/метаноле получали 4-метансульфонилпиперидин, который выделяли в виде гидрохлорида.
Осуществляли взаимодействие гидрохлорида 4-метансульфонилпиперидина с 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 в соответствии с общей методикой B-3. Путем очистки на силикагеле получали 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина с 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 129. ЯМР (MeOD): 1,72-1,90 (2H, м), 2,05-2,10 (2H, M), 2,60 (3H, с, Me), 2,85-2,88 (1H, м), 3,08-3,14 (2H, м), 3,30-3,33 (2H, м), 3,80 (2H, с, CH2), 3,83-3,87 (4H, м, CH2), 3,94-3,98 (4H, м, CH2), 6,53 (1H, д, J = 8,5, Ar), 7,19 (1H, с, Ar), 8,32 (1H, дд, J = 8,5 и 1,8, Ar) и 8,92 (1H, д, J = 1,8, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 489,27.
Пример 47 5-(6-((4-(Метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 130
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с примером 46, со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 130. ЯМР (ДМСО): 1,61-1,68 (2H, м), 2,01-2,08 (2H, м), 2,12-2,18 (2H, м), 2,94 (3H, с, Me), 3,02-3,11 (3H, м), 3,76-3,80 (4H, м, CH2), 3,89 (2H, с, CH2), 3,96-3,99 (4H, м, CH2), 7,02 (2H, с, NH2), 7,32 (1H, с, Ar) и 9,10 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 490,34.
Пример 48 2-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 131
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с примером 46, с 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 131. ЯМР (CDCl3): 1,96-2,04 (2H, м), 2,18-2,26 (4H, м), 2,84-2,91 (1H, м), 2,86 (3H, с, Me), 3,12-3,20 (2H, м), 3,82 (2H, с, CH2), 3,84-3,90 (4H, м, CH2), 3,98-4,02 (4H, м, CH2), 4,04 (3H, с, Me), 4,08 (3H, с, Me), 7,32 (1H, с, Ar) и 8,94 (1H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 535,39.
Пример 49 2-(6-Метилпиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 132
Осуществляли взаимодействие 1'-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-[1,4']бипиперидинила (пример 24) с 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 132. ЯМР (CDCl3): 1,62 (м, 10H, 5×CH2), 1,70 (м, 2H, CH2), 2,13 (т, 2H, CH2, J = 11,07 Гц), 2,36 (м, H, CH), 2,58 (м, 2H, CH2), 2,66 (с, 3H, CH3), 3,06 (д, 2H, CH2, J = 11,5 Гц), 3,83 (с, 2H, CH2), 3,90-3,92 (м, 4H, 2×CH2), 4,06-4,08 (м, 4H, 2×CH2), 7,25 (д, H, ArH, J = 8,1 Гц), 7,31 (с, H, ArH), 8,58 (дд, H, ArH, J = 2,14 Гц, 8,09 Гц), 9,52 (д, H, ArH, J = 1,9 Гц). МС(ИЭР+): MH+ = 493,45.
Пример 50 1-((2-(6-Аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамид 133
Осуществляли взаимодействие диметиламида 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 45) с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 133. ЯМР (CDCl3): 1,70-1,73 (м, 2H, CH2), 1,91-2,01 (м, 2H, CH2), 2,14-2,20 (м, 2H, CH2), 2,52-2,54 (м, H, CH), 2,97 (с, 3H, CH3), 3,05-3,07 (м, 5H, CH3 + CH2), 3,84 (с, 2H, CH2), 3,90-3,92 (м, 4H, 2×CH2), 4,04-4,06 (м, 4H, 2×CH2), 4,63 (ушир. с, 2H, NH2), 6,57 (д, H, ArH, J = 8,6 Гц), 7,26 (с, H, ArH), 8,47 (дд, H, ArH, J = 2,27 Гц, 8,59 Гц), 9,16 (д, H, ArH, J = 1,74 Гц). МС(ИЭР+): MH+ = 482,36.
Пример 51 2-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 134
Осуществляли взаимодействие 1'-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-[1,4']бипиперидинила (пример 24) с 2,4-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 134. ЯМР (CDCl3): 1,46 (м, 2H, CH2), 1,60-1,69 (м, 6H, 3×CH2), 1,83 (м, 2H, CH2), 2,12 (т, 2H, CH2, J = 10,91 Гц), 2,28 (м, H, CH), 2,53 (м, 4H, 2×CH2), 3,04 (д, 2H, CH2, J = 11 Гц), 3,82 (с, 2H, CH2), 3,87-3,89 (м, 4H, 2×CH2), 4,02-4,04 (м, 4H, 2×CH2), 4,08 (с, 3H, CH3), 4,11 (с, 3H, CH3), 7,30 (с, H, ArH), 8,93 (с, H, ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 540,51.
Пример 52 5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)тиазол-2-амин 135
Суспензию 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3 (180 мг, 0,42 ммоль), сложного трет-бутилового эфира (5-трибутилстаннанилтиазол-2-ил)карбаминовой кислоты (306 мг, 0,625 ммоль) и Pd(PPh3)4 (24 мг, 0,021 ммоль) в безводном DMA нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 10 мин. Неочищенную реакционную смесь наносили на предварительно обработанный SCX картридж, промывали картридж метанолом и дихлорметаном, после чего элюировали 7н аммиаком в метаноле с получением неочищенного вещества. Это вещество очищали на силикагеле с использованием 10% метанола в этилацетате в качестве элюента с получением 135 в виде белого твердого вещества (63 мг, 30%). ЯМР (ДМСО, 400 МГц), 2,52-2,55 (4H, м), 2,88 (3H, с), 3,13-3,18 (4H, м), 3,74-3,85 (10H, м), 7,37 (2H, с), 7,47 (1H, с), 7,75 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 496.
Пример 53 5-(6-((4-(1-Метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 136
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (150 мг, 0,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,5 мл) добавляли 1-(N-метилпиперидин-4-илметил)пиперазин (150 мг, 0,7 ммоль) и AcOH (30 мкл, 0,5 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли Na(OAc)3BH (130 мг, 0,6 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3, и разделяли органический слой. Водный слой экстрагировали CH2Cl2, объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Проводили сочетание (в соответствии с общей методикой A) полученной неочищенной смеси с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением 136 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (8 мг). МС (Q1) 510 (M+).
Пример 54 5-(6-((4-(2-Метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 137
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (150 мг, 0,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,5 мл) добавляли 1-(2-метоксиэтил)пиперазин (110 мкл, 0,7 ммоль) и AcOH (30 мкл, 0,5 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли Na(OAc)3BH (130 мг, 0,6 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3, и разделяли органический слой. Водный слой экстрагировали CH2Cl2, объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Проводили сочетание (с использованием общей методики A) полученной неочищенной смеси с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением 137 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (43 мг). МС (Q1) 471 (M+).
Пример 55 5-(4-Морфолино-6-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 138
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (150 мг, 0,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,5 мл) добавляли 1-(2-пиримидил)пиперазин (110 мкл, 0,7 ммоль) и AcOH (30 мкл, 0,5 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли Na(OAc)3BH (130 мг, 0,6 ммоль), и перемешивали полученную смесь в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3, и разделяли органический слой. Водный слой экстрагировали CH2Cl2, объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Проводили сочетание (с использованием общей методики A) полученной неочищенной смеси с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением 138 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (5 мг). МС (Q1) 491 (M+).
Пример 56 6-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 139
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 из примера 3 (100 мг) с N-метилпиперазином в соответствии с общей методикой C. Затем половину неочищенного вещества использовали вместе с пиридин-3-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A с получением 139 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 411 (M+).
Пример 57 4-Морфолино-2-(пиридин-3-ил)-6-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 140
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 из примера 3 (100 мг) с 2-(пирролидин-1-ил)пиперидином в соответствии с общей методикой C. Затем половину неочищенного вещества использовали вместе с пиридин-3-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A с получением 12 мг 140 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 465 (M+).
Пример 58 6-((3-(Метилсульфонил)пирролидин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 141
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 из примера 3 (100 мг) с 3-(метансульфонил)пирролидином в соответствии с общей методикой C. Затем половину неочищенного вещества использовали вместе с пиридин-3-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A с получением 47 мг 141 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 460 (M+).
Пример 59 1-((4-Морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ол 142
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 из примера 3 (100 мг) с 4-гидроксипиперидином в соответствии с общей методикой C. Затем половину неочищенного вещества использовали вместе с пиридин-3-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A с получением 24 мг 142 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 412 (M+).
Пример 60 2-(1-((4-Морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ил)этанол 143
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 из примера 3 (100 мг) с 2-(пиперидин-4-ил)этанолом в соответствии с общей методикой C. Затем половину неочищенного вещества использовали вместе с пиридин-3-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A с получением 42 мг 143 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 440 (M+).
Пример 61 5-(6-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 144
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 из примера 3 (100 мг) с 100 мг 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом, а также с N-метилпиперазином, в соответствии с общей методикой C. Затем половину неочищенного вещества использовали в соответствии с общей методикой A с получением 4 мг 144 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 427 (M+).
Пример 62 5-(4-Морфолино-6-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 145
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 из примера 3 (100 мг) с 2-(пирролидин-1-ил)пиперидином в соответствии с общей методикой C. Затем половину неочищенного вещества использовали в соответствии с общей методикой A с получением 1 мг 145 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 481 (M+).
Пример 63 5-(6-((3-(Метилсульфонил)пирролидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 146
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 из примера 3 (100 мг) с 3-(метансульфонил)пирролидином в соответствии с общей методикой C. Затем половину неочищенного вещества использовали в соответствии с общей методикой A с получением 32 мг 146 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 476 (M+).
Пример 64 1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ол 147
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 из примера 3 (100 мг) с 4-гидроксипиперидином в соответствии с общей методикой C. Затем половину неочищенного вещества использовали в соответствии с общей методикой A с получением 9 мг 147 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 428 (M+).
Пример 65 (R)-1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-3-ол 148
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 из примера 3 (50 мг) с 3-(R)-гидроксипиперидином в соответствии с общей методикой C. Неочищенное вещество затем использовали в соответствии с общей методикой A с получением 25 мг 148 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 428 (M+).
Пример 66 2-(1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ил)этанол 149
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 из примера 3 (100 мг) с 2-(пиперидин-4-ил)этанолом в соответствии с общей методикой C. Затем половину неочищенного вещества использовали в соответствии с общей методикой A с получением 25 мг 149 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 456 (M+).
Пример 67 (R)-1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пирролидин-3-ол 150
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 из примера 3 (100 мг) с 3-(S)-гидроксипирролидином в соответствии с общей методикой C. Неочищенное вещество затем использовали в соответствии с общей методикой A с получением 8 мг 150 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 414 (M+).
Пример 68 2-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин 151
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 151. ЯМР (CDCl3): 2,62-2,69 (4H, м), 2,80 (3H, с, Me), 3,28-3,32 (4H, м), 3,81 (2H, с, CH2), 3,87-3,92 (4H, м, CH2), 3,94-3,98 (4H, м, CH2), 4,08 (3H, с, Me), 4,11 (3H, с, Me), 7,17 (1H, с, Ar) и 8,98 (1H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 536,20.
Пример 69 4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-2-(тиазол-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин l52
Суспензию полученного в соответствии с общей методикой B-3 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (144 мг, 0,33 ммоль), 5-трибутилстаннанилтиазола (187 мг, 0,5 ммоль) и Pd(PPh3)4 (19 мг, 0,017 ммоль) в безводном DMA нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 10 мин. Неочищенную реакционную смесь наносили на предварительно подготовленный SCX картридж, промывали картридж метанолом и дихлорметаном, после чего элюировали 7 н. аммиаком в метаноле с получением неочищенного вещества. Это вещество очищали на силикагеле с использованием 5% метанола в этилацетате в качестве элюента с получением 152 в виде не совсем белого твердого вещества (80 мг, 50%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,68-2,72 (4H, м), 2,83 (3H, с), 3,32-3,36 (4H, м), 3,88-3,93 (6H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 7,32 (1H, с), 8,67 (1H, м), 8,84 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 481.
Пример 70 5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)тиазол-2-амин 153
Суспензию полученного в соответствии с общей методикой B-3 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (201 мг, 0,465 ммоль), сложного трет-бутилового эфира (5-трибутилстаннилтиазол-2-ил)карбаминовой кислоты (341 мг, 0,7 ммоль) и Pd(PPh3)4 (27 мг, 0,023 ммоль) в безводном DMA нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 10 мин. Путем экстрагирования этилацетатом/водой и очистки на силикагеле с использованием 10% метанола в этилацетате в качестве элюента получали 153 в виде не совсем белого твердого вещества (84 мг, 36%). ЯМР (MeOD), 2,68-2,72 (4H, м), 2,88 (3H, с), 3,26-3,31 (4H, м), 3,83-3,87 (4H, м), 3,95 (2H, с), 3,99-4,03 (4H, м), 4,65 (2H, ушир. с), 7,25 (1H, с), 7,82 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+ 496.
Пример 71 N-(2-Метоксиэтил)-N-метил-4-((2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид 154
Осуществляли взаимодействие (2-метоксиэтил)метиламида 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 27) с 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 154. ЯМР (CDCl3): 2,58-2,60 (м, 4H, 2×CH2), 2,65 (с, 3H, CH3), 2,92 (с, 3H, CH3), 3,31-3,33 (м, 4H, 2×CH2), 3,36 (с, 3H, CH3), 3,38-3,41 (м, 4H, 2×CH2), 3,55-3,58 (м, 4H, 2×CH2), 3,87 (с, 2H, CH2), 3,90-3,92 (м, 4H, 2×CH2), 4,06-4,09 (м, 4H, 2×CH2), 7,26 (д, H, ArH, J = 8,13 Гц), 7,33 (с, H, ArH), 58,58 (дд, H, ArH, J = 8,07 Гц), 9,52 (д, H, ArH, J = 1,86 Гц). МС(ИЭР+): MH+ 526,45.
Пример 72 4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамид 155
Осуществляли взаимодействие (2-метоксиэтил)метиламида 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 27) с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 155. ЯМР (CDCl3): 2,57-2,60 (м, 4H, 2×CH2), 2,92 (с, 3H, CH3), 3,31-3,33 (м, 4H, 2×CH2), 3,36 (с, 3H, CH3), 3,38-3,41 (м, 4H, 2×CH2), 3,55-3,57 (м, 4H, 2×CH2), 3,86 (с, 2H, CH2), 3,89-3,92 (м, 4H, 2×CH2), 4,04-4,06 (м, 4H, 2×CH2), 5,28 (ушир. с, 2H, NH2), 7,29 (с, H, ArH), 7,33 (с, H, ArH), 9,29 (с, 2H, 2×ArH). МС(ИЭР+): MH+ 528,44.
Пример 73 4-((2-(6-Аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамид 156
Осуществляли взаимодействие (2-метоксиэтил)метиламида 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 27) с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 156. ЯМР (CDCl3): 2,57-2,59 (м, 4H, 2×CH2), 2,92 (с, 3H, CH3), 3,30-3,32 (м, 4H, 2×CH2), 3,36 (с, 3H, CH3), 3,38-3,41 (м, 4H, 2×CH2), 3,55-3,58 (м, 4H, 2×CH2), 3,85 (с, 2H, CH2), 3,89-3,91 (м, 4H, 2×CH2), 4,04-4,06 (м, 4H, 2×CH2), 4,67 (ушир. с, 2H, NH2), 6,58 (д, H, ArH, J = 8,64 Гц), 7,29 (с, H, ArH), 8,48 (дд, H, ArH, J = 2,2 Гц, 8,6 Гц), 9,17 (д, H, ArH, J = 2,02 Гц). МС(ИЭР+): MH+ 527,49.
Пример 74 2-(4-((2-(6-Аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанол 157
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (1,3 г, 4,6 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (45 мл) добавляли 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин (0,8 мл, 6,4 ммоль) и AcOH (260 мкл, 4,6 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли Na(OAc)3BH (1,2 г, 5,5 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3 и разделяли органический слой. Водный слой экстрагировали CH2C12, объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Проводили сочетание (с использованием общей методики A) части (0,4 ммоль) неочищенного промежуточного продукта с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином с получением 157 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (21 мг). МС (Q1) 456 (M+).
Пример 75 2-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанол 158
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (1,3 г, 4,6 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (45 мл) добавляли 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин (0,8 мл, 6,4 ммоль) и AcOH (260 мкл, 4,6 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли Na(OAc)3BH (1,2 г, 5,5 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3 и разделяли органический слой. Водный слой экстрагировали CH2Cl2, объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Проводили сочетание (с использованием общей методики A) части (0,4 ммоль) неочищенного промежуточного продукта с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением 158 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (15 мг). МС (Q1) 457 (M+).
Пример 76 5-(4-Морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 159
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((4-Boc-пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (200 мг) с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином 7 в соответствии с общей методикой A, а затем удаляли Boc с использованием 1 н. HCl в диоксане с получением 159 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 413 (M+).
Пример 77 5-(4-Морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 160
2-Хлор-6-((4-Boc-пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (200 мг) использовали в соответствии с общей методикой A, а затем удаляли Boc с использованием 1 н. HCl в диоксане с получением 36 мг 160 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 372 (M+).
Пример 78 5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 161
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 161. ЯМР (CDCl3): 2,53-2,55 (м, 4H, 2×CH2), 2,68 (с, 3H, CH3), 3,14 (м, 4H, 2×CH2), 3,64 (с, 2H, CH2), 3,70-3,73 (м, 4H, 2×CH2), 3,77-3,79 (м, 4H, 2×CH2), 5,00 (ушир. с, 2H, NH2), 6,83 (с, H, ArH), 8,39 (с, 2H, 2×ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 491,23.
Пример 79 2-(4-Метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 162
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 162. ЯМР (CDCl3): 2,67-2,69 (м,4H, 2×CH2), 2,81 (s 3H, CH3), 3,29-3,31 (м, 4H, 2×CH2), 3,84-3,86 (м, 4H, 2×CH2), 3,88 (с, 2H, CH2), 3,92 (с, 3H, CH3), 4,00-4,02 (м, 4H, 2×CH2), 6,91 (д, H, ArH, J = 5,81 Гц), 7,33 (с, H, ArH), 8,52 (д, H, ArH, J = 5,83 Гц), 8,85 (с, H, ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 505,17.
Пример 80 2-(4-((2-(6-Аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметилацетамид 163
Смесь 1-BOC-пиперазина (387 мг), 2-хлор-N,N-диметилацетамида (0,43 мл) и триэтиламина (0,58 мл) в хлороформе перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-диметилкарбамоилметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (558 мг). Путем обработки этого соединения HCl в дихлорметане/метаноле получали N,N-диметил-2-пиперазин-1-илацетамид, который выделяли в виде гидрохлорида.
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 (пример 3) и N,N-диметил-2-пиперазин-1-илацетамидом с использованием общей методики B-3 получали 2-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-N,N-диметилацетамид.
Осуществляли взаимодействие 2-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-N,N-диметилацетамида с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 163. ЯМР 400 МГц (CDCl3): 2,61 (8H, уш., CH2), 2,94 (3H, с, CH3), 3,07 (3H, с, CH3), 3,19 (2H, с, CH2), 3,82 (2H, с, CH2), 3,87-3,89 (4H, м, CH2), 4,01-4,04 (4H, м, CH2), 4,60 (2H, с, CH2), 6,56 (1H, д (J = 9,03), Ar), 7,26 (1H, с, Ar), 8,45 (1H, дд (J = 8,45, 2,29), Ar), 9,15 (1H, д (J = 1,78), Ar). MH+ = 497,21.
Пример 81 6-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 164
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с пиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 164. (400 МГц CDCl3): 2,31 (3H, с, CH3), 2,50 (4H, д, CH2), 2,61 (4H, уш., CH2), 3,85 (2H, с, CH2), 3,88-3,91 (4H, м, CH2), 4,06-4,08 (4H, м, CH2), 7,33 (1H, с, Ar), 9,27 (1H, с, Ar), 9,67 (2H, с, Ar). MH+ = 412,27.
Пример 82 5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 165
2-Хлор-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин (1 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,1 экв.) в 1M водном растворе KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила (3 экв.) нагревали до 140°C в герметичном микроволновом реакторе в течение 12 мин. После завершения реакционную смесь концентрировали и очищали неочищенную смесь по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 34 мг 165. МС (Q1) 476 (M+).
Пример 83 4-((2-(6-Аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамид 166
Осуществляли взаимодействие диметиламида 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 45) с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 166. ЯМР (CDCl3): 2,54-2,56 (м, 4H, 2×CH2), 2,82 (с, 6H, 2×CH3), 3,28-3,30 (м, 4H, 2×CH2), 3,82 (с, 2H, CH2), 3,86-3,88 (м, 4H, 2×CH2), 4,01-4,03 (м, 4H, 2×CH2), 4,62 (ушир. с, 2H, NH2), 6,55 (д, H, ArH, J = 8,53 Гц), 7,26 (с, H, ArH), 8,44 (дд, H, ArH, J = 8,64 Гц, 2,2 Гц), 9,13 (д, H, ArH, J = 1,9 Гц). МС(ИЭР+): MH+ 483,36.
Пример 84 2-(6-Метилпиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин 167
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 167. ЯМР (CDCl3): 2,62 (с, 3H, CH3), 2,64-2,66 (м, 4H, 2×CH2), 2,79 (с, 3H, CH3), 3,27-3,29 (м, 4H, 2×CH2), 3,81 (с, 2H, CH2), 3,87-3,89 (м, 4H, 2×CH2), 3,95-3,97 (м, 4H, 2×CH2), 7,14 (с, H, ArH), 7,22 (д, H, ArH, J = 8,09 Гц), 8,55 (дд, H, ArH, J = 8,01 Гц, 2,18 Гц), 9,49 (д, H, ArH, J = 1,87 Гц). МС(ИЭР+): MH+ = 489,29.
Пример 85 N,1-Диметил-N-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-амин 168
Осуществляли взаимодействие 1-метил-4-(метиламино)пиперидина с 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегидом в соответствии с общей методикой B-3. Путем очистки на силикагеле получали (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)метил(1-метилпиперидин-4-ил)амин.
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)метил(1-метилпиперидин-4-ил)амина с пиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 168. ЯМР (CDCl3): 1,59-1,81 (4H, м), 1,96-2,03 (2H, м), 2,25 (3H, с, Me), 2,28 (3H, с, Me), 2,44-2,52 (1H, м), 2,90-2,95 (2H, м), 3,80-3,88 (6H, м, CH2), 3,90-3,94 (4H, м, CH2), 7,10 (1H, с, Ar), 9,16 (1H, с, Ar) и 9,60 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 440,22.
Пример 86 6-((4-Метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин 169
Осуществляли взаимодействие N-метилпиперазина с 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегидом в соответствии с общей методикой B-3. Путем очистки на силикагеле получали 2-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина с пиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 169. ЯМР (CDCl3): 2,30 (3H, с, Me), 2,48-2,64 (8H, м, CH2), 3,71 (2H, с, CH2), 3,88-3,93 (4H, м, CH2), 3,98-4,03 (4H, м, CH2), 7,15 (1H, с, Ar), 9,21 (1H, с, Ar) и 9,62 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 412,33.
Пример 87 5-(4-Морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбонитрил 170
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, со сложным пинаколиновым эфиром 3-цианопиридин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 170. (400 МГц CDCl3): 2,68-2,71 (4H, м, CH2), 2,81 (3H, с, CH3), 3,30-3,32 (4H, м, CH2), 3,90-3,92 (6H, м, CH2), 4,06-4,08 (4H, м, CH2), 7,35 (1H, с, Ar), 8,92 (1H, д (J = 2,09), Ar), 8,96-8,97 (1H, м, Ar), 9,81 (1H, д (J = 2,03), Ar). MH+ 500,20.
Пример 88 2-(4-((2-(6-Аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N,2-диметилпропанамид 171
К смеси дихлорметана (10 мл), водного бикарбоната натрия (2M, 10 мл) и водного карбоната натрия (2M, 10 мл) добавляли метиламина гидрохлорид (300 мг) при 0°C. К этой смеси при энергичном перемешивании добавляли 2-бромизобутирилбромид (0,50 мл). Спустя 2 часа путем стандартной обработки получали 2-бром-2,N-диметил-пропионамид (548 мг) в виде не совсем белого твердого вещества.
Смесь 2-бром-2,N-диметилпропионамида (312 мг), 1-BOC-пиперазина (323 мг) и оксида серебра (800 мг) перемешивали в толуоле (5 мл) при нагревании с обратным холодильником. Спустя 24 часа реакционную смесь охлаждали, фильтровали через целит, разбавляли хлороформом, промывали солевым раствором, сушили (MgSO4), и удаляли растворитель в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(1-метил-1-метилкарбамоилэтил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (461 мг). Путем удаления BOC-группы с использованием HCl получали N-метил-2-пиперазин-1-ил-изобутирамид, который выделяли в виде гидрохлорида.
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 (пример 3) и N-метил-2-пиперазин-1-илизобутирамидом с использованием общей методики B-3 получали 2-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-N-метил-изобутирамид.
Осуществляли взаимодействие 2-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-N-метил-изобутирамида с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 171. (400 МГц CDCl3): 1,21 (6H, с, Ar), 2,56 (8H, уш., CH2), 2,80 (3H, д (J = 5,03), CH3), 3,82 (2H, с, Ar), 3,87-3,89 (4H, м, CH2), 4,01-4,04 (4H, м, CH2), 4,61 (1H, с, NH), 6,56 (1H, д (J = 8,40), Ar), 7,15 (1H, д, Ar), 8,45-8,47 (1H, м, Ar), 9,15 (1H, с, Ar). MH+ 511,52.
Пример 89 2-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметилацетамид 172
Осуществляли взаимодействие 2-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-N,N-диметилацетамида (пример 80) с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 172. (400 МГц CDCl3): 2,61 (8H, с, CH2), 2,94 (3H, с, CH3), 3,07 (3H, с, CH3), 3,19 (2H, с, CH2), 3,82 (2H, с, CH2), 3,87 (4H, м, CH2), 4,01 (4H, м, CH2), 5,19 (2H, с, NH), 7,26 (1H, с, Ar), 9,28 (2H, с, Ar). MH+ 498,37.
Пример 90 2-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N,2-диметилпропанамид 173
Осуществляли взаимодействие 2-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-N-метил-изобутирамида (пример 88) с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 173. ЯМР 400 МГц (CDCl3): 2,56 (6H, уш., CH3), 2,80 (3H, д (J = 4,93), CH3), 3,83 (2H, с, CH2), 3,88 (4H, м, CH2), 4,03 (4H, м, CH2), 5,19 (2H, с, NH), 7,26 (1H, с, Ar), 9,28 (2H, с, Ar). MH+ 512,37.
Пример 91 N,N-Диметил-2-(4-((2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)ацетамид 174
Осуществляли взаимодействие 2-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-N,N-диметилацетамида (пример 80) с 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 174. (400 МГц CDCl3): 2,54 (8H, м, CH2), 2,55 (3H, с, CH3), 2,87 (3H, с, CH3), 3,00 (3H, с, CH3), 3,12 (2H, с, CH2), 3,76 (2H, с, CH2), 3,81-3,83 (4H, м, CH2), 3,96-3,99 (4H, м, CH2), 7,16 (1H, м, Ar), 7,23 (1H, с, Ar), 8,48 (1H, дд (J = 8,06,2,23), Ar), 9,43 (1H, д (J = 1,87), Ar). MH+ 496,37.
Пример 92 4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамид 175
Осуществляли взаимодействие диметиламида 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 45) с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 175. ЯМР (CDCl3): 2,57-2,59 (м, 4H, 2×CH2), 2,85 (с, 6H, 2×CH3), 3,31-3,33 (м, 4H, 2×CH2), 3,86 (с, 2H, CH2), 3,89-3,92 (м, 4H, 2×CH2), 4,04-4,06 (м, 4H, 2×CH2), 5,27 (ушир. с, 2H, NH2), 7,29 (с, H, ArH), 9,30 (с, 2H, 2×ArH). МС(ИЭР+): MH+ 484,35.
Пример 93 2-(2-Изопропил-1H-имидазол-1-ил)-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 176
К 2-изопропилимидазолу (28 мг) в безводном N,N-диметилформамиде (1 мл) добавляли гидрид натрия (10 мг, 60% дисперсия в минеральном масле). Спустя 30 минут добавляли 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин, полученный в соответствии с общей методикой B-3, и нагревали реакционную смесь в микроволновом реакторе в течение 45 минут при 120°C. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, сушили (MgSO4), удаляли растворитель в вакууме и очищали остаток по методу флэш-хроматографии с получением 176. ЯМР (400 МГц CDCl3): 1,19 (1H, с, CH), 1,30 (6H, д (J = 6,84), 2,61-2,63 (4H, м, CH2), 2,74 (3H, с, CH3), 3,23-3,25 (4H, м, CH2), 3,79-3,82 (6H, м, CH2), 3,92-3,94 (4H, м, CH2), 6,92 (1H, с, Ar), 7,18 (1H, с, Ar), 7,66 (1H, д (J = 1,49), Ar). MH+ 506,30.
Пример 94 N,2-Диметил-2-(4-((2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропанамид 177
Осуществляли взаимодействие 2-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-N-метил-изобутирамида (пример 88) с 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 177. ЯМР (400 МГц CDCl3): 1,27 (6H, с, CH3), 2,58 (8H, уш., CH2), 2,65 (3H, с, CH3), 2,82 (3H, д (J = 4,97), CH3), 3,86 (2H, с, CH2), 3,90-3,92 (4H, м, CH2), 4,06-4,09 (4H, м, CH2), 7,21 (1H, уш., NH), 7,26 (1H, д (J = 8,23), Ar), 7,33 (1H, с, Ar), 8,58 (1H, дд (J = 8,07, 2,17), Ar), 9,53 (1H, д (J = 1,80), Ar). MH+ 510,24.
Пример 95 1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон 178
Осуществляли взаимодействие 1-(4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона (60 мг) с 34 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина в соответствии с общей методикой A. Продукт очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 6,9 мг 178. МС (Q1) 485,1 (M+).
Пример 96 1-(4-((2-(6-Аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон 179
Осуществляли взаимодействие HCl-соли 2-хлор-7-метил-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина (300 мг) с гликолевой кислотой в соответствии с общей методикой B с получением 306 мг 1-(4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона.
Осуществляли взаимодействие 1-(4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона (60 мг) с 34 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина в соответствии с общей методикой A. Продукт очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 23 мг 179. МС (Q1) 484,1 (M+).
Пример 97 1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон 180
Осуществляли взаимодействие полученного в соответствии с общей методикой D-2 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида (720 мг) с Boc-пиперазином в соответствии с общей методикой B-4 с получением трет-бутил-4-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата. Трет-бутил-4-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (1,1 г) преобразовывали в соответствии с общей методикой D до HCl-соли 2-хлор-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидина. Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидина (600 мг) с гликолевой кислотой в соответствии с общей методикой B с получением 1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона. Осуществляли взаимодействие 1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона (265 мг) с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином в соответствии с общей методикой A с получением 180. МС (Q1) 471,2 (M+).
Пример 98 1-(4-((2-(6-Аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон 181
Осуществляли взаимодействие 1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона (265 мг) с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином в соответствии с общей методикой A с получением 16,5 мг 181. МС (Q1) 470,2 (M+).
Пример 99 (S)-1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 182
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидина (600 мг) с молочной кислотой в соответствии с общей методикой B с получением (S)-1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она.
Осуществляли взаимодействие (S)-1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (265 мг) с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином в соответствии с общей методикой A с получением 64 мг 182. МС (Q1) 485,2 (M+).
Пример 100 (S)-1-(4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 183
Осуществляли взаимодействие (S)-1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (265 мг) с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином в соответствии с общей методикой A с получением 113 мг 183. МС (Q1) 484,3 (M+).
Пример 101 N-(5-(6-((4-(2-Гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 184
Осуществляли взаимодействие 1-(4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанона (110 мг) с 80 мкл уксусного ангидрида в 500 мкл пиридина в течение ночи при 40°C с получением N-(5-(4-морфолино-6-((4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)ацетил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида. Этот промежуточный продукт подвергали методике D для удаления THP-защитной группы и получали после очистки 6,3 мг 184. МС (Q1) 512,3 (M+).
Пример 102 1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон 185
Трет-бутил-4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат из общей методики B-3 (800 мг) преобразовывали до HCl-соли 2-хлор-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина в соответствии с общей методикой D.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина (630 мг) с гликолевой кислотой в соответствии с общей методикой B с получением 1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона.
