ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к соединению, которое ингибирует фосфатидилинозитол 3-киназу (PI3K) и/или мишень рапамицина млекопитающего (mTOR), имеющему новую структуру производного морфолинопурина.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
PI3K является липидкиназой, играющей, как известно, важную роль в клеточном росте, выживании, движении и тому подобном. Известно, что класс I PI3K (PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ) активируется рецепторной тирозинкиназой или GPCR с образованием фосфатидилинозитол 3,4,5-трисфосфата (PIP3) для активации Akt. Уже сообщалось, что активированная Akt регулирует клеточный рост, выживание, ангиогенез и тому подобное, фосфорилируя TSC2, GSK3β, MDM2, FOXO, BAD и тому подобное (непатентный документ 1).
Известно, что p110α, каталитическая субъединица PI3Kα, активируется в раке толстой кишки, раке молочной железы, опухоли головного мозга, раке желудка, раке печени, раке яичника и тому подобном вследствие ее мутации. Кроме того, известно, что PI3K-Akt путь также активируется в раковых опухолях, в которых PTEN (гомолог фосфата и тензина), который дефосфорилирует PIP3, инактивируется (например, рак предстательной железы и меланома) и раковых опухолях, в которых p110α сверхэкспрессируется (например, рак яичника и рак легкого). Поэтому предполагается, что лекарственное средство, проявляющее эффект ингибирования PI3K, может ингибировать рост и выживание раковых клеток, ангиогенез и тому подобное подавлением активации Akt, чтобы блокировать PI3K-Akt путь, и ожидается, что оно будет полезным в качестве терапевтического средства против рака (непатентные документы 2 и 3).
Соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к PI3K, о которых уже сообщалось, включают производные пиридинилфуранопиримидина (непатентный документ 4 и патентный документ 1), производные тиенопиримидина и производные фуропиримидина (патентные документы 2-5), производные пиримидина (патентные документы 6-15), производные пиридопиримидинона (патентные документы 16 и 17) и производные имидазохинолина (непатентный документ 5 и патентный документ 18). Соединение, содержащее атом водорода у Ra и в положении 8 пуринового кольца и 3-гидроксифенильную группу в положении 2 в общей формуле (I), описанной далее, известно как ингибитор PI3K (патентный документ 19).
Мишенью рапамицина млекопитающего (mTOR) является серин-треонинкиназа, активированная сигналом от фактора роста (например, инсулина) через PI3K-Akt путь (непатентный документ 6). Думается, что mTOR активирует трансляцию мРНК и тому подобного, фосфорилируя S6K1 и 4E-BP1, и способствует синтезу белков, вовлекаемых в клеточный рост, ангиогенез и тому подобное (например, c-myc, циклин D1 и HIF-1α).
Рапамицин, макролидное антибактериальное средство, как известно, ингибирует киназную активность mTOR, образуя комплекс с FKBP12 и mTOR в клетке. В настоящее время проводятся клинические исследования производных рапамицина, таких как CCI-779, как противоопухолевых средств.
Между тем недавно было обнаружено, что некоторые киназные активности mTOR не ингибируются рапамицином (например, активность фосфорилирования Akt). Уже сообщалось, что mTOR образует по меньшей мере два комплекса, а именно рапамицин-чувствительный mTOR комплекс 1 (mTORC1) (комплекс, содержащий раптор и тому подобное) и рапамицин-нечувствительный mTOR комплекс 2 (mTORC2) (комплекс, содержащий риктор и тому подобное). Поскольку лекарственное средство, которое оказывает ингибирующий эффект на mTOR киназу, может ингибировать и mTORC1, и mTORC2, то ожидается, что оно будет обладать более широким терапевтическим эффектом в качестве противоопухолевого средства, чем рапамицин (непатентный документ 7).
В качестве соединений, обладающих mTOR ингибирующей активностью, уже известны производные пиридопиримидина (патентный документ 20), производные имидазопиразина (патентный документ 21) и тому подобное.
В качестве соединений, которые ингибируют и PI3K, и mTOR, уже известны производные имидазолопиримидина (патентный документ 22), производные 2-морфолинопурина (патентный документ 23) и производные 2-морфолинопурина, замещенные пиримидиновым фрагментом в положении 6 (патентный документ 24).
В качестве соединений, которые ингибируют PI3Kδ более избирательно, чем другие подтипы PI3K, известны (патентный документ 25) производные морфолинопурина, замещенные индольным фрагментом в положении 2.
СПИСОК ССЫЛОЧНЫХ МАТЕРИАЛОВ
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Патентный документ 1: выложенная патентная заявка Японии № 2005/120102
Патентный документ 2: WO2008/070740
Патентный документ 3: WO2007/127183
Патентный документ 4: WO2007/129161
Патентный документ 5: WO2007/122410
Патентный документ 6: WO2007/084786
Патентный документ 7: WO2008/098058
Патентный документ 8: WO2008/032072
Патентный документ 9: WO2008/032060
Патентный документ 10: WO2008/032036
Патентный документ 11: WO2008/032033
Патентный документ 12: WO2008/032089
Патентный документ 13: WO2008/032091
Патентный документ 14: WO2008/032086
Патентный документ 15: WO2008/032028
Патентный документ 16: WO2007/044698
Патентный документ 17: WO2007/044813
Патентный документ 18: WO2006/122806
Патентный документ 19: GB2431156
Патентный документ 20: WO2008/023161
Патентный документ 21: WO2008/051493
Патентный документ 22: публикация заявки на патент США № 2008/0233127
Патентный документ 23: WO2009/045174
Патентный документ 24: WO2009/045175
Патентный документ 25: WO2009/053716
НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Непатентный документ 1: Nature Rev. Cancer, 5, 921-929 (2005)
Непатентный документ 2: Nature, 441, 366-370 (2006)
Непатентный документ 3: Nature Rev. Genet., 7, 606-619 (2006)
Непатентный документ 4: Cell, 125, 733-747 (2006)
Непатентный документ 5: Mol. Cancer Ther., 7(7), 1851-1863 (2008)
Непатентный документ 6: Cancer Cell, 12(1), 9-22 (2007)
Непатентный документ 7: Drug Discov. Today, 12(3-4), 112-124 (2007)
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМЫ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ
Целью настоящего изобретения является создание нового низкомолекулярного соединения пероральной биодоступности, проявляющего мощное и замедленное ингибирующее PI3K действие и основанный на нем противоопухолевый эффект.
СПОСОБ РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ
Авторы настоящего изобретения провели различные исследования для достижения указанной выше цели. В результате они открыли, что новое соединение, имеющее структуру 6-морфолинопурина, замедленно ингибирует активность PI3K в опухоли и проявляет мощный противоопухолевый эффект in vivo в мышиной модели после его перорального введения, и нашли, что соединение данной группы может быть использовано в качестве активного компонента противоопухолевого средства пероральной биодоступности, и таким образом создали настоящее изобретение.
В частности, настоящее изобретение относится к следующему [1]-[51].
[1] Соединение, представленное общей формулой (1), или его соль:
где
R1 и R2 каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, C1-C6 алкилсульфонильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или атом водорода,
X представляет собой 6-членную ароматическую азотсодержащую гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота,
R3 представляет собой один или несколько заместителей, присутствующих на атоме(ах) углерода в составе X, каждый из которых независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, C1-C6 алкоксигруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, C1-C6 алкиламиногруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, диC1-C6 алкиламиногруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, C3-C8 циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, аминогруппу, атом галогена или гидроксильную группу,
R4 представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или атом водорода,
Ra представляет собой группу, представленную формулой -Y-R5, где
Y представляет собой одинарную связь или C1-C6 алкиленовую группу и
R5 представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, тетрагидрофуранильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, тетрагидропиранильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, пирролидинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, пиперидинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или пиридинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, и
Rb и Rc каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или атом водорода или Rb и Rc, вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, могут образовывать 4-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей.
[2] Соединение по пункту [1] или его соль,
где
R1 и R2 каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, C1-C6 алкилсульфонильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы B, или атом водорода,
X представляет собой 6-членную ароматическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая содержит один или два атома азота,
R3 представляет собой один или несколько заместителей, присутствующих на атоме(ах) углерода в составе X, каждый из которых независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, C1-C6 алкоксигруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, C1-C6 алкиламиногруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, диC1-C6 алкиламиногруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, C3-C8 циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, аминогруппу, атом галогена или гидроксильную группу,
R4 представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, или атом водорода,
Ra представляет собой группу, представленную формулой -Y-R5, где
Y представляет собой одинарную связь или C1-C6 алкиленовую группу,
R5 представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, тетрагидрофуранильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы B, тетрагидропиранильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы B, пирролидинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы D, пиперидинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы B, или пиридинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы D, и
Rb и Rc каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы E, или атом водорода или Rb и Rc, вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, образуют 4-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы E:
группа A: атом галогена, гидроксигруппа, C1-C6 алкильная группа, C3-C8 циклоалкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа, аминогруппа, C1-C6 алкиламиногруппа, диC1-C6 алкиламиногруппа, цианогруппа, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильная группа и оксогруппа;
группа B: атом галогена, гидроксигруппа, C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа, аминогруппа, C1-C6 алкиламиногруппа, диC1-C6 алкиламиногруппа, цианогруппа, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильная группа и C1-C6 алкилкарбониламиногруппа;
группа D: атом галогена, гидроксигруппа, C1-C6 алкильная группа, C3-C8 циклоалкильная группа, C1-C6 алкилкарбонильная группа, C3-C8 циклоалкилкарбонильная группа, C3-C8 циклоалкил C1-C6 алкилкарбонильная группа, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкилсульфонильная группа и арилкарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A; и
группа E: атом галогена, гидроксигруппа, формильная группа, C1-C6 алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C3-C8 циклоалкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C1-C6 алкоксигруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, аминогруппа, C1-C6 алкиламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, диC1-C6 алкиламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C1-C6 алкилсульфониламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C1-C6 алкилсульфонил C1-C6 алкиламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, арилсульфониламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, арилсульфонил C1-C6 алкиламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарилсульфониламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарилсульфонил C1-C6 алкиламиногруппа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C1-C6 алкилсульфониламино C1-C6 алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C1-C6 алкилсульфонил C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, арилсульфониламино C1-C6 алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, арилсульфонил C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарилсульфониламино C1-C6 алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарилсульфонил C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, цианогруппа, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, оксогруппа, C1-C6 алкилкарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C3-C8 циклоалкилкарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C3-C8 циклоалкил C1-C6 алкилкарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C1-C6 алкилсульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C1-C6 алкиламинокарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкилсульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкилсульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, C1-C6 алкиламиносульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, диC1-C6 алкиламиносульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, диC1-C6 алкиламинокарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, арилсульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарилсульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарил C1-C6 алкилсульфонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарил C1-C6 алкилкарбонильная группа, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, и группа, представленная следующей общей формулой (2):
где n представляет собой любой из 0-3, кольцо A представляет собой любое из азетидинового кольца, пирролидинового кольца, пиридинового кольца, морфолинового кольца и пиперазинового кольца и атом(ы) углерода в составе кольца может(гут) содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A.
[3] Соединение, представленное общей формулой (1a), или его соль:
где R1, R2, R4 и Ra-Rc имеют такие же значения, как определенные в пункте [2], и R3a и R3b каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, C1-C6 алкоксигруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, C1-C6 алкиламиногруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, диC1-C6 алкиламиногруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, C3-C8 циклоалкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из следующей далее группы A, аминогруппу, атом галогена, гидроксильную группу или атом водорода:
группа A: атом галогена, гидроксигруппа, C1-C6 алкильная группа, C3-C8 циклоалкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа, аминогруппа, C1-C6 алкиламиногруппа, диC1-C6 алкиламиногруппа, цианогруппа, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильная группа и оксогруппа; и
[4] Соединение по пункту [3] или его соль, где R3a и R3b каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу или атом водорода.
[5] Соединение по любому из пунктов [1]-[4] или его соль, где R1 и R2 представляют собой комбинацию из C1-C6 алкильной группы и атома водорода или оба представляют собой атом водорода.
[6] Соединение по любому из пунктов [1]-[5] или его соль, где R4 представляет собой C1-C6 алкильную группу или атом водорода.
[7] Соединение по любому из пунктов [1]-[6] или его соль, где Ra представляет собой любую формулу, выбранную из следующих формул Ra1-Ra11:
где, в формуле Ra5, R6 представляет собой -SO2R8 или -COR8, где R8 представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, и, в формуле Ra8, R9a представляет собой C1-C6 алкильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, амино C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильную группу, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, карбокси C1-C6 алкильную группу, арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, или гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A.
[8] Соединение по любому из пунктов [1]-[7] или его соль, где, когда Rb и Rc, вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, образует 4-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, фрагмент, образующий 4-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, представляет собой азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо или пиперидиновое кольцо.
[9] Соединение по любому из пунктов [1]-[8] или его соль, где Rb, Rc или группа, образованная Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, представляет собой любую формулу, выбранную из следующих формул Rbc1-Rbc80:
где, в формулах Rbc1-Rbc80, R9a, R9b, R9c, R10 и R11 каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, амино C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильную группу, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, карбокси C1-C6 алкильную группу, арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, или гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, и R9d и R9e каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, амино C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильную группу, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, карбокси C1-C6 алкильную группу, арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из указанной группы A, атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу, группу, представленную формулой NH-R10, или группу, представленную формулой NR10R11.
[10] Соединение, представленное общей формулой (1b) или его соль:
где
R12 представляет собой метильную группу или водород,
R13 представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один-три атома галогена или C3-C8 циклоалкильную группу,
R14 представляет собой любую формулу, выбранную из следующих формул:
[11] Соединение или его соль, причем соединение выбрано из группы, состоящей из:
[12] Соединение, представленное следующей формулой:
[13] Соединение, представленное следующей формулой:
[14] Соединение, представленное следующей формулой:
[15] Соединение, представленное следующей формулой:
[16] Соединение, представленное следующей формулой:
[17] Соединение, представленное следующей формулой:
[18] Соединение, представленное следующей формулой:
[19] Метансульфонат соединения, представленного следующей формулой:
[20] Метансульфонат соединения, представленного следующей формулой:
[21] Метансульфонат соединения, представленного следующей формулой:
[22] Метансульфонат соединения, представленного следующей формулой:
[23] Метансульфонат соединения, представленного следующей формулой:
[24] Метансульфонат соединения, представленного следующей формулой:
[25] Метансульфонат соединения, представленного следующей формулой:
[26] Сульфат соединения, представленного следующей формулой:
[27] Сульфат соединения, представленного следующей формулой:
[28] Сульфат соединения, представленного следующей формулой:
[29] Сульфат соединения, представленного следующей формулой:
[30] Сульфат соединения, представленного следующей формулой:
[31] Сульфат соединения, представленного следующей формулой:
[32] Сульфат соединения, представленного следующей формулой:
[33] Ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K), содержащий соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль.
[34] Ингибитор мишени рапамицина млекопитающего (mTOR), содержащий соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль.
[35] Ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) и мишени рапамицина млекопитающего (mTOR), содержащий соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль.
[36] Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль в качестве активного компонента.
[37] Противоопухолевое средство, содержащее соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль в качестве активного компонента.
[38] Противоопухолевое средство по пункту [37], где опухоль выбрана из следующей группы: опухоль головного мозга, рак яичника, рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак желудочно-кишечного тракта, рак предстательной железы и меланома.
[39] Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль и фармацевтически приемлемый носитель.
[40] Терапевтическое средство против опухоли, имеющей мутацию(ии) PTEN (гомолога фосфата и тензина), содержащее соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль в качестве активного компонента.
[41] Терапевтическое средство против опухоли, имеющей сверхэкспрессию PI3K (фосфатидилинозитол 3-киназы), содержащее соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль в качестве активного компонента.
[42] Терапевтическое средство против опухоли, имеющей мутацию(ии) PI3K (фосфатидилинозитол 3-киназы), содержащее соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль в качестве активного компонента.
[43] Терапевтическое средство против опухоли с активированным уровнем фосфорилирования Akt, содержащее соединение по любому из пунктов [1]-[18] или его соль в качестве активного компонента.
[44] Способ лечения опухоли, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пунктов [1]-[18] или его соли.
[45] Способ лечения опухоли по пункту [44], где опухоль выбрана из следующей группы: опухоль головного мозга, рак яичника, рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак желудочно-кишечного тракта, рак предстательной железы и меланома.
[46] Способ лечения опухоли, имеющей мутацию(ии) PTEN (гомолога фосфата и тензина), включающий введение соединения по любому из пунктов [1]-[18] или его соли.
[47] Способ лечения опухоли, имеющей сверхэкспрессию PI3K (фосфатидилинозитол 3-киназы), включающий введение соединения по любому из пунктов [1]-[18] или его соли.
[48] Способ лечения опухоли, имеющей мутацию(ии) PI3K (фосфатидилинозитол 3-киназы), включающий введение соединения по любому из пунктов [1]-[18] или его соли.
[49] Способ лечения опухоли с активированным уровнем фосфорилирования Akt, включающий введение соединения по любому из пунктов [1]-[18] или его соли.
[50] Применение соединения по любому из пунктов [1]-[18] или его соли в производстве лекарственного средства.
[51] Применение соединения по любому из пунктов [1]-[18] или его соли в производстве противоопухолевого средства.
ПОЛЕЗНЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Производное 6-морфолинопурина по настоящему изобретению может быть использовано в качестве мощного противоопухолевого средства, потому что оно проявляет PI3K ингибирующую активность, mTOR ингибирующую активность и противоопухолевую активность.
ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ
Далее в данном описании описан каждый заместитель.
В данном описании "C1-C6 алкильная группа" или представляющий собой "C1-C6 алкильную группу" фрагмент C1-C6 алкиламиногруппы, диC1-C6 алкиламиногруппы, C1-C6 алкилсульфонильной группы, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкилкарбонильной группы, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильной группы, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкилсульфонильной группы, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкилсульфонильной группы, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильной группы, C1-C6 алкилкарбониламиногруппы, C1-C6 алкиламинокарбонильной группы, диC1-C6 алкиламиногруппы, C1-C6 алкиламиносульфонильной группы, диалкиламиносульфонильной группы, диC1-C6 алкиламинокарбонильной группы или тому подобного означает неразветвленную или разветвленную одновалентную группу, которая является насыщенным углеводородом, содержащим 1-6 углеродных атомов, и ее примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу и трет-бутильную группу.
В данном описании "C1-C6 алкоксигруппа" означает C1-C6 алкилоксигруппу, образованную из вышеуказанной C1-C6 алкильной группы, и ее примеры включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу и изопропоксигруппу.
В данном описании "C3-C8 циклоалкильная группа" или представляющий собой "C3-C8 циклоалкильную группу" фрагмент C3-C8 циклоалкилкарбонильной группы или тому подобного означает группу, которая является насыщенным циклическим углеводородом, содержащим 3-8 углеродных атомов. Примеры "C3-C8 циклоалкильной группы" включают циклопропильную группу, циклобутильную группу и циклогексильную группу.
В данном описании "C1-C6 алкиленовая группа" означает двухвалентную группу, которая является неразветвленным или разветвленным насыщенным углеводородом, содержащим 1-6 углеродных атомов. Примеры "C1-C6 алкиленовой группы" включают метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, изопропиленовую группу и тетраметиленовую группу.
В данном описании "C1-C6 алкилсульфонильная группа" или представляющий собой "C1-C6 алкилсульфонильную группу" фрагмент C1-C6 алкиламино C1-C6 алкилсульфонильной группы или тому подобного означает группу, которая является сульфонильной группой, замещенной вышеуказанной C1-C6 алкильной группой, и ее примеры включают метилсульфонильную группу, этилсульфонильную группу и пропилсульфонильную группу.
В данном описании "C1-C6 алкиламиногруппа" или представляющий собой "C1-C6 алкиламиногруппу" фрагмент диC1-C6 алкиламиногруппы, C1-C6 алкиламинокарбонильной группы, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильной группы, C1-C6 алкиламиносульфонильной группы, диC1-C6 алкиламиносульфонильной группы, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкилсульфонильной группы, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкилсульфонильной группы, диC1-C6 алкиламинокарбонильной группы, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильной группы или тому подобного означает группу, которая является аминогруппой, замещенной вышеуказанной C1-C6 алкильной группой. Из них "диC1-C6 алкиламиногруппа" означает аминогруппу, замещенную двумя C1-C6 алкильными группами. Когда аминогруппа замещена двумя C1-C6 алкильными группами, эти C1-C6 алкильные группы могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга. Примеры "C1-C6 алкиламиногруппы" включают метиламиногруппу и этиламиногруппу. Примеры "диC1-C6 алкиламиногруппы" включают диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу и метилэтиламиногруппу.
В данном описании "оксогруппа" означает группу, представленную "=O", если не указано иное.
В данном описании "C1-C6 алкилкарбонильная группа" или "C1-C6 алкилкарбонильная группа" C1-C6 алкилкарбониламиногруппы, C3-C8 циклоалкил C1-C6 алкилкарбонильной группы, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильной группы, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильной группы, гетероарил C1-C6 алкилкарбонильной группы или тому подобного означает группу, которая является карбонильной группой (C=O), замещенной вышеуказанной C1-C6 алкильной группой. Аналогичным образом, "C3-C8 циклоалкилкарбонильная группа" означает группу, которая является карбонильной группой (C=O), замещенной вышеуказанной C3-C8 циклоалкильной группой.
В данном описании "фтор C1-C6 алкильная группа" означает вышеуказанную C1-C6 алкильную группу, замещенную одной или несколькими фторгруппами. Замещение 1-3 фторгруппами является предпочтительным. Примеры "фтор C1-C6 алкильной группы" включают фторметильную группу, фторэтильную группу, дифторметильную группу, дифторэтильную группу, трифторметильную группу и трифторэтильную группу.
В данном описании "гидрокси C1-C6 алкильная группа" означает вышеуказанную C1-C6 алкильную группу, замещенную одной или несколькими гидроксигруппами. Замещение 1-3 гидроксигруппами является предпочтительным. Примеры "гидрокси C1-C6 алкильной группы" включают гидроксиметильную группу и гидроксиэтильную группу.
В данном описании "C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильная группа" означает вышеуказанную C1-C6 алкильную группу, замещенную вышеуказанной C1-C6 алкиламиногруппой.
В данном описании "C1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильная группа" означает вышеуказанную "C1-C6 алкилкарбонильную группу", замещенную вышеуказанной "C1-C6 алкиламиногруппой."
В данном описании "C1-C6 алкиламино C1-C6 алкилсульфонильная группа" означает вышеуказанную "C1-C6 алкилсульфонильную группу", замещенную вышеуказанной "C1-C6 алкиламиногруппой."
В данном описании "диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильная группа" означает вышеуказанную "C1-C6 алкилкарбонильную группу", замещенную вышеуказанной "диC1-C6 алкиламиногруппой."
В данном описании "C3-C8 циклоалкил C1-C6 алкилкарбонильная группа" означает вышеуказанную "C1-C6 алкилкарбонильную группу", замещенную вышеуказанной "C3-C8 циклоалкильной группой."
В данном описании "C1-C6 алкиламинокарбонильная группа" означает карбонильную группу, замещенную вышеуказанной C1-C6 алкиламиногруппой.
В данном описании "C1-C6 алкиламиносульфонильная группа" означает сульфонильную группу, замещенную вышеуказанной C1-C6 алкиламиногруппой.
В данном описании "диC1-C6 алкиламиносульфонильная группа" означает сульфонильную группу, замещенную вышеуказанной диC1-C6 алкиламиногруппой.
В данном описании "диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкилсульфонильная группа" означает вышеуказанную C1-C6 алкилсульфонильную группу, замещенную вышеуказанной диC1-C6 алкиламиногруппой.
В данном описании "диC1-C6 алкиламинокарбонильная группа" означает карбонильную группу, замещенную вышеуказанной диC1-C6 алкиламиногруппой.
В данном описании "C1-C6 алкилкарбониламиногруппа" означает аминогруппу, замещенную вышеуказанной C1-C6 алкилкарбонильной группой.
В данном описании "арильная группа" или представляющий собой "арильную группу" фрагмент арилсульфонильной группы или тому подобного означает ароматическую углеводородную циклическую группу и ее примеры включают фенильную группу и нафтильную группу. Указанная арильная группа может быть присоединена в любом положении.
В данном описании "гетероарильная группа" или представляющий собой "гетероарильную группу" фрагмент гетероарил C1-C6 алкилсульфонильной группы, гетероарил C1-C6 алкилкарбонильной группы, или тому подобного означает 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащую один или несколько атомов азота, атомов серы или атомов кислорода в качестве составляющих кольцо атомов в дополнение к углеродным атомам, и ее примеры включают имидазолильную группу, тиазолильную группу, пиразолильную группу, оксазолильную группу, пиридильную группу, пиримидинильную группу и пиридазинильную группу. Указанные "гетероарильные группы" могут быть присоединены к сульфонильной группе или тому подобному в любом положении.
В данном описании "6-членная ароматическая азотсодержащая гетероциклическая группа, содержащая один или два атома азота" означает группу, производную от ненасыщенного 6-членного гетероциклического соединения, содержащего по меньшей мере один или два атома азота в качестве составляющих атомов кольцевой структуры. Указанная 6-членная ароматическая азотсодержащая гетероциклическая группа может быть присоединена в любом положении. Примеры 6-членной ароматической азотсодержащей гетероциклической группы, содержащей один или два атома азота, включают группы, производные от пиридина, пиридазина и пиримидина.
В данном описании "4-7-членная алициклическая азотсодержащая гетероциклическая группа" означает группу, производную от насыщенного 4-7-членного гетероциклического соединения, содержащего по меньшей мере один атом азота в качестве составляющего атома кольцевой структуры, и данная группа может быть присоединена в любом положении. Примеры 4-7-членной алициклической азотсодержащей гетероциклической группы включают группы, производные от азетидина, пирролидина, имидазолидина, триазолидина, оксазолидина, тиазолидина, пиперидина, пиперазина, морфолина, тиоморфолина, гомоморфолина и гомопиперазина.