Осуществляли взаимодействие 1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона (730 мг) с 17 мг п-толуолсульфоновой кислоты и 245 мкл 3,4-дигидро-2H-пирана в этилацетате в течение ночи с получением 1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанона.
Осуществляли взаимодействие 1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанона (250 мг) с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином в соответствии с общей методикой A с получением 1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанона.
1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанон (75 мг) подвергали процедурам в соответствии с общей методикой D для удаления защитной группы и получали после очистки 12,4 мг 185. МС (Q1) 471,2 (M+).
Пример 103 1-(4-((2-(6-Аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон 186
Осуществляли взаимодействие полученного в соответствии с общей методикой B-3 1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанона (250 мг) с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином в соответствии с общей методикой A с получением 1-(4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанона.
1-(4-((2-(6-Аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)этанон (75 мг) подвергали методике D для удаления защитной группы и получали после очистки 3,1 мг 186. МС (Q1) 470,2 (M+).
Пример 104 5-(4-Морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиразин-2-амин 187
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (75 мг) со сложным пинаколиновым эфиром 5-аминопиразин-2-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A с получением 20 мг 187 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 491 (M+).
Пример 105 2-(5-(4-Морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-иламино)этанол 188
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (100 мг) с 2-фторпиридин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Половину неочищенного вещества нагревали в микроволновом реакторе с избытком гидроксиламина в DMF с получением 188 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 534 (M+).
Пример 106 5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ол l89
Полученный в соответствии с общей методикой B-3 2-хлор-6-((4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (100 мг) использовали в соответствии с общей методикой A с использованием 2-метоксипиридин-5-бороновой кислотой в качестве бороновой кислоты. Полученное неочищенное вещество (60 мг) растирали с 1 мл 48% HBr в уксусной кислоте и нагревали до 125°C в течение 6 мин в микроволновом реакторе. 2-Гидроксипиридин экстрагировали введением в этилацетат и промывали водой. После упаривания органического слоя неочищенное вещество очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 17 мг 189. ЯМР (CDCl3): 2,67 (м, 4H, 2×CH2), 2,80 (с, 3H, CH3), 3,30 (м, 4H, 2×CH2), 3,87-3,89 (м, 6H, 3×CH2), 3,98-4,00 (м, 4H, 2×CH2), 6,65 (д, H, ArH, J = 10,27 Гц), 7,25 (с, H, ArH) 8,50-8,53 (м, 2H, 2×ArH), 11,6 (ушир. с, H, OH). МС(ИЭР+): MH+ 491,22.
Пример 107 5-(6-((1-Метилпиперидин-4-ил-N-метиламино)метил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 190
Следуя примеру 115, проводили сочетание по Сузуки N-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,1-диметилпиперидин-4-амина (0,23 ммоль) с использованием общей методики A с получением 190 (TFA-соль) с выходом 5% после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 469 (M+).
Пример 108 5-(7-Метил-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 191
С использованием общей методики A проводили сочетание по Сузуки 2-хлор-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина из примера 133 (2,24 ммоль), который обрабатывали путем отфильтровывания осадка, растворения его в 1M HCl, подщелачивания оставшегося водного слоя NaHCO3, экстрагирования EtOAc и DCM, сушки над MgSO4 и концентрирования в вакууме с получением 191 с выходом 88% (дополнительной очистки не требуется). МС (Q1) 505 (M+).
Пример 109 7-Метил-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 192
С использованием общей методики A проводили сочетание по Сузуки 2-хлор-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина из примера 133 (0,24 ммоль) с получением 192 (TFA-соль) с выходом 12% после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 490 (M+).
Пример 110 (S)-1-((S)-4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 193
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 10 из примера 3 (200 мг) использовали в соответствии с общей методикой B-3 с (S)-4-N-тритил-2-метилпиперазином. Неочищенный продукт затем растворяли в 10 мл метанола, осуществляли его взаимодействие с 0,5 мл концентрированной HCl в течение нескольких часов, после чего подщелачивали добавлением NaOH и экстрагировали введением в EtOAc. После упаривания неочищенной реакционной смеси, содержащей 200 мг 2-хлор-6-(((S)-2-метилпиперазин-1-ил)метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, осуществляли взаимодействие с молочной кислотой в соответствии с общей методикой B-2. Осуществляли взаимодействие 120 мг (S)-1-((S)-4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она с 88 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина в соответствии с общей методикой A с получением 19,6 мг 193. МС (Q1) 498,3 (M+).
Пример 111 2-(6-Метилпиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 194
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, со сложным пинаколиновым эфиром 2-пиколин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и растирания с эфиром получали 194. ЯМР (CDCl3): 2,63 (3H, с), 2,67-2,71 (4H, м), 2,81 (3H, с), 3,29-3,33 (4H, м), 3,89 (2H, с), 3,89-3,93 (4H, м), 4,08-4,12 (4H, м), 7,23 (1H, д, J = 8,1), 7,35 (1H, с), 8,55 (1H, дд, J = 8,1, 2,1), 9,50 (1H, д, J = 2,1). МС(ИЭР+): MH+ 489,24 (95%).
Пример 112 N-Метил-5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 195
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((4-метансульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с трет-бутил-5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)пиридин-2-ил(метил)карбаматом (Kumar et al (2003) J. Label Compd. Radiopharm., 46: 1055-1065) в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 195 (в процессе сочетания по Сузуки отщепляется BOC-группа). ЯМР (CDCl3): 2,66-2,68 (м, 4H, 2×CH2), 2,80 (с, 3H, CH3), 3,00 (с, 3H, CH3), 3,28-3,30 (м, 4H, 2×CH2), 3,86-3,88 (м, 6H, 3×CH2), 4,00-4,02 (м, 4H, 2×CH2), 4,12 (с, H, NH), 6,57 (д, H, ArH, J = 9,03 Гц), 7,26 (с, H, ArH), 8,62 (д, H, ArH, J = 9,04 Гц), 9,00 (с, H, ArH). МС(ИЭР+): MH+ 504,33.
Пример 113 N-Метил-N-(5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 196
N-Метил-5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 195 (1 экв.) перемешивали с ацетилхлоридом (1 экв.) и NEt3 (1 экв.) в безводном CH2Cl2 (10 мл) при к.т. в течение ночи. Путем обработки водой/CH2Cl2 с последующей очисткой на силикагеле получали 196 (28%). ЯМР (CDCl3): 2,17 (с, 3H, CH3), 2,69-2,70 (м, 4H, 2×CH2), 2,81 (с, 3H, CH3), 3,31 (м, 4H, 2×CH2), 3,44 (с, 3H, CH3), 3,88-3,90 (м, 6H, 3×CH2), 4,04-4,07 (м, 4H, 2×CH2), 7,33 (с, H, ArH), 7,39 (м, H, ArH), 8,70 (дд, H, ArH, J = 6,08 Гц, 2,3 Гц), 9,47 (д, H, ArH, J = 2,12 Гц). МС(ИЭР+): MH+ 546,34.
Пример 114 5-(6-((1-Метилпиперидин-4-иламино)N-метиламинометил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 197
Следуя примеру 115, с использованием общей методики A проводили сочетание по Сузуки N-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,1-диметилпиперидин-4-амина (0,23 ммоль) с получением 197 (TFA-соль) с выходом 15% после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 453 (M+).
Пример 115 N,1-Диметил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-амин 198
2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид (0,5 г) растворяли в 10 мл 1,2-DCE и 1,0 экв. AcOH, добавляли 1,3 экв. 1-метил-4-(метиламино)пиперидина, перемешивали реакционную смесь в течение 15 минут, а затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов и подтверждали образование продукта по методу ЖХ/МС. Реакционную смесь разбавляли нас. NaHCO3, экстрагировали дихлорметаном, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии (EtOAc/гексаны) с получением 0,61 г N-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,1-диметилпиперидин-4-амина (выход 88%). МС (Q1) 411 (M+).
С использованием общей методики A проводили сочетание по Сузуки N-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,1-диметилпиперидин-4-амина (0,23 ммоль) с получением 198 (TFA-соль) с выходом 67% после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 453 (M+).
Пример 116 N-(5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)формамид 199
К раствору 236 (1,0 экв.) в 96% муравьиной кислоте (0,07M) при 0°C добавляли 60 экв. уксусного ангидрида. Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 60 ч. Добавляли воду/метанол (1/1) и концентрировали смесь с получением неочищенного промежуточного продукта. Этот промежуточный продукт очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 5 мг 199. МС (Q1) 502 (M+).
Пример 117 N-(5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил)формамид 200
К раствору 221 из примера 138 (1,0 экв.) в муравьиной кислоте 96% (0,01M) при 0°C добавляли 60 экв. уксусного ангидрида. Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали в течение 60 ч. Добавляли воду/метанол (1/1), и концентрировали смесь с получением неочищенного промежуточного продукта. Этот промежуточный продукт очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 3 мг 200. МС (Q1) 519 (M+).
Пример 118 (S)-1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 201
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (495 мг) с Boc-пиперазином в соответствии с общей методикой B-3 с получением трет-бутил-4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата.
Трет-бутил-4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (777 мг) подвергали процедурам в соответствии с общей методикой E с получением HCl-соли 2-хлор-7-метил-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина. Осуществляли взаимодействие HCl-соли 2-хлор-7-метил-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина (590 мг) с молочной кислотой в соответствии с общей методикой B-2 с получением (S)-1-(4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она.
Осуществляли взаимодействие (S)-1-(4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (60 мг) с 50 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина в соответствии с общей методикой A с получением 10 мг 201. МС (Q1) 499,3 (M+).
Пример 119 (S)-1-(4-((2-(6-Аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 202
Осуществляли взаимодействие (S)-1-(4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (60 мг) с 50 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина в соответствии с общей методикой A с получением 67,3 мг 202. МС (Q1) 498,3 (M+).
Пример 120 (S)-2-Гидрокси-1-(4-((2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 203
Осуществляли взаимодействие (S)-1-(4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (60 мг) с 35 мг 2-метоксипиримидин-5-ил-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A с получением 7,2 мг 203. МС (Q1) 514,3 (M+).
Пример 121 (S)-2-Гидрокси-1-(4-((2-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 204
Осуществляли взаимодействие (S)-1-(4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (60 мг) с 35 мг 6-метоксипиридин-3-ил-3-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A с получением 51,7 мг 204. МС (Q1) 513,3 (M+).
Пример 122 (S)-2-Гидрокси-1-(4-((7-метил-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 205
Осуществляли взаимодействие (S)-1-(4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (60 мг) с 28 мг пиримидин-5-ил-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A с получением 45,7 мг 205. МС (Q1) 484,3 (M+).
Пример 123 (S)-2-Гидрокси-1-(4-((7-метил-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 206
Осуществляли взаимодействие (S)-1-(4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (60 мг) с 27 мг пиридин-3-ил-3-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A с получением 56,2 мг 206. МС (Q1) 483,3 (M+).
Пример 124 (S)-1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 207
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина (600 мг) с молочной кислотой в соответствии с общей методикой B с получением (S)-1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она.
Осуществляли взаимодействие (S)-1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (61 мг) с 51 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина в соответствии с общей методикой A с получением 34,2 мг 207. МС (Q1) 485,3 (M+).
Пример 125 (S)-1-(4-((2-(6-Аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 208
Осуществляли взаимодействие (S)-1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (61 мг) с 50 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амина в соответствии с общей методикой A с получением 63,4 мг 208. МС (Q1) 484,3 (M+).
Пример 126 (S)-2-Гидрокси-1-(4-((2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 209
Осуществляли взаимодействие (S)-1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (61 мг) с 35 мг 2-метоксипиримидин-5-ил-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A с получением 33,3 мг 209. МС (Q1) 500,3 (M+).
Пример 127 (S)-2-Гидрокси-1-(4-((2-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 210
Осуществляли взаимодействие (S)-1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (61 мг) с 35 мг 6-метоксипиридин-3-ил-3-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A с получением 39,4 мг 210. МС (Q1) 499,3 (M+).
Пример 128 (S)-2-Гидрокси-1-(4-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 211
Осуществляли взаимодействие (S)-1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (61 мг) с 29 мг пиримидин-5-ил-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A с получением 20,9 мг 211. МС (Q1) 470,3 (M+).
Пример 129 (S)-2-Гидрокси-1-(4-((4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 212
Осуществляли взаимодействие (S)-1-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она (61 мг) с 28 мг пиридин-3-ил-3-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A с получением 18,1 мг 212. МС (Q1) 469,3 (M+).
Пример 130 N,1-диметил-N-((4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-амин 213
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (0,5 г, 1,8 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли N,1-диметилпиперидин-4-амин (0,3 г, 2,3 ммоль) и AcOH (100 мкл, 1,8 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли Na(OAc)3BH (0,5 г, 2,1 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3 и разделяли органический слой. Водный слой экстрагировали CH2Cl2, объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь очищали по методу хроматографии на силикагеле (95/5; CH2Cl2/2M NH3 в MeOH). С использованием общей методики A проводили сочетание части очищенного промежуточного продукта (0,3 ммоль) с 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином с получением 213 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (27 мг). МС (Q1) 439 (M+).
Пример 131 N,1-Диметил-N-((4-морфолино-2-(6-аминопиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-амин 214
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (0,5 г, 1,8 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли N,1-диметилпиперидин-4-амин (0,3 г, 2,3 ммоль) и AcOH (100 мкл, 1,8 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли Na(OAc)3BH (0,5 г, 2,1 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение ночи. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3 и разделяли органический слой. Водный слой экстрагировали CH2Cl2, объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь очищали по методу хроматографии на силикагеле (95/5; CH2Cl2/2M NH3 в MeOH). С использованием общей методики A проводили сочетание части очищенного промежуточного продукта (0,3 ммоль) с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином с получением 214 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (25 мг). МС (Q1) 454 (M+).
Пример 132 N-(5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид 215
Соединение 221 из примера 138 (1,0 экв.) растирали с 60 экв. ацетилхлорида в пиридине (~0,1M) при 80°C. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции. Добавляли воду/метанол (1/1) и концентрировали смесь с получением неочищенного промежуточного продукта. Этот промежуточный продукт очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 13 мг 215. МС (Q1) 533 (M+).
Пример 133 5-(6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 216
2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид (0,58 г) и 1,3 экв. BOC-пиперазина растворяли в 10 мл 1,2-DCE, и добавляли 1,0 экв. AcOH. После перемешивания реакционной смеси в течение 15 минут добавляли 1,2 экв. триацетоксиборгидрид натрия и перемешивали раствор в течение 24 часов при комнатной температуре. Завершение реакции подтверждали по методу ЖХ/МС, раствор разбавляли нас. NaHCO3, экстрагировали дихлорметаном и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали по методу флэш-хроматографии (EtOAc/гексаны) с получением 880 мг соединения A (выход 97%). Соединение A растворяли в 8 мл дихлорметана и 2 мл MeOH, затем добавляли 10 мл 4 н. HCl/диоксана, оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа, после этого подтверждали снятие BOC-защитной группы по методу ЖХ/МС и удаляли растворители в вакууме. Это вещество растворяли в 20 мл дихлорметана и 1,3 экв. Et3N и охлаждали до 0°C, после чего добавляли 1,2 экв. MeO2SCl, оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли еще 5,2 экв. Et3N и 1,2 экв. MeO2SCl и дополнительно перемешивали в течение 2 часов. Реакцию считали завершенной по методу ЖХ/МС, реакционную смесь разбавляли H2O, экстрагировали дихлорметаном, промывали солевым раствором и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии с получением 0,84 г 2-хлор-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (общий выход 97%). МС (Q1) 447 (M+).
С использованием общей методики A проводили сочетание по Сузуки 2-хлор-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (0,24 ммоль) с получением 216 (TFA-соль) с выходом 42% после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 504 (M+).
Пример 134 7-Метил-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 217
С использованием общей методики A проводили сочетание по Сузуки 2-хлор-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин из примера 133 (0,24 ммоль) с получением 217 (TFA-соль) с выходом 25% после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 489 (M+).
Пример 135 N-((2-(2-Аминопиридин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил(N-1-метилсульфонил)пиперидин-4-амин 218
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)метиламина (пример 137) со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 218. ЯМР (CDCl3): 1,60-1,70 (2H, ушир.), 1,71-1,81 (2H, м), 1,94-1,98 (2H, ушир. м), 2,39 (3H, с), 2,61-2,73 (2H+1H, м), 2,79 (3H, с), 3,86-3,90 (4H, м),3,86-3,90 (2H, м), 3,94 (2H, с), 4,03-4,07 (4H, м), 4,65 (2H, ушир.), 6,58 (1H, д, J = 8,6), 7,28 (1H, с, под пиком CHCl3), 8,48 (1H, д, J = 8,6), 9,17 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+ 518,4 (33%).
Пример 136 N-((2-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил(N-1-метилсульфонил)пиперидин-4-амин 219
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)метиламина (пример 137) с 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 219. ЯМР (CDCl3): 1,60-1,70 (2H, ушир.), 1,71-1,81 (2H, м), 1,94-1,98 (2H, ушир. м), 2,39 (3H, с), 2,61-2,73 (2H+1H, м), 2,79 (3H, с), 3,86-3,90 (4H, м),3,86-3,94 (2H, м), 3,94 (2H, с), 4,03-4,07 (4H, м), 7,31 (1H, с), 8,94 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+ 564,38 (100%).
Пример 137 N-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил(N-1-метилсульфонил)пиперидин-4-амин 220
Путем восстановительного аминирования 1-метансульфонилпиперидин-4-она (331 мг) с (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламином (430 мг) в стандартных условиях с последующей обработкой водой и очисткой на силикагеле получали (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)метиламин (520 мг).
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)метиламина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 220. ЯМР (CDCl3): 1,60-1,70 (2H, ушир.), 1,71-1,81 (2H, м), 1,94-1,98 (2H, ушир. м), 2,39 (3H, с), 2,61-2,73 (2H+1H, м), 2,79 (3H, с), 3,86-3,90 (4H, м),3,86-3,90 (2H, м), 3,94 (2H, с), 4,03-4,07 (4H, м), 5,23 (2H, ушир.), 7,28 (1H, с, под пиком CHCl3), 9,30 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+ 519,41.
Пример 138 5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 221
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином в соответствии с общей методикой B с получением 10 мг 221 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 491 (M+).
Пример 139 5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 222
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина, полученного в примере 153, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином в соответствии с общей методикой E с получением 4 мг 5-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 475 (M+).
Пример 140 N-(5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 223
Соединение 236 (1,0 экв.) обрабатывали 10 экв. пиридина в ацетилхлориде (~0,1M) при 80°C. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции. Добавляли воду/метанол (1/1) и концентрировали смесь с получением неочищенного промежуточного продукта. Этот промежуточный продукт очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 14 мг 223. МС (Q1) 516 (M+).
Пример 141 4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пиридин-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин 224
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина (пример 153) с пиридин-3-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой E с получением 14 мг 224 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 459 (M+).
Пример 142 2-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 225
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 2,4-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 225. ЯМР (400 МГц CDCl3): 2,68 (4H, м, CH2), 2,81 (3H, с, CH3), 3,30 (4H, м, CH2), 3,85-3,88 (6H, м, CH2), 4,00-4,03 (4H, м, CH2), 4,06 (3H, с, CH3), 4,09 (3H, с, CH3), 7,33 (1H, с, Ar), 8,93 (1H, с, Ar). MH+ = 536,30.
Пример 143 (5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фуран-2-ил)метанол 226
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 5-формил-2-фуранбороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 5-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]фуран-2-карбальдегид.
Путем обработки 5-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]фуран-2-карбальдегида боргидридом натрия в метаноле получали 226. ЯМР (400 МГц CDCl3): 2,67(4H, т (J = 4,81), CH2), 2,81 (3H, с, CH3), 3,30 (4H, т (J = 4,72), CH2), 3,87-3,89 (6H, м, CH2), 4,00-4,03 (4H, м, CH2), 4,74 (2H, д (J = 6,11), CH2), 6,46 (1H, д (J = 3,32), Ar), 7,18 (1H, д (J = 3,29), Ar), 7,36 (1H, с, Ar). MH+ 494,16.
Пример 144 2-(6-Метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 227
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 2-метокси-5-пиридинбороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 227. ЯМР (CDCl3): 2,67-2,69 (м, 4H, 2×CH2), 2,80 (с, 3H, CH3), 3,29-3,31 (м, 4H, 2×CH2), 3,86-3,89 (м, 6H, 3×CH2), 4,01-4,05 (м, 7H, 2×CH2+CH3), 6,80 (д, H, ArH, J = 8,56 Гц), 7,30 (с, H, ArH), 8,57 (дд, H, ArH, J = 8,64 Гц, 2,31 Гц), 9,23 (д, H, ArH, J = 2,22 Гц). МС(ИЭР+): MH+ 505,15.
Пример 145 4-Морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)-2-(4-N-метилпиридин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 228
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 4-пиридинбороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 228. ЯМР (CDCl3): 2,68-2,70 (м, 4H, 2×CH2), 2,81 (с, 3H, CH3), 3,29-3,32 (м, 4H, 2×CH2), 3,89-3,91 (м, 6H, 3×CH2), 4,06-4,08 (м, 4H, 2×CH2), 7,35 (с, H, ArH), 8,26 (дд, 2H, 2×ArH, J = 4,53 Гц, 3 Гц), 8,72 (дд, 2H, 2×ArH, J = 4,66 Гц, 3 Гц). МС(ИЭР+): MH+ = 475,15.
Пример 146 (5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)тиофен-2-ил)метанол 229
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 5-формил-2-тиофенбороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 5-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]тиофен-2-карбальдегид.
Путем обработки 5-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]тиофен-2-карбальдегида боргидридом натрия в метаноле получали 229. ЯМР (400 МГц CDCl3): 2,67 (4H, т (J = 4,81), CH2) 2,81 (3H, с, CH3), 3,30 (4H, т (J = 3,78), CH2), 3,86-3,89 (6H, м, CH2), 4,01-4,03 (4H, м, CH2), 4,86 (2H, с, CH2), 7,02 (1H, д (J = 3,77), Ar), 7,30 (1H, уш., Ar), 7,82 (1H, уш., Ar). MH+ 510,24.
Пример 147 2-(5-Метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин 230
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, со сложным пинаколиновым эфиром 3-метоксипиридин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 230. ЯМР (CDCl3): 2,65-2,67 (м, 4H, 2×CH2), 2,80 (с, 3H, CH3), 3,27-3,30 (м, 4H, 2×CH2), 3,82 (с, 2H, CH2), 3,88-3,90 (м, 4H, 2×CH2), 3,96-3,99 (м, 4H, 2×CH2), 7,16 (с, H, ArH), 8,20 (м, H, ArH), 8,37 (м, H, ArH), 9,23 (с, H, ArH). МС(ИЭР+): MH+ 505,17.
Пример 148 2-(Фуран-3-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 231
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 3-фуранбороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 231. ЯМР (CDCl3): 2,66-2,68 (м, 4H, 2×CH2), 2,80 (с, 3H, CH3), 3,28-3,31 (м, 4H, 2×CH2), 3,86-3,88 (м, 6H, 3×CH2), 3,98-4,01 (м, 4H, 2×CH2), 7,04 (д, H, ArH, J = 1,65 Гц), 7,26 (мс, H, ArH часть под CDCl3), 7,46 (мс, H, ArH), 8,18 (с, H, ArH). МС(ИЭР+): MH+ 464,16.
Пример 149 (5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)метанол 232
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 5-формилпиридинбороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)никотинальдегид с чистотой 80%.
5-(6-((4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)никотинальдегид (95 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (55 мг) в безводном 1,2-дихлорэтане (10 мл) нагревали при 40°C в течение ночи. Затем добавляли дополнительную порцию триацетоксиборгидрида натрия (49 мг) и продолжали нагревание еще в течение 4 ч. Путем обработки водой/CH2Cl2 с последующей очисткой на силикагеле получали 232 (37 мг). ЯМР (CDCl3): 2,65-2,67 (м, 4H, 2×CH2), 2,80 (с, 3H, CH3), 3,27-3,30 (м, 4H, 2×CH2), 3,82 (с, 2H, CH2), 3,88-3,91 (м, 4H, 2×CH2), 3,97-4,0 (м, 4H, 2×CH2), 4,84 (с, 2H, CH2), 7,17 (с, H, ArH), 8,67 (с, H, ArH), 8,69 (с, H, ArH), 9,55 (с, H, ArH). МС(ИЭР+): MH+ 505,18.
Пример 150 N-(5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 233
К 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридину (120 мг) в безводном DCM (3 мл) и триэтиламине (1,5 экв., 114 мкл) добавляли уксусный ангидрид (1,1 экв., 57 мкл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Путем экстрагирования дихлорметаном/солевым раствором и очистки на силикагеле получали 66 мг N-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамида.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с N-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]ацетамидом в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и растирания с эфиром получали 233. ЯМР (CDCl3): 2,25 (3H, с), 2,67-2,71 (4H, м), 2,81 (3H, с), 3,29-3,33 (4H, м), 3,89 (2H, с), 3,89-3,93 (4H, м), 4,08-4,12 (4H, м), 7,35 (1H, с), 7,97 (1H, ушир. с), 8,28 (1H, д), 8,71 (1H, д), 9,30 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+ 532,28 (100%).
Пример 151 5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 234
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 234. ЯМР (CDCl3): 2,63-2,66 (м, 4H, 2×CH2), 2,79 (с, 3H, CH3), 3,26-3,29 (м, 4H, 2×CH2), 3,79 (с, 2H, CH2), 3,86-3,89 (м, 4H, 2×CH2), 3,92-3,95 (м, 4H, 2×CH2), 4,63 (ушир. с, 2H, NH2), 6,55 (д, H, ArH, J = 8,71 Гц), 7,11 (с, H, ArH), 8,44 (дд, H, ArH, J = 8,64 Гц, J = 2,25 Гц), 9,14 (д, H, ArH, J = 2,13 Гц). МС(ИЭР+): MH+ = 490,16.
Пример 152 (5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)метанол 235
К 60 мг 5-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]пиридин-3-карбальдегида 241 (пример 158) в безводном DMF добавляли триацетоксиборгидрид натрия (66 мг) и нагревали реакционную смесь при 40°C в течение ночи. После обработки SCX-2 картриджа, очистки на силикагеле и перекристаллизации из DCM/гексана получали 235 (45 мг). ЯМР (CDCl3): 1,80-1,90 (1H, ушир., OH), 2,67-2,71 (4H, м), 2,81 (3H, с), 3,29-3,33 (4H, м), 3,89 (2H, с), 3,89-3,93 (4H, м), 4,08-4,12 (4H, м), 4,86 (2H, с), 7,35 (1H, с), 8,70 (1H, с), 8,71 (1H, с), 9,56 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+ 505,17 (100%).
Пример 153 5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 236
Полученный в соответствии с примером 20 2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 39 (65 мг, 1,0 экв.) растворяли в 1,2-дихлорэтане (9,7 мл) и обрабатывали гидрохлоридом 1-метансульфонилпиперазина (69 мг, 1,4 экв.), ацетатом натрия (28 мг, 1,4 экв.) и триметилортоформиатом (0,27 мл, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 12 ч. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (62 мг, 1,2 экв.) и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 8 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водн. NaHCO3 и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали по методу флэш-хроматографии с получением 2-хлор-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина (70 мг, 68%): МС (Q1) 416 (M+).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином в соответствии с общей методикой E с получением после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой 22 мг 236. МС (Q1) 474 (M+).
Пример 154 2-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидин 237
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина (пример 153) с 2-метоксипиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой E с получением 4 мг 237 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 490 (M+).
Пример 155 5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбальдегид 238
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина (пример 153) с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-3-карбальдегидом в соответствии с общей методикой E с получением 11 мг 238 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 487 (M+).
Пример 156 2-(5-Метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидин 239
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина (пример 153) с 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридином в соответствии с общей методикой E с получением после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой 29 мг 239. МС (Q1) 489 (M+).
Пример 157 5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 240
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и растирания с эфиром получали 240. ЯМР (CDCl3): 2,67-2,71 (4H, м), 2,81 (3H, с), 3,29-3,33 (4H, м), 3,89 (2H, с), 3,89-3,93 (4H, м), 4,08-4,12 (4H, м), 4,60-4,65 (2H, ушир. с), 6,57 (1H, д, J = 8,6), 7,40 (1H, с), 8,45 (1H, дд, J = 8,6, 2,2), 9,17 (1H, д, J = 2,2). МС(ИЭР+): MH+ 490,18 (100%).
Пример 158 5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбальдегид 241
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, со сложным пинаколиновым эфиром 5-формилпиридин-3-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и растирания с эфиром получали 241. ЯМР (CDCl3): 2,67-2,71 (4H, м), 2,81 (3H, с), 3,29-3,33 (4H, м), 3,89 (2H, с), 3,89-3,93 (4H, м), 4,08-4,12 (4H, м),7,38 (1H, с), 9,18 (2H, м), 9,37 (1H, с), 10,25 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+ 503,17 (100%).
Пример 160 2-(5-Метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 243
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, со сложным пинаколиновым эфиром 3-метоксипиридин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и растирания с эфиром получали 243. ЯМР (CDCl3): 2,68-2,72 (4H, м), 2,82 (3H, с), 3,29-3,33 (4H, м), 3,90 (2H, с), 3,90-3,94 (4H, м), 4,00 (3H, с), 4,05-4,10 (4H, м), 7,35 (1H, с), 8,23 (1H, с), 8,38 (1H, с), 9,26 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+ 505,19 (100%).
Пример 161 N,N-Диметил-5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 244
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, со сложным пинаколиновым эфиром 2-диметиламинопиримидин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и растирания с эфиром получали 244. ЯМР (CDCl3): 2,68-2,72 (4H, м), 2,82 (3H, с), 3,29 (6H, с), 3,29-3,33 (4H, м), 3,90 (2H, с), 3,90-3,94 (4H, м), 4,05-4,10 (4H, м), 7,31 (1H, ушир. с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): 519,3 (100%).
Пример 162 4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пиримидин-5-ил)фуро[3,2-d]пиримидин 245
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина (пример 153) с пиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой E с получением после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой 30 мг 6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)фуро[3,2-d]пиримидина. МС (Q1) 460 (M+).
Пример 163 2-(2-Метоксипиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 246
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 2-метокси-5-пиримидин-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и растирания с эфиром получали 246. ЯМР (CDCl3): 2,68-2,72 (4H, м), 2,82 (3H, с), 3,29-3,33 (4H, м), 3,90 (2H, с), 3,90-3,94 (4H, м), 4,05-4,10 (4H, м), 4,12 (3H, с), 7,32 (1H, ушир. с), 9,48 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 506,2 (100%).
Пример 164 1-(5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)мочевина 247
К раствору 236 (1,0 экв.) в ацетонитриле (0,1M) при к.т. по каплям добавляли хлорсульфонилизоцианат (10 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут, а затем концентрировали. К остатку добавляли 2 н. HCl, и нагревали смесь до 80°C в течение 20 минут. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и нейтрализовали добавлением 6M NaOH. Смесь затем концентрировали. Неочищенный продукт очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 6 мг 247. МС (Q1) 517 (M+).
Пример 174 5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-метилсульфониламин 257
К 5-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]пиридин-2-иламину 240 (100 мг) в пиридине (2 мл) добавляли метансульфонилхлорид (4 экв., 60 мкл) и нагревали реакционную смесь при 80°C в течение 4 часов. Путем экстрагирования дихлорметаном/солевым раствором, очистки на силикагеле и растирания с DCM/эфиром получали 257 (23 мг). ЯМР (CDCl3/MeOD): 2,56-2,59 (4H, м), 2,72 (3H, с), 3,10 (3H, с), 3,17-3,20 (4H, м), 3,74-3,79 (4H, м), 3,79 (2H, с), 3,92-3,95 (4H, м), 7,10 (1H, д, J = 8,9), 7,19 (1H, с), 8,49 (1H, д, J = 8,9), 8,90 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+ 568,27
Пример 175 6-Метил-5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 258
6-Амино-3-бром-2-метилпиридин (1 экв.) перемешивали с BOC ангидридом (1,14 экв.) и DMAP (1 экв.) в безводном CH2Cl2 при к.т. в течение ночи. Путем обработки водой/CH2Cl2, а затем очистки на силикагеле, получали желаемое соединение (51%) с получением трет-бутил-5-бром-6-метилпиридин-2-илкарбамата.