В данном описании "арилсульфонильная группа" означает сульфонильную группу, замещенную вышеуказанной "арильной группой," и ее примеры включают бензолсульфонильную группу.
В данном описании "гетероарилсульфонильная группа" означает сульфонильную группу, замещенную вышеуказанной гетероарильной группой.
В данном описании "гетероарил C1-C6 алкилсульфонильная группа" означает вышеуказанный C1-C6 алкилсульфонил, замещенный вышеуказанной гетероарильной группой.
В данном описании "гетероарил C1-C6 алкилкарбонильная группа" означает группу, содержащую вышеуказанную C1-C6 алкилкарбонильную группу, замещенную вышеуказанной гетероарильной группой.
Далее описан каждый заместитель в общей формуле (1).
R1 и R2 каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, C1-C6 алкилсульфонильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или атом водорода.
В данном описании заместителем(ями) в "C1-C6 алкильной группе, которая может содержать один или несколько заместителей" и заместителем(ями) в "C1-C6 алкилсульфонильной группе, которая может содержать один или несколько заместителей" являются предпочтительно один или несколько атомов галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильные группы, C3-C8 циклоалкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы, диC1-C6 алкиламиногруппы, цианогруппы, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильные группы или оксогруппы и заместителем(ями) в "арильной группе, которая может содержать один или несколько заместителей" являются предпочтительно один или несколько атомов галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы, диC1-C6 алкиламиногруппы, цианогруппы, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильные группы или C1-C6 алкилкарбониламиногруппы. Два или более заместителей могут присутствовать на одном и том же атоме или на разных атомах.
R1 и R2 предпочтительно каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или атом водорода, более предпочтительно, C1-C6 алкильную группу или атом водорода. Является особенно предпочтительным, когда один из них представляет собой C1-C6 алкильную группу, а другой представляет собой атом водорода или R1 и R2 оба представляют собой атом водорода.
X представляет собой 6-членную ароматическую азотсодержащую гетероциклическую группу, содержащую один или два атома азота, которая может содержать один или несколько заместителей. Примеры X включают группы, производные от пиридина, пиридазина и пиримидина. X может быть присоединен в любом положении на имидазолопиримидиновом кольце в общей формуле (1). X предпочтительно представляет собой группу, производную от пиримидина, и является особенно предпочтительным, когда он присоединен в положении 2 имидазолопиримидинового кольца.
X предпочтительно является незамещенным или содержит заместитель(и), представленные символом R3, описанным ниже.
R3 означает один или несколько заместителей, присутствующих на атоме(ах) углерода в составе вышеуказанного X. R3 может представлять собой заместитель(и), присутствующий(ие) на любом(ых) атоме(ах) углерода.
R3 предпочтительно каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, C1-C6 алкоксигруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, C1-C6 алкиламиногруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, диC1-C6 алкиламиногруппу, которая может содержать один или несколько заместителей, C3-C8 циклоалкильную группу, аминогруппу, галогеновую группу или гидроксигруппу.
В данном случае заместителем(ями) "C1-C6 алкильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей," "C1-C6 алкоксигруппы, которая может содержать один или несколько заместителей," "C1-C6 алкиламиногруппы, которая может содержать один или несколько заместителей," "диC1-C6 алкиламиногруппы, которая может содержать один или несколько заместителей," и "C3-C8 циклоалкильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей" предпочтительно является один или несколько атомов галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильные группы, C3-C8 циклоалкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы, диC1-C6 алкиламиногруппы, цианогруппы, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильные группы или оксогруппы.
R3 более предпочтительно каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей.
R3a и R3b означают группы, присутствующие на углеродных атомах, составляющих X, когда вышеуказанный X представляет собой группу, производную от пиримидина. R3a и R3b предпочтительно каждый независимо представляет собой заместитель, описанный в качестве предпочтительного примера указанного выше R3, или атом водорода, более предпочтительно, C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу или атом водорода (то есть X является незамещенным).
R4 означает C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или атом водорода. R4 является заместителем, присутствующим на атоме углерода в составе морфолинового кольца в общей формуле (1) и может быть заместителем, присутствующим на любом атоме углерода. В данном случае один или несколько заместителей "C1-C6 алкильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей" предпочтительно представляют собой один или несколько атомов галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильные группы, C3-C8 циклоалкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы, диC1-C6 алкиламиногруппы, цианогруппы, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильные группы или оксогруппы. R4 предпочтительно представляет собой C1-C6 алкильную группу или атом водорода.
Ra представляет собой группу, представленную формулой -Y-R5, где Y представляет собой одинарную связь или C1-C6 алкиленовую группу, R5 представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, тетрагидрофуранильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, тетрагидропиранильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, пирролидинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, пиперидинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или пиридинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей.
В данном случае один или несколько заместителей "C1-C6 алкильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей" предпочтительно представляют собой один или несколько атомов галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильные группы, C3-C8 циклоалкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы, диC1-C6 алкиламиногруппы, цианогруппы, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильные группы или оксогруппы.
Заместителем(ями) "тетрагидрофуранильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей," "тетрагидропиранильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей," и "пиперидинильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей" предпочтительно являются один или несколько атомов галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы, диC1-C6 алкиламиногруппы, цианогруппы, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильные группы или C1-C6 алкилкарбониламиногруппы. Заместителем(ями) "пирролидинильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей" и "пиридинильной группу, которая может содержать один или несколько заместителей" предпочтительно являются один или несколько атомов галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильные группы, C3-C8 циклоалкильные группы, C1-C6 алкилкарбонильные группы, C3-C8 циклоалкилкарбонильные группы, C3-C8 циклоалкил C1-C6 алкилкарбонильные группы, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильные группы, C1-C6 алкилсульфонильные группы или арилкарбонильные группы, которые могут содержать один или несколько заместителей.
В данном случае заместителем(ями) "арилкарбонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей" предпочтительно являются атомы галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильные группы, C3-C8 циклоалкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы, диC1-C6 алкиламиногруппы, цианогруппы, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильные группы или оксогруппы.
Ra предпочтительно представляет собой группу, в которой Y представляет собой одинарную связь или неразветвленную C1-C3 алкиленовую группу и R5 представляет собой C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена, C3-C8 циклоалкильную группу, тетрагидрофуранильную группу, пирролидинильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или тетрагидропиранильную группу, и предпочтительно является любой группой, выбранной из следующих формул Ra1-Ra11
где, в формуле Ra5, R6 представляет собой -SO2R8 или -COR8, где R8 представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, в формуле Ra8, R9a представляет собой C1-C6 алкильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, амино C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильную группу, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, карбокси C1-C6 алкильную группу, арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, или гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A.
Заместителем(ями) "C1-C6 алкильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей" и "арильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей" в R8 предпочтительно являются один или несколько атомов галогена, гидроксигруппы, C1-C6 алкильные группы, C3-C8 циклоалкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы, аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы, диC1-C6 алкиламиногруппы, цианогруппы, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильные группы или оксогруппы.
Более предпочтительно Y в Ra представляет собой одинарную связь и R5 в Ra представляет собой C1-C6 алкильную группу или C1-C6 алкильную группу, замещенную атомом(ами) галогена, или C3-C8 циклоалкильную группу.
R9a предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, трифторметильную группу или пентафторэтильную группу.
Rb и Rc каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, или атом водорода, или Rb и Rc, вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, могут образовывать 4-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей.
В данном случае один или несколько заместителей "C1-C6 алкильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей" и "Rb и Rc, вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, образуют 4-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей" предпочтительно представляют собой одну или несколько групп, выбранных из атомов галогенов, гидроксигрупп, формильных групп, C1-C6 алкильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, C3-C8 циклоалкильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, C1-C6 алкоксигрупп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, аминогрупп, C1-C6 алкиламиногрупп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, диC1-C6 алкиламиногрупп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, C1-C6 алкилсульфониламиногрупп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, C1-C6 алкилсульфонил C1-C6 алкиламиногрупп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, арилсульфониламиногрупп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, арилсульфонил C1-C6 алкиламиногрупп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, гетероарилсульфониламиногрупп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, гетероарилсульфонил C1-C6 алкиламиногрупп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, C1-C6 алкилсульфониламино C1-C6 алкильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, C1-C6 алкилсульфонил C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, арилсульфониламино C1-C6 алкильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, арилсульфонил C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, гетероарилсульфониламино C1-C6 алкильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, гетероарилсульфонил C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, цианогрупп, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, оксогрупп, C1-C6 алкилкарбонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, C3-C8 циклоалкилкарбонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, C3-C8 циклоалкил C1-C6 алкилкарбонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, C1-C6 алкилсульфонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, C1-C6 алкиламинокарбонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкилсульфонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкилсульфонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, C1-C6 алкиламиносульфонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, диC1-C6 алкиламиносульфонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, диC1-C6 алкиламинокарбонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, арилсульфонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, гетероарилсульфонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, гетероарил C1-C6 алкилсульфонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, гетероарил C1-C6 алкилкарбонильных групп, которые могут содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, и групп, представленных следующей общей формулой (2):
где n представляет собой любой из 0-3, кольцо A представляет собой любое из азетидинового кольца, пирролидинового кольца, пиридинового кольца, морфолинового кольца и пиперазинового кольца и атом(ы) углерода в составе кольца может(гут) содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A.
Когда Rb и Rc, вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, образуют 4-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один или несколько заместителей, представляющим собой 4-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу фрагментом предпочтительно является азетидиновое кольцо, пирролидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо или пиперидиновое кольцо.
Предпочтительно один из Rb и Rc представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, а другой представляет собой атом водорода или Rb и Rc, вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, образуют 4-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, содержащую один или несколько заместителей, и Rb, Rc или группа, образованная Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, предпочтительно имеет любую формулу, выбранную из следующих формул Rbc1-Rbc80:
где, в формуле Rbc1-Rbc80, R9a, R9b, R9c, R10 и R11 каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, амино C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильную группу, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, карбокси C1-C6 алкильную группу, арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, или гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, и R9d и R9e каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, амино C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильную группу, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкильную группу, гидрокси C1-C6 алкильную группу, карбокси C1-C6 алкильную группу, арильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, гетероарильную группу, которая может содержать один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы A, атом водорода, гидроксильную группу, аминогруппу, группу, представленную NH-R10, или группу, представленную NR10R11. В данном случае заместитель "арильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей" и "гетероарильной группы, которая может содержать один или несколько заместителей" предпочтительно представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, C1-C6 алкильную группу, C3-C8 циклоалкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, аминогруппу, C1-C6 алкиламиногруппу, диC1-C6 алкиламиногруппу, цианогруппу, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкильную группу или оксогруппу.
Является более предпочтительным, когда Rb и Rc образуют любую алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, выбранную из следующих формул:
Кроме того, соединение общей формулы (1) предпочтительно является любым из соединений Примеров и/или в таблицах 1-18, описанных далее, или его солью. Еще соединение общей формулы (1) предпочтительно может представлять собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Кроме того, соединение общей формулы (1) предпочтительно может представлять собой соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Соединение, представленное общей формулой (1) по настоящему изобретению может быть образовано, когда это требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли. Примеры такой соли включают гидрогалогениды, такие как гидрохлориды и гидроиодиды, соли неорганических кислот, такие как нитраты, перхлораты, сульфаты и фосфаты, низшие алкансульфонаты, такие как метансульфонаты, трифторметансульфонаты и этансульфонаты, арилсульфонаты, такие как бензолсульфонаты и п-толуолсульфонаты, соли органических кислот, такие как формиаты, ацетаты, малаты, фумараты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты и малеаты, и соли аминокислот, такие как орнитинаты, глутаматы и аспартаты. Из них предпочтительными являются гидрогалогениды; низшие алкансульфонаты, такие как метансульфонат, трифторметансульфонат и этансульфонат; арилсульфонаты, такие как п-толуолсульфонат и бензолсульфонат; и сульфаты.
Кроме того, когда соединение, представленное общей формулой (1) по настоящему изобретению, содержит кислотную группу, такую как карбоксигруппа, может образовываться, как правило, основно-аддитивная соль. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают соль щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли и литиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли и магниевые соли, неорганические соли, такие как аммониевые соли, и органические аминовые соли, такие как дибензиламиновые соли, морфолиновые соли, соли сложных фенилглициналкиловых эфиров, этилендиаминовые соли, N-метилглюкаминовые соли, диэтиламиновые соли, триэтиламиновые соли, циклогексиламиновые соли, дициклогексиламиновые соли, N,N'-дибензилэтилендиаминовые соли, диэтаноламиновые соли, N-бензил-N-(2-фенилэтокси)аминовые соли, пиперазиновые соли, тетраметиламмониевые соли и трис(гидроксиметил)аминометановые соли.