Трет-бутил-5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-6-метилпиридин-2-илкарбамат получали из трет-бутил-5-бром-6-метилпиридин-2-илкарбамата, следуя методике, изложенной Kumar et al (2003) J. Label Compd. Radiopharm. 46:1055-1065.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, с трет-бутил-5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-6-метилпиридин-2-илкарбаматом в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 258. ЯМР (CDCl3): 2,60-2,63 (м, 4H, 2×CH2), 2,65 (с, 3H, CH3), 2,74 (с, 3H, CH3), 3,22-3,24 (м, 4H, 2×CH2), 3,78-3,81 (м, 6H, 3×CH2), 3,91-3,94(м, 4H, 2×CH2), 4,43 (с, 2H, NH2), 6,36 (д, H, ArH, J = 8,38 Гц), 7,22 (с, H, ArH), 7,98 (д, H, ArH, J = 8,41 Гц). МС(ИЭР+): MH+ 504,22.
Пример 176 5-(4-Морфолино-6-((4-N-изобутилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 259
ЯМР (400 МГц, CDCl3): 1,14 (6H, (J = 6,74), CH3), 2,31-2,34 (1H, м, CH), 2,66-2,68 (4H, м, CH2), 2,79 (2H, д (J = 6,55), CH2), 3,35-3,36 (4H, м, CH2), 3,88 (2H, с, CH2), 3,89-3,92 (4H, м, CH2), 4,04-4,06 (4H, м, CH2), 4,68 (2H, ушир., NH2), 6,59 (1H, д (J = 8,05), Ar), 7,28 (1H, с, Ar), 8,49 (1H, д (J = 8,64), Ar), 9,17 (1H, д (J = 1,86), Ar). MH+ 532,35.
Пример 177 2-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-N-фенилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 260
Осуществляли взаимодействие 6-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-илметил)-2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (описан выше) с 2,4-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 260. ЯМР (400 МГц, CDCl3): 2,56-2,58 (4H, м, CH2), 3,04 (4H, м, CH2), 3,74-3,77 (6H, м, CH2), 3,88-3,91 (4H, м, CH2), 3,98 (3H, с, CH3), 4,01 (3H, с, CH3), 7,21 (1H, с, Ar), 7,47-7,51 (2H, м, Ar), 7,54-7,58 (1H, м, Ar), 7,71 (2H, д (J = 7,13), Ar), 8,84 (1H, с, Ar). MH+ 598,28.
Пример 178 2-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-N-циклопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 261
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-циклопропансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (пример 39) с 2,4-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали желаемое соединение. ЯМР (400 МГц, CDCl3): 1,01-1,04 (2H, м, CH2), 1,20-1,25 (2H, м, CH2), 2,30 (1H, м, CH), 2,67-2,70 (4H, м, CH2), 3,39-3,41 (4H, м, CH2), 2,87-3,88 (4H, м, CH2), 3,90 (2H, с, CH2), 4,03-4,05 (4H, м, CH2), 4,08 (3H, с, CH3), 4,11 (3H, с, CH3), 7,36 (1H, с, Ar), 8,95 (1H, с, Ar).
Пример 179 5-(6-(((S)-3-Метил-(4-N-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 262
К раствору (S)-метилпиперазина (400 мг) в дихлорметане (20 мл) при 0°C добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (871 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем гасили водой (20 мл) и экстрагировали введением в дихлорметан (2×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным солевым раствором (40 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали с получением сложного трет-бутилового эфира (S)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (669 мг, 84%).
К раствору сложного трет-бутилового эфира (S)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (669 мг) и триэтиламина (0,56 мл) в дихлорметане (10 мл) при 0°C по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,28 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем гасили водой (10 мл) и экстрагировали введением в дихлорметан (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным солевым раствором (2×20 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали с получением сложного трет-бутилового эфира (S)-4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (924 мг, 99%).
К раствору сложного трет-бутилового эфира (S)-4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (924 мг) в дихлорметане (20 мл) при 0°C по каплям добавляли HCl (6,65 мл 2M раствора в диэтиловом эфире). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем образовавшийся осадок собирали путем фильтрации и сушили с получением гидрохлорида (S)-1-метансульфонил-2-метилпиперазина в виде белого твердого вещества (583 мг, 82%).
Осуществляли взаимодействие гидрохлорида (S)-1-метансульфонил-2-метилпиперазина с 10 (пример 3) в соответствии с общей методикой B-3. Путем очистки на силикагеле получали 2-хлор-6-((S)-4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((S)-4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина с 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 262. ЯМР (CDCl3): 1,34 (3H, д, J = 6,8, Me), 2,18-2,24 (1H, м), 2,32-2,38 (1H, м), 2,66-2,69 (1H, м), 2,77 (3H, с, Me), 2,80-2,84 (1H, м), 3,19-3,23 (1H, м), 3,50-3,53 (1H, м), 3,64 (1H, д, J = 14,8, CH), 3,70 (1H, д, J = 14,8, CH), 3,80-3,84 (4H, м, CH2), 3,91-3,95 (4H, м, CH2), 4,01-4,05 (1H, м), 4,58 (2H, ушир. с, NH2), 6,49 (1H, д, J = 8,0, Ar), 7,20 (1H, с, Ar), 8,38 (1H, дд, J = 8,0 и 2,3, Ar) и 9,07 (1H, д, J = 2,3, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 504,25.
Пример 180 5-(6-(((S)-3-Метил-(4-N-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 263
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((S)-4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (пример 179) со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали желаемое соединение. ЯМР (CDCl3): 1,44 (3H, д, J = 6,8, Me), 2,28-2,34 (1H, м), 2,41-2,44 (1H, м), 2,75-2,80 (1H, м), 2,89 (3H, с, Me), 2,91-2,94 (1H, м), 3,32-3,39 (1H, м), 3,60-3,66 (1H, м), 3,78 (1H, д, J = 14,8, CH), 3,82 (1H, д, J = 14,8, CH), 3,90-3,94 (4H, м, CH2), 4,00-4,05 (4H, м, CH2), 4,07-4,09 (1H, м), 5,29 (2H, ушир. с, NH2), 7,30 (1H, с, Ar) и 9,29 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 505,12.
Пример 181 5-(6-(((2R,6S)-2,6-Диметил-(4-N-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 264
К 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегиду 10 (1,5 г) в этаноле (30 мл) добавляли боргидрид натрия (1 г). Спустя 4 часа реакционную смесь гасили солевым раствором, полученное твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили на воздухе с получением (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанола (1,42 г).
К (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанолу (1,42 г) в толуоле (14 мл), нагретом до 40°C, добавляли трибромид фосфора (0,16 мл), а затем нагревали смесь до 100°C. После нагревания в течение 6 часов реакционную смесь охлаждали, разбавляли хлороформом, промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме с получением 6-бромметил-2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (1,40 г).
К раствору цис-2,6-диметилпиперазина (600 мг) и триэтиламина (0,80 мл) в дихлорметане (10 мл) при 0°C по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,43 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем гасили водой (10 мл) и экстрагировали введением в дихлорметан (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным солевым раствором (2×20 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали с получением (3S,5R)-1-метансульфонил-3,5-диметилпиперазина в виде белого твердого вещества (817 мг, 81%).
К смеси 6-бромметил-2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (380 мг) и (3S,5R)-1-метансульфонил-3,5-диметилпиперазина (314 мг) в ацетонитриле (10 мл) добавляли карбонат калия (620 мг). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 16 ч, а затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем распределяли между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 2-хлор-6-((2S,6R)-4-метансульфонил-2,6-диметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((2S,6R)-4-метансульфонил-2,6-диметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина с 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 264. ЯМР (CDCl3): 1,12 (6H, д, J = 7,0, Me), 2,49-2,52 (2H, м), 2,71 (3H, с, Me), 2,68-2,72 (2H, м), 3,47-3,49 (2H, м), 3,80-3,83 (4H, м, CH2), 3,94-3,97 (4H, м, CH2), 4,08 (2H, с, CH2), 6,48 (1H, д, J = 8,0, Ar), 7,19 (1H, с, Ar), 8,38 (1H, дд, J = 8,0 и 2,2, Ar) и 9,07 (1H, д, J = 2,2, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 518,26.
Пример 182 5-(6-(((2R,6S)-2,6-Диметил(4-N-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 265
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((2S,6R)-4-метансульфонил-2,6-диметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (пример 181) со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 265. ЯМР (CDCl3): 1,13 (6H, д, J = 7,0, Me), 2,48-2,53 (2H, м), 2,71 (3H, с, Me), 2,79-2,81 (2H, м), 3,51-3,54 (2H, м), 3,81-3,84 (4H, м, CH2), 3,94-3,97 (4H, м, CH2), 4,09 (2H, с, CH2), 5,19 (2H, ушир. с, NH2), 7,20 (1H, с, Ar) и 9,20 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 519,34.
Пример 183 5-(4-Морфолино-6-((1-O,O-S-тиоморфолин-4-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 266
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((1-O,O-S-тиоморфолин-4-ил)метил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (пример 193) с 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 266. ЯМР: (ДМСО) 2,90-2,99 (8H, м), 3,62-3,70 (4H, м), 3,82 (2H, с, CH2), 3,83-3,88 (4H, м), 5,13 (2H, ушир. с, NH2), 6,57 (1H, д, J = 8,1, Ar), 7,07 (1H, с, Ar), 8,13 (1H, дд, J = 8,1 и 2,0, Ar) и 8,72 (1H, д, J = 2,0, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 461,27.
Пример 184 N,N-Диметил-1-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-карбоксамид 267
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегидом (общая методика D-2) и диметиламидом пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 42) с использованием общей методики B-3 получали диметиламид 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-карбоновой кислоты.
Осуществляли взаимодействие 1-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамида с пиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 267. ЯМР (CDCl3): 1,71-1,4 (м, 2H, CH2), 1,9-1,99 (м, 2H, CH2), 2,14-2,20 (м, 2H, CH2), 2,52-2,57 (м, H, CH), 2,97 (с, H, CH3), 3,04-3,07 (м, 5H, CH3 + CH2), 3,80 (с, 2H, CH2), 3,91-3,93 (м, 4H, 2×CH2), 3,98-4,02 (м, 4H, 2×CH2), 7,19 (с, H, ArH), 9,29 (с, H, ArH), 9,70 (с, 2H, 2×ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 468,26.
Пример 185 N,N-Диметил-4-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамид 268
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегидом (общая методика D-2) и диметиламидом пиперазин-1-карбоновой кислоты (пример 26) с использованием общей методики B-3 получали 4-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамид.
Осуществляли взаимодействие 4-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамида с пиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 268. ЯМР (CDCl3): 2,55-2,57 (м, 4H, 2×CH2), 2,84 (с, 6H, 2×CH3), 3,31-3,33 (м, 4H, 2×CH2), 3,80 (с, 2H, CH2), 3,90-3,92 (м, 4H, 2×CH2), 3,99-4,02 (м, 4H, 2×CH2), 7,19 (с, H, ArH), 9,28 (с, H, ArH), 9,69 (с, 2H, 2×ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 469,24.
Пример 186 N-Метил-1-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-карбоксамид 269
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегидом (общая методика D-2) и метиламидом пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 25) с использованием общей методики B-3 получали 1-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамид.
Осуществляли взаимодействие 1-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамида с пиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 269. ЯМР (CDCl3): 1,71 (с, 3H, CH3), 1,77-1,90 (м, 4H, 2×CH2), 2,10-2,17 (м, 3H, CH2 + CH), 2,85 (д, 3H, CH3, J = 4,81 Гц), 3,02-3,05 (м, 2H, CH2), 3,78 (с, 2H, CH2), 3,90-3,94 (м, 4H, 2×CH2), 3,97-4,01 (м, 4H, 2×CH2), 5,54 (с, H, NH), 7,18 (с, H, ArH), 9,28 (с, H, ArH), 9,69 (с, 2H, 2×ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 454,21.
Пример 187 N-(2-Метоксиэтил)-N-метил-1-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-амин 270
Смесь N-BOC-4-пиперидина (500 мг), N-(2-метоксиэтил)метиламина (335 мг), уксусной кислоты (0,15 мл) и триацетоксиборгидрида натрия (797 мг) перемешивали при комнатной температуре в 1,2-дихлорэтане (5 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли хлороформом, промывали раствором бикарбоната натрия, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[(2-метоксиэтил)метиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты. Путем обработки этого соединения HCl в дихлорметане/метаноле получали (2-метоксиэтил)метилпиперидин-4-иламин, который выделяли в виде гидрохлорида.
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегидом (общая методика D-2) и (2-метоксиэтил)метилпиперидин-4-иламином с использованием общей методики B-3 получали 1-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиперидин-4-амин.
Осуществляли взаимодействие 1-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиперидин-4-амина с пиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 270. ЯМР (CDCl3): 1,60-1,68 (м, 2H, CH2), 1,77-1,79 (м, 2H, CH2), 2,06-2,11 (м, 2H, CH2), 2,34 (с, 3H, CH3), 2,42-2,48 (м, H, CH), 2,67-2,70 (м, 2H, CH2), 3,03-3,06 (м, 2H, CH2), 3,37 (c, 3H, CH3), 3,47-3,50 (м, 2H, CH2), 3,77 (с, 2H, CH2), 3,90-3,92 (м, 4H, 2×CH2), 3,99-4,01 (м, 4H, 2×CH2), 7,16 (с, H, ArH), 9,28 (с, H, ArH), 9,69 (с, 2H, 2×ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 484,26.
Пример 188 5-(7-Метил-4-морфолино-6-((4-N-циклопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 271
К 2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[3,2-d]пиримидину (100 мг) в безводном DCM (2 мл) и триэтиламине (1,5 экв., 60 мкл) при 0°C добавляли циклопропансульфонилхлорид (1,1 экв., 31 мкл) и оставляли нагреваться реакционную смесь до комнатной температуры в течение ночи. Путем экстрагирования DCM/солевым раствором и очистки на силикагеле получали 2-хлор-6-(4-циклопропансульфонилпиперазин-1-илметил)-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (101 мг).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-циклопропансульфонилпиперазин-1-илметил)-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и перекристаллизации из горячего DCM/гексана получали 271. ЯМР (CDCl3): 1,00-1,04 (2H, м), 1,18-1,22 (2H, м), 2,27-2,33 (1H, м), 2,45 (3H, с), 2,67-2,70 (4H, м), 3,38-3,41 (4H, м), 3,86 (2H, с), 3,39-3,41 (4H, м), 4,03-4,05 (4H, м), 5,23 (2H, ушир.), 9,35 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 531,29 (70%).
Пример 189 5-(7-Метил-4-морфолино-6-((4-N-фенилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 272
К 2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[3,2-d]пиримидину (100 мг) в безводном DCM (2 мл) и триэтиламине (1,5 экв., 60 мкл) при 0°C добавляли бензолсульфонилхлорид (1,3 экв., 45,5 мкл) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Путем экстрагирования хлороформом/солевым раствором и очистки на силикагеле получали 2-хлор-6-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-илметил)-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (104 мг).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-бензолсульфонилпиперазин-1-илметил)-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и растирания с эфиром получали 272. ЯМР (CDCl3): 2,45 (3H, с), 2,67-2,70 (4H, м), 3,10-3,15 (4H, ушир.), 3,86 (2H, с), 3,39-3,41 (4H, м), 4,03-4,05 (4H, м), 5,23 (2H, ушир.), 7,55-7,60 (2H, м), 7,62-7,65 (1H, м), 7,79 (2H, д, J = 8,6), 9,35 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 567,27 (35%).
Пример 190 5-(7-Метил-4-морфолино-6-((4-N-изопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 273
К 2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[3,2-d]пиримидину (100 мг) в безводном DCM (2 мл) и триэтиламине (1,5 экв., 60 мкл) при 0°C добавляли изопропилсульфонилхлорид (1,3 экв., 45,5 мкл) и оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Путем экстрагирования хлороформом/солевым раствором и очистки на силикагеле получали 2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-6-[4-(пропан-2-сульфонил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин (105 мг).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-6-[4-(пропан-2-сульфонил)пиперазин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидина (105 мг) с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и перекристаллизации из горячего DCM/гексана получали 273. ЯМР (CDCl3): 1,37 (6H, д, J = 6,8), 2,44 (3H, с), 2,63-2,66 (4H, м), 3,18-3,25 (1H, м), 3,43-3,46 (4H, м), 3,86 (2H, с), 3,89-3,91 (4H, м), 4,03-4,05 (4H, м), 5,23 (2H, ушир.), 9,35 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 533,31 (40%).
Пример 191 N,1-Диметил-N-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]-2-аминопиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-амин 274
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 (пример 3) и 1-метил-4-(метиламино)пиперидином с использованием общей методики B-3 получали (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метил(1-метилпиперидин-4-ил)амин.
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метил(1-метилпиперидин-4-ил)амина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 274. ЯМР (400 МГц, CDCl3): 1,62-1,69 (2H, м), 1,80-1,83 (2H, м), 1,95-2,00 (2H, м), 2,25 (3H, с), 2,31 (3H, с) 2,45-2,55 (1H, м), 2,93-3,01 (2H, м), 3,88-3,90 (4H, м), 3,91 (2H, с), 4,00-4,02 (4H, м), 5,25 (2H, ушир. с), 7,24 (1H,с), 9,37 (1H, с). MH+ 455.
Пример 192 5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамид 275
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, со сложным пинаколиновым эфиром 2-цианопиридин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 275 в виде второстепенного компонента. ЯМР (CDCl3): 2,68-2,72 (4H, м), 2,82 (3H, с), 3,29-3,33 (4H, м), 3,90 (2H, с), 3,90-3,94 (4H, м), 4,05-4,10 (4H, м), 5,59 (1H, ушир.), 7,38 (1H, с), 7,94 (1H, ушир.), 8,30 (1H, д, J = 8,1), 8,86 (1H, д, J = 8,2), 9,60 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+518,24 (100%).
Пример 193 5-(4-Морфолино-6-((1-O,O-S-тиоморфолин-4-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 276
Осуществляли взаимодействие тиоморфолина 1,1-диоксида с 10 (пример 3) в соответствии с общей методикой B-3. Путем очистки на силикагеле получали 2-хлор-6-((1-O,O-S-тиоморфолин-4-ил)метил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((1-O,O-S-тиоморфолин-4-ил)метил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 276. ЯМР (ДМСО): 3,01-3,03 (4H, м), 3,14-3,18 (4H, м), 3,77-3,80 (4H, м), 3,94-3,97 (4H, м), 4,08 (2H, с, CH2), 7,08 (2H, с, NH2), 7,37 (1H, с, Ar) и 9,11 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 462,16.
Пример 194 5-(6-(((R)-3-Метил-(4-N-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 277
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((R)-4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (пример 195) с 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 277. ЯМР (CDCl3): 1,34 (3H, д, J = 6,8, Me), 2,18-2,24 (1H, м), 2,32-2,38 (1H, м), 2,66-2,69 (1H, м), 2,77 (3H, с, Me), 2,80-2,84 (1H, м), 3,19-3,23 (1H, м), 3,50-3,53 (1H, м), 3,64 (1H, д, J = 14,8, CH), 3,70 (1H, д, J = 14,8, CH), 3,80-3,84 (4H, м, CH2), 3,91-3,95 (4H, м, CH2), 4,01-4,05 (1H, м), 4,58 (2H, ушир. с, NH2), 6,49 (1H, д, J = 8,0, Ar), 7,20 (1H, с, Ar), 8,38 (1H, дд, J = 8,0 и 2,3, Ar) и 9,07 (1H, д, J = 2,3, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 504,23.
Пример 195 5-(6-(((R)-3-метил(4-N-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 278
К раствору (R)-метилпиперазина (400 мг) в дихлорметане (20 мл) при 0°C добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (871 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем гасили водой (20 мл) и экстрагировали введением в дихлорметан (2×40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным солевым раствором (40 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали с получением сложного трет-бутилового эфира (R)-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (669 мг, 84%).
К раствору (R)-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (669 мг) и триэтиламина (0,56 мл) в дихлорметане (10 мл) при 0°C по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,28 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем гасили водой (10 мл) и экстрагировали введением в дихлорметан (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным солевым раствором (2×20 мл), сушили (MgSO4) и концентрировали с получением сложного трет-бутилового эфира (R)-4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого твердого вещества (924 мг, 99%).
К раствору сложного трет-бутилового эфира (R)-4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты (924 мг) в дихлорметане (20 мл) при 0°C по каплям добавляли HCl (6,65 мл 2M раствора в диэтиловом эфире). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем образовавшийся осадок собирали путем фильтрации и сушили с получением гидрохлорида (R)-1-метансульфонил-2-метилпиперазин в виде белого твердого вещества (520 мг, 73%).
Осуществляли взаимодействие гидрохлорида (R)-1-метансульфонил-2-метилпиперазина с 10 (пример 3) в соответствии с общей методикой B-3. Путем очистки на силикагеле получали 2-хлор-6-((R)-4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((R)-4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 278. ЯМР (CDCl3): 1,44 (3H, д, J = 6,8, Me), 2,28-2,34 (1H, м), 2,41-2,44 (1H, м), 2,75-2,80 (1H, м), 2,89 (3H, с, Me), 2,91-2,94 (1H, м), 3,32-3,39 (1H, м), 3,60-3,66 (1H, м), 3,78 (1H, д, J = 14,8, CH), 3,82 (1H, д, J = 14,8, CH), 3,90-3,94 (4H, м, CH2), 4,00-4,05 (4H, м, CH2), 4,07-4,09 (1H, м), 5,29 (2H, ушир. с, NH2), 7,30 (1H, с, Ar) и 9,29 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 505,15.
Пример 196 4-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2,6-диамин 279
2-Хлор-7-метил-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин (2,38 мМ) добавляли в атмосфере N2 к триметоксиду натрия, растворенному в 50 мл толуола, и нагревали до температуры возгонки. Реакционную смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 часов и получали очень малое количество продукта исходя из данных ЖХ/МС. К этой реакционной смеси добавляли 50 мл DMF для растворения исходных веществ и снова нагревали до температуры возгонки в течение 2 часов. Полное образование продукта подтверждали по методу ЖХ/МС. Реакционную смесь выливали на воду со льдом, экстрагировали эфиром, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт очищали по методу флэш-хроматографии (MeOH/DCM) с получением 7-метил-2-(метилтио)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина. МС (Q1) 445 (M+).
К 4-бром-2,6-диаминопиридину в 20 мл уксусного ангидрида добавляли несколько капель серной кислоты и нагревали реакционную смесь до температуры возгоники в течение 72 часов, после чего окончание реакции подтверждали по методу ЖХ/МС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, полученный осадок растворяли в воде и дополнительно разбавляли нас. NaHCO3, экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. К нему добавляли 3,0 экв. бис(трибутилолова), 0,02 экв. дихлорбис(PPh3)палладия (II) и 20 мл толуола. Эту реакционную смесь нагревали до температуры возгонки в атмосфере N2 в течение 1,5 часов и подтверждали окончание реакции по методу ЖХ/МС. Смесь загружали в колонку с силикагелем и очищали по методу флэш-хроматографии (EtOAc/гексаны) с получением 0,28 г 4-трибутилстаннил-2,6-диацетиламинопиридина.
7-Метил-2-(метилтио)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин (0,29 мМ) добавляли к 4-трибутилстаннил-2,6-диацетиламинопиридину, растворенному в 10 мл 1,2-DME, а затем добавляли Cu(I)Br-диметилсульфид и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. В завершение, добавляли Pd(PPH3)4 и нагревали реакционную смесь до температуры возгонки в атмосфере N2 в течение 2 часов. Полное образование продукта подтверждали по методу ЖХ/МС. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, экстрагировали 1× водой и 1× 1M HCl. Объединенные водные слои подщелачивали добавлением 10% по объему KOH, продукт экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт растворяли в 2 н. HCl и нагревали до температуры возгонки в течение 12 часов для удаления ацетильных групп, после концентрирования в вакууме и очистки по методу ВЭЖХ получали 279. МС (Q1) 506 (M+).
Пример 197 5-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбонитрил 280
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина, полученного в соответствии с общей методикой B-3, со сложным пинаколиновым эфиром 2-цианопиридин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 280. ЯМР (CDCl3): 2,68-2,72 (4H, м), 2,82 (3H, с), 3,29-3,33 (4H, м), 3,90 (2H, с), 3,90-3,94 (4H, м), 4,05-4,10 (4H, м), 7,38 (1H, с), 7,80 (1H, д, J = 8,1), 8,84 (1H, д, J = 8,2), 9,75 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+ 541,30 (50%).
Пример 198 5-(4-Морфолино-6-((4-N-(тиофен-2-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 281
К N-Boc-пиперазину (500 мг) в DCM (10 мл) добавляли триэтиламин (450 мкл) и 2-тиофенсульфонилхлорид (530 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между дихлорметаном и водой, промывали солевым раствором, органические слои сушили над MgSO4, фильтровали, и удаляли летучие вещества в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2-тиофенсульфонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (759 мг).
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-тиофенсульфонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (759 мг) растворяли в метаноле (10 мл) и дихлорметане (5 мл), добавляли 2M HCl в диэтиловом эфире (11,4 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем охлаждали на бане со льдом, полученный осадок фильтровали, промывали эфиром с получением гидрохлорида 4-(2-тиофенсульфонил)пиперазина (529 мг).
Осуществляли взаимодействие гидрохлорида 4-(2-тиофенсульфонил)пиперазина с 10 (пример 3) в соответствии с общей методикой B-3. Путем экстрагирования хлороформом/солевым раствором и растирания с горячим этилацетатом получали 2-хлор-6-[4-(2-тиофенсульфонил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (224 мг).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-[4-(2-тиофенсульфонил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и перекристаллизации из горячего DCM/гексана получали 281. ЯМР (CDCl3): 2,68-2,72 (4H, м), 3,15-3,20 (4H, м), 3,85 (2H, с), 3,85-3,90 (4H, м), 4,00-4,04 (4H, м), 5,24 (2H, ушир.), 7,18-7,20 (1H, м), 7,28 (1H, с), 7,57 (1H, м), 7,67 (1H, м), 9,29 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 559,21 (100%).
Пример 199 5-(4-Морфолино-6-((4-N-2-фторфенилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 282
К N-Boc-пиперазину (500 мг) в DCM (10 мл) добавляли триэтиламин (450 мкл) и 2-фторбензолсульфонилхлорид (380 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между дихлорметаном и водой, промывали солевым раствором, органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(2-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (891 мг).
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (891 мг) растворяли в метаноле (10 мл) и дихлорметане (5 мл), добавляли 2M HCl в диэтиловом эфире (12,9 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем охлаждали на бане со льдом, полученный осадок фильтровали, промывали эфиром с получением гидрохлорида 4-(2-фторбензолсульфонил)пиперазина (600 мг).
Осуществляли взаимодействие гидрохлорида 4-(2-фторбензолсульфонил)пиперазина с 10 (пример 3) в соответствии с общей методикой B-3. Путем экстрагирования хлороформом/солевым раствором и растирания с горячим этилацетатом получали 2-хлор-6-[4-(2-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (277 мг).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-[4-(2-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и перекристаллизации из горячего DCM/гексана получали 282. ЯМР (CDCl3/MeOD): 2,53-2,56 (4H, м), 3,15-3,20 (4H, м), 3,75 (2H, с), 3,75-3,81 (4H, м), 3,89-3,93 (4H, м), 7,15 (1H, с), 7,14-7,25 (2H, м), 7,51-7,58 (1H, м), 7,71-7,77 (1H, м), 9,08 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 571,22 (80%).
Пример 200 5-(6-((4-(Метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 283
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегидом (общая методика D-2) и 4-метансульфонилпиперидином (пример 34) с использованием общей методики B-3 получали 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 283. ЯМР (400 МГц, CDCl3): 1,88-2,00 (2H, м), 2,04-2,20 (4H, м), 2,83-2,86 (4H, м), 3,13-3,20 (2H, м), 3,81 (2H, с), 3,88-3,90 (4H, м), 3,92-3,96 (4H, м), 5,25 (2H, ушир. с), 7,18 (1H,с), 9,37 (1H, с). MH+ 490.
Пример 201 5-(4-Морфолино-6-((4-N-3-фторфенилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 284
К N-Boc-пиперазину (500 мг) в DCM (10 мл) добавляли триэтиламин (450 мкл) и 3-фторбензолсульфонилхлорид (390 мкл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между дихлорметаном и водой, промывали солевым раствором, органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(3-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (919 мг).
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(3-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (919 мг) растворяли в метаноле (10 мл) и дихлорметане (5 мл), добавляли 2M HCl в диэтиловом эфире (12 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением гидрохлорида 4-(3-фторбензолсульфонил)пиперазина (807 мг).
Осуществляли взаимодействие гидрохлорида 4-(3-фторбензолсульфонил)пиперазин с 10 (пример 3) в соответствии с общей методикой B-3. Путем экстрагирования хлороформом/солевым раствором и растирания с горячим этилацетатом получали 2-хлор-6-[4-(3-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (100 мг).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-[4-(3-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и перекристаллизации из горячего DCM/гексана получали 284. ЯМР (ДМСО): 2,55-2,58 (4H, м), 2,98-3,03 (4H, м), 3,73-3,77 (4H, м), 3,88 (2H, с), 3,90-3,94 (4H, м), 7,06 (2H, ушир. с), 7,32 (1H, с), 7,55-7,65 (2H, м), 7,70-7,75 (1H, м), 9,10 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 571,20 (100%).
Пример 202 5-(4-Морфолино-6-((4-N-(1-метилимидазол-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 285
К N-Boc-пиперазину (500 мг) в DCM (10 мл) добавляли триэтиламин (450 мкл) и 1-метилимидазол-4-сульфонилхлорид (524 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между дихлорметаном и водой, промывали солевым раствором, органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(1-метилимидазол-4-сульфонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (730 мг).
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(1-метилимидазол-4-сульфонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (730 мг) растворяли в метаноле (10 мл) и дихлорметане (5 мл), добавляли 2M HCl в диэтиловом эфире (11 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением гидрохлорида 4-(1-метилимидазол-4-сульфонил)пиперазина (704 мг).
Осуществляли взаимодействие гидрохлорида 4-(1-метилимидазол-4-сульфонил)пиперазин с 10 (пример 3) в соответствии с общей методикой B-3. Путем экстрагирования хлороформом/солевым раствором и растирания с горячим этилацетатом получали 2-хлор-6-[4-(1-метилимидазол-4-сульфонил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (93 мг).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-[4-(1-метилимидазол-4-сульфонил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и перекристаллизации из горячего DCM/гексана получали 285. ЯМР (ДМСО): 2,55-2,58 (4H, м), 2,98-3,03 (4H, м), 3,72 (3H, с), 3,73-3,77 (4H, м), 3,88 (2H, с), 3,90-3,94 (4H5 м), 7,06 (2H, ушир. с), 7,32 (1H, с), 7,83 (1H, д, J = 1,3), 7,89 (1H, д, J = 1,3), 9,10 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 557,24 (100%).
Пример 203 5-(4-Морфолино-6-((4-N-4-фторфенилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 286
К N-Boc-пиперазину (500 мг) в DCM (10 мл) добавляли триэтиламин (450 мкл) и 4-фторбензолсульфонилхлорид (564 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем распределяли между дихлорметаном и водой, промывали солевым раствором, органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли летучие вещества в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(4-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (937 мг).
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(4-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (937 мг) растворяли в метаноле (10 мл) и дихлорметане (5 мл), добавляли 2M HCl в диэтиловом эфире (13,6 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Летучие вещества удаляли в вакууме с получением гидрохлорида 4-(4-фторбензолсульфонил)пиперазина (819 мг).
Осуществляли взаимодействие гидрохлорида 4-(4-фторбензолсульфонил)пиперазин с 10 (пример 3) в соответствии с общей методикой B-3. Путем экстрагирования хлороформом/солевым раствором и растирания с горячим этилацетатом получали 2-хлор-6-[4-(4-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (85 мг).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-[4-(4-фторбензолсульфонил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и перекристаллизации из горячего DCM/гексана получали 286. ЯМР (ДМСО): 2,55-2,58 (4H, м), 2,98-3,03 (4H, м), 3,73-3,77 (4H, м), 3,88 (2H, с), 3,90-3,94 (4H, м), 7,06 (2H, ушир. с), 7,32 (1H, с), 7,50-7,55 (2H, т), 7,80-7,84 (2H, м), 9,10 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 570,23 (100%).