Соединение, представленное общей формулой (1) по настоящему изобретению, мощет существовать в виде свободного соединения или в виде сольвата. Сольват особо не ограничивают, лишь бы он был фармацевтически приемлемым, и его конкретные предпочтительные примеры включают гидраты и этанолаты. Кроме того, поскольку в соединении, представленном общей формулой (1) по настоящему изобретению, присутствуют атомы азота, сольват может представлять собой N-оксид, и указанные сольваты и N-оксиды также находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Соединение, представленное общей формулой (1) по настоящему изобретению, может иметь различные изомеры, такие как геометрические изомеры, имеющие цис- или транс-конфигурацию, и оптические изомеры, такие как таутомеры и D- или L-изомеры, в зависимости от типов и комбинаций заместителей. Соединение по настоящему изобретению охватывает все указанные изомеры, стереоизомеры и смеси указанных изомеров и стереоизомеров в любом соотношении, если не указано иное.
Соединение, представленное общей формулой (1) по настоящему изобретению, обладает одним или несколькими изотопами в атомах, составляющих общую формулу (1). Изотопы включают, например, дейтерий (2H), тритий (3H), иод-125 (125I), углерод-14 (14C) или углерод-13 (13C). Указанные соединения полезны для лечения заболевания, предупреждения заболевания, в качестве реактивов, таких как реактив для анализов при исследовании, и в диагностике, такой как диагноз путем визуализации in vivo. Все изотопные варианты соединения, представленного общей формулой (1), включены в настоящее изобретение.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает соединения, превращаемые в соединение (1), активный компонент фармацевтической композиции по настоящему изобретению, в результате реакций, опосредованных ферментами, желудочной кислотой и тому подобным в физиологических условиях in vivo, в частности, соединения, измененные до соединения (1) вследствие ферментативного окисления, восстановления, гидролиза или тому подобного, и "фармацевтически приемлемые пролекарства", изменяемые до соединения (1) вследствие гидролиза желудочной кислотой или тому подобным.
Когда в соединении (1) присутствует аминогруппа, примеры вышеуказанного пролекарства включают соединения, содержащие аминогруппу, подверженную ацилированию, алкилированию и фосфорилированию (например, соединения, содержащие аминогруппу, подверженную эйкозанилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5 метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию, тетрагидрофуранилированию, пирролидилметилированию, и пивалоилоксиметилированию, трет-бутилированию). Когда в соединении (1) присутствует гидроксильная группа, примеры его включают соединения, содержащие гидроксильную группу, подверженную ацилированию, алкилированию, фосфорилированию и борированию (например, соединения, содержащие гидроксильную группу, подверженную ацетилированию, пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию и диметиламинометилкарбонилированию). Кроме того, когда в соединении (1) присутствует карбоксигруппа, примеры вышеуказанного пролекарства включают соединения, содержащие карбоксигруппу, подверженную этерификации и амидированию (например, соединения, содержащие карбоксигруппу, подверженную этилэтерификации, фенилэтерификации, карбоксиметилэтерификации, диметиламинометилэтерификации, пивалоилоксиметилэтерификации, этоксикарбонилоксиэтилэтерификации, амидированию и метиламидированию).
Пролекарство по настоящему изобретению может быть получено из соединения (1) известными способами. Кроме того, пролекарство по настоящему изобретению также охватывает соединения, изменяемые до соединения (1) в физиологических условиях, которые описаны в "Iyakuhin no Kaihatsu" (Разработка лекарственных средств) Vol.7, Bunshi Sekkei (Molecular Design), pp. 163-198, 1990, Hirokawa Publishing Co.
Конкретные примеры соединения, представленного общей формулой (1) по настоящему изобретению, включают соединения, перечисленные в следующих таблицах 1-18. Указанные соединения могут быть синтезированы в соответствии со способом получения 1 или 2, описанным ниже, или способами, описанными в Примерах. R1, R2, R31, R32, R4, Ra, Rb, Rc, A, B, D и E в таблицах 1-18 означают группы, представленные в следующей общей формуле (1b).
Далее описаны способы получения соединений, представленных общей формулой (1). Однако способы получения соединений, представленных общей формулой (1), не ограничиваются описанными ниже способами.
Соединение, представленное общей формулой (1), и промежуточные продукты могут быть получены с использованием различных известных реакций, описанных ниже. Сначала, на стадии исходных материалов или промежуточных соединений, функциональная группа может быть защищена подходящей защитной группой. Примеры такой функциональной группы включают гидроксильную группу, карбоксигруппу и аминогруппу. Типы защитных групп и условия для введения и удаления указанных защитных групп могут быть определены так, как например, типы и условия, описанные в Protective Groups in Organic Synthesis (T.W. Green and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2006).
Соединение, представленное общей формулой (1) по настоящему изобретению (в данном описании может быть названо как соединение (1)) (соединение, в котором или R1, или R2 представляет собой атом водорода или R1 и R2 оба представляют собой атом водорода), может быть получено способом получения 1, описанным ниже. Исходные материалы, используемые при этом, могут быть куплены как коммерчески доступные продукты или могут быть легко синтезированы так, как описано в примерах.
Способ получения 1
где R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc и X имеют такие же значения, как определенные выше.
Далее описана каждая стадия на вышеуказанной схеме.
Соединение 1 превращают соединение 2 обработкой соединения алкилгалогенидом или метансульфонилоксиалкилом или трифторметансульфонилоксиалкилом при комнатной температуре до 150°C в подходящем растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, таком как, например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан или ацетонитрил или смешанный из них растворитель, в присутствии органического основания, такого как карбонат калия, трет-бутоксид калия или триэтиламин, или неорганического основания с внесением или без внесения подходящей добавки (например, триэтилбензиламмонийхлорида). Используют от 1 до избыточного мольного количества, предпочтительно, 1-5 моль, алкилгалогенида или основания на моль соединения 1. Время реакции находится в интервале от 30 минут до 72 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
Кроме того, соединение 1 может быть также превращено в соединение 2 реакцией Мицунобу между соединением 1 и соответствующим ему спиртом (RaOH). Например, соединение 2 может быть получено обеспечением возможности смеси соединения 1 и соответствующего ему спирта действовать на диалкилазодикарбоксилат или тому подобное в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид или тетрагидрофуран, в присутствии трифенилфосфина. Используют от 1 до избыточного мольного количества, предпочтительно 1-1,5 моль, спирта на моль соединения 1. Время реакции находится в интервале от 30 минут до 24 часов, предпочтительно от 30 минут до 10 часов. Температура реакции составляет предпочтительно 0-80°C.
Соединение 2 превращают в соединение 5 нагреванием соединения в подходящем растворителе (может быть протонным или апротонным) в присутствии соединения 3. Используют от 1 до избыточного мольного количества, предпочтительно 1-4 моль соединения 3 на моль соединения 2. Температура реакции составляет предпочтительно примерно 60-100°C, более предпочтительно, 80-100°C. Время реакции составляет предпочтительно примерно 1-10 часов.
Соединение 1 превращают в соединение 4 нагреванием соединения в подходящем растворителе (может быть протонным или апротонным) в присутствии соединения 3. Температура реакции составляет предпочтительно примерно 60-100°C, более предпочтительно 80-100°C. Время реакции составляет предпочтительно примерно 1-10 часов.
Соединение 4 превращают в соединение 5 обработкой соединения 4 алкилгалогенидом или метансульфонилоксиалкилом или трифторметансульфонилоксиалкилом при комнатной температуре до 150°C в подходящем растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, таком как, например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан или ацетонитрил или смешанный из них растворитель, в присутствии органического основания, такого как карбонат калия, трет-бутоксид калия или триэтиламин, или неорганического основания с внесением или без внесения подходящей добавки (например, триэтилбензиламмонийхлорида). Используют от 1 до избыточного мольного количества, предпочтительно 1-5 моль, алкилгалогенида или основания на моль соединения 4. Время реакции находится в интервале от 30 минут до 72 часов, предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
Соединение 5 превращают в соединение 6 подверганием соединения 5 реакции сочетания с соответствующим борным реагентом, реагентом на основе олова или тому подобным, используя известные методики органической химии. Например, конверсию выполняют добавлением к соединению 5, когда требуется, органического основания или неорганического основания, такого как, например, гидрокарбонат натрия, трифосфат калия или диизопропилэтиламин, лиганда (например, трифенилфосфина), и известной промотирующей реакцию добавки (например, хлорида лития или иодида меди) в присутствии подходящей органической бороновой кислоты, органического бороната, органического соединения олова, органического соединения цинка, органического соединения магния или тому подобного и подходящего катализатора на основе переходного металла (например, соединения палладия).
В вышеуказанной реакции сочетания в качестве растворителя используют подходящий растворитель, который не оказывает вредного влияния на реакцию, такой как, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, 1,4-диоксан и вода или смешанный из них растворитель, и температура реакции находится в интервале от 0 до 300°C, предпочтительно от комнатной температуры до 200°C. Используют от 1 до избыточного мольного количества, предпочтительно 1-5 моль, органической бороновой кислоты, сложного боронового эфира и основания на моль соединения 5. Время реакции находится в интервале предпочтительно от 1 минуты до 60 часов, более предпочтительно от 5 минут до 24 часов.
Кроме того, реакция сочетания может быть также аналогичным образом осуществлена с защитой аминогруппы бороновой кислоты, сложного боронового эфира или тому подобного с использованием подходящей защитной группы, такой как группа, которая может быть обычно использована в качестве защитной группы для аминогруппы, например, трет-бутоксикарбонильная группа, бензоилоксикарбонильная группа или аллилоксикарбонильная группа. В данном случае, поскольку часть защитной группы может быть удалена в условиях, когда в качестве катализатора используют основание, реакции сочетания может быть также индуцирована в соединении 7 с использованием методики, подобной условию, показанному в формуле 17.
Соединение 6 (когда на данной схеме один или несколько заместителей, присутствующих на атоме азота, присоединенном к X, представляют собой атом водорода) превращают в соединение 7 осуществлением взаимодействия мольного избытка, предпочтительно 2-5 моль, Boc2O на моль соединения 6 в подходящем растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, таком как, например, N-метилпирролидон, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, с добавлением каталитического количества основания, такого как 4-диметиламинопиридин, при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение примерно 1-10 часов.
Соединение 7 превращают в соединение 8 осуществлением взаимодействия от 1 моль до мольного избытка, предпочтительно 1-3 моль, обычно используемого галогенирующего агента, такого как, например, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-иодсукцинимид, бром, иод или BrI, на моль соединения 7 в подходящем растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию (например, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, хлороформ или метиленхлорид) при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение 1-24 часов. Иногда может быть добавлен инициатор радикальной реакции.
Соединение 8 превращают в соединение 9 обеспечением возможности взаимодействия хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты или тому подобного. Температура реакции составляет 0-100°C, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры. Превращение может быть осуществлено добавлением подходящего растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, такого как, например, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид или 1,4-диоксан, в течение подходящего времени.
Соединение 8 превращают в соединение 10, используя растворитель, такой как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон, N-метилпирролидон или трет-бутанол, и от 1 моль до мольного избытка, предпочтительно 2-10 моль, соответствующего амина в интервале от 80 до 200°C.
Когда Rb и Rc имеют один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы E, один или несколько заместителей, выбранных из группы E, могут быть заранее введены в соответствующий амин. Кроме того, заместитель(и) (группа E) могут быть введены известным способом после защиты, когда требуется, положения на амине, в которое позже нужно будет ввести заместитель(и), осуществления реакции замещения с соединением 8 и затем удаления защитной группы. Когда защитная группа не требуется, заместитель(и) могут быть введены известным способом после реакции замещения с соединением 8.
Соединение 9 превращают в соединение (1), используя растворитель, такой как диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон, N-метилпирролидон или трет-бутанол, и от 1 до избыточного мольного количества, предпочтительно, 2-10 моль, соответствующего амина в интервале 80-200°C.
Когда Rb и Rc имеют один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы E, заместитель(и), выбранные из группы E, могут быть введены в соответствующий амин заранее. Кроме того, заместитель(и) (группа E) могут быть введены известным способом после защиты, когда требуется, положения на амине, в которое позже нужно будет ввести заместитель(и), осуществления реакции замещения с соединением 9 и затем удаления защитной группы. Когда защитная группа не требуется, заместитель(и) могут быть введены известным способом после реакции замещения с соединение 9.
Соединение 10 превращают в соединение (1) обеспечением возможности взаимодействия хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты, муравьиной кислоты или тому подобного. Температура реакции составляет предпочтительно 0-100°C, более предпочтительно от 0°C до комнатной температуры. Превращение может быть осуществлено с использованием подходящего растворителя, который не оказывает вредного влияния на реакцию, такого как, например, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид или 1,4-диоксан, в течение подходящего времени.
Кроме того, соединение, имеющее формулу (1) по настоящему изобретению может быть также легко получено в соответствии со способом, описанным ниже.
Способ получения 2
где R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc и X имеют такие же значения, как определенные выше, PG представляет собой обычно используемую защитную группу, такую как, например, тетрагидропиранильная группа, арилсульфонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, триалкилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа или триметилсилилэтильная группа, галоген представляет собой галогеновую группу и алкил представляет собой низшую алкильную группу.
Далее описана каждая стадия данной схемы.