Пример 204 5-(4-Морфолино-6-((4-(диметиламиносульфонил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 287
К сложному трет-бутиловому эфиру 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (9,2 г) в дихлорметане (170 мл) при перемешивании при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (5,33 мл) и триэтиламин (10,24 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли в вакууме с получением 14 г сложного трет-бутилового эфира 4-метансульфонилпиперидинкарбоновой кислоты.
Смесь сложного трет-бутилового эфира 4-метансульфонилпиперидинкарбоновой кислоты (2,82 г), тиоацетата натрия (2,31 г) и DMF (40 мл) перемешивали при 60°C. Спустя 4 часа реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и солевым раствором. Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и удаляли растворители в вакууме. Полученную неочищенную смесь очищали по методу флэш-хроматографии с получением сложного трет-бутилового эфира 4-ацетилсульфанилпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,8 г).
Сложный трет-бутиловый эфир 4-ацетилсульфанилпиперидин-1-карбоновой кислоты (400 мг) перемешивали в уксусной кислоте (3 мл) и воде (3 мл) при 0°C. Реакционную смесь барботировали газообразным хлором. Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь затем разбавляли водой с получением осадка, который собирали путем фильтрации с получением сложного трет-бутилового эфира 4-хлорсульфонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (295 мг).
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-хлорсульфонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (310 мг) в дихлорметане при перемешивании при 0°C добавляли триэтиламин (610 мкл) и HCl-соль диметиламина (268 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем гасили водой и экстрагировали введением в дихлорметан. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(морфолин-4-сульфонил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (250 мг).
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-(диметиламин-4-сульфонил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в дихлорметане (10 мл) и метаноле (10 мл) добавляли 2M хлороводород в эфире (2 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворители удаляли в вакууме с получением гидрохлорида 4-(пиперидин-4-сульфонил)диметиламид.
Осуществляли взаимодействие гидрохлорида 4-(пиперидин-4-сульфонил)диметиламида с 10 (пример 3) в соответствии с общей методикой B-3. Путем экстрагирования хлороформом/солевым раствором и растирания с горячим этилацетатом получали диметиламид 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-4-сульфоновой кислоты.
Осуществляли взаимодействие диметиламида 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-4-сульфоновой кислоты с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и растирания с эфиром получали 287. ЯМР (ДМСО): 1,62-1,72 (2H, м), 1,90-1,98 (2H, м), 2,10-2,18 (2H, м), 2,83 (6H, с), 3,20-3,26 (1H, м), 3,77-3,81 (4H, м), 3,85 (2H, с), 3,94-3,98 (4H, м), 7,05 (2H, с), 7,34 (1H, с), 9,11 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 519,35 (100%).
Пример 205 5-(4-Морфолино-6-((4-(диметиламиносульфонил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 288
Осуществляли взаимодействие диметиламида 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-4-сульфоновой кислоты (пример 204) со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и растирания с эфиром получали 288. ЯМР (ДМСО): 1,62-1,72 (2H, м), 1,90-1,98 (2H, м), 2,10-2,18 (2H, м), 2,83 (6H, с), 3,20-3,26 (1H, м), 3,77-3,81 (4H, м), 3,85 (2H, с), 3,94-3,98 (4H, м), 6,31 (2H, ушир.), 6,52 (1H, д), 7,33 (1H, с), 8,29 (1H, дд), 8,94 (1H, д). МС(ИЭР+): MH+ 518,37 (45%).
Пример 206 1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-4-фенилпиперидин-4-ол 289
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 (пример 3) и 4-гидрокси-4-фенилпиперидином в соответствии с общей методикой B-3 получали 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-4-фенилпиперидин-4-ол.
Осуществляли взаимодействие 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-4-фенилпиперидин-4-ола с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 289, чистота 95%. ЯМР (400 МГц 1H ДМСО): 9,12 (с, 2H); 7,50 (д, 2H, J = 7,26); 7,34 (д, 2H, J = 11,96); 7,32 (д, 1H, J = 15,36); 7,21 (т, 1H, J = 7,28); 7,04 (с, 2H); 3,96 (т, 4H, J = 4,70); 3,89 (с, 2H); 3,79 (т, 4H, J = 4,67); 2,74 (д, 2H, J = 10,55); 2,58 (т, 2H, J = 10,65); 2,97 (м, 2H); 1,65, (д, 2H, J = 12,40). ЖХ-МС (m+1) = 503,63.
Пример 207 5-(6-((4-(N-(2-Метоксиэтил)-N-метиламино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 290
Путем осуществления взаимодействия между 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 (пример 3) и (2-метоксиэтил)метилпиперидин-4-иламином (Пример 187) с использованием общей методики B-3 получали 1-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиперидин-4-амин.
Осуществляли взаимодействие 1-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиперидин-4-амина с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 290. ЯМР (CDCl3): 1,63-1,70 (м, 2H, CH2), 1,78 (м, 2H, CH2), 2,09-2,15 (м, 2H, CH2), 2,36 (с, 3H, CH3), 2,50 (м, H, CH), 2,69 (м, 2H, CH2), 3,04-3,06 (м, 2H, CH2), 3,38 (с, 3H, CH3), 3,49 (м, 2H, CH2), 3,82 (с, 2H, CH2), 389-3,91 (м, 4H, 2×CH2), 4,04-4,06 (м, 4H, 2×CH2), 5,23 (с, 2H, NH2), 7,27 (с, H, ArH), 9,30 (с, 2H, 2×ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 499,29.
Пример 208 5-(4-Морфолино-6-((4-N-этилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 291
К HCl-соли 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[3,2-d]пиримидина из общей методики B-3 (50 мг) в безводном DCM (3 мл) и триэтиламине (3,5 экв., 60 мкл) при 0°C добавляли этансульфонилхлорид (1,1 экв., 10 мкл) и оставляли нагреваться реакционную смесь до комнатной температуры в течение ночи. Путем экстрагирования DCM/солевым раствором получали 2-хлор-6-(4-этансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин в виде неочищенного продукта (67 мг), который приводили во взаимодействие с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле и растирания с эфиром получали 291. ЯМР (CDCl3): 1,40 (3H, т, J = 7,4), 2,65-2,69 (4H, м), 3,00 (2H, кв, J = 7,4), 3,37-3,41 (4H, м), 3,86 (2H, с), 3,89-3,91 (4H, м), 4,03-4,05 (4H, м), 5,23 (2H, ушир.), 9,35 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 505,15 (100%).
Пример 209 5-(6-((4-(N-Метил,N-метилсульфониламино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 292
К раствору 1-BOC-4-пиперидона (3,5 г, 17,5 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли 2M раствор метиламина в метаноле (13 мл, 26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, а затем добавляли цианборгидрид натрия (1,1 г, 17,5 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали раствором бикарбоната натрия, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии с использованием 10% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением сложного трет-бутилового эфира 4-метиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,72 г, 46%).
К раствору сложного трет-бутилового эфира 4-метиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты (1,72 г, 8 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли триэтиламин (1,30 мл, 8,8 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,68 мл, 8,8 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали раствором бикарбоната натрия, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии с использованием 50% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(метансульфонилметиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (1,85 г, 75%). Путем обработки этого соединения трифторуксусной кислотой в дихлорметане получали N-метил-N-пиперидин-4-илметансульфонамид, который выделяли в виде TFA-соли.
N-[1-(2-Хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил]-N-метилметансульфонамид получали путем обработки 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 и N-метил-N-пиперидин-4-илметансульфонамида в соответствии с общей методикой B-3.
Суспензию N-[1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил]-N-метилметансульфонамида (148 мг, 0,32 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламина (86 мг, 0,39 ммоль), 1M Na2CO3 (1 мл, 1 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (21 мг, 0,03 ммоль) в ацетонитриле нагревали в микроволновом реакторе при 140°C в течение 25 мин. Реакционную смесь затем подкисляли добавлением 2 н. HCl (водн.) и экстрагировали этилацетатом, водный слой разделяли и подщелачивали добавлением K2CO3 (нас. водн.) с получением белого осадка 292, который фильтровали и сушили (120 мг, 72%). ЯМР (ДМСО, 400 МГц), 1,62-1,67 (2H, м), 1,74-1,82 (2H, м), 2,18-2,24 (2H, м), 2,77 (3H, с), 2,95 (3H, с), 2,97-3,03 (2H, м), 3,57-3,66 (1H, м), 3,85 (4H, т, J = 4,4), 3,89 (2H, с), 4,00 (4H, т, J = 4,4), 6,37 (2H, с), 6,56 (1H, д, J = 8,8), 7,36 (1H, с), 8,34 (1H, дд, J = 8,8, 2,4), 8,99 (1H, д, J = 2,4). МС(ИЭР+): MH+ 518.
Пример 210 4-Метокси-5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 293
Смесь 2,4-дихлорпиримидина (5 г) в гидроксиде аммония (28% раствор, 100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили на воздухе. К неочищенному продукту в метаноле (20 мл) добавляли метоксид натрия (28% раствор, 3,38 мл) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали в вакууме и очищали остаток по методу колоночной хроматографии с получением 4-метоксипиримидин-2-иламина в виде белого твердого вещества.
К раствору 4-метоксипиримидин-2-иламина (405 мг) в уксусной кислоте (10 мл) добавляли N-йодсукцинимид (950 мг) и нагревали смесь при 80°C в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили добавлением 5% водного раствора тиосульфата натрия (20 мл) и удаляли растворитель в вакууме. Продукт затем экстрагировали введением в дихлорметан (3×20 мл), объединенные органические слои промывали солевым раствором (40 мл), сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением 5-йод-4-метоксипиримидин-2-иламина в виде белого твердого вещества.
К раствору 5-йод-4-метоксипиримидин-2-иламина (320 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли бис(трибутилолово) (1,29 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (74 мг) и хлорид лития (162 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 4-метокси-5-трибутилстаннанилпиримидин-2-иламина в виде желтого масла.
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (70 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли 4-метокси-5-трибутилстаннилпиримидин-2-иламин (131 мг) и бромид меди (I) -диметилсульфид (65 мг), перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (9 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 293. ЯМР: (CDCl3) 2,58-2,62 (4H, м), 2,73 (3H, с, Me), 3,18-3,22 (4H, м), 3,76-3,80 (6H, м), 3,89-3,94 (7H, м), 4,98 (2H, ушир. с, NH), 7,24 (1H, с, Ar) и 8,72 (1H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 521,25.
Пример 211 5-(6-((4-(N-Метил,N-метилсульфониламино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 294
Суспензию N-[1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил]-N-метилметансульфонамида (137 мг, 0,3 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламина (76 мг, 0,36 ммоль), 1M Na2CO3 (1 мл, 1 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (21 мг, 0,03 ммоль) в ацетонитриле нагревали в микроволновом реакторе при 140°C в течение 25 мин. Реакционную смесь затем подкисляли добавлением 2 н. HCl (водн.), экстрагировали этилацетатом, водный слой разделяли и подщелачивали добавлением K2CO3 (нас. водн.) с получением 294 в виде белого осадка, который фильтровали и сушили (128 мг, 83%). ЯМР (ДМСО, 400 МГц), 1,55-1,63 (2H, м), 1,68-1,79 (2H, м), 2,11-2,18 (2H, м), 2,70 (3H, с), 2,89 (3H, с), 2,94-2,98 (2H, м), 3,53-3,61 (1H, м), 3,79 (4H, т, J = 5,2), 3,84 (2H, с), 3,95 (4H, т, J = 4,4), 7,04 (2H, с), 7,32 (1H, с), 9,11 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 519.
Пример 212 5-(6-((Метил((1-метил-1H-имидазол-4-ил)метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 295
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламина с 1-метил-1H-имидазол-4-карбальдегидом с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метил(1-метил-1H-имидазол-4-илметил)амина в виде твердого вещества (выход 93%).
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метил(1-метил-1H-имидазол-4-илметил)амина с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество очищали по методу колоночной флэш-хроматографии с использованием 10% метанола/этилацетата в качестве элюента с получением 295 в виде твердого вещества (49% выход). ЯМР (ДМСО, 400 МГц), 2,19 (3H, с), 3,62 (2H, с), 3,68 (3H, с), 3,75-3,78 (4H, м), 3,85 (2H, с), 3,93-3,97 (4H, м), 6,85 (1H, с), 7,04 (2H, с), 7,36 (1H, с), 7,58 (1H, с), 9,11 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 452.
Пример 213 5-(4-Морфолино-6-((4-N-изобутирилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 296
К 2-хлор-6-[4-пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидину (115 мг) в DCM (3 мл) и триэтиламине (91 мкл) при 0°C добавляли изобутансульфонилхлорид (63 мкл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 4 часов. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали 2-хлор-6-[4-(2-метил-пропан-1-сульфонил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (86 мг).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-[4-(2-метил-пропан-1-сульфонил)пиперазин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 296. ЯМР (CDCl3): 1,14 (6H, д, J = 6,7), 2,28-2,38 (1H, м), 2,66-2,69 (4H, м), 2,79 (2H, д, 3=6,6), 3,33-3,36 (4H, м), 3,86 (2H, с), 3,89-3,91 (4H, м), 4,03-4,05 (4H, м), 5,23 (2H, ушир.),7,31 (1H, с), 9,35 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 533,31 (100%).
Пример 214 6-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 297
С использованием общей методики A проводили сочетание 2-хлор-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидина (0,44 мМ) и сложного пинаколинового эфира 6-аминопиридин-2-бороновой кислоты с получением 297 (TFA-соль) после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 491 (M+).
Пример 215 1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пирролидин-3-ол 298
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида из общей методики D-2 (200 мг, 0,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) добавляли 3-пирролидинол (1 ммоль) и AcOH (0,7 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли Na(OAc)3BH (0,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного (водн.) NaHCO3. Органический слой разделяли и экстрагировали водный слой EtOAc и CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. В соответствии с общей методикой A проводили сочетание неочищенного вещества с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением 298 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (7 мг). МС (Q1) 414 (M+).
Пример 216 5-(4-Морфолино-6-(1-(4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)этил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 299
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-[1-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)этил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина с 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 299. ЯМР: (CDCl3): 1,43 (3H, д, J = 7,2, Me), 2,56-2,68 (4H, м, CH2), 2,73 (3H, с, Me), 3,18-3,29 (4H, м, CH2), 3,80-3,83 (4H, м, CH2), 3,94-3,99 (5H, м), 4,58 (2H, ушир. с, NH2), 6,48 (1H, д, J = 8,1, Ar), 7,19 (1H, с, Ar), 8,38 (1H, дд, J = 8,1 и 2,0, Ar) и 9,07 (1H, д, J = 2,0, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 504,26.
Пример 217 5-(4-Морфолино-6-(1-(4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)этил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 300
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 в THF (общая методика D-I, 10 мл) при -78°C добавляли н-бутиллития (0,94 мл 2,5M раствор в гексанах). После перемешивания в течение 1 ч при -78°C добавляли ацетальдегид (0,33 мл) и оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч. Реакционную смесь затем гасили водой и экстрагировали введением в дихлорметан. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этанола (540 мг).
К раствору 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этанола (509 мг) в дихлорметане (20 мл) при 0°C добавляли триэтиламин (0,28 мл), а затем метансульфонилхлорид (0,14 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем гасили водой и экстрагировали введением в дихлорметан. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением сложного 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты (640 мг).
К раствору сложного 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этилового эфира метансульфоновой кислоты (640 мг) и гидрохлорида 1-метансульфонилпиперазина (описан выше) (511 мг) в ацетонитриле (50 мл) добавляли карбонат калия (1,170 г) и перемешивали реакционную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривали в вакууме, повторно растворяли введением в дихлорметан и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем солевым раствором. Органические слои сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали на силикагеле с получением 2-хлор-6-[1-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)этил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-[1-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)этил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 300. ЯМР: (CDCl3): 1,44 (3H, д, J = 7,1, Me), 2,52-2,64 (4H, м, CH2), 2,73 (3H, с, Me), 3,21-3,23 (4H, м, CH2), 3,80-3,83 (4H, м, CH2), 3,94-4,06 (5H, м), 5,16 (2H, с, NH2) и 9,20 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 505,20.
Пример 218 (R)-1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-3-ол 301
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида из общей методики D-2 (200 мг, 0,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) добавляли гидрохлорид (R)-(+)-3-гидроксипиперидина (1 ммоль) и AcOH (0,7 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли Na(OAc)3BH (0,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного (водн.) NaHCO3. Органический слой разделяли и экстрагировали водный слой EtOAc и CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. В соответствии с общей методикой A проводили сочетание неочищенного вещества с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением 301 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (5 мг). МС (Q1) 428 (M+).
Пример 219 1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ол 302
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида из общей методики D-2 (200 мг, 0,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) добавляли 4-гидроксипиперидин (1 ммоль) и AcOH (0,7 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли Na(OAc)3BH (0,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного (водн.) NaHCO3. Органический слой разделяли и экстрагировали водный слой EtOAc и CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. В соответствии с общей методикой A проводили сочетание неочищенного вещества с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением 302 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (12 мг). МС (Q1) 428 (M+).
Пример 220 5-(6-((3-(Метилсульфонил)пирролидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 303
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида из общей методики D-2 (200 мг, 0,7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (4 мл) добавляли 3-(метилсульфонил)пирролидин (1 ммоль) и AcOH (0,7 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли Na(OAc)3BH (0,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного (водн.) NaHCO3. Органический слой разделяли и экстрагировали водный слой EtOAc и CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. В соответствии с общей методикой A проводили сочетание неочищенного вещества с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением 303 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (148 мг). МС (Q1) 476 (M+).
Пример 221 2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-морфолино-6-(4-N-метилсульфонил(пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин 304
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина (104 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли 2-метил-5-трибутилстаннанилпиримидин (180 мг) (полученный как описано выше) и бромид меди (I)-диметилсульфид (96 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (14 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 304. ЯМР: (CDCl3) 2,67-2,70 (4H, м), 2,82 (3H, с, Me), 2,84 (3H, с, Me), 3,30-3,32 (4H, м), 3,85 (2H, с, CH2), 3,91-3,92 (4H, м), 3,98-4,01 (4H, м), 7,01 (1H, с, Ar) и 9,58 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ =490,14.
Пример 222 2-(2-Метиламинопиримидин-5-ил)морфолино-6-(4-N-метилсульфонил(пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин 305
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина (80 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли метил(5-трибутилстаннанилпиримидин-2-ил)амин (143 мг) (полученный как описано выше) и бромид меди (I)-диметилсульфид (74 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (10 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 305. ЯМР: (CDCl3): 2,65-2,68 (4H, м), 2,82 (3H, с, Me), 3,12 (3H, д, J = 5,1, Me), 3,29-3,31 (4H, м), 3,82 (2H, с, CH2), 3,89-3,90 (4H, м), 3,94-3,96 (4H, м), 5,30 (1H, кв, J = 5,1, NH), 7,14 (1H, с, Ar) и 9,30 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 505,19.
Пример 223 2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-(4-N-метилсульфонил(пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 306
К раствору ацетамидина гидрохлорида (6,0 г) в этаноле (20 мл) добавляли этоксид натрия (20 мл 21% раствора в этаноле), нагревали реакционную смесь при 50°C и добавляли мукобромную кислоту (6,82 г) в этаноле (10 мл). После перемешивания при 50°C в течение 1 ч добавляли дополнительную порцию этоксида натрия (10 мл 21% раствора в этаноле) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали и упаривали фильтрат в вакууме. Остаток затем обрабатывали 2M водной соляной кислотой (30 мл) и энергично перемешивали в течение 30 минут. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты (1,46 г). Ее затем нагревали при 175°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали по методу перегонки в аппарате Кугельрора с получением 5-бром-2-метилпиримидина в виде белого твердого вещества (746 мг).
К раствору 5-бром-2-метилпиримидина (300 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли бис(трибутилолово) (1,75 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (100 мг) и хлорид лития (221 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 2-метил-5-трибутилстаннанилпиримидина в виде желтого масла.
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (100 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли 2-метил-5-трибутилстаннанилпиримидин (176 мг) и бромид меди (I)-диметилсульфид (94 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (13 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 306. ЯМР: (CDCl3) 2,69-2,72 (4H, м), 2,83 (3H, с, Me), 2,84 (3H, с, Me), 3,31-3,34 (4H, м), 3,90-3,93 (6H, м), 4,06-4,08 (4H, м), 7,37 (1H, Ar) и 9,58 (1H, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 490,15.
Пример 224 5-(4-Морфолино-6-(4-N-(тиофен-2-ил)сульфонил(пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 307
К 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[2,3-d]пиримидину (150 мг) в безводном DCM (4 мл) и триэтиламине (90 мкл) при 0°C добавляли 2-тиофенсульфонилхлорид (101 мкл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 4 часов. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4-(тиофен-2-сульфонил)пиперазин-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин (208 мг).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4-(тиофен-2-сульфонил)пиперазин-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 307. ЯМР (ДМСО): 2,53-2,58 (4H, м), 3,20-3,23 (4H, м), 3,74-3,77 (4H, м), 3,80 (2H, с), 3,88-3,91 (4H, м), 7,08 (2H, ушир.), 7,30-7,32 (1H, м), 7,52 (1H, с), 7,65-7,67 (1H, м), 8,08-8,10 (1H, м), 9,08 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 559,15 (15%).
Пример 225 5-(4-Морфолино-6-((4-N-циклопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 308
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида из общей методики B-3 (1,00 г) с трет-бутил-1-пиперазин карбоксилатом (0,85 г) в соответствии с общей методикой Z. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,61 г).
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (1,61 г) растирали с избытком хлороводорода в диэтиловом эфире при комнатной температуре в течение ночи. Путем удаления летучих веществ и подщелачивания добавлением водного гидрохлорида натрия получали 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[2,3-d]пиримидин (0,90 г).
К 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[2,3-d]пиримидину (187 мг) в безводном DCM (5 мл) и триэтиламине (111 мкл) при 0°C добавляли циклопропансульфонилхлорид (65 мкл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 4 часов. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4-(циклопропан-2-сульфонил)пиперазин-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин (159 мг).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4-(циклопропан-2-сульфонил)пиперазин-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 308. ЯМР (ДМСО): 0,90-0,92 (2H, м), 0,97-1,00 (2H, м), 2,53-2,58 (4H, м), 2,60-2,64 (1H, м), 3,20-3,23 (4H, м), 3,74-3,77 (4H, м), 3,80 (2H, с), 3,88-3,91 (4H, м), 7,08 (2H, ушир.), 7,52 (1H, с), 9,08 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 517,22 (50%)
Пример 226 2-(1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-илсульфонил)-N,N-диметилацетамид 309
К хлориду натрия (60 мас.% суспензия в минеральном масле, 108 мг) в безводном DMF (5 мл) при 0°C по каплям добавляли метилтиогликолят (160 мкл). Спустя 30 минут добавляли сложный трет-бутиловый эфир 4-метансульфонилпиперидинкарбоновой кислоты (500 мг) в виде раствора в DMF (1,5 мл) и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры в течение 5 часов. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали сложный трет-бутиловый эфир 4-метоксикарбонилметилсульфанилпиперидин-1-карбоновой кислоты (414 мг).
К сложному трет-бутиловому эфиру 4-метоксикарбонилметилсульфанилпиперидин-1-карбоновой кислоты (414 мг) в хлороформе (5 мл) добавляли м-хлорпербензойную кислоту (MCPBA, 796 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали сложный трет-бутиловый эфир 4-метоксикарбонилметилсульфонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (254 мг). Осуществляли взаимодействие сложного трет-бутилового эфира 4-метоксикарбонилметилсульфонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (238 мг) с избытком раствора диметиламина в MeOH (2,0M, 7 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Путем удаления летучих веществ получали сложный трет-бутиловый эфир 4-N,N-диметиламинокарбонилметилсульфонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (280 мг), который растирали с избытком раствора хлороводорода в диэтиловом эфире (2,0M, 3 мл) при комнатной температуре в течение ночи с получением HCl-соли 4-N,N-диметиламинокарбонилметилсульфонилпиперидина (209 мг).
Осуществляли взаимодействие HCl-соли 4-N,N-диметиламинокарбонилметилсульфонилпиперидина (101 мг) с промежуточным продуктом D (120 мг) в соответствии с общей методикой Z. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали 2-[1-(хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-сульфонил]-N,N-диметилацетамид (110 мг).
Осуществляли взаимодействие 2-[1-(хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-сульфонил]-N,N-диметилацетамида с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 309. ЯМР (CDCl3): 1,98-2,08 (2H, м), 2,18-2,28 (4H, м), 3,04 (3H, с), 3,13-3,17 (2H, м), 3,22 (3H, с), 3,45-3,53 (1H, м), 3,85 (2H, с), 3,90-3,93 (4H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 4,08 (2H, с), 5,20 (2H, ушир.), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 561,20 (100%).
Пример 227 5-(4-Морфолино-6-((4-(тиазол-2-илсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 310
К сложному трет-бутиловому эфиру 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (9,2 г) в дихлорметане (170 мл) при перемешивании при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (5,33 мл) и триэтиламин (0,24 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли в вакууме с получением 14 г сложного трет-бутилового эфира 4-метансульфонилпиперидинкарбоновой кислоты.
К хлориду натрия (60 мас.% суспензия в минеральном масле, 108 мг) в безводном DMF (5 мл) при 0°C добавляли 1,3-тиазол-2-тиол (315 мг). Спустя 30 минут добавляли сложный трет-бутиловый эфир 4-метансульфонилпиперидинкарбоновой кислоты (500 мг) в виде раствора в DMF (2 мл) и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры в течение ночи, а затем нагревали до 50°C в течение 3 часов. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали сложный трет-бутиловый эфир 4-(тиазол-2-илсульфанил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (174 мг).
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(тиазол-2-илсульфанил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (172 мг) растирали с MCPBA (311 мг) в хлороформе (5 мл) при комнатной температуре в течение 7 часов. Путем экстрагирования DCM/водным NaHCO3 и очистки на силикагеле получали сложный трет-бутиловый эфир 4-(тиазол-2-илсульфонил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (166 мг), который растирали с избытком раствора хлороводорода в диэтиловом эфире (2,0M, 3 мл) при комнатной температуре в течение ночи с получением HCl-соли 4-(тиазол-2-сульфонил)пиперидина (126 мг).
Осуществляли взаимодействие HCl-соли 4-(тиазол-2-сульфонил)пиперидина (124 мг) с промежуточным продуктом D (130 мг) в соответствии с общей методикой Z. Путем обработки водой, очистки на силикагеле и растирания с горячим этилацетатом получали 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4(тиазол-2-сульфонил)пиперидин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин (73 мг).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4(тиазол-2-сульфонил)пиперидин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 310. ЯМР (CDCl3): 2,03-2,18 (4H, м), 2,18-2,22 (2H, м), 3,12-3,16 (2H, м), 3,39-3,46 (1H, м), 3,84 (2H, с), 3,90-3,93 (4H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 5,20 (2H, ушир.), 7,26 (1H, с), 7,79 (1H, д, J = 3,0), 8,11 (1H, д, J = 3,0), 9,29 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 559,13 (100%).
Пример 228 4-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2,6-диамин 311
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина с 2,6-дифторпиридин-4-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 2-(2,6-дифторпиридин-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин.
2-(2,6-Дифторпиридин-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (107 мг) нагревали в гидроксиде аммония (90 мл) в герметичном находящемся под давлением сосуде из нержавеющей стали при 150°C в течение 6 суток. Путем экстрагирования введением в хлороформ и очистки по методу ВЭЖХ на силикагеле с обращенной фазой получали 311. ЯМР (CDCl3): 2,67-2,71 (4H, м), 2,81 (3H, с), 3,29-3,33 (4H, м), 3,89 (2H, с), 3,89-3,93 (4H, м), 4,08-4,12 (4H, м), 4,35 (4H, ушир. с), 6,93 (2H, с), 7,35 (1H, с). МС(ИЭР+): MH+ 505,15 (70%).
Пример 229 5-(6-((4-((Метилсульфонил)метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 312
К 2-хлор-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидину (54 мг) в DCM (2 мл) и триэтиламине (44 мкл) при 0°C добавляли метилсульфонилметилсульфонилхлорид (45 мкл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали 2-хлор-6-(4-метансульфонилметансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (35 мг).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилметансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 312. ЯМР (CDCl3): 2,67-2,70 (4H, м), 3,24 (3H, с), 3,49-3,54 (4H, м), 3,90 (2H, с), 3,90-3,93 (4H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 4,42 (2H, с), 5,24 (2H, ушир. с), 7,30 (1H, с), 9,30 (2H, с)^МС(ИЭР+): MH+ 569,17 (100%).
Пример 230 2-(2-Метиламинопиримидин-5-ил)-морфолино-6-(4-N-метилсульфонил(пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 313
К раствору 5-бром-2-(метиламино)пиримидина (200 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли бис(трибутилолово) (1,07 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (61 мг) и хлорид лития (135 мг) и нагревали реакционную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением метил(5-трибутилстаннанилпиримидин-2-ил)амина в виде желтого масла.
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (80 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли метил(5-трибутилстаннанилпиримидин-2-ил)амин (143 мг) и бромид меди (I)-диметилсульфид (74 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (10 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 313. ЯМР: (CDCl3): 2,59-2,61 (4H, м), 2,73 (3H, с, Me), 3,01 (3H, д, J = 5,1, Me), 3,21-3,24 (4H, м), 3,78-3,81 (6H, м), 3,93-3,96 (4H, м), 7,22 (1H, с, Ar) и 9,21 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 505,20.
Пример 231 4-(4-Морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 314
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина с 2-фторпиридин-4-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 2-(2-фторпиридин-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин.
2-(2-Фторпиридин-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (107 мг) нагревали в гидроксиде аммония (90 мл) в герметичном, находящемся под давлением сосуде из нержавеющей стали при 150°C в течение 5 суток. Путем экстрагирования введением в хлороформ и очистки на силикагеле получали 314 (57 мг). ЯМР (CDCl3): 2,67-2,71 (4H, м), 2,81 (3H, с), 3,29-3,33 (4H, м), 3,89 (2H, с), 3,89-3,93 (4H, м), 4,08-4,12 (4H, м), 4,55 (2H, ушир. с), 7,36 (1H, с), 7,54 (1H, с), 7,65 (1H, д, J = 5,3), 8,21 (1H, д, J = 5,3). МС(ИЭР+): MH+ 490,16 (74%).
Пример 232 N-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил(N-1-изопропил)пиперидин-4-амин 315
(2-Хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламин получали путем обработки 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 (пример 3) и 40% метиламином в воде в соответствии с общей методикой B-4.
(2-Хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(1-изопропилпиперидин-4-ил)метиламин получали аналогичным способом путем обработки (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламином и 1-изопропил-4-пиперидоном в соответствии с общей методикой B-4.
Суспензию (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(1-изопропилпиперидин-4-ил)метиламина (61 мг, 0,144 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламина (37 мг, 0,17 ммоль), 1M Na2CO3 (0,5 мл, 0,5 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (10 мг, 0,014 ммоль) в ацетонитриле нагревали в микроволновом реакторе при 140°C в течение 25 мин. Реакционную смесь затем подкисляли добавлением 2 н. HCl (водн.), экстрагировали этилацетатом, водный слой разделяли и подщелачивали добавлением K2CO3 (нас. водн.) с получением неочищенного осадка, который очищали на окиси алюминия с использованием 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением 315 (11 мг, 16%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,05 (6H, д, J = 6,8), 1,60-1,69 (2H, м), 1,72-1,76 (2H, м), 2,08-2,15 (2H, м), 2,37 (3H, с), 2,48-2,54 (1H, м), 2,71-2,76 (1H, м), 2,95-3,00 (2H, м), 3,89 (4H, т, J = 4,4), 3,99 (2H, с), 4,05 (4H, т, J = 4,8), 5,2 (2H, с), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 483.
Пример 233 5-(7-Метил-6-(((2R,6S)-2,6-диметил(4-N-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 316
К смеси цис-2,6-диметилпиперазина и триэтиламина в DCM при 0°C по каплям добавляли метансульфонилхлорид и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. После гашения водой, экстрагирования введением в DCM и промывки солевым раствором, органические слои сушили и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением 1-метансульфонилпиперазина в виде бледно-желтого твердого вещества.
К суспензии 2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (400 мг, 1,34 ммоль) в метаноле при 0°C добавляли боргидрид натрия. После перемешивания в течение 2 часов смесь гасили добавлением 50/50 H2O/NaHCO3 (нас. водн.). Метанол удаляли в условиях пониженного давления с получением суспензии, которую фильтровали и промывали H2O, а затем эфиром с получением (2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанола.
К суспензии (2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанола в толуоле при перемешивании при 40°C добавляли PBr3 и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение ночи. Путем экстрагирования DCM/насыщенным водным NaHCO3 охлажденной смеси получали 6-бромметил-2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин.
К смеси 1-метансульфонилпиперазина и 6-бромметил-2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина в ацетонитриле добавляли карбонат калия и нагревали смесь с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры ацетонитрил удаляли в условиях пониженного давления. Путем экстрагирования DCM/нас. водн. NaHCO3 и очистки на силикагеле получали 2-хлор-6-((2S,6R)-4-метансульфонил-2,6-диметилпиперазин-1-илметил)-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((2S,6R)-4-метансульфонил-2,6-диметилпиперазин-1-илметил)-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (135 мг, 0,29 ммоль) со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (88 мг, 0,4 ммоль) в соответствии с общей методикой A. После экстрагирования введением в 2M HCl смесь промывали этилацетатом, затем подщелачивали и собирали осадок путем фильтрации. Путем очистки с использованием картриджа для SPE с тиомочевиной получали 316 в виде кремового твердого вещества (90 мг, 0,17 ммоль). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 9,25 (с, 2H); 5,12 (с, 2H); 3,95 (т, 4H, J = 4,6 Гц); 3,95 (с, 2H); 3,82 (т, 4H, J = 4,8 Гц); 3,51 (д, 2H, J = 11,3 Гц); 2,82 (м, 2H); 2,74 (с, 3H); 2,55 (т, 2H, J = 10,8 Гц); 2,33 (с, 3H); 1,06 (д, 6H, J = 6,3 Гц). МС(ИЭР+): MH+ 533,30.
Пример 234 1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ол 317
К 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидину (368 мг, 1,74 ммоль) в дихлорметане добавляли 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 10 из примера 3 (400 мг, 1,41 ммоль) и триметилортоформиат. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Смесь гасили добавлением насыщенного водного Na2CO3. Путем экстрагирования хлороформом/солевым раствором получали неочищенное вещество, которое затем растирали с горячим этилацетатом с получением 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ола (272 мг, 0,56 ммоль).
Осуществляли взаимодействие 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ола (146 мг, 0,30 ммоль) со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (94 мг, 0,45 ммоль) в соответствии с общей методикой A. После экстрагирования введением в 2M HCl смесь промывали EtOAc, затем подщелачивали и собирали осадок путем фильтрации. Путем очистки на силикагеле получали 317 в виде бледно-желтого твердого вещества (75 мг, 0,14 ммоль). ЯМР (CD3OD, 400 МГц), 9,19 (с, 2H); 7,52 (м, 2H); 7,39 (с, 1H), 7,35 (м, 2H); 4,08 (т, 4H, J = 4,1 Гц); 3,97 (с, 2H); 3,89 (т, 4H, J = 4,8 Гц); 2,87 (д, 2H); 2,70 (т, 2H, J = 11,2 Гц); 2,18 (м, 2H); 1,77 (д, 2H, J = 13,2 Гц). МС(ИЭР+): MH+ = 538,27.
Пример 235 2-(2-(Метилтио)пиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин 318
Следуя изложенным в этом документе методикам, получали 318. МС(ИЭР+): MH+
Пример 236 5-(6-((4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин 319
Смесь 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперидин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина (100 мг), 1M Na2CO3 (0,7 мл), 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-иламина (1,5 экв.) [WO 2007/084786] и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,05 экв.) в MeCN (1,5 мл) нагревали при 140°C в течение 25 мин в микроволновом реакторе. Полученную смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали, а затем очищали по методу препаративной ВЭЖХ с получением 319 (19 мг). ЯМР: (CDCl3): 2,58-2,60 (м, 4H, 2×CH2), 2,73 (с, 3H, CH3), 3,21-3,22 (м, 4H, 2×CH), 3,75 (с, 2H, CH2), 3,76-3,78 (м, 4H, 2×CH2), 3,85-3,88 (м, 4H, 2×CH2), 5,34 (ушир. с, 2H, NH2), 7,10 (с, H, ArH), 8,90 (с, H, ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 559,28.
Пример 237 5-(6-((Метил(пиперидин-4-илметил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 320
Путем осуществления взаимодействия между (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламином (описан выше) и сложным трет-бутиловым эфиром 4-формилпиперидин-1-карбоновой кислоты с использованием стандартных условий восстановительного аминирования получали сложный трет-бутиловый эфир 4-{[(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламино]метил}пиперидин-1-карбоновой кислоты, который приводили во взаимодействие с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A, а затем обрабатывали HCl для отщепления BOC-группы с получением 320. 400 МГц 1H-ЯМР CDCl3: 9,21 (с, 2H); 7,18 (с, 1H); 5,18 (ушир. с, NH2); 3,96 (т, 4H, J = 4,7 Гц); 3,81 (т, 4H, J = 4,7 Гц); 3,71 (с, 2H, CH2); 3,01 (д, 2H, J = 12,2 Гц); 2,56-1,50 (м, 2H); 2,23 (м, 5H, CH2&Me); 1,73 (д, 2H, J = 12,8 Гц); 1,65-1,50 (м, 1H); 1,07-0,97 (м, 2H). ЖХ-МС (m+1) = 455,34.
Пример 238 5-(6-((Метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин 321
(2-Хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)-метил-(1-метилпиперидин-4-ил)амин (100 мг), 1M Na2CO3 (0,7 мл), 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-иламин (1,5 экв.) [WO 2007/084786] и хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (0,05 экв.) в MeCN (1,5 мл) нагревали при 140°C в течение 25 мин в микроволновом реакторе. Полученную смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали, а затем очищали по методу препаративной ВЭЖХ с получением 321 (45 мг). ЯМР: (CDCl3): 1,2 (с, 2H, CH2), 1,57-1,65 (м, 2H, CH2), 1,72-1,74 (м, 2H, CH2), 1,87-1,92 (м, 2H, CH2), 2,21 (с, 3H, CH3), 2,26 (с, 3H, CH3), 2,54 (м, H, CH), 2,85-2,87 (м, 2H, CH2), 3,76-3,78 (м, 4H, 2×CH2), 3,84-3,86 (м, 4H, 2×CH2), 5.,34 (ушир. с, 2H, NH2), 7,06 (с, H, ArH), 8,91 (с, H, ArH). МС(ИЭР+): MH+ = 523,35.
Пример 239 Трет-бутил-4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат 322.
Следуя изложенным в этом документе методикам, получали 322. МС(ИЭР+): MH+ =527
Пример 240 5-(7-Метил-4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин 323
в соответствии с общей методикой A проводили сочетание сложного трет-бутилового эфира 4-(2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (200 мг), полученной как в примере 118, с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-иламином с получением 30 мг сложного трет-бутилового эфира 4-[2-(2-амино-4-трифторметилпиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-карбоновой кислоты.
Смесь 30 мг сложного трет-бутилового эфира 4-[2-(2-амино-4-трифторметилпиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил]пиперазин-1-карбоновой кислоты в 4,0M хлороводорода в 1,4-диоксане перемешивали в течение 1 ч. Смесь упаривали. Продукт очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 6 мг 323. МС (Q1) 495,2 (M+).
Пример 241 (S)-1-(4-((2-(2-Амино-4-метилпиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 324
4-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил(1,3,2-диоксаборолан-2-ил))пиримидин-2-иламин получали в соответствии с WO2007/084786. В соответствии с общей методикой A проводили сочетание 110 мг l-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-2-гидроксипропан-1-она с 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил(1,3,2-диоксаборолан-2-ил))пиримидин-2-иламином с получением 50 мг 324. МС (Q1) 499,2 (M+).
Пример 242 (S)-1-(4-((2-(2-Амино-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 325
5-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-иламин получали в соответствии с WO2007/084786. В соответствии с общей методикой A проводили сочетание 110 мг 1-[4-(2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-пропан-1-она, полученного как в примере 118, с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-иламином с получением 20 мг 325. МС (Q1) 567,2 (M+).
Пример 243 1-(4-((2-(2-Амино-4-метилпиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он 326
В соответствии с общей методикой A проводили сочетание 1-[4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-2-метил-пропан-1-она (200 мг), полученного как в примере 118, с 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил(1,3,2-диоксаборолан-2-ил))пиримидин-2-иламином с получением 133 мг 326. МС (Q1) 527,2 (M+).
Пример 244 5-(6-((4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин 327
В соответствии с общей методикой A проводили сочетание 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (200 мг), полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-4-трифторметилпиримидин-2-иламином с получением 20 мг 327. МС (Q1) 559,2 (M+).
Пример 245 5-(6-((4-((2-Метил-1H-имидазол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 328
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксальдегида 10 с дигидрохлоридом 4-(2-метилимидазол-1-илметил)пиперидина с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество очищали на силикагеле с использованием градиента 0%-40% метанола в этилацетате в качестве элюента с получением 2-хлор-6-[4-(2-метилимидазол-1-илметил)пиперидин-1-илметил]-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина в виде чистого белого твердого вещества (выход 27%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с метанолом с получением 328 в виде не совсем белого твердого вещества (выход 62%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,32-1,46 (2H, м), 1,65 (2H, д, J = 11,6), 1,69-1,75 (1H, м), 2,08 (2H, т, J = 11,2), 2,39 (3H, с), 3,01 (2H, д, J = 11,2), 3,75 (2H, д, J = 7,2), 3,82 (2H, с), 3,89-3,91 (4H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 5,22 (2H, ушир. с), 6,80 (1H, с), 6,93 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 506.
Пример 246 5-(4-Морфолино-6-((4-(морфолинометил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 329
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксальдегида 10 с дигидрохлоридом 4-пиперидин-4-илметилморфолина с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество очищали на силикагеле с использованием градиента 0%-40% метанола в этилацетате в качестве элюента с получением 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-(4-морфолин-4-илметилпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина в виде белого твердого вещества (выход 43%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с метанолом с получением 329 в виде не совсем белого твердого вещества (выход 88%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,26-1,34 (2H, м), 1,78 (2H, д, J = 11,9), 2,09 (2H, т, J = 10,8), 2,21 (2H, д, J = 7,2), 2,38-2,43 (4H, м), 2,99 (2H, д, J = 11,3), 3,70-3,73 (4H, м), 3,82 (2H, с), 3,88-3,90 (4H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 5,21 (2H, ушир. с), 7,28 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 511.
Пример 247 5-(4-Морфолино-6-((4-(пиперидин-1-илметил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 330
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксальдегида 10 с 1-(пиперидин-4-илметил)пиперидином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с метанолом с получением 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-(4-пиперидин-1-илметилпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина, который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с метанолом с получением 330 в виде не совсем белого твердого вещества (выход 23%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,27-1,31 (3H, м), 1,42-1,46 (2H, м), 1,50-1,56 (4H, м), 1,77 (2H, д, J = 13,1), 2,09 (2H, т, J = 11,2), 2,15 (2H, д, J = 7,1), 2,30-2,35 (4H, м), 2,97 (2H, д, J = 10,9), 3,82 (2H, с), 3,88-3,91 (4H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 5,21 (1H, ушир. с), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 509.
Пример 248 5-(4-Морфолино-6-((4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 331
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксальдегида 10 с 4-пирролидин-1-илметилпиперидина дигидрохлоридом с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с метанолом с получением 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-(4-пирролидин-1-илметилпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина в виде не совсем белого твердого вещества (выход 63%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с метанолом с получением 331 в виде не совсем белого твердого вещества (выход 84%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,28-1,36 (2H, м), 1,48-1,52 (1H, м), 1,77-1,82 (6H, м), 2,10 (2H, т, J = 11,0), 2,34 (2H, д, J = 7,0), 2,44-2,49 (4H, м), 2,99 (2H, д, J = 11,0), 3,82 (2H, с), 3,88-3,91 (4H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 5,21 (2H, ушир. с), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 495.
Пример 249 5-(6-((4-((Диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 332
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксальдегида 10 с диметилпиперидин-4-илметиламином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с метанолом с получением [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-илметил]диметиламина в виде не совсем белого твердого вещества (выход 51%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с метанолом с получением 332 в виде не совсем белого твердого вещества (выход 36%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,29-1,35 (2H, м), 1,46-1,51 (1H, м), 1,77 (2H, д, J = 11,8), 2,08-2,15 (4H, м), 2,22 (6H, с), 2,99 (2H, д, J = 11,5), 3,82 (2H, с), 3,88-3,91 (4H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 5,21 (2H, ушир. с), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 469.
Пример 250 5-(6-((1-Метилпиперидин-4-иламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 333
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксальдегида 10 с 1-метилпиперидин-4-иламином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество очищали на силикагеле с использованием градиента 0-20% метанола в этилацетате в качестве элюента с получением (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(1-метилпиперидин-4-ил)амина в виде не совсем белого твердого вещества (выход 34%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламин в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с метанолом с получением 333 в виде не совсем белого твердого вещества (выход 35%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,42-1,50 (3H, м), 1,94-2,02 (4H, м), 2,28 (3H, с), 2,54-2,60 (1H, м), 2,84 (2H, д, J = 11,9), 3,88-3,91 (4H, м), 4,04-4,06 (4H, м), 4,18 (2H, с), 5,23 (2H, ушир. с), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 441.
Пример 251 5-(6-(((1-Изопропилпиперидин-4-ил)(2-метоксиэтил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 334
Путем осуществления взаимодействия 2-метоксиэтиламина с 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 с использованием стандартных условий восстановительного аминирования получали (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(2-метоксиэтил)амин, который приводили во взаимодействие с 1-изопропил-4-пиперидоном с использованием стандартных условий восстановительного аминирования с получением (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-(2-метоксиэтил)амина.
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-(2-метоксиэтил)амина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем обработки кислотой/основанием и растирания с эфиром получали 334. 400 МГц, 1H-ЯМР CDCl3: 9,30 (с, 2H), 7,26 (с, 1 H), 5,22 (ушир. с, 2H, NH2), 4,06 (с, 2 H), 4,05 (т, 4H, J = 4,4), 3,90 (т, 4H, J4,6), 3,50 (т, 2H, J6,0), 3,32 (с, 3H), 2,94 (д, 2H, J = 11,2), 2,85 (т, 2H, J = 6,1), 2,75-2,68 (м, 1H), 2,61-2,55 (м, 1H), 2,10 (т, 2H, J = 11,4), 1,85 (д, 2H, J = 12,0), 1,65-1,53 (м, 2H), 1,03 (д, 6H, J = 6,4). ЖХ-МС (m+1) = 527,41.
Пример 252 5-(6-((Метил((1-метилпиперидин-4-ил)метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 335
Путем осуществления взаимодействия между (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламином и 1-метилпиперидин-4-карбальдегидом с использованием стандартных условий восстановительного аминирования получали (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метил-(1-метилпиперидин-4-илметил)амин, который приводили во взаимодействие с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем обработки кислотой/основанием и растирания с эфиром получали 335. 400 МГц 1H-ЯМР CDCl3: 9,30 (с, 2H), 7,26 (с, 1H), 5,30 (ушир. с, 2H, NH2), 4,04 (т, 4H, J = 4,5), 3,90 (т, 4H, J = 4,5), 3,80 (с, 2H), 2,87 (д, 2H, J = 11,5), 2,33 (д, 2H, J = 7,1), 2,30 (с, 3H), 2,28 (с, 3H), 1,93 (т, 2H, J = 11,7), 1,83 (д, 2H, J = 13,1), 1,57-1,51 (м, 1H), 1,32-1,22 (м, 2H). ЖХ-МС (m+1) = 469,35.
Пример 253 5-(4-Морфолино-6-((4-морфолинопиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 336
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксальдегида 10 с 4-пиперидин-4-илморфолином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с метанолом с получением 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-(4-морфолин-4-илпиперидин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидина в виде не совсем белого твердого вещества (выход 50%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество очищали по методу масс-селективной хроматографии с получением 336 в виде не совсем белого твердого вещества (выход 21%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,60-1,67 (2H, м),1,86 (2H, д, J = 12,2), 2,14 (2H, т, J = 10,6), 2,17-2,23 (1H, м), 2,57-2,59 (4H, м), 3,05 (2H, д, J = 11,7), 3,73-3,75 (4H, м), 3,83 (2H, с), 3,88-3,91 (4H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 5,21 (2H, ушир. с), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 497.
Пример 254 5-(6-((4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 337
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксальдегида 10 с диметилпиперидин-4-иламином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил]диметиламина в виде не совсем белого твердого вещества (выход 45%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество очищали по методу масс-селективной хроматографии (выход 20%) с получением 337. ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,60-1,65 (2H, м), 1,83-1,86 (2H, д, J = 12,2), 2,11-2,17 (3H, м), 2,32 (6H, с), 3,04 (2H, д, J = 11,4), 3,83 (2H, с), 3,88-3,91 (4H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 5,24 (2H, ушир. с), 7,27 (1H, ушир. с), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 455.
Пример 255 5-(6-((Метил(1-метилпирролидин-3-ил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 338
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксальдегида 10 с N,N-диметил-3-аминопирролидином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Осуществляли взаимодействие полученного неочищенного масла (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метил(1-метилпирролидин-3-ил)амина с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество очищали по методу масс-селективной хроматографии (выход 14%) с получением 338. ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,83-1,90 (1H, м), 2,06-2,12 (1H, м), 2,30 (3H, с), 2,31 (3H, с), 2,57-2,62 (2H, м), 2,58-2,65 (1H, м), 2,72 (1H, т, J = 9,2), 3,30-3,35 (1H, м), 3,80-3,88 (2H, м), 3,88-3,94 (4H, м), 4,03-4,09 (4H, м), 5,22 (2H, ушир. с), 7,28 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 441.
Пример 256 5-(6-(((1-Циклопропилпиперидин-4-ил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 339
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламина с 1-циклопропилтетрагидро-4(1H)-пиридиноном с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метиламина в виде твердого вещества (выход 57%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество очищали по методу масс-селективной хроматографии (выход 18%) с получением 339. ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 0,39-0,47 (4H, м), 1,58-1,66 (3H, м), 1,83 (2H, д, J = 12,1), 2,19 (2H, т, J = 9,9), 2,36 (3H, с), 2,54-2,58 (1H, м), 3,13 (2H, д, J = 11,5), 3,88-3,92 (6H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 5,22 (2H, ушир. с), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 481.
Пример 257 5-(6-((4-Аминопиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 340
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксальдегида 10 с 4-(N-BOC-амино)пиперидином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное масло растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением сложного трет-бутилового эфира [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил]карбаминовой кислоты в виде твердого вещества (выход 71%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением 340 в виде не совсем белого твердого вещества (выход 18%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,43-1,48 (2H, м), 1,84 (2H, д, J = 10,3), 2,19 (2H, т, J = 11,3), 2,70-2,73 (1H, м), 2,93-2,96 (2H, м), 3,83 (2H, с), 3,88-3,91 (4H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 5,21 (2H, ушир. с), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 427.
Пример 258 5-(6-((3-(Диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 341
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксальдегида 10 с 3-(диметиламино)пирролидином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное масло растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пирролидин-3-ил]диметиламина в виде твердого вещества (выход 61%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением 341 в виде не совсем белого твердого вещества (выход 86%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,76-1,82 (1H, м), 2,20-2,10 (1H, м), 2,23 (6H, с), 2,48 (2H, дд, J = 7,4 и 8,5), 2,66-2,17 (2H, м), 2,81-2,95 (3H, м), 3,88-3,90 (4H, м), 3,90-3,99 (2H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 5,23 (2H, ушир. с), 7,28 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 441
Пример 259 5-(6-((Метил(пиперидин-4-ил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 342
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламина с 1-трет-бутил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилатом с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением сложного трет-бутилового эфира 4-[(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (выход 72%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество перемешивали в растворе 2 н. HCl (5 мл) и метанола (5 мл) в течение ночи, после чего раствор упаривали в вакууме для удаления метанола и подщелачивали кислый раствор добавлением нас. водн. K2CO3. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением 342 в виде твердого вещества (выход 52%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,48-1,55 (3H, м), 1,86 (2H, д, J = 12,7), 2,38 (3H, с), 2,58-2,64 (3H, м), 3,18 (2H, д, J = 12,2), 3,88-3,91 (4H, м), 3,94 (2H, с), 4,03-4,06 (4H, м), 5,23 (2H, ушир. с), 7,28 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 441.
Пример 260 5-(6-(((1-(2-Метоксиэтил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 343
К раствору 4-пиперидона моногидрата гидрохлорида (2,2 г, 14,32 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле добавляли 2-бромэтилметиловый эфир (5,9 мл, 28,6 ммоль, 2 экв.) и K2CO3 (2 экв.), и нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали введением в дихлорметан (50 мл), промывали водой (2×50 мл), сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением 1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-она в виде желтого масла.
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламина с 1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-оном с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил]метиламина в виде не совсем белого твердого вещества (выход 32%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением 343 в виде твердого вещества (выход 43%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 0,95-0,99 (2H, м), 1,68-1,77 (2H, м), 1,81-1,84 (2H, м), 2,02 (2H, т, J = 10,3), 2,37 (3H, с), 2,50-2,59 (3H, м), 3,06 (2H, д, J = 11,5), 3,37 (3H, с), 3,88-3,91 (4H, м), 3,93 (2H, с), 4,03-4,06 (4H, м), 5,23 (2H, ушир. с), 7,26 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 499.
Пример 261 5-(6-((Метил(1-пропилпиперидин-4-ил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 344
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламина с 1-пропилпиперидин-4-оном с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метил-(1-пропилпиперидин-4-ил)амина в виде твердого вещества (выход 30%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением 344 в виде твердого вещества (выход 77%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 0,92 (3H, т, J = 7,3), 1,49-1,56 (2H, м), 1,64-1,72 (2H, м), 1,82-1,86 (2H, м), 1,93 (2H, т, J = 11,3), 2,29 (2H, дд, J = 7,7 and 7,9), 2,37 (3H, с), 2,50-2,56 (1H, м), 3,03 (2H, д, J = 11,6), 3,88-3,91 (4H, м), 3,93 (2H, с), 4,03-4,06 (4H, м), 5,22 (2H, ушир. с), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ =483.
Пример 262 5-(6-(((1-Циклогексилпиперидин-4-ил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 345
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламина с 1-циклогексилтетрагидро-4(1H)-пиридиноном с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(1-циклогексилпиперидин-4-ил)метиламина в виде твердого вещества (выход 72%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением 345 в виде твердого вещества (выход 76%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,06-1,21 (5H, м), 1,51-1,57 (3H, м), 1,74-1,81 (6H, м), 2,12-2,18 (3H, м), 2,24 (3H, с), 2,41-2,47 (1H, м), 2,94-2,96 (2H, м), 3,84 (4H, т, J = 4,4), 3,87 (2H, с), 3,99 (4H, т, J = 4,4), 5,26 (2H, с), 7,21 (1H, с), 9,25 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 523.
Пример 263 5-(6-(((1-Изобутилпиперидин-4-ил)(метил)-амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 346
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламина с 1-(2-метилпропил)-4-пиперидоном с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(1-изобутилпиперидин-4-ил)метиламина в виде твердого вещества (48% выход), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением 346 в виде твердого вещества (выход 60%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 0,91 (6H, д, J = 6,6), 1,587-1,70 (2H, м), 1,71-1,79 (3H, м), 1,89 (2H, т, J = 11,7), 2,07 (2H, д, J = 7,3), 2,37 (3H, с), 2,48-2,54 (1H, м), 2,96 (2H, д, J = 11,6), 3,88-3,90 (4H, м), 3,93 (2H, с), 4,03-4,06 (4H, м), 5,22 (2H, ушир. с), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 497.
Пример 264 5-(6-(((1-Этилпиперидин-4-ил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 347
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламина с 1-этил-4-пиперидоном с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с небольшим количеством диэтилового эфира и метанола с получением (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(1-этилпиперидин-4-ил)метиламина в виде твердого вещества (выход 50%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением 347 в виде твердого вещества (выход 75%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,10 (3H, т, J = 7,2), 1,56-1,73 (2H, м), 1,84-1,95 (4H, м), 2,38 (3H, с), 2,42 (2H, кв, J = 7,0), 2,51-2,58 (1H, м), 3,06 (2H, д, J = 11,8), 3,88-3,91 (4H, м), 3,93 (2H, с), 4,03-4,06 (4H, м), 5,21 (2H, ушир. с), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 469.
Пример 265 4-Метил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 348
В соответствии с общей методикой A проводили сочетание 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина (300 мг), полученного в соответствии с общей методикой B-3, с 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил(1,3,2-диоксаборолан-2-ил))пиримидин-2-иламином с получением 36,1 мг 348. МС (Q1) 505,2 (M+).
Пример 266 (S)-1-(4-((2-(2-Амино-4-метилпиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 349
В соответствии с общей методикой A проводили сочетание 1-[4-(2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперазин-1-ил]-2-гидрокси-пропан-1-она (200 мг) с 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил(1,3,2-диоксаборолан-2-ил))пиримидин-2-иламином с получением 20 мг 349. МС (Q1) 513,2 (M+).
Пример 267 1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон 350
В соответствии с общей методикой B осуществляли взаимодействие неочищенной HCl-соли 5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина (74 мг) с 50 мг 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты с получением 54,6 мг 350 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 547,2 (M+).
Пример 268 (1-Аминоциклопропил)(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)метанон 351
В соответствии с общей методикой B осуществляли взаимодействие неочищеной HCl-соли 5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина (74 мг) с 70 мг 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоновой кислотой, обрабатывали TFA и очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 89,1 мг 351 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 510,3 (M+).
Пример 269 2-Амино-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метилпропан-1-он 352
В соответствии с общей методикой B осуществляли взаимодействие неочищеной HCl-соли 5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина (74 мг) с 70 мг 2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилпропановой кислотой, обрабатывали TFA и очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 71,3 мг 352 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 512,3 (M+).
Пример 270 (R)-2-Амино-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 353
В соответствии с общей методикой B осуществляли взаимодействие неочищеной HCl-соли 5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина (74 мг) с 60 мг Boc-D-аланина, обрабатывали TFA и очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 33,7 мг 353 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 498,3 (M+).
Пример 271 (S)-2-Амино-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 354
В соответствии с общей методикой B осуществляли взаимодействие неочищеной HCl-соли 5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина (74 мг) с 60 мг Boc-D-аланина, обрабатывали TFA и очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 52,7 мг 354 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 498,3 (M+).
Пример 272 1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(диметиламино)этанон 355
В соответствии с общей методикой B осуществляли взаимодействие неочищеной HCl-соли 5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина (74 мг) с 40 мг 2-(диметиламино)уксусной кислоты с получением 38,2 мг 355 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 512,3 (M+).
Пример 273 2-Амино-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон 356
В соответствии с общей методикой B осуществляли взаимодействие неочищеной HCl-соли 5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина (74 мг) с 60 мг Boc-глицина, обрабатывали TFA и очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 45,3 мг 356 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 484,3 (M+).
Пример 274 1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он 357
В соответствии с общей методикой B осуществляли взаимодействие неочищеной HCl-соли 5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина (74 мг) с 40 мг 2-гидрокси-2-метилпропановой кислотой с получением 58,3 мг 357 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 513,3 (M+).
Пример 275 5-(7-Метил-4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 358
Трет-бутил-4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (75 мг) растирали с TFA и очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой с получением 74,4 мг 358. МС (Q1) 427,2 (M+).
Пример 276 5-(6-((4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-амин 359
К раствору 3-амино-5-бромпиридина (300 мг) в дихлорметане (20 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (832 мг) и диметиламинопиридин (11 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь распределяли между дихлорметаном (30 мл) и водой (30 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×40 мл), сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением ди-трет-бутил-(5-бромпиридин-3-ил)имидодикарбоната.
К раствору ди-трет-бутил-(5-бромпиридин-3-ил)имидодикарбоната (413 мг) в ДМСО (8 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (450 мг), ацетат калия (326 мг) и Pd(dppf)2Cl2 (45 мг), и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали введением в этилацетат (3×30 мл). Органические слои сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением 3-ди-трет-бутилимидодикарбонат-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридина.
Осуществляли взаимодействие 3-ди-трет-бутилимидодикарбонат-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридина с 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 359.
Пример 277 5-(6-((4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-3 -нитропиридин-2-амин 360
Осуществляли взаимодействие 4-(2-хлор-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолина (100 мг, 0,2 ммоль) с 3-нитро-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (0,24 г, 0,9 ммоль) в соответствии с общей методикой сочетания по Сузуки с получением 360 (18 мг) после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 535 (M+).
Пример 278 N,3-Диметил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 361
К раствору 2-амино-5-бром-3-метилпиридина (500 мг) в THF (5 мл) добавляли натрия бис(триметилсилил)амид (5,35 мл 1M раствор в THF) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (554 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали введением в дихлорметан (3×20 мл). Органические слои промывали солевым раствором (2×40 мл), сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали на силикагеле с получением сложного трет-бутилового эфира (5-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты.
К раствору сложного трет-бутилового эфира (5-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (409 мг) в THF (20 мл) добавляли гидрид натрия (68 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли йодометан (0,11 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали введением в этилацетат (2×20 мл). Органические слои промывали солевым раствором (2×40 мл), сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира (5-бром-3-метилпиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты в виде желтого масла.
К раствору сложного трет-бутилового эфира (5-бром-3-метилпиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты в виде желтого масла (354 мг) в ДМСО (5 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (476 мг), ацетат калия (345 мг) и Pd(dppf)2Cl2 (48 мг), и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали введением в этилацетат (3×30 мл). Органические слои сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали на силикагеле с получением сложного трет-бутилового эфира метил[3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества.
Осуществляли взаимодействие сложного трет-бутилового эфира метил[3-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты с 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 361. ЯМР: (CDCl3): 2,54-2,58 (4H, м), 2,72 (3H, с), 3,04-3,07 (3H, м), 3,18-3,21 (4H, м), 3,72 (2H, с), 3,78-3,80 (4H, м), 3,85-3,88 (4H, м), 4,40 (1H, с, NH), 7,031 (1H, с, Ar), 8,16 (1H, с, Ar) и 9,09 (1H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 518,24.
Пример 279 (5-(6-((4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанол 362
К раствору 5-бромпиридин-2-карбальдегида (300 мг) в метаноле (10 мл) добавляли боргидрид натрия (61 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором карбоната натрия (20 мл) и водой (20 мл) и экстрагировали введением в дихлорметан (3×30 мл). Органические слои сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением (5-бромпиридин-2-ил)метанола в виде белого твердого вещества.
К раствору (5-бромпиридин-2-ил)метанола (300 мг) в дихлорметане (20 мл) добавляли имидазол (217 мг) и трет-бутилдифенилсилилхлорид (0,41 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали введением в дихлорметан (2×30 мл). Органические слои сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением 5-бром-2-(трет-бутил-дифенилсиланилоксиметил)пиридина в виде масла.
К раствору 5-бром-2-(трет-бутил-дифенилсиланилоксиметил)пиридина (640 мг) в ДМСО (5 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (610 мг), ацетат калия (442 мг) и Pd(dppf)2Cl2 (61 мг) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали введением в этилацетат (3×30 мл). Органические слои сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали на силикагеле с получением 2-(трет-бутил-дифенилсиланилоксиметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридина в виде бесцветного масла.
Осуществляли взаимодействие 2-(трет-бутил-дифенилсиланилоксиметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридина с 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 362. ЯМР: (CDCl3): 2,58-2,60 (4H, м), 2,73 (3H, с, Me), 3,20-3,22 (4H, м), 3,75 (2H, с), 3,81-3,84 (4H, м), 3,90-3,92 (4H, м), 4,76 (2H, с, NH2), 6,92 (1H, с, Ar), 7,25 (1H, д, J = 8,3, Ar), 8,61 (1H, д, J = 8,3, Ar) и 9,51 (1H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 505,14.
Пример 280 4-(2-(4-Метилпиридин-3-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин 363
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина с 4-метил-3-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 363. ЯМР: (CDCl3): 2,63 (3H, с, Me), 2,65-2,69 (4H, м), 2,82 (3H, с, Me), 3,29-3,31 (4H, м), 3,85 (2H, с, CH2), 3,88-3,90 (4H, м), 3,95-3,97 (4H, м), 7,20 (2H, с, Ar), 8,50-8,51 (1H, м, Ar) и 9,10 (1H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 489,12.