Соединение 12, которое может быть синтезировано известным способом (например, Brun, Virginie et al., Tetrahedron, 2002, 58, 7911-7924), превращают в соединение 13 нагреванием соединения в подходящем растворителе (может быть протонным или апротонным) в присутствии соединения 3. Температура реакции составляет предпочтительно примерно 60-100°C, более предпочтительно 80-100°C. Время реакции составляет предпочтительно 1-10 часов.
Соединение 13 превращают в соединение 14 подверганием соединения 13 реакции сочетания с соответствующим галогеновым реагентом, мезилатным реагентом или тому подобным с использованием известного метода органической химии. Например, превращение выполняют добавлением галогенового реагента, мезилатного реагента или тому подобного, соответствующего соединению 13, в присутствии катализатора на основе переходного металла (например, палладиевого соединения) с добавлением органической соли или неорганического основания, такого как, например, гидрокарбонат натрия, трифосфат калия или диизопропилэтиламин, лиганда (например, трифенилфосфина), и известной промотирующей реакцию добавки, такой как, например, хлорид лития или иодид меди, когда это требуется.
В вышеуказанной реакции сочетания, используют подходящий растворитель, который не оказывает вредного влияния на реакцию, такой как, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, 1,4-диоксан или вода или смешанный из них растворитель, и температура реакции составляет предпочтительно 0-300°C, более предпочтительно находится в интервале от комнатной температуры до 200°C. Используют от 1 до избыточного мольного количества, предпочтительно 1-5 моль, галогенового реагента, мезилатного реагента или тому подобного и основания на моль соединения 13. Время реакции находится в интервале предпочтительно от 1 минуты до 60 часов, более предпочтительно от 5 минут до 24 часов.
Галогенирование в положении 8 соединения 14 выполняют осуществлением взаимодействия от 1 моль до мольного избытка, предпочтительно 1-3 моль, обычно используемого галогенирующего агента, такого как, например, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-иодсукцинимид, бром, иод или BrI, в подходящем растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, таком как, например, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, хлороформ или метиленхлорид, при температуре от комнатной температуры до 80°C в течение 1-24 часов. В зависимости от используемого реагента на данной стадии галогенирования может быть одновременно удалена защитная группа в положении 9 с получением соединения 15 в одну стадию. Когда на стадии галогенирования защитную группу в положении 9 оставляют, защитная группу (арилсульфонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, триалкилсилильная группа, трет-бутилдифенилсилильная группа или триметилсилилэтильная группа) может быть также удалена отдельно от трет-бутоксикарбонильной группы известным способом с получением соединения 15. Кроме того, когда трет-бутоксикарбонильная группа присутствует на атоме азота, присоединенном к X, защитная группа в положении 9 может быть также удалена на стадии снятия защиты одновременно с удалением трет-бутоксикарбонильной группы обеспечением возможности действия сильного кислотного реагента, такого как трифторуксусная кислота, хлористоводородная кислота или муравьиная кислота. При этом может быть использован подходящий растворитель, который не оказывает вредного влияния на реакцию, такой как, например, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид или 1,4-диоксан, в течение подходящего времени.
Соединение 15 превращают в соединение 8 внесением подходящей добавки (например, триэтилбензиламмонийхлорида) в подходящем растворителе, который не оказывает вредного влияния на реакцию, таком как, например, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан или ацетонитрил или смешанный из них растворитель, в присутствии органического основания или неорганического основания (например, карбоната калия, трет-бутоксида калия или триэтиламина) и обработкой полученной смеси алкилгалогенидом, метансульфонилоксиалкилом или тому подобным при температуре в интервале от комнатной температуры до 150°C. Используют от 1 до избыточного мольного количества, предпочтительно 1-5 моль, алкилгалогенида или основания на моль соединения 15. Время реакции находится в интервале предпочтительно от 30 минут до 72 часов, более предпочтительно от 30 минут до 24 часов.
Соединение 8 превращают в соединение (1) способом, описанным в вышеуказанном способе получения 1.
Когда Rb и Rc имеют один или несколько заместителей, выбранных из вышеуказанной группы E, заместитель(и), выбранные из группы E, могут быть введены в соответствующий амин заранее. Кроме того, заместитель(и) (группа E) могут быть введены известным способом после защиты положения на амине, в которое позже нужно будет ввести, когда требуется, заместитель(и), осуществления реакции замещения с соединением 8 или 9 и затем удаления защитной группы. Когда защитная группа не требуется, заместитель(и) могут быть введены известным способом после реакции замещения с соединением 8 или 9.
Соединение (1) по настоящему изобретению, полученное описанным выше способом, может быть выделено или очищено известным методом, таким как, например, экстракция, осаждение, хроматография, фракционная перекристаллизация или перекристаллизация.
Кроме того, когда соединение (1) по настоящему изобретению или промежуточное соединение содержит асимметрический атом углерода, существуют оптические изомеры. Каждый из указанных оптических изомеров может быть выделен или очищен обычным методом, таким как фракционированная перекристаллизация (солевое фракционирование), включающая перекристаллизацию подходящей солью, или колоночная хроматография. Примеры ссылок на метод выделения оптических изомеров из рацемата включают "J. Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley and Sons, Inc."
Как описано выше, ингибиторы PI3K и ингибиторы mTOR полезны в качестве противоопухолевых средств. Соединение по настоящему изобретению полезно в качестве противоопухолевого средства, потому что оно проявляет PI3K ингибирующую активность и mTOR ингибирующую активность.
В настоящем изобретении "опухоль" включает различные виды опухолей, не ограничиваясь злокачественными опухолями, например, карциному, саркому, начальную опухоль и тому подобное. В частности, в настоящем изобретении элокачественную опухоль иногда называют как "рак".
PI3K ингибирующую активность, mTOR ингибирующую активность и противоопухолевую активность можно определить способами, описанными в Примерах, но способы не ограничиваются указанными Примерами и может быть использован любой способ.
PI3K ингибирующую активность можно определить, например, способом, описанным в Cell, 125, 733-747 (2006). Кроме того, поскольку известно, что Akt активируется активацией PI3K, активацию Akt можно определить проверкой фосфорилирования Akt (Cell, 125, 733-747 [2006]). Кроме того, mTORC1 ингибирующая активность может быть непосредственно определена проверкой фосфорилирования S6 (Cell, 125,733-747 [2006]).
Соединение по настоящему изобретению может быть использовано для лечения опухолей или раков, таких как, например, рак легкого, рак пищеварительной системы, такой как рак толстой кишки и рак желудочно-кишечного тракта, рак яичникм, рак матки, рак молочной железы, рак печени, рак области головы и шеи, такой как рак головного мозга, рак крови, рак почки, рак предстательной железы, рак кожи, такой как меланома, и опухоль яичек.
Как описано выше, предполагается, что PI3K-Akt путь играет важную роль в росте, выживании и ангиогенезе раковых клеток. Соединение по настоящему изобретению является предпочтительным для применения в лечении опухолей с активированным PI3K-Akt путем. Примеры опухолей с активацией PI3K-Akt пути включают опухоли со сверхэкспрессией гена и/или белка PI3K, опухоли, имеющие мутации в гене(ах) PI3K и/или PTEN, и опухоли с активированным уровнем фосфорилирования Akt.
Активацию PI3K-Akt пути можно определить проверкой сверхэкспрессии и/или мутации в PI3K и/или PTEN и/или фосфорилирования Akt в образцах ткани пациента (образцы ткани пациента могут быть получены взятием пробы крови, биопсией и т.д.) с использованием хорошо известных методов, таких как Саузерн-блоттинг, Нозерн-блоттинг, Вестерн-блоттинг, ELISA, микроанализы ДНК, патологические методы и тому подобное.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель и может быть введена в виде различных растворов для инъекций, таких как растворы для внутривенной инъекции, внутримышечной инъекции и подкожной инъекции, или различными способами такими как пероральное введение и чрескожное введение. Фармацевтически приемлемый носитель означает фармакологически приемлемый материал (например, эксципиент, разбавитель, добавка или растворитель), вовлекаемый в транспортировку соединения по настоящему изобретению или композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, от одного органа к другому.
Препараты могут быть получены выбором подходящего препарата (например, перорального препарата или препарата для инъекций) в зависимости от способа введения и использованием обычно применяемых способов получения различных препаратов. Примеры пероральных препаратов включают таблетку, порошок, гранулу, капсулу, пилюлю, лепешку, раствор, сироп, эликсир, эмульсию и масляную или водную суспензию. Для перорального введения можно использовать свободное соединение или его соль. Водный препарат может быть получен обработкой кислотного аддукта фармакологически приемлемой кислотой или обработкой соли щелочного металла, такого как натрий. В препарате для инъекций могут быть использованы стабилизатор, консервант, вещество, способствующее растворению, и тому подобное. После помещения раствора, который может содержать указанные вспомогательные вещества и тому подобное, в емкость препарат для данного применени может быть получен в виде твердого препарата лиофилизацией или тому подобным, приготавливаемого непосредственно перед применением. Кроме того, в одну емкость может быть помещена одна доза или две или более доз.
Примеры твердых препаратов включают таблетку, порошок, гранулу, капсулу, пилюлю и лепешку. Указанные твердые препараты могут содержать фармацевтически приемлемые добавки вместе с соединением по настоящему изобретению. Примеры добавки включают эксципиент, разбавитель, связывающее вещество, дезинтегрант, вещество, способствующее растворению, вещество, увлажняющее кожу, и лубрикант, и указанные добавки могут быть выбраны и смешаны, когда требуется, чтобы получить препарат.
Примеры жидких препаратов включают раствор, сироп, эликсир, эмульсию и суспензию. Указанные жидкие препараты могут содержать фармацевтически приемлемые добавки вместе с соединение по настоящему изобретению. Примеры добавки включают суспендирующие вещества и эмульгаторы, и указанные добавки могут быть выбраны и смешаны, когда требуется, чтобы получить препарат.
Соединение по настоящему изобретению может быть использовано для лечения рака у млекопитающих, в частности у людей. Доза и интервал введения могут быть подходящим образом подобраны в соответствии с оценкой врача в зависимости от местоположения болезни, роста, массы тела, пола пациента или медицинской истории. Когда соединение по настоящему изобретению вводят человеку, интервал дозы составляет приблизительно 0,01-500 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно приблизительно 0,1-100 мг/кг массы тела в сутки. Предпочтительно соединение по настоящему изобретению вводят человеку один раз в сутки или дозу делят на два-четыре раза и введение повторяют с соответствующим интервалом. Кроме того, при необходимости суточная доза может превышать указанную дозу, если так решает врач.
Соединение по настоящему изобретению может быть использовано в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Примеры других противоопухолевых средств включают противоопухолевые антибиотики, противоопухолевые растительные компоненты, биологические модификаторы чувствительности (BRM), гормоны, витамины, противоопухолевые антитела, лекарственные средства, действующие прицельно на молекулярном уровне, и другие противоопухолевые средства.
Более конкретно, примеры алкилирующих средств включают алкилирующие средства, такие как азотистый иприт, N-оксид азотистого иприта и хлорамбуцил, азиридиновые алкилирующие средства, такие как карбоквон и тиотепа, эпоксидные алкилирующие средства, такие как дибромманнит и дибромдулцитол, алкилирующие средства из производных нитрозомочевины, такие как кармустин, ломустин, семустин, нимустингидрохлорид, стрептозоцин, хлорзотоцин и ранимустин, бусульфан, импросульфан тозилат и дакарбазин.
Примеры антиметаболитов включают пуриновые антиметаболиты, такие как 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, и тиоинозин, пиримидиновые антиметаболиты, такие как фторурацил, тегафур, тегафур-урацил, кармофур, доксифлуридин, броксуридин, цитарабин и эноцитабин, и антифолаты, такие как метотрексат и триметрексат.
Примеры противоопухолевых антибиотиков включают антрациклиновые антибиотические противоопухолевые средства, такие как митомицин C, блеомицин, пепломицин, даунорубицин, акларубицин, доксорубицин, пирарубицин, THP-адриамицин, 4'-эпидоксорубицин и эпирубицин, хромомицин A 3 и актиномицин D.
Примеры противоопухолевых растительных компонентов включают алкалоиды барвинка, такие как виндезин, винкристин, и винбластин, таксаны, такие как паклитаксел и доцетаксел, и эпиподофиллотоксины, такие как этопозид и тенипозид.
Примеры BRM включают факторы некроза опухоли и индометацин.
Примеры гормонов включают гидрокортизон, дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон, прастерон, бетаметазон, триамцинолон, оксиметолон, нандролон, метенолон, фосфестрол, этинилэстрадиол, хлормадинон и медроксипрогестерон.
Примеры витаминов включают витамин C и витамин A.
Примеры противоопухолевых антител и лекарственных средств, прицельно действующих на молекулярном уровне включают трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб, нимотузумаб, денозумаб, бевацизумаб, инфликсимаб, иматиниб мезилат, гефитиниб, эрлотиниб, сунитиниб, лапатиниб и сорафениб.
Примеры других противоопухолевых средств включают цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, тамоксифен, производные камптотецина, ифосфамид, циклофосфамид, мелфалан, L-аспарагиназу, ацекратон, шизофиллан, пицибанил, прокарбазин, пипоброман, неокарциностатин, гидроксимочевину, убенимикс и крестин.