Пример 281 4-(2-(5-Метилпиридин-3-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин 364
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина с 5-метил-3-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 364. ЯМР: (CDCl3): 2,36 (3H, с, Me), 2,57-2,60 (4H, м), 2,73 (3H, с, Me), 3,20-3,23 (4H, м), 3,75 (2H, с), 3,81-3,85 (4H, м), 3,90-3,92 (4H, м), 7,09 (1H, с, Ar), 8,41 (1H, с, Ar), 8,43 (1H, с, Ar) и 9,36 (1H, с, Ar)..МС(ИЭР+): MH+ = 489,09.
Пример 282 N-Этил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 365
К раствору 2-(BOC-амино)-5-бромпиридина (500 мг) в THF (20 мл) при 0°C добавляли гидрид натрия (88 мг) и перемешивали реакционную смесь в течение 20 мин. Затем добавляли йодэтан (0,18 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали введением в этилацетат (3×20 мл). Органические слои сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира (5-бромпиридин-2-ил)этилкарбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества.
К раствору сложного трет-бутилового эфира (5-бромпиридин-2-ил)этилкарбаминовой кислоты в виде белого твердого вещества (706 мг) в ДМСО (8 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (953 мг), ацетат калия (691 мг) и Pd(dppf)2Cl2 (96 мг) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали введением в этилацетат (3×30 мл). Органические слои сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали на силикагеле с получением сложного трет-бутилового эфира этил[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты в виде бесцветного масла.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина со сложным трет-бутиловым эфиром этил[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 365. ЯМР: (CDCl3): 1,31 (3H, т, J = 7,2, Me), 2,65-2,68 (4H, м), 2,82 (3H, с, Me), 3,28-3,31 (4H, м), 3,38-3,44 (2H, м, CH2), 3,81 (2H, с, CH2), 3,88-3,90 (4H, м), 3,94-3,97 (4H, м), 4,71-4,74 (1H, м, NH), 6,45 (1H, д, J = 8,7, Ar), 7,12 (1H, с, Ar), 8,46 (1H, дд, J = 8,7 и 2,3, Ar) и 9,19 (1H, д, J = 2,3, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 518,22.
Пример 283 5-(6-((4-((2-Метоксиэтил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 366
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксальдегида с (2-метоксиэтил)метилпиперидин-4-иламином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования с получением [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил]-(2-метоксиэтил)метиламина в виде твердого вещества, который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением 366 в виде не совсем белого твердого вещества (выход 53%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,59-1,70 (2H, м), 1,78-1,81 (2H, м), 2,10 (2H, т, J = 12,3), 2,37 (3H, с), 2,42-2,48 (1H, м), 2,70 (2H, т, J = 5,9), 3,07 (2H, д, J = 11,3), 3,41 (3H, с), 3,49-3,54 (2H, м), 3,78 (2H, с), 3,92-3,94 (4H, м), 3,97-4,00 (4H, м), 4,67 (2H, ушир. с), 6,60 (1H, д, J = 8,9), 7,13 (1H, с), 8,51 (1H, дд, J = 8,6 и 2,2), 9,20 (1H, д, J = 1,6). МС(ИЭР+): MH+ = 498.
Пример 284 5-(6-((4-((2-Метоксиэтил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиридин-2-амин 367
К раствору 2-(BOC-амино)-5-бромпиридина (3,06 г) в THF (50 мл) добавляли гидрид натрия (538 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли йодметан (0,84 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали введением в дихлорметан (3×30 мл). Органические слои сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира (5-бромпиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты в виде масла.
К раствору сложного трет-бутилового эфира (5-бромпиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты (3,286 г) в THF (50 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (5,15 мл 2,5M раствор в гексанах). После перемешивания при -78°C в течение 20 мин добавляли триизопропилборат (5,31 мл). Реакционную смесь нагревали до -45°C в течение 4 ч, а затем добавляли неопентилгликоль (1,19 г). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч, затем гасили добавлением воды со льдом (70 мл) и экстрагировали введением в дихлорметан (3×40 мл). Органические слои сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали на силикагеле с получением сложного трет-бутилового эфира метил[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксальдегида с (2-метоксиэтил)метилпиперидин-4-иламином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования с получением [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил]-(2-метоксиэтил)метиламина в виде твердого вещества, который приводили во взаимодействие со сложным трет-бутиловым эфиром метил[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением 367 в виде не совсем белого твердого вещества (выход 35%). ЯМР (ДМСО, 400 МГц), 1,38-1,50 (2H, м), 1,60-1,66 (2H, м), 1,97-2,03 (2H, м), 2,09 (2H, с), 2,19 (3H, с), 2,24-2,33 (1H, м), 2,55 (2H, дд, J = 7,8 и 6,2), 2,84 (3H, д, J = 4,8), 2,88-2,94 (2H, м), 3,31-3,36 (2H, м), 3,71 (2H, с), 3,75-3,79 (4H, м), 3,86-3,89 (4H, м), 6,50 (1H, д, J = 8,8), 6,90-6,94 (1H, м), 7,43 (1H, с), 8,26 (1H, дд, J = 8,8 и 2,3), 9,00 (1H, д, J = 2,1). МС(ИЭР+): MH+ = 512.
Пример 285 5-(6-((4-((2-Метоксиэтил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиримидин-2-амин 368
К раствору сложного трет-бутилового эфира [5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]карбаминовой кислоты (457 мг, 1,43 ммоль, 1 экв.) в безводном тетрагидрофуране при 0°C добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 69 мг, 1,7 ммоль, 1,3 экв.) и перемешивали в течение 20 мин при 0°C, после чего добавляли йодметан (134 мкл, 2,1 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор экстрагировали введением в этилацетат (20 мл), промывали водой (20×20 мл), после чего сушили MgSO4 и упаривали. Полученное оранжевое твердое вещество (сложный терт-бутиловый эфир метил[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-карбаминовой кислоты) использовали неочищенным.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксальдегида с (2-метоксиэтил)метилпиперидин-4-иламином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования с получением [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил]-(2-метоксиэтил)метиламина в виде твердого вещества, который приводили во взаимодействие со сложным трет-бутиловым эфиром метил[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]карбаминовой кислоты в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество очищали по методу масс-селективной хроматографии с получением 368 в виде не совсем белого твердого вещества (выход 14%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,59-1,62 (2H, м), 1,64-1,67 (2H, м), 2,04-2,07 (2H, м), 2,34 (3H, с), 2,37-2,42 (1H, м), 2,66-2,69 (2H, м), 3,02-3,05 (2H, м), 3,10 (3H, д, J = 4,8), 3,37 (3H, с), 3,48-3,51 (2H, м), 3,74 (2H, с), 3,87-3,89 (4H, м), 3,93-3,95 (4H, м), 5,33-5,34 (1H, м), 7,10 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 513.
Пример 286 N-Метил-5-(6-((метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 369
Следуя изложенным в этом документе общим методикам получали 369. МС(ИЭР+): MH+ = 469,6.
Пример 287 4-Метил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 370
К раствору 2-амино-5-бром-4-метилпиридина (300 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли диметиламинопиридин (10 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (770 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали введением в дихлорметан (3×20 мл). Органические слои сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали на силикагеле с получением ди-трет-бутил-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)имидодикарбоната в виде желтого масла, которое отверждалось при отстаивании.
К раствору ди-трет-бутил-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)имидодикарбоната (564 мг) в ДМСО (8 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (592 мг), ацетат калия (429 мг) и Pd(dppf)2Cl2 (60 мг) и нагревали реакционную смесь при 80°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали на воду и экстрагировали продукт введением в этилацетат (3×20 мл). Органические слои сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали на силикагеле с получением 2-ди-трет-бутил-имидодикарбонат-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридина в виде масла.
Осуществляли взаимодействие 2-ди-трет-бутил-имидодикарбонат-4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридина с 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 370. ЯМР: (CDCl3): (400 МГц, CDCl3): 2,51 (3H, с, Me), 2,57-2,59 (4H, м), 2,72 (3H, с, Me), 3,19-3,20 (4H, м), 3,73 (2H, с, CH2), 3,78-3,80 (4H, м), 3,82-3,84 (4H, м), 2,21 (2H, с, NH2), 6,31 (1H, с, Ar), 7,06 (1H, с, Ar) и 8,65 (1H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 504,18.
Пример 288 4-(2-(5,6-Диметилпиридин-3-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин 371
К раствору 2,3-лутидина (0,51 мл) в дымящей серной кислоте (10 мл) при 155°C в течение 2 ч по каплям добавляли бром (0,3 мл). Реакционную смесь затем нагревали при 155°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали на лед и корректировали значение pH до 10 добавлением водного раствора гидроксида натрия. Продукт экстрагировали введением в этилацетат (3×40 мл), органические слои сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали на силикагеле с получением 5-бром-2,3-диметилпиридина в виде желтого масла.
К раствору 5-бром-2,3-диметилпиридина (170 мг) в ДМСО (5 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (371 мг), ацетат калия (269 мг) и Pd(dppf)2Cl2 (37 мг) и нагревали реакционную смесь при 80°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали на воду и экстрагировали продукт введением в этилацетат (3×20 мл). Органические слои сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением 2,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридина в виде масла.
Осуществляли взаимодействие 2,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридина с 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 371. ЯМР: (CDCl3): (400 МГц, CDCl3): 2,40 (3H, с, Me), 2,59 (3H, с, Me), 2,63-2,68 (4H, м), 2,82 (3H, с, Me), 3,29-3,31 (4H, м), 3,84 (2H, с, CH2), 3,90-3,92 (4H, м), 3,98-4,00 (4H, м), 7,17 (1H, с, Ar), 8,41 (1H, с, Ar) и 9,35 (1H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 503,15.
Пример 289 3,4-Диметил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 372
К раствору 2-амино-5-бром-3,4-диметилпиридина (300 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли диметиламинопиридин (9 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (717 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали введением в дихлорметан (2×20 мл). Органические слои сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали на силикагеле с получением ди-трет-бутил-(5-бром-3,4-диметилпиридин-2-ил)имидодикарбоната в виде белого твердого вещества.
К раствору ди-трет-бутил-(5-бром-3,4-диметилпиридин-2-ил)имидодикарбоната (597 мг) в ДМСО (8 мл) добавляли бис(пинаколато)дибор (605 мг), ацетат калия (438 мг) и Pd(dppf)2Cl2 (61 мг) и перемешивали реакционную смесь при 80°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (20 мл) и экстрагировали введением в этилацетат (3×30 мл). Органические слои сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали на силикагеле с получением 2-ди-трет-бутилимидодикарбонат-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридина.
Осуществляли взаимодействие 2-ди-трет-бутилимидодикарбонат-3,4-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридина с 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 372. ЯМР: (CDCl3): (400 МГц, CDCl3): 2,02 (3H, с, Me), 2,51 (3H, с, Me), 2,66-2,69 (4H, м), 2,82 (3H, с, Me), 3,29-3,32 (4H, м), 3,81 (2H, с, CH2), 3,81-3,88 (4H, м), 3,92-3,95 (4H, м), 4,53 (2H, с, NH2), 7,17 (1H, с, Ar) и 8,45 (1H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 518,23.
Пример 290 (S)-2-Гидрокси-1-(4-((2-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 373
Осуществляли взаимодействие трет-бутил-4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (75 мг) с 83 мг трет-бутилметил(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамата в соответствии с общей методикой A. Неочищенный промежуточный продукт экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали досуха, а затем обрабатывали TFA для удаления трет-бутоксикарбонильных групп. Осуществляли взаимодействие неочищенной TFA-соли N-метил-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина с L-молочной кислотой в соответствии с общей методикой B с получением 44,2 мг 373 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 498,3 (M+).
Пример 291 (S)-2-Гидрокси-1-(4-((2-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 374
Осуществляли взаимодействие трет-бутил-4-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат (75 мг) с 83 мг трет-бутилметил(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамата в соответствии с общей методикой A. Неочищенный промежуточный продукт экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали досуха, а затем обрабатывали TFA для удаления трет-бутоксикарбонильных групп.
Осуществляли взаимодействие неочищенной TFA-соли N-метил-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина с L-молочной кислотой в соответствии с общей методикой B с получением 46 мг 374 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 498,3 (M+).
Пример 292 (S)-2-Гидрокси-1-(4-((7-метил-2-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 375
Осуществляли взаимодействие трет-бутил-4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (84 мг) с 90 мг трет-бутилметил(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамата в соответствии с общей методикой A. Неочищенный промежуточный продукт экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали досуха, а затем обрабатывали TFA для удаления трет-бутоксикарбонильных групп.
Осуществляли взаимодействие неочищенной TFA-соли N-метил-5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина с L-молочной кислотой в соответствии с общей методикой B с получением 56 мг 375 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 512,3 (M+).
Пример 293 3-Хлор-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 376
Осуществляли взаимодействие 4-(2-хлор-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолина (0,8 г, 1,7 ммоль) с 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (0,6 г) в соответствии с общей методикой сочетания по Сузуки с получением 376 (0,8 г) после очистки на силикагеле (0-15% MeOH в CH2Cl2) МС (Q1) 524 (M+).
Пример 294 3-Хлор-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 377
Осуществляли взаимодействие 4-(2-хлор-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина (100 мг) с 3-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином (83 мг) в соответствии с общей методикой сочетания по Сузуки с получением 377 (22 мг) после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 524 (M+).
Пример 295 3-Метил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 378
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина и 3-метил-2-аминопиридинбороновой кислоты в соответствии с общей методикой A (сочетание по Сузуки) с получением 378 с выходом 80% после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 504,2 (M+), чистота 100% при 254 нм, 1H-ЯМР (ДМСО).
Пример 296 4-Метил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 379
2-Хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (225 мг) проводили сочетание с 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил(1,3,2-диоксаборолан-2-ил))пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A с получением 42 мг 379. МС (Q1) 505,2 (M+).
Пример 297 1-((2-(2-(Метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пирролидин-3-ол 380
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида (1,1 г, 3,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли пирролидин-3-ол (5,4 ммоль) и AcOH (3,9 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли Na(OAc)3BH (4,6 ммоль), а затем перемешивали смесь в течение 72 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3. Органический слой разделяли и экстрагировали водный слой CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали по методу хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в CH2Cl2) с получением 1-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пирролидин-3-ола (0,5 г). МС (Q1) 355 (M+).
1-((2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пирролидин-3-ол (235 мг, 0,67 ммоль) использовали в реакции сочетания по Сузуки с трет-бутилметил(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)карбаматом (311 мг, 0,93 ммоль) в соответствии с общей методикой сочетания по Сузуки с получением 380 (83 мг) после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 428 (M+).
Пример 298 1-((2-(2-(Метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ол 381
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида (1,1 г, 3,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли пиперидин-4-ол (5,4 ммоль) и AcOH (3,9 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли Na(OAc)3BH (4,6 ммоль) и перемешивали смесь в течение 72 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3. Органический слой разделяли и экстрагировали водный слой CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенную реакционную смесь очищали по методу хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в CH2Cl2) с получением 1-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ола (0,6 г). МС (Q1) 369 (M+).
1-((2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ол (187 мг, 0,5 ммоль) использовали в реакции сочетания по Сузуки с трет-бутилметил(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил)карбаматом (238 мг, 0,7 ммоль) в соответствии с общей методикой сочетания по Сузуки с получением 381 (53 мг) после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 442 (M+).
Пример 299 1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-4-метилпиперидин-4-ол 382
К BOC-пиперидону (2,5 г) в безводном эфире (50 мл) медленно добавляли метилмагнийбромид (3,0M раствор в эфире, 4,4 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры возгонки в течение 16 часов, охлаждали и добавляли 15 мл 2M HCl. Эфирный слой собирали, промывали водой, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме. Остаток очищали по методу флэш-хроматографии с получением сложного трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты. Путем отщепления BOC-группы добавлением 2M HCl в эфире получали 4-метилпиперидин-4-ол.
Путем осуществления взаимодействия 4-метилпиперидин-4-ола с 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 с использованием стандартных условий восстановительного аминирования получали 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-4-метилпиперидин-4-ол, который приводили во взаимодействие с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 382. 400 МГц 1H-ЯМР CDCl3: 9,21 (с, 2H, 2×Ar): 7,19 (с, 1H, ArH); 5,17 (ушир. с, NH2): 3,95 (т, 4H, 2×CH2, J = 4,7 Гц); 3,80 (т, 4H, 2×CH2, J = 4,7 Гц); 3,76 (с, 2H, CH2); 2,60-2,54 (м, 2H, CH2); 2,44 (т, 2H, CH2, J = 10,9 Гц); 1,69-1,62 (м, 2H, CH2); 1,55 (д, 2H, CH2, J = 16,1 Гц); 1,20 (с, 3H, Me); 1,12 (с, 1H, OH). ЖХ-МС (m+1) = 442,13.
Пример 300 N-(5-(6-((4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 383
Осуществляли взаимодействие 5-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]пиридин-2-иламина с избытком уксусного ангидрида в DCM и триэтиламином при комнатной температуре в течение ночи с получением 383. (CDCl3): 2,17 (3H, с), 2,56-2,59 (4H, м), 2,73 (3H, с), 3,20-3,23 (4H, м), 3,74 (2H, с), 3,81-3,84 (4H, м), 3,87-3,90 (4H, м), 7,08 (1H, с), 7,89 (1H, с), 8,19 (1H, д), 8,62 (1H, д), 9,22 (1H, с). (ИЭР+): MH+ 532,22 (30%).
Пример 301 N-метил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 384
К раствору 2-(BOC-амино)-5-бромпиридина (3,06 г) в THF (50 мл) добавляли гидрид натрия (538 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавляли йодметан (0,84 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали введением в дихлорметан (3×30 мл). Органические слои сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира (5-бромпиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты в виде масла.
К раствору сложного трет-бутилового эфира (5-бромпиридин-2-ил)метилкарбаминовой кислоты (3,286 г) в THF (50 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (5,15 мл 2,5M раствор в гексанах). После перемешивания при -78°C в течение 20 мин добавляли триизопропилборат (5,31 мл). Реакционную смесь нагревали до -45°C в течение 4 ч, а затем добавляли неопентилгликоль (1,19 г). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 16 ч, а затем гасили добавлением воды со льдом (70 мл) и экстрагировали введением в дихлорметан (3×40 мл). Органические слои сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали на силикагеле с получением сложного трет-бутилового эфира [5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)пиридин-2-ил]метилкарбаминовой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества, который приводили во взаимодействие с 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидином в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 384. ЯМР: (CDCl3): 2,65-2,68 (4H, м), 2,81 (3H, с, Me), 3,02 (3H, д, J = 5,2, NMe), 3,28-3,30 (4H, м), 3,81 (2H, с), 3,88-3,90 (4H, м), 3,94-3,97 (4H, м), 4,78-4,80 (1H, м, NH), 6,46 (1H, д, J = 8,8, Ar), 7,12 (1H, с, Ar), 8,48 (1H, дд, J = 2,0 и 8,8, Ar) и 9,21 (1H, д, J = 2,0, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 504,14.
Пример 302 2-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанол 385
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида (1,1 г, 3,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) добавляли 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин (0,7 мл, 5,4 ммоль) и AcOH (3,9 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли Na(OAc)3BH (4,6 ммоль), а затем перемешивали смесь в течение 72 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3. Органический слой разделяли и экстрагировали водный слой CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. 2-(4-((2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанол очищали по методу хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в CH2Cl2) с получением 2-(4-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанола (0,8 г). МС (Q1) 398 (M+).
2-(4-((2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанол (175 мг) использовали в реакции сочетания по Сузуки с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином в соответствии с общей методикой сочетания по Сузуки с получением 385 (20 мг) после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 457 (M+).
Пример 303 N,N-Диметил-2-(5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-илокси)этанамин 386
К раствору N,N-диметилэтаноламина (0,36 мл) в THF (15 мл) добавляли гидрид натрия (145 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 минут добавляли 5-бром-2-хлорпиримидин (500 мг) и нагревали смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь экстрагировали введением в 2M водный раствор HCl (30 мл) и промывали этилацетатом (30 мл). Водный слой делали щелочным путем добавления карбоната натрия и экстрагировали продукт введением в этилацетат (3×30 мл). Органические слои сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением [2-(5-бромпиридин-2-илокси)этил]диметиламина в виде белого твердого вещества.
К раствору [2-(5-бромпиридин-2-илокси)этил]диметиламина (260 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли бис(трибутилолово) (1,07 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (61 мг) и хлорид лития (134 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением диметил[2-(5-трибутилстаннанилпиридин-2-илокси)этил]амина в виде желтого масла.
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина (90 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли диметил[2-(5-трибутилстаннанилпиридин-2-илокси)этил]амин (184 мг) и бромид меди (I)-диметилсульфид (83 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (12 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 386. ЯМР: (CDCl3): 2,22 (6H, с, Me), 2,50-2,52 (4H, м), 2,66-2,69 (5H, м), 3,13-3,15 (4H, м), 3,68 (2H, с, CH2), 3,73-3,76 (4H, м), 3,81-3,84 (4H, м), 4,40-4,44 (2H, м), 7,01 (1H, с, Ar) и 9,31 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 563,18.
Пример 304 4-(6-((4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(6-фенилпиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин 387
К раствору 2,5-дибромпиридина (1,00 г) в толуоле (10 мл) и этаноле (5 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (515 мг), карбонат натрия (1,34 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (24 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали введением в этилацетат (2×30 мл). Органические слои промывали солевым раствором (40 мл), сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали на силикагеле с получением 5-бром-2-фенилпиридин в виде белого твердого вещества.
К раствору 5-бром-2-фенилпиридина (500 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли бис(трибутилолово) (2,16 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (123 мг) и хлорид лития (272 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 2-фенил-5-трибутилстаннанилпиридина в виде желтого масла.
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина (90 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли 2-фенил-5-трибутилстаннанилпиридин (180 мг) и бромид меди (I)-диметилсульфид (84 мг), и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (12 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 387. ЯМР: (CDCl3): 2,65-2,69 (4H, м), 2,82 (3H, с, Me), 3,28-3,32 (4H, м), 3,84 (2H, с, CH2), 3,90-3,93 (4H, м), 4,00-4,02 (4H, м), 7,18 (1H, с, Ar), 7,45-7,53 (3H, м, Ar), 7,85 (1H, д, J = 8,5, Ar), 8,09-8,12 (2H, м, Ar), 8,76 (1H, д, J = 8,5, Ar) и 9,72 (1H, д, J = 1,2, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 551,14.
Пример 305 (S)-2-Гидрокси-1-(4-((2-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 388
К 10 г трет-бутил-5-бромпиридин-2-илкарбамату добавляли 50 мл DMF и 20 г карбоната цезия. К реакционной смеси при перемешивании при комнатной температуре медленно добавляли 4 мл метилйодид. Исходя из данных ТСХ, реакция завершалась приблизительно через 30 минут. Большую часть DMF концентрировали в условиях высокого вакуума и реакционную смесь последовательно экстрагировали этилацетатом и водой. Органический слой концентрировали и очищали по методу ISCO, используя 0-30% градиент (H/E) в течение 25 мин. Содержащие продукт фракции концентрировали с получением 9,85 г прозрачного масла. К раствору 9,5 г трет-бутил-5-бромпиридин-2-ил(метил)карбамата в 60 мл ДМСО добавляли 13 г бис(пинаколато)дибора, 9,7 г KOAc и 1,4 г комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (1/1) и нагревали реакционную смесь при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением черного масла. Смесь очищали по методу ISCO; продукт выходил при 12% EtOAc. Чистые фракции концентрировали с получением 11,94 г трет-бутилметил(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамата в виде кристаллического белого твердого вещества. По методу ЯМР определялось наличие 30 мас.% остаточного бис(пинаколато)дибора.
Трет-бутил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-илкарбамат (250 мг) растирали с 3 эквивалентами метилйодида и карбонатом цезия при комнатной температуре в течение 1 часа. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой. Начальный органический слой отбрасывали. Водный слой подкисляли до pH 5 и экстрагировали продукт из водного слоя этилацетатом. Этот органический слой сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 150 мг неочищенного трет-бутилметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-илкарбамата.
Осуществляли взаимодействие трет-бутил-4-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (50 мг) с трет-бутилметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-илкарбаматом в соответствии с общей методикой A. Этот неочищенный промежуточный продукт растирали с TFA в течение 30 минут, а затем упаривали досуха.
В соответствии с общей методикой B осуществляли взаимодействие неочищенной TFA-соли N-метил-5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина с L-молочной кислотой с получением 28,3 мг 388 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 499,3 (M+).
Пример 306 (S)-2-Гидрокси-1-(4-((7-метил-2-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он 389
Трет-бутил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-илкарбамат (250 мг) растирали с 3 эквивалентами метилйодида и карбонатом цезия при комнатной температуре в течение 1 часа. Неочищенную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и водой. Начальный органический слой отбрасывали. Водный слой подкисляли до pH 5 и экстрагировали продукт из водного слоя этилацетатом. Этот органический слой сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 150 мг неочищенного трет-бутилметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-илкарбамата.
Осуществляли взаимодействие трет-бутил-4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (50 мг) с трет-бутилметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-илкарбаматом в соответствии с общей методикой A. Этот неочищенный промежуточный продукт растирали с TFA в течение 30 минут, а затем упаривали досуха.
В соответствии с общей методикой B осуществляли взаимодействие неочищенной TFA-соли N-метил-5-(7-метил-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)_метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина с L-молочной кислотой с получением 24,5 мг 389 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 513,3 (M+).
Пример 307 5-(6-(1,4'-бипиперидин-1'-илметил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 390
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида с 4-пиперидинопиперидином с использованием общей методики восстановительного аминирования с получением 1'-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)-[1,4']бипиперидинила, который приводили во взаимодействие со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 390. ЯМР: (CDCl3):1,45-1,48 (2H, м), 1,52-1,56 (6H, м), 1,79-1,81 (2H, м), 2,02-2,05 (2H, м), 2,25-2,27 (1H, м), 2,53-2,56 (4H, м), (3,06 (2H, д), 3,72 (2H, с), 3,86-3,90 (4H, м), 3,95-3,99 (4H, м), 5,25 (2H, с, br.), 7,10 (1H, с), 9,30 (1H, с). МС(ИЭР) m/z 495 (MH+, 100%).
Пример 308 N-Изопропил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 391
К раствору 5-бром-2-хлорпиримидина (600 мг) в THF (10 мл) добавляли изопропиламин (5,30 мл) и нагревали реакционную смесь при 65°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 2M водную HCl (30 мл) и промывали дихлорметаном (30 мл). Водный слой делали щелочным путем добавления карбоната натрия и экстрагировали продукт введением в дихлорметан (3×20 мл). Органические слои сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением (5-бромпиридин-2-ил)изопропиламина в виде не совсем белого твердого вещества.
К раствору (5-бромпиридин-2-ил)изопропиламина (490 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли бис(трибутилолово) (2,29 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (131 мг) и хлорид лития (288 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением изопропил-(5-трибутилстаннанилпиридин-2-ил)амина в виде желтого масла.
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (90 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли изопропил-(5-трибутилстаннанилпиридин-2-ил)амин (173 мг) и бромид меди (I)-диметилсульфид (84 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (12 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 391. ЯМР: (CDCl3): 1,24 (6H, д, J = 7,0, Me), 2,59-2,62 (4H, м), 2,73 (3H, с, Me), 3,21-3,24 (4H, м), 3,78-3,81 (6H, м), 3,92-3,95 (4H, м), 4,14-4,19 (1H, м, CH), 5,19 (1H, д, J = 7,5, NH), 7,21 (1H, с, Ar) и 9,19 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 533,48.
Пример 309 N-Этил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 392
Раствор 5-бром-2-хлорпиримидина (300 мг) в этиламине (10 мл 2M раствора в THF) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в 2M водную HCl (30 мл) и промывали дихлорметаном (30 мл). Водный слой делали щелочным путем добавления карбоната натрия и экстрагировали продукт введением в дихлорметан (3×20 мл). Органические слои сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением (5-бромпиридин-2-ил)этиламина в виде не совсем белого твердого вещества.
К раствору (5-бромпиридин-2-ил)этиламина (364 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли бис(трибутилолово) (1,82 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (104 мг) и хлорид лития (229 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением этил-(5-трибутилстаннанилпиридин-2-ил)амина в виде желтого масла.
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина (90 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли этил-(5-трибутилстаннанилпиридин-2-ил)амин (167 мг) и бромид меди (I)-диметилсульфид (84 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (12 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 392. ЯМР: (CDCl3): 1,16 (3H, т, J = 7,0, Me), 2,56-2,59 (4H, м), 2,72 (3 H, с, Me), 3,19-3,22 (4H, м), 3,39-3,50 (2H, м, CH2), 3,72 (2H, с, CH2), 3,80-3,87 (4H, м), 4,02-4,08 (4H, м), 5,23-5,26 (1H, м), 7,04 (1H, с, Ar) и 9,19 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 519,27.
Пример 310 5-(6-((Метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 393
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида с 1-метил-4-(метиламино)пиперидином с использованием общей методики восстановительного аминирования с получением (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)метил(1-метилпиперидин-4-ил)амина, который приводили во взаимодействие со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 393. ЯМР: (CDCl3): 1,61-1,64 (2H, м), 1,79-1,86 (2H, м), 1,91-1,96 (2H, м), 2,27 (3H, с), 2,31 (3H, с), 2,48-2,52 (1H, м), 2,92 (2H, д), 3,81 (2H, с), 3,85-3,89 (4H, м), 3,92-3,96 (4H, м), 5,23 (2H, ушир. с,), 7,12 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС ИЭР m/z 455 (MH+, 100%).
Пример 311 N-Изопропил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 394
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина (90 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли изопропил-(5-трибутилстаннанилпиридин-2-ил)амин (173 мг) и бромид меди (I)-диметилсульфид (84 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (12 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 394. ЯМР: (CDCl3): 1,21 (6H, д, J = 6,5, Me), 2,56-2,59 (4H, м), 2,73 (3H, с, Me), 3,19-3,22 (4H, м), 3,73 (2H, с), 3,78-3,80 (4H, м), 3,85-3,87 (4H, м), 4,08-4,18 (1H, м), 5,15 (1H, д, J = 7,0, NH), 7,05 (1H, с, Ar) и 9,19 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 533,28.
Пример 312 N-Этил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 395
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (152 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли этил-(5-трибутилстаннанилпиридин-2-ил)амин (283 мг) и бромид меди (I)-диметилсульфид (142 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (20 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 395. ЯМР: (CDCl3): 1,21 (3H, т, J = 7,2, Me), 2,59-2,62 (4H, м), 2,74 (1H, с, Me), 3,21-3,24 (4H, м), 3,41-3,50 (2H, м, CH2), 3,79 (2H, с), 3,80-3,81 (4H, м), 3,93-3,96 (4H, м), 5,23-5,25 (1H, м, NH), 7,22 (1H, с, Ar) и 9,20 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 519,26.
Пример 313 5-(6-((4-(Бензил(метил)амино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 396
К смеси 1-BOC-4-пиперидона (505 мг) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли N-бензилметиламин (0,39 мл), а затем триметилортоформиат (0,83 мл). Через 1 час добавляли триацетоксиборгидрид натрия (805 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 суток при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли дихлорметаном, промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме с получением сложного трет-бутилового эфира 4-(бензилметиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(бензилметиламино)пиперидин-1-карбоновой кислоты растворяли в DCM и метаноле и добавляли 2,0M HCl в эфире. Спустя 3 часа растворитель удаляли в вакууме и остаток перекристаллизовывали из этилацетата/метанола с получением бензилметилпиперидин-4-иламина (гидрохлорид).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида с бензилметилпиперидин-4-иламином (гидрохлорид) с использованием общей методики восстановительного аминирования с получением бензил[1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил]метиламина, который приводили во взаимодействие со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 396. ЯМР (CDCl3); 1,65-1,73 (2H, м), 1,79-1,83 (2H, м), 2,05-2,09 (2H, м), 2,20 (3H, с), 2,45-2,47 (1H, м); 3,02 (2H, д), 3,60 (2H, с), 3,78 (2H, с), 3,85-3,89 (4H, м), 3,92-3,96 (4H, м), 5,23 (2H, с, br.), 7,12 (1H, с), 7,23-7,24 (1H, м), 7,31-7,33 (4H, м), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР) m/z 531 (MH+, 100%).