Настоящее изобретение охватывает способы профилактического и/или терапевтического лечения рака, включающие введение соединения по настоящему изобретению или его соли.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает применение соединения по настоящему изобретению или его соли или сольвата указанных соединения или соли для получения вышеуказанных лекарственных средств.
Примеры
Пример 1
5-{9-Изобутил-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Стадия 1: 2-Хлор-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин
N,N-Диметилформамид (60 мл), изобутилбромид (2 мл, 18 ммоль) и карбонат калия (3 г) добавляли к 2-хлор-6-морфолин-4-ил-9H-пурину (5 г, 17 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой и органический слой сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г, 100%) в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,94 (6H, д, J=6,30 Гц), 2,20-2,29 (1H, м), 3,82-3,84 (4H, м), 3,96 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,30 (4H, шир.с), 7,66 (1H, с).
Стадия 2: Ди-трет-бутил [5-(9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-ил]имиддикарбонат
1,4-Диоксан (50 мл) и воду (25 мл) добавляли к 2-хлор-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурину (3,0 г, 10,1 ммоль), ди-трет-бутил [5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]имиддикарбонату (4,3 г, 10,1 ммоль) и карбонату натрия (3,2 г) и атмосферу в реакционном сосуде заменяли азотом при перемешивании. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0,6 г, 0,51 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов, после того как атмосферу в реакционном сосуде опять заменяли азотом. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), после чего добавляли 4-диметиламинопиридин (120 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (4,4 г, 20,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 8:2-6:4) с получением указанного в заголовке соединения (4,7 г, 84%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (6H, д, J=6,87 Гц), 1,48 (18H, с), 2,29-2,34 (1H, м), 3,87-3,89 (4H, м), 4,06 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,39 (4H, шир.с), 7,75 (1H, с), 9,67 (2H, с).
Стадия 3: Ди-трет-бутил [5-(8-хлор-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-ил]имиддикарбонат
Ди-трет-бутил [5-(9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-ил]имиддикарбонат (4,7 г, 8,47 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (50 мл), после чего добавляли N-хлорсукцинимид (1,7 г, 12,7 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1-6:4) с получением указанного в заголовке соединения (4,6 г, 92%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (6H, д, J=6,87 Гц), 1,48 (18H, с), 2,32-2,39 (1H, м), 3,85-3,87 (4H, м), 4,06 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,31 (4H, шир.с), 9,63 (2H, д, J=5,15 Гц).
Стадия 4: 5-(8-Хлор-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-амин
Ди-трет-бутил [5-(8-хлор-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-ил]имиддикарбонат (4,5 г, 7,6 ммоль) растворяли в метиленхлориде (20 мл), после чего добавляли трифторуксусную кислоту (60 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли толуол и опять выпаривали растворитель. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, 98%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,92 (6H, д, J=6,30 Гц), 2,23-2,28 (1H, м), 3,74-3,76 (4H, м), 4,02 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,19 (4H, шир.с), 7,09 (2H, с), 9,09 (2H, с).
Стадия 5: 5-(9-Изобутил-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-амин
Пиперазин (2,0 г, 23 ммоль) и N-метилпирролидон (10 мл) добавляли к 5-(8-хлор-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-амину (1,0 г, 2,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 130°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между метиленхлоридом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении растворитель. Полученное соединение (10 мл в жидкости) хранили с оставшимся N-метилпирролидоном и использовали на следующей стадии.
Стадия 6: 5-{9-Изобутил-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Триэтиламин (143 мкл) и мезилхлорид (50 мкл, 0,63 ммоль) добавляли к 5-(9-изобутил-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-амину (2 мл раствора из 100 мг полученного соединения в 1 мл NMP) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли еще мезилхлорид (50 мкл, 0,63 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 1 часа, после чего реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 51%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,83 (6H, д, J=6,30 Гц), 2,37-2,42 (1H, м), 2,96 (3H, с), 3,30 (8H, шир.с), 3,73-3,75 (4H, м), 3,95 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,18 (4H, шир.с), 7,00 (2H, с), 9,06 (2H, с)
Пример 2
5-[8-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Триэтиламин (143 мкл) и ацетилхлорид (50 мкл, 0,72 ммоль) добавляли к 5-(9-изобутил-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-амину (2 мл раствора 100 мг полученного соединения в 1 мл N-метилпирролидона) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Полученную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель, остаток растворяли в метаноле (2 мл), после чего добавляли 25% метаноловый раствор метоксида натрия (1 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли диметилсульфоксид (3 мл), после чего полученную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой аналогичным образом сушили и затем выпаривали растворитель с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 61%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,83 (6H, д, J=6,87 Гц), 2,05 (3H, с), 2,38-2,43 (1H, м), 3,12-3,15 (2H, м), 3,21-3,22 (2H, м), 3,59-3,62 (4H, м), 3,73-3,75 (5H, м), 3,96 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,18 (4H, шир.с), 6,99 (2H, с), 9,06 (2H, с).
Пример 3
5-{9-(Циклопропилметил)-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Стадия 1: 2-Хлор-6-морфолин-4-ил-9H-пурин
Морфолин (46,9 мл, 538,2 ммоль) добавляли к этаноловому раствору (1,2 л) 2,6-дихлорпурина (50,9 г, 269,1 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Реакционную смесь оставляли стоять для охлаждения и затем концентрировали, до тех пор пока объем растворителя не уменьшался приблизительно наполовину, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество промывали этанолом и сушили при 50°C при пониженном давлении с получением смеси (63,3 г, 95%) указанного в заголовке соединения и морфолингидрохлорида (приблизительно 13:1) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,67-3,77 (4H, м), 3,84-4,56 (4H, шир.м), 8,16 (1H, с).
Стадия 2: 2-Хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин
Карбонат калия (36,0 г, 260,5 ммоль) и циклопропилметилбромид (20,2 г, 143,3 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидной суспензии (400 мл) 2-хлор-6-морфолин-4-ил-9H-пурина (32,4 г; чистота: приблизительно 96%; 130,2 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь оставляли стоять для охлаждения, после чего вливали в этилацетат, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывали диэтиловым эфиром и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (26,9 г, 70%) в виде бесцветного игольчатого кристалла. Маточный раствор дополнительно концентрировали таким же способом с получением вторичного кристалла указанного в заголовке соединения (7,68 г, 20%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,41-0,46 (2H, м), 0,64-0,69 (2H, м), 1,26-1,35 (1H, м), 3,81-3,85 (4H, м), 4,00 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,05-4,55 (4H, шир.м), 7,81 (1H, с).
Стадия 3: 5-[9-(Циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Карбонат натрия (3,25 г, 30,6 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0,59 г, 0,51 ммоль) добавляли к смешанному раствору в смеси 1,4-диоксан (60,0 мл)-вода (30,0 мл) 2-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурина (3,0 г, 10,2 ммоль) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (2,5 г, 11,2 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли стоять для охлаждения, после чего вливали в воду и добавляли этилацетат, чтобы разделить слои. Твердое вещество, выпавшее в осадок в водном слое, собирали фильтрованием, промывали водой и сушили при 50°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,63 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,46-0,52 (2H, м), 0,64-0,70 (2H, м), 1,28-1,39 (1H, м), 3,84-3,90 (4H, м), 4,08 (2H, д, J=7,08 Гц), 4,28-4,46 (4H, м), 5,22 (2H, шир.с), 7,84 (1H, с), 9,27 (2H, с).
Стадия 4: Ди-трет-бутил {5-[9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}имиддикарбонат
Ди-трет-бутилдикарбонат (35,6 г, 163,2 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,80 г, 6,53 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидной суспензии (350 мл) 5-[9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (11,5 г, 32,6 ммоль) при комнатной температуре. Бледно-оранжевый раствор реакционной смеси перемешивали в течение 22 часов и реакционную смесь вливали в этилацетат, промывали последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали жидкостной хроматографией при среднем давлении (гексан:этилацетат = 7:3-3:2) с получением указанного в заголовке соединения (17,4 г, 96%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,48-0,55 (2H, м), 0,65-0,74 (2H, м), 1,30-1,41 (1H, м), 1,48 (18H, с), 3,85-3,93 (4H, м), 4,08-4,16 (2H, м), 4,29-4,50 (4H, м), 7,90 (1H, с), 9,67 (2H, с).
Стадия 5: Ди-трет-бутил {5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}имиддикарбонат
N-Хлорсукцинимид (4,6 г, 34,5 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидному раствору (350 мл) ди-трет-бутил {5-[9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}имиддикарбоната (17,3 г, 31,3 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 14 часов, после чего добавляли N-хлорсукцинимид (2,09 г, 15,7 ммоль), через 3,5 часа добавляли еще N-хлорсукцинимид (1,05 г, 7,83 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь вливали в этилацетат, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (от смеси гексан:этилацетат = 17:3 до смеси гексан:этилацетат:дихлорметан = 16:4:0,3) с получением указанного в заголовке соединения (15,31 г, 83%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,52-0,63 (4H, м), 1,31-1,42 (1H, м), 1,49 (18H, с), 3,83-3,90 (4H, м), 4,13 (2H, д, J=6,88 Гц), 4,19-4,44 (4H, шир.м), 9,64 (2H, с).
Стадия 6: 5-[8-Хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Трифторуксусную кислоту (150 мл) добавляли к дихлорметановому раствору (300 мл) дикарбоната ди-трет-бутил {5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}имида (15,3 г, 26,1 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, затем нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали смешанным растворителем хлороформ-этилацетат (5:1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и, профильтровав реакционную смесь, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (10,2 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,51-0,60 (4H, м), 1,30-1,42 (1H, м), 3,82-3,89 (4H, м), 4,11 (2H, д, J=7,34 Гц), 4,22-4,36 (4H, шир.м), 5,16-5,28 (2H, м), 9,24 (2H, с).
Стадия 7: 5-{9-(Циклопропилметил)-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Диметилсульфоксидный раствор (1,0 мл) 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (101,9 мг, 0,26 ммоль) и N-мезилпиперазина (125,8 мг, 0,77 ммоль) нагревали при 140°C и перемешивали в течение 4 часов, после чего добавляли N-мезилпиперазин (83,8 мг, 0,51 ммоль) и полученную смесь еще перемешивали при 140°C в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли стоять для охлаждения, после чего добавляли смесь дихлорметан-метанол (10:1) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, реакционную смесь фильтровали, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 15:1) с получением указанного в заголовке соединения (89,2 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,49-0,59 (4H, м), 1,31-1,32 (1H, м), 2,87 (3H, с), 3,36-3,49 (8H, м), 3,82-3,88 (4H, м), 3,96 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,18-4,38 (4H, шир.м), 5,29 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Стадия 8: Метансульфонат 5-{9-(циклопропилметил)-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина
5-{9-(Циклопропилметил)-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин (149,4 мг, 0,29 ммоль) перемешивали в смешанном растворителе дихлорметан-метанол (3:2), после чего добавляли метансульфоновую кислоту (18,7 мкл, 0,29 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток сушили при 60°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (176,7 мг, 100%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,45-0,50 (2H, м), 0,57-0,62 (2H, м), 1,28-1,37 (1H, м), 2,89 (3H, с), 2,94 (3H, с), 3,47 (8H, шир.с), 3,84-3,90 (4H, м), 3,99 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,16-4,37 (4H, шир.м), 9,32 (2H, шир.с).
Пример 4
5-{9-(Циклопропилметил)-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}-N-метилпиримидин-2-амин
Диметилсульфоксидный раствор (1,0 мл) 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-N-метилпиримидин-2-амина (140,5 мг, 0,29 ммоль) и N-мезилпиперазина (190,2 мг, 1,16 ммоль) нагревали при 140°C и перемешивали в течение 3 часов. Добавляли N-мезилпиперазин (190,2 мг, 1,16 ммоль), полученную смесь еще перемешивали в течение 5,5 часов и оставляли стоять для охлаждения, после чего добавляли смесь дихлорметан-метанол (10:1) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, реакционную смесь фильтровали, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (120,5 мг, 79%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,51-0,58 (4H, м), 1,24-1,37 (1H, м), 2,87 (3H, с), 3,08 (3H, д, J=5,04 Гц), 3,37-3,48 (8H, м), 3,82-3,88 (4H, м), 3,95 (2H, д, J=7,34 Гц), 4,19-4,35 (4H, шир.м), 5,38 (1H, шир.с), 9,25 (2H, с).
Пример 5
5-{8-[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Стадия 1: 2,6-Дихлор-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин
2,6-Дихлорпурин (21 г, 113 ммоль) и (тетрагидрофуран-3-ил)метанол (11,5 г, 113 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (250 мл), после чего добавляли по каплям трифенилфосфин (33 г, 125 ммоль) и раствор диизопропилазодикарбоксилата (24,5 мл, 125 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Концентрировали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:1-1:1-0:1) с получением указанного в заголовке соединения (44 г) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 2: 2-Хлор-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин
2,6-Дихлор-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин (41 г) растворяли в этаноле (200 мл), после чего добавляли морфолин (20 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель, остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и органический слой промывали водой и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 5:5-2:8-0:10) с получением указанного в заголовке соединения (41 г) в виде белого твердого вещества.
Стадия 3: 5-[6-Морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
1,4-Диоксан (40 мл), воду (20 мл) и карбонат натрия (3,6 г, 33,9 ммоль) добавляли к 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амину (2,5 г, 11,3 ммоль) и 2-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурину (3,7 г, 11,3 ммоль) и атмосферу в реакционном сосуде заменяли азотом. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0,65 г, 0,57 ммоль), затем атмосферу в реакционном сосуде опять заменяли азотом и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали, после чего добавляли этилацетат и воду и нерастворимый материал собирали фильтрованием, затем промывали этилацетатом и водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, 59%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,61-1,69 (1H, м), 1,88-1,96 (1H, м), 2,83-2,90 (1H, м), 3,55 (1H, дд, J=8,78, 5,37 Гц), 3,63-3,70 (2H, м), 3,74-3,82 (5H, м), 4,21 (2H, д, J=7,56 Гц), 4,27 (4H, шир.с), 7,05 (2H, с), 8,22 (1H, с), 9,10 (2H, с).
Стадия 4: Ди-трет-бутил {5-[6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}имиддикарбонат
5-[6-Морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин (2,6 г, 6,8 ммоль) суспендировали в N,N-диметилформамиде (30 мл), после чего добавляли диметиламинопиридин (0,17 г, 20,4 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (4,45 г, 20,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 0,5 часов. Реакционную смесь охлаждали и затем распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали два раза насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 2:8-4:6-5:5) с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, 88%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,48 (18H, с), 1,71-1,79 (1H, м), 2,06-2,11 (1H, м), 2,96-3,00 (1H, м), 3,67 (1H, дд, J=9,16, 4,58 Гц), 3,77-3,82 (2H, м), 3,87-3,89 (4H, м), 3,96-4,00 (1H, м), 4,19-4,29 (2H, м), 4,39 (4H, шир.с), 7,78 (1H, с), 9,66 (2H, с).
Стадия 5: Ди-трет-бутил {5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}имиддикарбонат
Ди-трет-бутил {5-[6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}имиддикарбонат (3,5 г, 6,01 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл), после чего добавляли N-хлорсукцинимид (1,2 г, 9,01 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 15 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 8:2-4:6) с получением указанного в заголовке соединения (3,35 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,49 (18H, с), 1,75-1,83 (1H, м), 1,98-2,06 (1H, м), 2,94-3,01 (1H, м), 3,72 (1H, дд, J=9,02, 5,12 Гц), 3,78-3,82 (2H, м), 3,85-3,88 (4H, м), 3,99-4,04 (1H, м), 4,22-4,34 (6H, м), 9,63 (2H, с).
Стадия 6: 5-[8-Хлор-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Ди-трет-бутил {5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}имиддикарбонат (2,79 г, 4,52 ммоль) растворяли в метиленхлориде (10 мл), после чего добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель, остаток распределяли между хлороформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, 93%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,65-1,72 (1H, м), 1,89-1,96 (1H, м), 2,81-2,86 (1H, м), 3,59 (1H, дд, J=8,59, 5,15 Гц), 3,63-3,68 (2H, м), 3,74-3,76 (4H, м), 3,83-3,88 (1H, м), 4,17-4,21 (6H, м), 7,12 (2H, с), 9,09 (2H, с).
Стадия 7: 5-{8-[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Диметилсульфоксид (1 мл) добавляли к смесь 5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (100 мг, 0,24 ммоль) и N-мезилпиперазина (118 мг, 0,72 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали и затем распределяли между хлороформом и водой и органический слой опять промывали водой и затем сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 10:0-25:1-20:1) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 45%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,69 (1H, м), 1,94-2,00 (1H, м), 2,87 (3H, с), 3,07-3,12 (1H, м), 3,35-3,36 (4H, м), 3,43-3,45 (4H, м), 3,63 (1H, дд, J=8,59, 4,58 Гц), 3,70 (1H, дд, J=8,88, 6,59 Гц), 3,74-3,78 (1H, м), 3,85-3,87 (4H, м), 3,93-3,97 (1H, м), 4,05 (1H, дд, J=13,75, 8,02 Гц), 4,12 (1H, дд, J=13,75, 7,45 Гц), 4,28 (4H, шир.с), 5,23 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 6
5-{9-(Циклопропилметил)-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}-4-метилпиримидин-2-амин
Стадия 1: Ди-трет-бутил {5-[9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-ил}имиддикарбонат
1,4-Диоксан (50 мл) и воду (25 мл) добавляли к 2-хлор-9-циклопропилметил-6-морфолин-4-ил-9H-пурину (2,1 г, 7,15 ммоль), ди-трет-бутил [4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]имиддикарбонату (3,11 г, 7,15 ммоль) и карбонату натрия (2,3 г) и атмосферу в реакционном сосуде заменяли азотом при перемешивании. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0,4 г, 0,36 ммоль), атмосферу в реакционном сосуде опять заменяли азотом и затем полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), после чего добавляли 4-диметиламинопиридин (50 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,0 г, 4,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 8:2-5:5) с получением указанного в заголовке соединения (3,25 г, 80%) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,45-0,49 (2H, м), 0,66-0,70 (2H, м), 1,32-1,37 (1H, м), 1,49 (18H, с), 2,91 (3H, с), 3,86-3,88 (4H, м), 4,08 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,36 (4H, шир.с), 7,90 (1H, с), 9,32 (1H, с).
Стадия 2: Ди-трет-бутил {5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-ил}имиддикарбонат
Ди-трет-бутил {5-[9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-ил}имиддикарбонат (3,2 г, 5,65 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), после чего добавляли N-хлорсукцинимид (1,6 г) и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой промывали два раза водой и затем сушили над сульфатом магния, выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1-6:4) с получением указанного в заголовке соединения (2,73 г, 80%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,51-0,59 (4H, м), 1,34-1,40 (1H, м), 1,50 (18H, с), 2,89 (3H, с), 3,84-3,86 (4H, м), 4,11 (2H, д, J=7,32 Гц), 4,28 (4H, шир.с), 9,30 (1H, с).
Стадия 3: 5-[8-Хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амин
Ди-трет-бутил {5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-ил}имиддикарбонат (2,7 г, 4,5 ммоль) растворяли в метиленхлориде (5 мл), после чего добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Выпаривали при пониженном давлении растворитель, затем остаток распределяли между хлороформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,67 г, 93%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,46-0,55 (4H, м), 1,28-1,33 (1H, м), 2,64 (3H, с), 3,73-3,75 (4H, м), 4,08 (2H, д, J=7,07 Гц), 4,16 (4H, шир.с), 6,84 (2H, с), 8,83 (1H, с).
Стадия 4: 5-{9-(Циклопропилметил)-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}-4-метилпиримидин-2-амин
N-Метилпирролидон (2 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амину (200 мг, 0,50 ммоль) и пиперазину (430 мг, 5,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель, остаток растворяли в тетрагидрофуране (2 мл), после чего добавляли триэтиламин (140 мкл, 1,0 ммоль) и мезилхлорид (50 мкл, 0,65 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 51%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,43-0,50 (4H, м), 1,35-1,39 (1H, м), 2,63 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,73-3,75 (4H, м), 3,97 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,15 (4H, шир.с), 6,77 (2H, с), 8,79 (1H, с).
Пример 7
5-{9-(Циклопропилметил)-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
Стадия 1: 5-Бром-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
4-(Трифторметил)пиримидин-2-иламин (2 г, 12,3 ммоль) суспендировали в хлороформе (70 мл), после чего добавляли N-бромсукцинимид (3,3 г, 18,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 5 часов и затем при комнатной температуре в течение 15 часов. Добавляли смесь метиленхлорида (50 мл) и 1 M гидроксида натрия (50 мл), полученную смесь перемешивали и затем органический слой фракционировали и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, 75%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 5,37 (2H, шир.с), 8,52 (1H, с).
Стадия 2: Ди-трет-бутил [5-бром-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]имиддикарбонат
5-Бром-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин (2,2 г, 9,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), после чего добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (9,9 г, 46 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (110 мг, 0,91 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,3 г) в виде бледно-желтого масла.
Стадия 3: 6-Хлор-9-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-9H-пурин
Этилацетат (300 мл) добавляли к 6-хлорпурину (25 г, 162 ммоль) и моногидрату тозиловой кислоты (460 мг, 2,43 ммоль) и полученную смесь нагревали при 60°C. Добавляли дигидропиран (16 мл, 178 ммоль) и полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли 28% водный раствор аммиака (15 мл) и органический слой фракционировали, промывали водой и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (35 г, 91%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Стадия 4: 6-Хлор-9-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(трибутилстаннил)-9H-пурин
2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (26,5 мл, 157 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) в атмосфере аргона и н-бутиллитий (2,6 M гексановый раствор, 54 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре. По окончании добавления по каплям полученную смесь перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждали до -78°C, после чего добавляли по каплям тетрагидрофурановый раствор (30 мл) 6-хлор-9-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-9H-пурина (7,5 г, 31,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 40 минут. К данному раствору добавляли по каплям тетрабутилоловохлорид (26 мл, 94,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли водный раствор аммонийхлорида, полученную смесь нагревали до комнатной температуры, после чего добавляли этилацетат и органический слой фракционировали. Органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1-8:2-7:3-6:4-5:5) с получением указанного в заголовке соединения (13,3 г, 80%) в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,90 (9H, т, J=7,32 Гц), 1,18-1,40 (14H, м), 1,60-1,80 (9H, м), 2,07-2,20 (3H, м), 3,75-3,81 (1H, м), 4,17-4,21 (1H, м), 5,78 (1H, дд, J=10,12, 2,56 Гц), 8,21 (1H, с).
Стадия 5: 6-Морфолин-4-ил-9-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(трибутилстаннил)-9H-пурин
6-Хлор-9-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(трибутилстаннил)-9H-пурин (3,3 г, 6,25 ммоль) растворяли в ацетонитриле (30 мл), после чего добавляли морфолин (2,2 мл, 25 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1-8:2) с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, 91%) в виде бледно-желтого масла.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,87-0,91 (9H, м), 1,04-1,17 (6H, м), 1,32-1,41 (6H, м), 1,58-1,68 (8H, м), 1,72-1,80 (2H, м), 1,95-2,12 (3H, м), 3,74-3,79 (1H, м), 3,81-3,82 (4H, м), 4,15-4,17 (1H, м), 4,28 (4H, шир.с), 5,76 (1H, дд, J=10,31, 2,29 Гц), 7,87 (1H, с).
Стадия 6: Ди-трет-бутил {5-[6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил}имиддикарбонат
Бистрифенилфосфинопалладийдихлорид (120 мг, 0,17 ммоль) и ди-трет-бутил-п-крезол (каталитическое количество) добавляли к 1,4-диоксановому раствору (20 мл) 6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-2-(трибутилстаннил)-9H-пурина (1,0 г, 1,73 ммоль) и ди-трет-бутил [5-бром-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]имиддикарбоната (0,76 г, 1,73 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 7 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1-8:2-7:3) с получением указанного в заголовке соединения (0,64 г, 57%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,51 (19H, с), 1,63-1,67 (1H, м), 1,73-1,80 (1H, м), 1,99-2,09 (2H, м), 2,12-2,16 (1H, м), 3,75-3,80 (1H, м), 3,83-3,84 (4H, м), 4,17-4,20 (1H, м), 4,34 (4H, шир.с), 5,73 (1H, дд, J = 10,31, 2,29 Гц), 8,02 (1H, с), 9,39 (1H, с).
Стадия 7: Ди-трет-бутил [5-(8-хлор-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]имиддикарбонат
Ди-трет-бутил {5-[6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил}имиддикарбонат (600 мг, 1,04 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), после чего добавляли N-хлорсукцинимид (208 мг, 1,56 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 9:1-6:4) с получением указанного в заголовке соединения (136 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,53 (20H, с), 3,80-3,83 (4H, м), 4,27 (4H, с), 9,29 (1H, с).
Стадия 8: 5-[8-Хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
Ди-трет-бутил [5-(8-хлор-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил)-4-(трифторметил)пиримидин-2-ил]имиддикарбонат (136 мг, 0,23 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл), после чего добавляли карбонат цезия (150 мг, 0,45 ммоль) и циклопропилметилбромид (45 мкл, 0,45 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 8 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл), полученную смесь перемешивали в течение 2 часов и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток распределяли между метиленхлоридом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:0-20:1) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 73%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,48-0,59 (4H, м), 1,34-1,40 (1H, м), 3,82-3,84 (4H, м), 4,08 (2H, д, J=7,32 Гц), 4,26 (4H, шир.с), 5,40 (2H, шир.с), 8,93 (1H, с).
Стадия 9: 5-{9-(Циклопропилметил)-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}-4-(трифторметил)пиримидин-2-амин
N-Метилпирролидон (1 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-(трифторметил)пиримидин-2-амину (75 мг, 0,16 ммоль) и N-метансульфонилпиперазину (135 мг, 0,8 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 7 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 47%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,40-0,48 (4H, м), 1,35-1,40 (1H, м), 2,96 (3H, с), 3,32-3,34 (16H, м), 3,71-3,73 (4H, м), 3,96 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,15 (4H, шир.с), 7,49 (2H, шир.с), 8,84 (1H, с),
Пример 8
5-{8-[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Стадия 1: 2-Хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин
Указанное в заголовке соединение синтезировали, используя 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат в качестве алкилирующего агента таким же способом, как на стадии 1 примера 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,80-3,86 (4H, м), 4,62-3,95 (4H, м), 4,77 (2H, кв., J=8,5 Гц), 7,78 (1H, с).