Пример 314 5-(6-((4-((2-Метоксиэтил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 397
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида с (2-метоксиэтил)метилпиперидин-4-иламином с использованием общей методики восстановительного аминирования с получением [1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-ил]-(2-метоксиэтил)метиламина, который приводили во взаимодействие со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 397. ЯМР (CDCl3); 1,55-1,58 (2H, м), 1,71-1,74 (2H, м), 2,02-2,05 (2H, м), 2,30 (3H, с), 2,41-2,43 (1H, м), 2,62 (2H, т), 3,00 (2H, д), 3,39 (3H, с), 3,46 (2H, т), 3,75 (2H, с), 3,85-3,89 (4H, м), 3,92-3,96 (4H, м), 5,23 (2H, ушир. с,), 7,12 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС ИЭР m/z 499 (MH+, 100%).
Пример 315 (R)-1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 398
Осуществляли взаимодействие трет-бутил-4-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (4,08 г) с 2,79 г 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина в соответствии с общей методикой A с получением 4,38 г трет-бутил-4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата. Этот неочищенный промежуточный продукт (150 мг) подвергали процедурам в соответствии с общей методикой D, а затем приводили во взаимодействие с 84 мг D-молочной кислоты в соответствии с общей методикой B с получением 28 мг 398 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 485,3 (M+).
Пример 316 (R)-1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 399
Осуществляли взаимодействие трет-бутил-4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (1,49 г) с 985 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина в соответствии с общей методикой A с получением 1,62 г трет-бутил-4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата. Этот неочищенный промежуточный продукт (150 мг) подвергали процедурам в соответствии с общей методикой D, а затем приводили во взаимодействие с 84 мг D-молочной кислоты в соответствии с общей методикой B с получением 106,3 мг 399 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 499,3 (M+).
Пример 317 (R)-1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 400
Осуществляли взаимодействие трет-бутил-4-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (2,4 г) с 1,64 г 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина в соответствии с общей методикой A с получением 2,4 г трет-бутил-4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата. Этот неочищенный промежуточный продукт (150 мг) подвергали процедурам в соответствии с общей методикой D, а затем приводили во взаимодействие с 84 мг D-молочной кислоты в соответствии с общей методикой B с получением 102,5 мг 400 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 485,2 (M+).
Пример 318 N-(5-(6-((4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)тиазол-2-ил)ацетамид 401
Суспензию 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (201 мг, 0,465 ммоль), сложного трет-бутилового эфира (5-трибутилстаннилтиазол-2-ил)карбаминовой кислоты (341 мг, 0,7 ммоль) и Pd(PPh3)4 (27 мг, 0,023 ммоль) в безводном DMA нагревали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 10 мин. Путем экстрагирования этилацетатом/водой и очистки на силикагеле с использованием 10% метанола в этилацетате в качестве элюента получали 5-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]тиазол-2-иламин в виде не совсем белого твердого вещества (84 мг, 36%).
К раствору 5-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]тиазол-2-иламина (12 мг, 0,024 ммоль) в THF (1 мл) при к.т. добавляли триэтиламин (8 мкл, 0,053 ммоль, 2 экв.) и ацетилхлорид (2 мкл, 0,026 ммоль, 1,1 экв.) и оставляли реакционную смесь перемешиваться при к.т. в течение ночи. Раствор экстрагировали введением в этилацетат (10 мл), промывали водой (2×10 мл) и сушили над MgSO4. Неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением 401 в виде желтого твердого вещества (7 мг, выход 54%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,34 (3H, с), 2,69 (4H, т, J = 4,8), 2,83 (3H, с), 3,22 (4H, т, J = 4,8), 3,89-3,91 (6H, м), 4,03 (4H, т, J = 4,8), 7,33 (1H, с), 8,23 (1H, с), 9,44 (1H, ушир. с). МС(ИЭР+): MH+ = 538.
Пример 319 1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-4-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол 402
К раствору nBuLi (2,5М в гексанах, 2,00 мл) при -50°C добавляли 2-бромпиридин (780 мг) в безводном эфире (10 мл). Спустя 10 минут добавляли эфирный раствор BOC-пиперидона (1,16 г) и постепенно реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Спустя 1 час реакционную смесь гасили добавлением раствора хлорида аммония, экстрагировали эфиром, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме с получением масла, которое очищали по методу флэш-хроматографии с получением сложного трет-бутилового эфира 4'-гидрокси-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Η-[2,4']бипиридинил-1'-карбоновой кислоты. Путем расщепления BOC-группы добавлением HCl получали 2',3',5',6'-тетрагидро-1'H-[2,4']бипиридинил-4'-ол.
Путем осуществления взаимодействия 2',3',5',6'-тетрагидро-1'H-[2,4']бипиридинил-4'-ола с 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 с использованием стандартных условий восстановительного аминирования получали 1'-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-2',3',5',6'-тетрагидро-1'Η-[2,4']бипиридинил-4'-ол, который приводили во взаимодействие с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 402. 400 МГц 1H-ЯМР CDCl3 9,16 (с, 2H); 8,47 (д, 1H, J = 4,8 Гц); 7,70 (т, 1H, J = 7,7 Гц); 7,45 (д, 1H, J = 7,9 Гц); 7,26 (с, 1H); 7,19 (т, 1H, J = 6,2 Гц); 4,00 (т, 4H, J = 4,6 Гц); 3,87 (с, 2H); 3,85 (т, 4H, J = 4,7 Гц); 2,875 (д, 2H, J = 11,0 Гц); 2,63 (т, 2H, J = 11,2 Гц); 2,16 (м, 2H); 1,63 (д, 2H, J = 12,6 Гц). ЖХ-МС (m+1) = 505,18.
Пример 320 4-(6-((4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(5-фенилпиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин 403
К раствору 3,5-дибромпиридина (1,00 г) в толуоле (10 мл) и этаноле (5 мл) добавляли фенилбороновую кислоту (515 мг), карбонат натрия (1,34 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (24 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь гасили водой (30 мл) и экстрагировали введением в этилацетат (2×30 мл). Органические слои промывали солевым раствором (40 мл), сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали на силикагеле с получением 3-бром-5-фенилпиридина в виде белого твердого вещества.
К раствору 3-бром-5-фенилпиридина (300 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли бис(трибутилолово) (1,30 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (74 мг) и хлорид лития (163 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 3-фенил-5-трибутилстаннанилпиридина в виде желтого масла.
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина (135 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли 3-фенил-5-трибутилстаннанилпиридин (270 мг) и бромид меди (I)-диметилсульфид (125 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (18 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 403. ЯМР: (CDCl3): 3,17 (3H, с, Me), 3,93-3,95 (4H, м), 4,13-4,16 (4H, м), 5,28 (2H, с, NH), 7,83 (1H, т, J = 7,0, Ar), 7,92 (1H, с, Ar), 8,26 (2H, тд, J = 7,7 и 1,5, Ar), 8,53-8,54 (1H, м, Ar) и 9,30 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ 497,08.
Пример 321 (S)-5-(6-((4-(2-Гидроксипропаноил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиколинонитрил 404
Осуществляли взаимодействие трет-бутил-4-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (75 мг) со сложным 6-цианопиридин-3-ил-3-бороновым эфиром в соответствии с общей методикой A. Этот неочищенный промежуточный продукт подвергали процедурам в соответствии с общей методикой D, в которой осуществляли взаимодействие неочищенной HCl-соли 5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбонитрила с L-молочной кислотой в соответствии с общей методикой B с получением 7 мг 404 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 494,2 (M+).
Пример 322 (S)-5-(6-((4-(2-Гидроксипропаноил)пиперазин-1-ил)метил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиколинонитрил 405
Осуществляли взаимодействие трет-бутил-4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (75 мг) со сложным 6-цианопиридин-3-ил-3-бороновым эфиром в соответствии с общей методикой A. Этот неочищенный промежуточный продукт подвергали процедурам в соответствии с общей методикой D, в которой осуществляли взаимодействие неочищенной HCl-соли 5-(7-метил-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбонитрила с L-молочной кислотой в соответствии с общей методикой B с получением 8,6 мг 405 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 508,2 (M+).
Пример 323 (S)-1-(4-((2-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 406
Осуществляли взаимодействие трет-бутил-4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (75 мг) с 2,4-диметоксипиримидин-5-ил-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Этот неочищенный промежуточный продукт подвергали процедурам в соответствии с общей методикой D, в которой осуществляли взаимодействие неочищенной HCl-соли 2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина с L-молочной кислотой в соответствии с общей методикой B с получением 17,2 мг 406 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 544,2 (M+).
Пример 324 (S)-1-(4-((2-(2-(Диметиламино)пиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 407
Осуществляли взаимодействие трет-бутил-4-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата (100 мг) со сложным пинаколиновым эфиром 2-(диметиламино)пиримидин-5-ил-5-бороновой кислоты (70 мг) в соответствии с общей методикой A. Этот неочищенный промежуточный продукт подвергали процедурам в соответствии с общей методикой D, в которой осуществляли взаимодействие 100 мг неочищенной HCl-соли N,N-диметил-5-(7-метил-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина с 60 мг L-молочной кислоты в соответствии с общей методикой B с получением 25,5 мг 407 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 527,3 (M+).
Пример 325 1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-4-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ол 408
К раствору тиазола (470 мг) в безводном THF (10 мл) при -78°C добавляли nBuLi (2,5М в гексанах, 2,21 мл). Спустя 30 минут добавляли BOC-пиперидон (1 г), и постепенно нагревали реакционную смесь до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили водой, экстрагировали этилацетатом, сушили (MgSO4) и удаляли растворитель в вакууме с получением масла, которое очищали по методу флэш-хроматографии с получением сложного трет-бутилового эфира 4-гидрокси-4-тиазол-2-илпиперидин-1-карбоновой кислоты. Путем расщепления BOC-группы добавлением HCl получали 4-тиазол-2-илпиперидин-4-ол.
Путем осуществления взаимодействия 4-тиазол-2-илпиперидин-4-ола с 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 с использованием стандартных условий восстановительного аминирования получали 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-4-тиазол-2-илпиперидин-4-ол, который приводили во взаимодействие с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 408. 400 МГц 1H-ЯМР CDCl39,30 (с, 2H); 7,76 (д, 1H, J = 3,3 Гц); 7,325 (д, 1H, J = 3,3 Гц); 7,31 (с, 1H); 5,23 (с, NH2); 4,07-3,90 (м, 8H); 2,92 (д, 2H, J = 11,7 Гц); 2,66 (т, 2H); 2,36 (м, 2H); 1,95 (д, 2H, J = 11,6 Гц). ЖХ-МС (m+1) = 511,14.
Пример 326 4-(2-(2-Метилпиримидин-5-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин 409
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина (104 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли 2-метил-5-трибутилстаннанилпиримидин (180 мг) и бромид меди (I)-диметилсульфид (96 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (14 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 409. ЯМР: (CDCl3): 2,67-2,70 (4H, м), 2,82 (3H, с, Me), 2,84 (3H, с, Me), 3,30-3,32 (4H, м), 3,85 (2H, с, CH2), 3,91-3,92 (4H, м), 3,98-4,01 (4H, м), 7,01 (1H, с, Ar) и 9,58 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 490,14.
Пример 327 N-Метил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 410
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидина (80 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли метил(5-трибутилстаннанилпиримидин-2-ил)амин (143 мг) (полученный как описано выше) и бромид меди (I)-диметилсульфид (74 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (10 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 410. ЯМР: (CDCl3): 2,65-2,68 (4H, м), 2,82 (3H, с, Me), 3,12 (3H, д, J = 5,1, Me), 3,29-3,31 (4H, м), 3,82 (2H, с, CH2), 3,89-3,90 (4H, м), 3,94-3,96 (4H, м), 5,30 (1H, кв, J = 5,1, NH), 7,14 (1H, с, Ar) и 9,30 (2H, с, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 505,19.
Пример 328 4-(2-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин 411
К раствору ацетамидина гидрохлорида (6,0 г) в этаноле (20 мл) добавляли этоксид натрия (20 мл 21% раствора в этаноле), нагревали реакционную смесь при 50°C и добавляли мукобромную кислоту (6,82 г) в этаноле (10 мл). После перемешивания при 50°C в течение 1 ч добавляли дополнительную порцию этоксида натрия (10 мл 21% раствора в этаноле) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь фильтровали и упаривали фильтрат в вакууме. Остаток затем обрабатывали 2M водной соляной кислотой (30 мл) и энергично перемешивали в течение 30 минут. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе с получением 5-бром-2-метилпиримидин-4-карбоновой кислоты (1,46 г). Затем ее нагревали при 175°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь очищали по методу перегонки в аппарате Кугельрора с получением 5-бром-2-метилпиримидина в виде белого твердого вещества (746 мг).
К раствору 5-бром-2-метилпиримидина (300 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли бис(трибутилолово) (1,75 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (100 мг) и хлорид лития (221 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 2-метил-5-трибутилстаннанилпиримидина в виде желтого масла.
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (100 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли 2-метил-5-трибутилстаннанилпиримидин (176 мг) и бромид меди (I)-диметилсульфид (94 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (13 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 411. ЯМР: (CDCl3): 2,69-2,72 (4H, м), 2,83 (3H, с, Me), 2,84 (3H, с, Me), 3,31-3,34 (4H, м), 3,90-3,93 (6H, м), 4,06-4,08 (4H, м), 7,37 (1H, Ar) и 9,58 (1H, Ar). МС(ИЭР+): MH+ = 490,15
Пример 329 5-(4-Морфолино-6-((4-(тиофен-2-илсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 412
К 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[2,3-d]пиримидину (150 мг) в безводном DCM (4 мл) и триэтиламине (90 мкл) при 0°C добавляли 2-тиофенсульфонилхлорид (101 мкл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 4 часов. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4-(тиофен-2-сульфонил)пиперазин-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин (208 мг), который приводили во взаимодействие с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 412. ЯМР (ДМСО): 2,53-2,58 (4H, м), 3,20-3,23 (4H, м), 3,74-3,77 (4H, м), 3,80 (2H, с), 3,88-3,91 (4H, м), 7,08 (2H, ушир.), 7,30-7,32 (1H, м), 7,52 (1H, с), 7,65-7,67 (1H, м), 8,08-8,10 (1H, м), 9,08 (2H, с), МС(ИЭР+): MH+ 559,15 (15%).
Пример 330 5-(6-((4-(Циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 413
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида (1,00 г) с трет-бутил-1-пиперазинкарбоксилатом (0,85 г) с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (1,61 г).
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметилпиперазин-1-карбоновой кислоты (1,61 г) растирали с избытком хлороводорода в диэтиловом эфире при комнатной температуре в течение ночи. Путем удаления летучих веществ и подщелачивания добавлением водного гидрохлорида натрия получали 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[2,3-d]пиримидин (0,90 г).
К 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[2,3-d]пиримидину (187 мг) в безводном DCM (5 мл) и триэтиламине (111 мкл) при 0°C добавляли циклопропансульфонилхлорид (65 мкл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 4 часов. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4-(циклопропан-2-сульфонил)пиперазин-1-илметил]тиено[2,3-d]пиримидин (159 мг), который приводили во взаимодействие с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 413. ЯМР (ДМСО): 0,90-0,92 (2H, м), 0,97-1,00 (2H, м), 2,53-2,58 (4H, м), 2,60-2,64 (1H, м), 3,20-3,23 (4H, м), 3,74-3,77 (4H, м), 3,80 (2H, с), 3,88-3,91 (4H, м), 7,08 (2H, ушир.), 7,52 (1H, с), 9,08 (2H, с) МС(ИЭР+): MH+ 517,22 (50%).
Пример 331 2-(1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-илсульфонил)-N,N-диметилацетамид 414
К гидриду натрия (60 мас.% суспензия в минеральном масле, 108 мг) в безводном DMF (5 мл) при 0°C по каплям добавляли метилтиогликолят (160 мкл). Спустя 30 минут добавляли сложный трет-бутиловый эфир 4-метансульфонилпиперидинкарбоновой кислоты (500 мг) в виде раствора в DMF (1,5 мл) и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры в течение 5 часов. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали сложный трет-бутиловый эфир 4-метоксикарбонилметилсульфанилпиперидин-1-карбоновой кислоты (414 мг).
К сложному трет-бутиловому эфиру 4-метоксикарбонилметилсульфанилпиперидин-1-карбоновой кислоты (414 мг) в хлороформе (5 мл) добавляли mCPBA (796 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали сложный трет-бутиловый эфир 4-метоксикарбонилметилсульфонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (254 мг). Осуществляли взаимодействие сложного трет-бутилового эфира 4-метоксикарбонилметилсульфонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (238 мг) с избытком раствора диметиламина в MeOH (2,0M, 7 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Путем удаления летучих веществ получали сложный трет-бутиловый эфир 4-N,N-диметиламинокарбонилметилсульфонилпиперидин-1-карбоновой кислоты (280 мг), который растирали с избытком раствора хлороводорода в диэтиловом эфире (2,0M, 3 мл) при комнатной температуре в течение ночи с получением HCl-соли 4-N,N-диметиламинокарбонилметилсульфонилпиперидина (209 мг).
Осуществляли взаимодействие HCl-соли 4-N,N-диметиламинокарбонилметилсульфонилпиперидина (101 мг) с 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 (120 мг) с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали 2-[1-(хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)пиперидин-4-сульфонил]-N,N-диметилацетамид (110 мг), который приводили во взаимодействие с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 414. ЯМР (CDCl3): 1,98-2,08 (2H, м), 2,18-2,28 (4H, м), 3,04 (3H, с), 3,13-3,17 (2H, м), 3,22 (3H, с), 3,45-3,53 (1H, м), 3,85 (2H, с), 3,90-3,93 (4H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 4,08 (2H, с), 5,20 (2H, ушир.), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 561,20 (100%).
Пример 332 5-(4-Морфолино-6-((4-(тиазол-2-илсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 415
К сложному трет-бутиловому эфиру 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (9,2 г) в дихлорметане (170 мл) при перемешивании при 0°C добавляли метансульфонилхлорид (5,33 мл) и триэтиламин (0,24 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили (MgSO4). Растворитель удаляли в вакууме с получением 14 г сложного трет-бутилового эфира 4-метансульфонилпиперидинкарбоновой кислоты.
К гидриду натрия (60 мас.% суспензия в минеральном масле, 108 мг) в безводном DMF (5 мл) при 0°C добавляли 1,3-тиазол-2-тиол (315 мг). Спустя 30 минут добавляли сложный трет-бутиловый эфир 4-метансульфонилпиперидинкарбоновой кислоты (500 мг) в виде раствора в DMF (2 мл), нагревали реакционную смесь до комнатной температуры в течение ночи, а затем нагревали при 50°C в течение 3 часов. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали сложный трет-бутиловый эфир 4-(тиазол-2-илсульфанил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (174 мг).
Сложный трет-бутиловый эфир 4-(тиазол-2-илсульфанил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (172 мг) растирали с mCPBA (311 мг) в хлороформе (5 мл) при комнатной температуре в течение 7 часов. Путем экстрагирования DCM/водным NaHCO3 и очистки на силикагеле получали сложный трет-бутиловый эфир 4-(тиазол-2-илсульфонил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (166 мг), который растирали с избытком раствора хлороводорода в диэтиловом эфире (2,0M, 3 мл) при комнатной температуре в течение ночи с получением HCl-соли 4-(тиазол-2-сульфонил)пиперидина (126 мг).
Осуществляли взаимодействие HCl-соли 4-(тиазол-2-сульфонил)пиперидина (124 мг) с 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 (130 мг) с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Путем обработки водой и очистки на силикагеле и растирания с горячим этилацетатом получали 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-[4(тиазол-2-сульфонил)пиперидин-1-илметил]тиено[3,2-d]пиримидин (73 мг), который приводили во взаимодействие с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 415. ЯМР (CDCl3): 2,03-2,18 (4H, м), 2,18-2,22 (2H, м), 3,12-3,16 (2H, м), 3,39-3,46 (1H, м), 3,84 (2H, с), 3,90-3,93 (4H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 5,20 (2H, ушир.), 7,26 (1H, с), 7,79 (1H, д, J = 3,0), 8,11 (1H, д, J = 3,0), 9,29 (2H, с), МС(ИЭР+): MH+ 559,13 (100%).
Пример 333 5-(6-((4-(Метилсульфонилметилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 416
К 2-хлор-4-морфолин-4-ил-6-пиперазин-1-илметилтиено[3,2-d]пиримидину (54 мг) в DCM (2 мл) и триэтиламине (44 мкл) при 0°C добавляли метилсульфонилметилсульфонилхлорид (45 мкл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Путем обработки водой и очистки на силикагеле получали 2-хлор-6-(4-метансульфонилметансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (35 мг).
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилметансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 416. ЯМР (CDCl3): 2,67-2,70 (4H, м), 3,24 (3H, с), 3,49-3,54 (4H, м), 3,90 (2H, с), 3,90-3,93 (4H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 4,42 (2H, с), 5,24 (2H, ушир. с), 7,30 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ 569,17 (100%).
Пример 334 N-Метил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 417
К раствору 5-бром-2-(метиламино)пиримидина (200 мг) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли бис(трибутилолово) (1,07 мл), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (61 мг) и хлорид лития (135 мг) и нагревали реакционную смесь при нагревании с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит, промывали этилацетатом. Фильтрат промывали водой (2×20 мл), солевым раствором (20 мл), сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением метил(5-трибутилстаннилпиримидин-2-ил)амина в виде желтого масла.
К раствору 6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-метилсульфанил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (80 мг) в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) добавляли метил(5-трибутилстаннилпиримидин-2-ил)амин (143 мг) и бромид меди (I)-диметилсульфид (74 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (10 мг) и нагревали реакционную смесь с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (2×20 мл) и солевым раствором (2×20 мл). Органическую фазу сушили (MgSO4), упаривали в вакууме и очищали по методу колоночной хроматографии с получением 417. ЯМР: (CDCl3): 2,59-2,61 (4H, м), 2,73 (3H, с, Me), 3,01 (3H, д, J = 5,1, Me), 3,21-3,24 (4H, м), 3,78-3,81 (6H, м), 3,93-3,96 (4H, м), 7,22 (1 H5 с, Ar) и 9,21 (2H, с, Ar), МС(ИЭР+): MH+ = 505,20.
Пример 335 4-(6-((4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 418
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина с 2-фторпиридин-4-бороновой кислотой в соответствии с общей методикой A. Путем очистки на силикагеле получали 2-(2-фторпиридин-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин.
2-(2-Фторпиридин-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин (107 мг) нагревали в гидроксиде аммония (90 мл) в герметичном находящемся под давлением сосуде из нержавеющей стали при 150°C в течение 5 суток. Путем экстрагирования введением в хлороформ и очистки на силикагеле получали 418 (57 мг). ЯМР (CDCl3): 2,67-2,71 (4H, м), 2,81 (3H, с), 3,29-3,33 (4H, м), 3,89 (2H, с), 3,89-3,93 (4H, м), 4,08-4,12 (4H, м), 4,55 (2H, ушир. с), 7,36 (1H, с), 7,54 (1H, с), 7,65 (1H, д, J = 5,3), 8,21 (1H, д, J = 5,3), МС(ИЭР+): MH+ 490,16 (74%).
Пример 336 5-(6-(((1-Изопропилпиперидин-4-ил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 419
(2-Хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламин получали путем обработки 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 и 40% метиламин в воде в соответствии с общей методикой B-4.
(2-Хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(1-изопропилпиперидин-4-ил)метиламин получали путем обработки (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламина и 1-изопропил-4-пиперидона в соответствии с общей методикой B-4.
Суспензию (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(1-изопропилпиперидин-4-ил)метиламина (61 мг, 0,144 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламина (37 мг, 0,17 ммоль), 1M Na2CO3 (0,5 мл, 0,5 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (10 мг, 0,014 ммоль) в ацетонитриле нагревали в микроволновом реакторе при 140°C в течение 25 мин. Реакционную смесь затем подкисляли добавлением 2 н. HCl (водн.), экстрагировали этилацетатом, водный слой разделяли и делали щелочным путем добавления K2CO3 (нас. водн.) с получением осадка, который очищали на окиси алюминия с использованием 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента с получением 419 (11 мг, 16%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 1,05 (6H, д, J = 6,8), 1,60-1,69 (2H, м), 1,72-1,76 (2H, м), 2,08-2,15 (2H, м), 2,37 (3H, с), 2,48-2,54 (1H, м), 2,71-2,76 (1H, м), 2,95-3,00 (2H, м), 3,89 (4H, т, J = 4,4), 3,99 (2H, с), 4,05 (4H, т, J = 4,8), 5,2 (2H, с), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 483.
Пример 337 5-(6-(((2R,6S)-2,6-Диметил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 420
К смеси цис-2,6-диметилпиперазина и триэтиламина в DCM при 0°C по каплям добавляли метансульфонилхлорид и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. После гашения водой, экстрагирования введением в DCM и промывки солевым раствором, органические слои сушили и удаляли растворитель в условиях пониженного давления с получением l-метансульфонил-3,5-диметилпиперазина в виде бледно-желтого твердого вещества.
К суспензии 2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (400 мг, 1,34 ммоль) в метаноле при 0°C добавляли боргидрид натрия. После перемешивания в течение 2 часов, смесь гасили добавлением 50/50 H2O/NaHCO3 (нас. водн.). Метанол удаляли в условиях пониженного давления с получением суспензии, которую фильтровали и промывали H2O, а затем эфиром с получением (2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанола.
К суспензии (2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанола в толуоле при перемешивании при 40°C добавляли PBr3 и перемешивали реакционную смесь при 100°C в течение ночи. Путем экстрагирования DCM/насыщенным водным NaHCO3 охлажденной смеси получали 6-бромметил-2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин.
К смеси 1-метансульфонил-3,5-диметилпиперазина и 6-бромметил-2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина в ацетонитриле добавляли карбонат калия и нагревали смесь с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры ацетонитрил удаляли в условиях пониженного давления. Путем экстрагирования DCM/нас. водн. NaHCO3 и очистки на силикагеле получали 2-хлор-6-((2S,6R)-4-метансульфонил-2,6-диметилпиперазин-1-илметил)-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин.
Осуществляли взаимодействие 2-хлор-6-((2S,6R)-4-метансульфонил-2,6-диметилпиперазин-1-илметил)-7-метил-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидина (135 мг, 0,29 ммоль) со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (88 мг, 0,4 ммоль) в соответствии с общей методикой A. После экстрагирования введением в 2M HCl, смесь промывали этилацетатом, затем делали щелочной и собирали осадок путем фильтрации. Путем очистки с использованием картриджа для SPE с тиомочевиной получали 420 в виде кремового твердого вещества (90 мг, 0,17 ммоль) ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 9,25 (с, 2H); 5,12 (с, 2H); 3,95 (т, 4H, J = 4,6 Гц); 3,95 (с, 2H); 3,82 (т, 4H, J = 4,8 Гц); 3,51 (д, 2H, J = 11,3 Гц); 2,82 (м, 2H); 2,74 (с, 3H); 2,55 (т, 2H, J = 10,8 Гц); 2,33 (с, 3H); 1,06 (д, 6H, J = 6,3 Гц). МС(ИЭР+): MH+ = 533,30.
Пример 338 1-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ол 421
К 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидину (368 мг, 1,74 ммоль) в дихлорметане добавляли 2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 10 (400 мг, 1,41 ммоль) и триметилортоформиат. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Смесь гасили насыщенным водным Na2CO3. Путем экстрагирования хлороформом/солевым раствором получали неочищенное вещество, которое затем растирали с горячим этилацетатом с получением 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ола (272 мг, 0,56 ммоль).
Осуществляли взаимодействие 1-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ола (146 мг, 0,30 ммоль) со сложным пинаколиновым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (94 мг, 0,45 ммоль) в соответствии с общей методикой A. После экстрагирования введением в 2M HCl, смесь промывали EtOAc, затем делали щелочной и собирали осадок путем фильтрации. Путем очистки на силикагеле получали 421 в виде бледно-желтого твердого вещества (75 мг, 0,14 ммоль). ЯМР (CD3OD, 400 МГц), 9,19 (с, 2H); 7,52 (м, 2H); 7,39 (с, 1H), 7,35 (м, 2H); 4,08 (т, 4H, J = 4,1 Гц); 3,97 (с, 2H); 3,89 (т, 4H, J = 4,8 Гц); 2,87 (д, 2H); 2,70 (т, 2H, J = 11,2 Гц); 2,18 (м, 2H); 1,77 (д, 2H, J = 13,2 Гц). МС(ИЭР+): MH+ = 538,27.
Пример 339 (S)-3-Метил-4-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин 422
В соответствии с общей методикой D при комнатной температуре осуществляли взаимодействие (S)-2-хлор-4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (100 мг, 0,34 ммоль), HOAc (25 мг), NaBH(OAc)3 (80 мг, 0,37 ммоль), N-метилпиперазина (41 мг, 0,40 ммоль), 1,2-дихлорэтана (1,0 мл) и триметилортоформиата. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МС (Q1) 382 (M+). В соответствии с общей методикой A полученный выше неочищенный продукт, пиримидин-5-бороновую кислоту (27 мг), Pd(PPh3)4 (20 мг), MeCN (1 мл) и 1M KOAc в H2O (1 мл) подвергали облучению при 150°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного 422, который очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. (14 мг) МС (Q1) 426 (M+).
Пример 340 (S)-5-(6-((Метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)метил)-4-(3-метилморфолино)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 423
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида (0,3 г, 1,0 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (3,6 мл) добавляли N,1-диметилпиперидин-4-амин (1,4 ммоль) и AcOH (1,0 ммоль). После перемешивания реакционной смеси 10 мин при комнатной температуре добавляли Na(OAc)3BH (1,1 ммоль), а затем перемешивали смесь в течение 72 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного NaHCO3. Органический слой разделяли и экстрагировали водный слой CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали по методу хроматографии на силикагеле (0-20% MeOH в CH2Cl2) с получением чистого N-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,1-диметилпиперидин-4-амина (0,2 г). МС (Q1) 410 (M+).
N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,1-диметилпиперидин-4-амин (80 мг) использовали в реакции сочетания по Сузуки с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином в соответствии с общей методикой сочетания по Сузуки с получением 423 после очистки по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. МС (Q1) 469 (M+).
Пример 341 (S)-5-(4-(3-Метилморфолино)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 424
В соответствии с общей методикой B 3-(S)метилморфолин (2,2 экв.), 2,4-дихлортиено[2,3-d]пиримидин (400 мг, 1,95 ммоль) в 5 мл MeOH при к.т. в течение 3 ч. Смесь концентрировали досуха, разбавляли нас. NaHCO3 и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные экстракты концентрировали и очищали по методу хроматографии на силикагеле с получением (S)-4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-3-метилморфолина (286 мг, 54%). МС (Q1) 270 (M+).
В соответствии с общей методикой C: (S)-4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-3-метилморфолин (670 мг, 2,48 ммоль) в THF (20 мл) растирали с nBuLi (1,48 мл, 2,5M в гексанах, 3,7 ммоль), а затем добавляли диметилформамид (DMF, 0,58 мл). Неочищенный (S)-2-хлор-4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид был достаточно чист для использования в последующих действиях без очистки. МС (Q1) 298 (M+).
В соответствии с общей методикой D: осуществляли взаимодействие (S)-2-хлор-4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (110 мг, 0,37 ммоль), HOAc (22 мг), NaBH(OAc)3 (94 мг, 0,44 ммоль), 1-метансульфонилпиперазина (70 мг, 0,43 ммоль), 1,2-дихлорэтана (1,0 мл) и триметилортоформиата при комнатной температуре в течение 1 ч. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки. МС (Q1) 445 (M+). В соответствии с общей методикой A: полученный выше неочищенный продукт, сложный пинаколиновый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (106 мг, 0,48 ммоль), Pd(PPh3)4 (30 мг), MeCN (1,5 мл) и 1M KOAc в H2O (1,5 мл) облучали при 140°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 424, который очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой. (28 мг) МС (Q1) 505 (M).
Пример 342 (S)-1-(4-((2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)этанон 425
В соответствии с общей методикой D осуществляли взаимодействие (S)-2-хлор-4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида (110 мг, 0,37 ммоль), HOAc (22 мг), NaBH(OAc)3 (101 мг, 0,48 ммоль), N-ацетилгомопиперазина (63 мг, 0,44 ммоль), 1,2-дихлорэтана (1,0 мл) и триметилортоформиата при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без очистки. МС (Q1) 424 (M+). В соответствии с общей методикой A: полученный выше неочищенный продукт, сложный пинаколиновый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (106 мг, 0,48 ммоль), Pd(PPh3)4 (30 мг), MeCN (1,5 мл) и 1M KOAc в H2O (1,5 мл) облучали при 140°C в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли CH2Cl2 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного 425, которое очищали по методу ВЭЖХ с обращенной фазой (68 мг). МС (Q1) 483 (M+).
Пример 343 5-(6-((Метил(пиридин-4-илметил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 426
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламина с пиридин-4-карбальдегидом с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метилпиридин-4-илметиламина в виде твердого вещества (выход 93%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением 426 в виде твердого вещества (выход 80%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,35 (3H, с), 3,66 (2H, с), 3,88 (2H, с), 3,91 (4H, т, J = 5,2), 4,07 (4H, 1, J = 5,2), 5,27 (2H, с), 7,32 (1H, с), 7,36 (2H, д, J = 6), 8,61-8,62 (2H, м), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 449.
Пример 344 5-(6-((Метил(пиридин-3-илметил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 427
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламина с пиридин-3-карбальдегидом с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метилпиридин-3-илметиламина в виде твердого вещества (выход 71%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением 427 в виде твердого вещества (выход 99%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,34 (3H, с), 3,67 (2H, с), 3,88 (2H, с), 3,92 (4H, т, J = 5,2), 4,06 (4H, т, J = 5,2), 5,25 (2H, с), 7,30-7,33 (2H, м), 7,73-7,75 (2H, м), 8,55-8,57 (1H, м), 8,66-8,67 (1H, м), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 449.
Пример 345 5-(6-((Метил(пиридин-2-илметил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 428
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламина с пиридин-2-карбальдегидом с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с небольшим количеством диэтилового эфира с получением (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метилпиридин-2-илметиламина в виде твердого вещества (выход 71%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением 428 в виде твердого вещества (выход 93%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,41 (3H, с), 3,84 (2H, с), 3,91 (4H, т, J = 5,2), 3,94 (2H, с), 4,06 (4H, т, J = 5,2), 5,24 (2H, с), 7,20-7,23 (1H, м), 7,32 (1H, с), 7,54 (1H, д, J = 4,8), 7,70-7,74 (1H, м), 8,59-8,60 (1H, м), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 449.
Пример 346 5-(6-((Метил((4-метилтиазол-2-ил)метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 429
Осуществляли взаимодействие (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метиламина с 4-метил-2-тиазол-карбоксальдегидом с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром с получением (2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)метил(4-метилтиазол-2-илметил)амина в виде твердого вещества (выход 62%), который приводили во взаимодействие с 5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-иламином в соответствии с общей методикой A. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и метанолом с получением 429 в виде твердого вещества (выход 95%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,46 (3H, с), 2,47 (3H, с), 3,91 (4H, т, J = 4,4), 3,97 (2H, с), 3,99 (2H, с), 4,07 (4H, т, J = 5,2), 5,24 (2H, с), 6,90 (1H, д, J = 0,8), 7,34 (1H, с), 9,30 (2H, с). МС(ИЭР+): MH+ = 469.
Пример 347 Анализ связывания с P110α PI3K
Анализ связывания: Начальные исследования поляризации проводили на Analyst HT 96-384 (Molecular Devices Corp, Sunnyvale, CA.). Образцы для измерения поляризации флуоресценции при аффинном связывании приготавливали путем добавления 1:3 последовательных разведений P110α PI3K (Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA), начиная с конечной концентрации 20 мкг/мл в буфере для исследования поляризации (10 мМ Tris pH 7,5, 50 мМ NaCl, 4 мМ MgCl2, 0,05% Chaps и 1 мМ DTT) к PIP2 (Echelon-Inc, Salt Lake City, UT.) в конечной концентрации 10 мМ. После инкубации в течение 30 минут при комнатной температуре реакцию останавливали путем добавления GRP-1 и PIP3-TAMRA зонда (Echelon-Inc, Salt Lake City, UT.) в конечной концентрации 100 нМ и 5 нМ соответственно. Считывание проводили с использованием стандартных фильтров с заданной полосой пропускания для родаминового флуорофора (длина волны возбуждения = 530 нм; длина волны испускания = 590 нм) в черных 384-луночных планшетах для микрообъемов Proxiplates (PerkinElmer, Wellesley, MA). Строили график зависимости поляризации флуоресценции от концентрации белка и получали значения EC50 путем аппроксимации данных по 4-параметрическому уравнению с использованием программного обеспечения KaleidaGraph (Synergy software, Reading, PA). В данном эксперименте также устанавливали концентрацию белка, подходящую для использования в последующих исследованиях конкурентного связывания с ингибиторами.
Значения IC50 для ингибиторов определяли путем добавления 0,04 мг/мл P110α PI3K (конечная концентрация) вместе с PIP2 (конечная концентрация 10 мМ) в лунки, в которых находились 1:3 последовательные разведения антагонистов в 25 мМ растворе АТФ (Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA) в буфере для исследования поляризации. После инкубации в течение 30 минут при комнатной температуре реакцию останавливали путем добавления GRP-1 и PIP3-TAMRA зонда (Echelon-Inc, Salt Lake City, UT) в конечной концентрации 100 нМ и 5 нМ соответственно. Считывание проводили с использованием стандартных фильтров с заданной полосой пропускания для родаминового флуорофора (длина волны возбуждения = 530 нм; длина волны испускания = 590 нм) в черных 384-луночных планшетах для микрообъемов Proxiplates (PerkinElmer, Wellesley, MA). Строили график зависимости поляризации флуоресценции от концентрации антагониста и получали значения EC50 путем аппроксимации данных по 4-параметрическому уравнению с использованием программного обеспечения Assay Explorer (MDL, San Ramon, CA).
В качестве альтернативы, ингибирование PI3K определяли путем проведения радиометрического анализа с использованием очищенного рекомбинантного фермента и АТФ в концентрации 1 мкМ. Соединение последовательно разбавляли 100% ДМСО. Реакционную смесь с киназой инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре и останавливали реакцию путем добавления PBS. Затем определяли значения IC50 с использованием аппроксимации сигмовидной дозовой кривой (с переменным откосом).
Пример 348 Метод анализа пролиферации клеток in vitro
Эффективность соединений формулы Ia-d определяли методом анализа пролиферации клеток с использованием следующего протокола (Promega Corp Technical Bulletin TB288; Mendoza et al (2002) Cancer Res. 62:5485-5488):
1. Аликвоту (100 мкл) культуры клеток, в которой содержится приблизительно 104 клеток (PC3, Detroit562 или MDAMB361.1) в среде, помещали в каждую лунку 384-луночного микроплашента с непрозрачными стенками.
2. В контрольных лунках находилась среда без клеток.
3. В экспериментальные лунки добавляли соединение и инкубировали в течение 3-5 суток.
4. Микропланшеты уравновешивали до комнатной температуры приблизительно в течение 30 минут.
5. Добавляли объем CellTiter-Glo Reagent, равный объему клеточной культуральной среде в каждой лунке.
6. Содержимое смешивали в течение 2 минут на орбитальном шейкере для индукции лизиса клеток.
7. Микропланшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут для стабилизации сигнала люминесценции.
8. Величины люминесценции записывали и отражали на графиках в виде RLU = относительных единиц люминесценции.
В качестве альтернативы, клетки высевали в оптимальной плотности в 96-луночный планшет и инкубировали в течение 4 суток в присутствии тестируемого соединения. Затем в среду для проведения анализа добавляли Alamar Blue™, инкубировали клетки в течение 6 ч, после чего проводили считывание значений флуоресценции (возбуждение при 544 нм, испускание при 590 нм). Значения IC50 рассчитывали путем аппроксимации сигмовидной дозовой кривой.
Пример 349 Проницаемость клеток Caco-2
Клетки Caco-2 высевали в планшеты Millipore Multiscreen в количестве 1×105 клеток/см2 и выращивали в течение 20 суток. Затем проводили оценку проницаемости для соединения. Соединения наносили на верхушечную поверхность (A) монослоя клеток, и оценивали проникание соединения в базолатеральный (B) участок. Для оценки активного транспорта оценку проводили в обратном направлении (B-A). Для каждого соединения рассчитывали значение коэффициента проницаемости Papp, меры скорости проникновения соединения через мембрану. Соединения разделяли по группам с низким (Papp ≤ 1,0×106 см/с) или высоким (Papp ≥ 1,0×106 см/с) потенциалом к абсорбции, основываясь на сравнении с контрольными соединениями с известной абсорбцией человеком.
Для оценки способности соединения к активному оттоку определяли соотношение между транспортом от базолатерального участка (B) до верхушечного (A) и от A до B. Значения B-A/A-B ≥ 1,0 указывали на наличие активного оттока из клетки. Имевшиеся значения Papp были ≥ 1,0×106 см/с.
Пример 350 Клиренс гепатоцитами
Использовали суспензии замороженных гепатоцитов человека. Инкубацию проводили при концентрации соединения 1 мМ или 3 мкМ и клеточной плотности 0,5×106 жизнеспособных клеток/мл. Конечная концентрация ДМСО при инкубации составляла 0,25%. Также проводили инкубацию контролей в отсутствие клеток для выявления любого неферментативного разложения. Через 0, 5, 10, 20, 40 и 60 минут (контрольный образец только через 60 минут) из инкубационной смеси в двух повторах удаляли образцы (50 мкл) и добавляли к содержащему MeOH внутреннему стандарту (100 мкл) для остановки реакции. В качестве контрольных соединений использовали толбутамид, 7-гидроксикумарин и тестостерон. Образцы центрифугировали и в каждый момент времени отбирали супернатант для анализа по методу ЖХ/МС/МС. Из кривых зависимости натурального логарифма соотношения площадей пиков (площадь пика для исходного соединения/площадь пика для внутреннего стандарта) от времени, собственный клиренс (CLint) рассчитывали следующим образом: CLint (мкл/мин/млн. клеток) = V×k, где k представляет собой константу скорости элиминации, полученную из наклона кривой зависимости натурального логарифма концентрации от времени; V представляет собой объемный показатель, полученный из инкубационного объема и выраженный в мкл/106 клеток.
Исходя из значений низкого (CL ≤ 4,6 мкл/мин/106 клеток), среднего (CL ≥ 4,6; ≤ 25,2 мкл/мин/106 клеток) и высокого (≥ 25,2 мкл/мин/106 клеток) клиренса было определено, что для соединения по настоящему изобретению характерен низкий клиренс гепатоцитами.
Пример 351 Ингибирование цитохрома P450
Был проведен скрининг эффектов некоторых соединений по настоящему изобретению (в 10 концентрациях в двух повторах) в отношении пяти изоформ CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) с использованием максимальной концентрации 100 мМ. В качестве контролей использовали стандартные ингибиторы (фурафиллин, сульфафеназол, транилципромин, хинидин, кетоканазол). Проводили считывание в режиме регистрации флуоресценции с использованием BMG LabTechnologies PolarStar. Для соединений была показана слабая активность (IC50 ≥ 5 мкМ) в отношении изоформ CYP450.
Пример 352 Индукция цитохрома P450
Свежевыделенные гепатоциты человека от одного донора выращивали в течение 48 ч, после чего добавляли тестируемое соединение в трех концентрациях и инкубировали в течение 72 ч. Субстраты для CYP3A4 и CYP1A2 добавляли в течение 30 минут за 1 ч до окончания инкубации. Через 72 ч клетки и среду удаляли и количественно определяли степень метаболизма в каждой пробе субстрата по методу ЖХ/МС/МС. Эксперимент контролировали с использованием индукторов отдельных изоформ P450, с одной концентрацией которых клетки инкубировали в трех повторах. Для соединения по настоящему изобретению были показаны ничтожно малые эффекты на индукцию цитохромов P450.
Пример 353 Связывание с белками плазмы крови
Растворы тестируемого соединения (5 мкМ; конечная концентрация ДМСО 0,5%) приготавливали в буфере с 10% плазмы (по объему в буфере). 96-Луночный планшет HT для диализа подготавливали таким образом, что каждую лунку делили на две полупроницаемой целлюлозной мембраной. По одну сторону мембраны добавляли буферный раствор, а по другую сторону - раствор плазмы; затем инкубировали при 37°C в течение 2 ч в трех повторах. Затем клетки удаляли, растворы для каждой серии соединений объединяли в две группы (не содержащие плазму и содержащие плазму), а затем проводили анализ по методу ЖХ/МС/МС с использованием двух наборов калибровочных стандартов для не содержащих плазму (6 точек) и содержащих плазму (7 точек) растворов. Для соединения рассчитывали величину несвязанной фракции: соединения с высоким связыванием с белком (связано ≥ 90%) имели значения Fu ≤ 0,1. Соединение по настоящему изобретению имело значение Fu ≥ 0,1.
Пример 354 Блокада каналов hERG
С использованием общепризнанной методики оценки потоков была проведена оценка способности соединения по настоящему изобретению модулировать отток рубидия из клеток HEK-294, стабильно экспрессирующих калиевые каналы hERG. Клетки получали в содержащей RbCl среде, переносили в 96-луночные планшеты и выращивали в течение ночи с образованием монослоев. Исследование оттока инициировали путем аспирации среды и промывания каждой лунки 3×100 мкл буфера для предварительной инкубации (содержащего низкую [K+]) при комнатной температуре. После последней аспирации в каждую лунку добавляли 50 мкл рабочего раствора (2×) соединения и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем в каждую лунку добавляли 50 мкл буфера для стимуляции (содержащего высокую [K+]) с получением конечных концентраций тестируемого соединения. Затем планшеты с клетками инкубировали при комнатной температуре в течение дополнительных 10 минут. Затем из каждой лунки переносили 80 мкл супернатанта в эквивалентные лунки 96-луночного планшета и проводили анализ по методу атомной эмиссионной спектроскопии. Скрининг соединения проводили по кривым IC50, построенным по 10 точкам в двух повторах, n=2, в максимальной концентрации 100 мкМ.
Считается, что представленное выше описание лишь иллюстрирует основные идеи настоящего изобретения. Кроме того, поскольку для специалистов в данной области техники совершенно очевидны многочисленные модификации и изменения, ограничение настоящего изобретения описанной выше точной конструкцией и способом нежелательно. Соответственно считается, что все подходящие модификации и эквиваленты подпадают под объем настоящего изобретения, определяемый последующей формулой изобретения.
Используемые в настоящем описании и в последующей формуле изобретения выражения «содержать», «содержащий», «включать», «включая» и «включает» предназначены для точного описания определенных характерных черт, целых чисел, компонентов или стадий, но не исключают наличия или добавления одной или нескольких других его характерных черт, целых чисел, компонентов, стадий или групп.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СОЕДИНЕНИЯ-ИНГИБИТОРЫ ФОСФОИНОЗИТИД 3-КИНАЗЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2007 |
|
RU2470936C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2007 |
|
RU2443706C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2005 |
|
RU2422449C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2005 |
|
RU2422448C2 |
| ИНГИБИТОРЫ PI3-КИНАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2010 |
|
RU2595718C2 |
| ТРИАЗИНОВЫЕ, ПИРИМИДИНОВЫЕ И ПИРИДИНОВЫЕ АНАЛОГИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ И ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПРОБ | 2009 |
|
RU2537945C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ МОРФОЛИНОПУРИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ PI3K И/ИЛИ mTOR ИНГИБИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2009 |
|
RU2490269C2 |
| ПУРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ РI3К, И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2009 |
|
RU2509081C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ФОСФОИНОЗИТИД-3-КИНАЗЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | 2007 |
|
RU2437888C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПИРАЗОЛЬНЫЕ ИНГИБИТОРЫ КИНАЗНОЙ АКТИВНОСТИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2014 |
|
RU2655921C2 |
Изобретение относится к соединениям формулы Ic, Id
где X представляет собой S или О, тог представляет собой морфолиновую группу, и R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, включая их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли, которые применяют для модулирования активности липидных киназ, включая PI3K, и для лечения нарушений, таких как рак, опосредованных липидными киназами. 11 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 табл., 354 примера.
1. Соединение, выбранное из соединений формулы 1с и формулы Id:
и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли,
где X представляет собой О или S;
R1 представляет собой группу формулы
R2 выбирают из Н и С1-С6алкила;
R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, выбранную из пиридила, имидазолила, пирролила, тиазолила, пиридазинила, пиримидинила, фуранила, тиенила, где моноциклическая гетероарильная группа необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NRl0C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -NR12SO2R10, -NO2, -SR10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, С6-С10арила, С1-С6алкила и (С1-С6алкил) -OR10;
R4 и R5 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, группу, выбранную из пиперазина, пиперидина, пирролидина, диазепана и 2,5-диазабицикло[2,2,1]гептана, которая необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=V)NR10R11, -(CR14R15)nOR10, -NR12SO2R10, OR10, -S(O)2-(С1-С6алкил)-S(O)2R10, S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, С1-С6алкила, С3-С6карбоциклила, C2-С6гетероциклила, С1-С6арила и С1-С6гетероарила;
или один из R4 и R5 представляет собой С1-С6алкил, а другой представляет собой пиперидиновую группу, где указанная пиперидиновая группа является незамещенной или замещена С1-С6алкилом;
R10, R11 и R12 независимо представляют собой Н, С1-С6алкил, С3-С6карбоциклил, С2-С6гетероциклил, С6-С10арил или С1-С6гетероарил;
или R10 и R11 необязательно образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, С3-С6гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных кольцевых атомов, выбранных из N или О, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено одной или несколькими С1-С12алкильными группами;
R14 и R15 независимо выбраны из Н, С1-С6алкила или -(СН2)n-арила,
или R14 и R15 образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, насыщенное или частично ненасыщенное С3-С6карбоциклическое кольцо;
R3 представляет собой Н или С1-С6алкил;
mor представляет собой морфолиновую группу;
где указанный алкил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил необязательно замещены одной или несколькими группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R,15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CRl4R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10,=NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, С1-С6алкила, С3-С6карбоциклила, С2-С6гетероциклила, С6арила и С1-С6гетероарила;
Y представляет собой О;
m равно 0 или 1 и
n равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
при условии, что:
(i) если в формуле (Ic) mor представляет собой незамещенную группу морфолино, X представляет собой S, R1 представляет собой (4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метильную группу и R2 представляет собой Н, то R3 не является группой, выбранной из имидазола, который является незамещенным или замещен одной СН3-группой, пиримидинила, который является незамещенным, и пиридинила, который является незамещенным или замещен одной F-группой;
(ii) если в формуле (Ic) mor представляет собой незамещенную группу морфолино, X представляет собой S, R1 представляет собой (4-метилпиперазин-1-ил)метильную группу и R2 представляет собой Н, то R3 не является пиридинилом, который замещен одной ОН-группой; и
(iii) если в формуле (Id) X представляет собой S, R1 представляет собой (4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метильную группу и R2 представляет собой Н, то R3 не является группой, выбранной из пиридинила, который является незамещенным, и пиримидинила, который является незамещенным или замещен одной -ОСН3- или -N(CH3)2- группой.
2. Соединение по п.1, выбранное из соединений формулы Iа и формулы Ib:
3. Соединение по п.2, которое представляет собой соединение формулы Iа, в которой X представляет собой S, и имеет формулу
4. Соединение по п.2, которое представляет собой соединение формулы Ib, в которой X представляет собой S, и имеет формулу
5. Соединение по п.2, которое представляет собой соединение формулы Iа, в которой X представляет собой О, и имеет формулу
6. Соединение по п.2, которое представляет собой соединение формулы Ib, в которой X представляет собой О, и имеет формулу
7. Соединение по п.1, где R выбирают из структур
8. Соединение по п.1, где R3 выбирают из структур
9. Соединение по п.1, где R3 выбирают из структур
10. Соединение по п.1, где моноциклическая гетероарильная группа замещена одной или несколькими группами, выбранными из F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -ОН, -ОСН3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -СO2Н, -СНО, -СН2ОН, -C(=O)NHCH3, C(=O)NH2 и -СН3.
11. Соединение по п.1, где R1 выбирают из групп
12. Соединение по п.1, где R1 представляет собой
13. Соединение по п.1, выбранное из:
1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-она;
2-амино-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метилпропан-1-она;
(S)-2-амино-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(диметиламино)этанона;
2-амино-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил) этанона;
5-(4-морфолино-6-((4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
1-((2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамида;
4-((2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамида;
N-(2-мeтoкcиэтил)-4-((2-(2,4-димeтoкcипиpимидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамида;
5-(4-морфолино-6-((4-N-диметиламиносульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-диметиламиносульфонилпиперазин-1 -ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-N-диметиламиносульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
5-(4-морфолино-6-((4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамида;
5-(4-морфолино-6-((4-N-изопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-7-метил-6-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина;
5-(7-метил-6-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
5-(7-метил-6-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-фенилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-циклопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-циклопропилсульфонилпиперазин-1-ил)мeтил)тиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpидин-2-aминa;
1-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпиперидин-4-карбоксамида;
1-((2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)мeтил)-N,N-димeтилпипepидин-4-кapбoкcaмидa;
4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамида;
1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамида;
4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамида;
5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина;
2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
1-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперидин-4-карбоксамида;
2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-(пиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)тиазол-2-амина;
5-(6-((4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-(пиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидина;
4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)-6-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
6-((3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидина;
1-((4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ола;
2-(1-((4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ил)этанола;
5-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-(пирролидин-1-ил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ола;
(R)-1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-3-ола;
2-(1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ил)этанола;
(R)-1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пирролидин-3-ола;
2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидина;
4-мopфoлинo-6-((N-N-мeтилcyльфoнилпипepaзин-l-ил)мeтил)-2-(тиaзoл-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)тиазол-2-амина;
N-(2-мeтoкcиэтил)-N-мeтил-4-((2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида;
4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиперазин-N-карбоксамида;
4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиперазин-N-карбоксамида;
2-(4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанола;
2-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанола;
5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
2-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
2-(4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметилацетамида;
6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамида;
2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидина;
N,1-диметил-N-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-амина;
6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидина;
5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбонитрила;
2-(4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N,2-диметилпропанамида;
2-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N,N-диметилацетамида;
2-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-N,2-диметилпропанамида;
N,N-димeтил-2-(4-((2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)ацетамида;
4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамида;
2-(2-изопропил-1Н-имидазол-1-ил)-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
N,2-димeтил-2-(4-((2-(6-мeтилпиpидин-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропанамида;
1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона;
1-(4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона;
1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона;
1-(4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона;
(S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
(S)-1-(4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
N-(5-(6-((4-(2-гидроксиацетил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона;
1-(4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанона;
5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиразин-2-амина;
2-(5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-иламино)этанола;
5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ола;
5-(6-((1-метилпиперидин-4-ил-N-метиламино)метил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(7-метил-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
7-метил-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидина;
(S)-1-((S)-4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
N-метил-5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
N-метил-N-(5-(4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
5-(6-((1-метилпиперидин-4-иламино)N-метиламинометил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
N,1-диметил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-амина;
N-(5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)формамида;
N-(5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил)формамида;
(S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
(S)-1-(4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((2-(6-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((7-метил-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((7-метил-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
(S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
(S)-1-(4-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((2-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
N,1-димeтил-N-((4-мopфoлинo-2-(пиpидин-3-ил)тиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)метил)пиперидин-4-амина;
N,1-диметил-N-((4-морфолино-2-(6-аминопиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-амина;
N-(5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетамида;
5-(6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
7-метил-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидина;
N-((2-(2-аминопиридин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил(N-1-метилсульфонил)пиперидин-4-амина;
N-((2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил(N-1-метилсульфонил)пиперидин-4-амина;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил(N-1-метилсульфонил)пиперидин-4-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-(5-(4-мopфoлинo-6-((4-N-мeтилcyльфoнилпипepaзин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пиридин-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидина;
2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
(5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фуран-2-ил)метанола;
2-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)-2-(4-N-метилпиридин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидина;
(5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)тиофен-2-ил)метанола;
2-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидина;
2-(фуран-3-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
(5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)метанола;
N-(5-(4-мopфoлинo-6-((4-N-мeтилcyльфoнилпипepaзин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
(5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-ил)метанола;
5-(4-морфолино-6-((N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
2-(2-мeтoкcипиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинo-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбальдегида;
2-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбальдегида;
2-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
N,N-диметил-5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пиримидин-5-ил)фуро[3,2-d]пиримидина;
2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
1-(5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)мочевины;
5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-метилсульфониламина;
6-метил-5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-изобутилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-N-фенилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-N-циклопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
5-(6-(((S)-3-метил-(4-N-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
5-(6-(((S)-3-метил-(4-N-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-(((2R,6S)-2,6-диметил-(4-N-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
5-(6-(((2R,6S)-2,6-диметил-(4-N-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((1-O,O-3-тиоморфолин-4-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
N,N-диметил-1-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-карбоксамида;
N,N-диметил-4-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксамида;
N-метил-1-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-карбоксамида;
N-(2-метоксиэтил)-N-метил-1-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-амина;
5-(7-метил-4-морфолино-6-((4-N-циклопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(7-метил-4-морфолино-6-((4-N-фенилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(7-метил-4-морфолино-6-((4-N-изопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
N,1-диметил-N-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]-2-амино-пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбоксамида;
5-(4-морфолино-6-((1-O,O-S-тиоморфолин-4-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-(((R)-3-метил-(4-N-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
5-(6-(((R)-3-метил-(4-N-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
4-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2,6-диамина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-карбонитрила;
5-(4-морфолино-6-((4-N-(тиофен-2-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-2-фторфенилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-3-фторфенилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-(1-метилимидазол-4-ил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-4-фторфенилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-(диметиламиносульфонил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-(диметиламиносульфонил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-4-фенилпиперидин-4-ола;
5-(6-((4-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-этилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((4-(N-метил,N-метилсульфониламино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
4-метокси-5-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((4-(N-метил,N-метилсульфониламино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-изобутирилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
6-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пирролидин-3-ола;
5-(4-морфолино-6-(1-(4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)этил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-(1-(4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)этил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
(R)-1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-3-ола;
1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ола;
5-(6-((3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
2-(2-метилпиримидин-5-ил)морфолино-6-(4-N-метилсульфонил(пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидина;
2-(2-метиламинопиримидин-5-ил)морфолино-6-(4-N-метилсульфонил(пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидина;
2-(2-метилпиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-(4-N-метилсульфонил(пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
5-(4-морфолино-6-(4-N-(тиофен-2-ил)сульфонил(пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-N-циклопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
2-(1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-илсульфонил)-N,N-диметилацетамида;
5-(4-морфолино-6-((4-(тиазол-2-илсульфонил)пииеридин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
4-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2,6-диамина;
5-(6-((4-((метилсульфонил)метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
2-(2-метиламинопиримидин-5-ил)морфолино-6-(4-N-метилсульфонил(пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина;
4-(4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
N-((2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)метил)-N-метил(N-1-изопропил)пиперидин-4-амина;
5-(7-метил-6-(((2R,6S)-2,6-диметил-(4-N-метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ола;
2-(2-(метилтио)пиримидин-5-ил)-4-морфолино-6-((4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидина.
14. Соединение по п.1, выбранное из:
5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-4-(трифторметил)-пиримидин-2-амина;
5-(6-((метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амина;
трет-бутил-4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилата;
5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амина;
(S)-1-(4-((2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
(S)-1-(4-((2-(2-амино-4-(трифторметил)пиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
1-(4-((2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-она;
5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((4-((2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-(морфолинометил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-(пиперидин-1-илметил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-(пирролидин-1-илметил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((4-((диметиламино)метил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((1-метилпиперидин-4-иламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-(((1-изопропилпиперидин-4-ил)(2-метоксиэтил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-морфолино-6-((4-морфолинопиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-(((1-циклопропилпиперидин-4-ил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((4-аминопиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((3-(диметиламино)пирролидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((метил(пиперидин-4-ил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-(((1-(2-метоксиэтил)пиперидин-4-ил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((метил(1-пропилпиперидин-4-ил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-(((1-циклогексилпиперидин-4-ил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-(((1-изобутилпиперидин-4-ил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-(((1-этилпиперидин-4-ил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
4-метил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
(S)-1-(4-((2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанона;
(1-аминоциклопропил)(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)метанона;
2-амино-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метилпропан-1-она;
(R)-2-амино-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
(S)-2-амино-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(диметиламино)этанона;
2-амино-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанона;
1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-она;
5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиперазин-1-илметил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-амина;
5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-3-нитропиридин-2-амина;
N,3-димeтил-5-(6-((4-(мeтилcyльфoнил)пипepaзин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
(5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)метанола;
4-(2-(4-метилпиридин-3-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолина;
4-(2-(5-метилпиридин-3-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолина;
N-этил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
5-(6-((4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
5-(6-((4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиридин-2-амина;
5-(6-((4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиримидин-2-амина;
N-мeтил-5-(6-((мeтил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
4-метил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
4-(2-(5,6-диметилпиридин-3-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолина;
3,4-диметил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((2-(6-(метиламине)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((2-(6-(метиламине)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((7-метил-2-(6-(метиламино)пиридин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
3-хлор-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
3-хлор-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
3-метил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
4-метил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
1-((2-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пирролидин-3-ола;
1-((2-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ола;
1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-4-метилпиперидин-4-ола;
N-(5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамида;
N-метил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
2-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанола;
N,N-диметил-2-(5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-илокси)этанамина;
4-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(6-фенилпиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолина;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((2-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((7-метил-2-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-она;
5-(6-(1,4'-бипиперидин-1'-илметил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-изопропил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-этил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-изопропил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-этил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((4-(бензил(метил)амино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((4-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
(R)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
(R)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
(R)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
N-(5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)тиазол-2-ил)ацетамида;
1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-4-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ола;
4-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(5-фенилпиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолина;
(S)-5-(6-((4-(2-гидроксипропаноил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиколинонитрила;
(S)-5-(6-((4-(2-гидроксипропаноил)пиперазин-1-ил)метил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиколинонитрила;
(S)-1-(4-((2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
(S)-1-(4-((2-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-она;
1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-4-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ола;
4-(2-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолина;
N-метил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
4-(2-(2-метилпиримидин-5-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина;
5-(4-морфолино-6-((4-(тиофен-2-илсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
2-(1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-илсульфонил)-N,N-диметилацетамида;
5-(4-морфолино-6-((4-(тиазол-2-илсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-((4-(метилсульфонилметилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
N-метил-5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
4-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
5-(6-(((1-изопропилпиперидин-4-ил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-(((2R,6S)-2,б-диметил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
1-((2-(2-аминопиримидин-В-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-4-(4-хлорфенил)пиперидин-4-ола;
(S)-3-метил-4-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина;
(S)-5-(6-((метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино)метил)-4-(3-метилморфолино)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
(S)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина;
(S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-1,4-диазепан-1-ил)этанона.
15. Фармацевтическая композиция для лечения рака, содержащая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
16. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1, достаточное для определимого ингибирования активности Р13-киназы, и фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или основу.
17. Способ лечения рака у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, который включает введение упомянутому млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1, где рак выбирают из солидных опухолей молочной железы, предстательной железы, немелкоклеточной карциномы легкого (NSCLC).
18. Способ получения фармацевтической композиции, который включает объединение соединения по п.1 с фармацевтически приемлемым носителем.
19. Применение соединения по п.1 для производства лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения рака.
20. Применение соединения по п.1 для лечения рака.
21. Способ ингибирования или модулирования активности липидной киназы, включающий приведение в контакт липидной киназы с эффективно ингибирующим количеством соединения по п.1.
22. Способ по п.21, где липидная киназа представляет собой PI3K.
23. Способ по п.22, где PI3K представляет собой субъединицу p1 10α.
24. Способ ингибирования или модулирования активности липидной киназы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
25. Способ по п.24, где липидная киназа представляет собой PI3K.
26. Набор для лечения РI3K-опосредованного состояния, включающий в
себя:
a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение по п.1; и
b) инструкции к применению.
27. Соединение (S)-1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он.
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| US 3763156 А1, 02.10.1973 | |||
| СПОСОБЫ ИНГИБИРОВАНИЯ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА, БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ИНГИБИРУЮЩЕЙ ТИРОЗИНКИНАЗУ РЕЦЕПТОРА ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА АКТИВНОСТЬЮ, И КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ КОНТРАЦЕПТИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ | 1995 |
|
RU2174980C2 |
| RU 2004114239 А, 27.10.2005. | |||