Стадия 2: 5-[6-Морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как на стадии 3 примера 3.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,69-3,78 (4H, м), 4,17-4,37 (4H, м), 5,13-5,26 (2H, м), 7,05 (2H, шир.с), 8,21 (1H, с), 9,11 (2H, с).
Стадия 3: Ди-трет-бутил {5-[6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}имиддикарбонат
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как на стадии 4 примера 3.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,46 (18H, с), 3,85-3,91 (4H, м), 4,26-4,52 (4H, м), 4,88 (2H, кв, J=8,2 Гц), 7,87 (1H, с), 9,65 (2H, с).
Стадия 4: Ди-трет-бутил {5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}имиддикарбонат
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как на стадии 5 примера 3.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,48 (18H, с), 3,84-3,90 (4H, м), 4,20-4,44 (4H, м), 4,86 (2H, кв, J=8,2 Гц), 9,62 (2H, с).
Стадия 5: трет-Бутил {5-[6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как на стадии 4 примера 6.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,57 (9H, с), 2,62 (1H, с), 3,05-3,12 (4H, м), 3,20-3,26 (4H, м), 3,82-3,89 (4H, м), 4,24-4,35 (4H, м), 4,72 (2H, кв, J=8,2 Гц), 8,55 (1H, шир.с), 9,50 (2H, с).
Стадия 6: трет-Бутил (5-{8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как на стадии 4 примера 6.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,58 (9H, с), 2,87 (3H, с), 3,30-3,36 (4H, м), 3,42-3,47 (4H, м), 3,82-3,88 (4H, м), 4,23-4,34 (4H, м), 4,72 (2H, кв, J=8,2 Гц), 7,68 (1H, шир.с), 9,47 (2H, с).
Стадия 7: 5-{8-[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как на стадии 3 примера 6.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,87 (3H, с), 3,29-3,35 (4H, м), 3,42-3,47 (4H, м), 3,82-3,88 (4H, м), 4,23-4,32 (4H, м), 4,71 (2H, кв, J=8,2 Гц), 5,22 (2H, шир.с), 9,23 (1H, с).
Стадия 8: Метансульфонат 5-{8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как на стадии 8 примера 3.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,89 (3H, с), 2,91 (3H, с), 3,30-3,37 (4H, м), 3,42-3,48 (4H, м), 3,84-3,89 (4H, м), 4,23-4,34 (4H, м), 4,73 (2H, кв, J=8,2 Гц), 8,25 (2H, шир.с), 9,33 (2H, с).
Пример 9
5-[8-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Стадия 1: трет-Бутил {5-[8-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали известным способом ацетилирования, используя уксусный ангидрид и пиридин.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (9H, с), 2,16 (3H, с), 3,15-3,21 (2H, м), 3,22-3,27 (2H, м), 3,63-3,69 (2H, м), 3,78-3,88 (6H, м), 4,22-4,34 (4H, м), 4,73 (2H, кв, J=8,4 Гц), 7,94 (1H, с), 9,48 (2H, с).
Стадия 2: 5-[8-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Трет-бутоксикарбонильную группу удаляли таким же способом, как на стадии 3 примера 6, с получением указанного в заголовке соединения.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,16 (3H, с), 3,14-3,20 (2H, м), 3,21-3,26 (2H, м), 3,62-3,69 (2H, м), 3,78-3,88 (6H, м), 4,21-4,33 (4H, м), 4,73 (2H, кв, J=8,3 Гц), 5,25 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 10
5-[8-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
N-Метилпирролидон (1 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амину (100 мг, 0,26 ммоль) и N-ацетилпиперазину (166 мг, 1,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 7 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 85%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,48-0,50 (4H, м), 1,32-1,38 (1H, м), 2,05 (3H, с), 3,15-3,17 (2H, м), 3,23-3,25 (2H, м), 3,60-3,64 (4H, м), 3,73-3,75 (4H, м), 3,99 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,18 (4H, с), 7,00 (2H, с), 9,07 (2H, с).
Пример 11
N-Метил-5-{8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Стадия 1: трет-Бутилметил {5-[6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}карбамат
Указанное в заголовке соединение получали таким же способом, как на стадии 4 примера 3.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,52-1,87 (3H, м), 1,57 (9H, с), 2,03-2,15 (3H, м), 3,51 (3H, с), 3,74-3,88 (5H, м), 4,15-4,22 (1H, м), 4,28-4,44 (4H, м), 5,73-5,81 (1H, м), 7,98 (1H, с), 9,56 (2H, с).
Стадия 2: трет-Бутил [5-(8-хлор-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-ил]метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как на стадии 7 примера 7.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,55 (9H, с), 2,74 (3H, с), 3,48-3,53 (4H, м), 3,83-3,90 (4H, м), 4,30 (1H, шир.с), 9,57 (2H, шир. с).
Стадия 3: трет-Бутил {5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}метилкарбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как алкилирование, описанное на стадии 8 примера 7.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (9H, с), 3,48 (3H, с), 3,82-3,88 (4H, м), 4,20-4,38 (4H, м), 4,84 (2H, кв, J=8,1 Гц), 9,52 (2H, с).
Стадия 4: трет-Бутилметил {5-[6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как на стадии 4 примера 6.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (9H, с), 2,83 (1H, с), 3,03-3,09 (4H, м), 3,16-3,23 (4H, м), 3,49 (3H, с), 3,82-3,88 (4H, м), 4,23-4,37 (4H, м), 4,71 (2H, кв, J=8,5 Гц), 9,53 (2H, с).
Стадия 5: трет-Бутилметил (5-{8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-ил)карбамат
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как на стадии 4 примера 6.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (9H, с), 2,87 (3H, с), 3,31-3,36 (4H, м), 3,42-3,47 (4H, м), 3,49 (3H, с), 3,82-3,88 (4H, м), 4,21-4,38 (4H, м), 4,72 (2H, кв, J=8,3 Гц), 9,5 (2H, с).
Стадия 6: N-Метил-5-{8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как на стадии 3 примера 6.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,87 (3H, с), 3,08 (3H, д, J=5,1 Гц), 3,28-3,34 (4H, м), 3,41-3,48 (4H, м), 3,82-3,88 (4H, м), 4,32-4,21 (4H, м), 4,70 (2H, кв, J=8,3 Гц), 5,32 (1H, д, J=5,1 Гц), 9,25 (1H, с).
Стадия 7: Метансульфонат N-метил-5-{8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как на стадии 8 примера 3.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,88 (3H, с), 2,93 (3H, с), 3,16-3,19 (3H, м), 3,30-3,36 (4H, м), 3,42-3,48 (4H, м), 3,82-3,88 (4H, м), 4,14-4,38 (4H, м), 4,69 (2H, кв, J=8,3 Гц), 8,93 (1H, шир. с), 9,46 (1H, шир. с), 9,67 (1H, с).
Пример 12
5-{9-(Циклопропилметил)-8-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Диметилсульфоксидный раствор (0,8 мл) 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (76,5 мг, 0,19 ммоль) и цис-2,6-диметилпиперазина (87,5 мг, 0,77 ммоль) нагревали при 140°C и перемешивали в течение 2,5 часов. Полученную смесь оставляли стоять для охлаждения, после чего добавляли смесь дихлорметан-метанол (10:1) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, полученную смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (91,1 мг, 100%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,48-0,58 (4H, м), 1,15 (6H, д, J=6,42 Гц), 1,29-1,41 (1H, м), 2,63 (2H, т, J=11,46 Гц), 3,07-3,19 (2H, м), 3,35-3,43 (2H, м), 3,83-3,90 (4H, м), 3,95 (2H, д, J=6,88 Гц), 4,21-4,36 (4H, шир.м), 5,55 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 13
5-[8-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Стадия 1: трет-Бутил {5-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}карбамат
Таким же способом, как на стадии 5 примера 1, N-метилпиперазин использовали в избытке и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов, синтезировав указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (9H, с), 2,40 (3H, с), 2,59-2,66 (4H, м), 3,25-3,32 (4H, м), 3,81-3,88 (4H, м), 4,22-4,33 (4H, м), 4,69 (2H, кв, J=8,2 Гц), 7,98 (1H, с), 9,48 (2H, с).
Стадия 2: 5-[8-(4-Метилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как на стадии 3 примера 6.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,38 (3H, с), 2,57-2,64 (4H, м), 3,23-3,29 (4H, м), 3,83-3,88 (4H, м), 4,23-4,33 (4H, м), 4,69 (2H, кв, J=8,3 Гц), 5,24 (2H, с), 9,22 (2H, с).
Пример 14
5-[8-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Стадия 1: трет-Бутил {5-[8-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил)}карбамат
Таким же способом, как на стадии 5 примера 1, цис-2,6-диметилпиперазин использовали в избытке и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 часов, синтезировав указанное в заголовке соединение.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,16 (6H, д, J=6,3 Гц), 1,56 (9H, с), 2,64-2,74 (2H, м), 3,08-3,20 (2H, м), 3,21-3,28 (2H, м), 3,82-3,88 (4H, м), 4,23-4,32 (4H, м), 4,69 (2H, кв, J=8,2 Гц), 7,95 (1H, с), 9,48 (2H, с).
Стадия 2: {5-[8-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как на стадии 3 примера 6.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,13 (6H, д, J=6,1 Гц), 2,59-2,68 (2H, м), 3,06-3,17 (2H, м), 3,19-3,26 (2H, м), 3,83-3,89 (4H, м), 4,23-4,33 (4H, м), 4,69 (2H, кв, J=8,4 Гц), 5,24 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Стадия 3: Метансульфонат {5-[8-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как на стадии 8 примера 3.
1H-ЯМР (CDCl3+CD3OD) δ: 1,45 (6H, д, J=6,6 Гц), 2,83 (3H, с), 3,14-3,23 (2H, м), 3,35-3,43 (3H, м), 3,56-3,67 (2H, м), 3,85-3,90 (4H, м), 4,22-4,32 (4H, м), 4,74 (2H, кв, J=8,2 Гц), 9,20 (1H, с).
Пример 15
5-[9-(Циклопропилметил)-8-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амин
цис-2,6-Диметилпиперазин (114 мг, 1,0 ммоль) и N-метилпирролидон (1 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амину (100 мг, 0,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 75%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,40-0,43 (2H, м), 0,45-0,49 (2H, м), 1,09 (6H, д, J=6,30 Гц), 1,31-1,37 (1H, м), 2,58-2,62 (2H, м), 2,63 (3H, с), 3,08-3,12 (2H, м), 3,38-3,44 (2H, м), 3,73-3,75 (4H, м), 3,96 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,15 (4H, с), 6,77 (2H, с), 8,22 (1H, с), 8,78 (1H, с).
Пример 16
5-{9-(Циклопропилметил)-8-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}-N-метилпиримидин-2-амин
Стадия 1: 5-[9-(Циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-N-метилпиримидин-2-амин
Карбонат натрия (2,40 г, 22,7 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (0,44 г, 0,38 ммоль) добавляли к смешанному раствору 2-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурина (2,22 г, 7,56 ммоль) и сложного пинаколовоого эфира 2-метиламинопиримидин-5-бороновой кислоты (2,31 г, 9,82 ммоль) в смеси 1,4-диоксан (44,0 мл)-вода (22,0 мл) при комнатной температуре и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь оставляли стоять для охлаждения и затем вливали в воду и добавляли этилацетат, чтобы разделить слои. Твердое вещество, выпавшее в осадок в водном слое, собирали фильтрованием, промывали водой и затем сушили при 50°C при пониженном давлении. Между тем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, после чего фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывали дихлорметаном и собирали фильтрованием. Полученные твердые вещества объединяли с получением указанного в заголовке соединения (1,68 г, 61%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,47-0,52 (2H, м), 0,63-0,69 (2H, м), 1,28-1,37 (1H, м), 3,09 (3H, д, J=5,15 Гц), 3,84-3,88 (4H, м), 4,06 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,27-4,45 (4H, шир.м), 5,24-5,34 (1H, м), 7,82 (1H, с), 9,29 (2H, с).
Стадия 2: трет-Бутил {5-[9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}метилкарбамат
Ди-трет-бутилдикарбонат (2,01 г, 9,19 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,11 г, 0,92 ммоль) добавляли к диметилформамидной суспензии (50 мл) 5-[9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-N-метилпиримидин-2-амина (1,68 г, 4,59 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 3,5 часов и затем реакционную смесь вливали в этилацетат, промывали последовательно 10% водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желто-белого аморфного вещества. Полученное вещество использовали на следующей стадии (Стадия 3) без очистки.
Стадия 3: трет-Бутил {5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}метилкарбамат
N-Хлорсукцинимид (0,92 г, 6,89 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидному раствору (60 мл) трет-бутил {5-[9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}метилкарбамата (2,14 г, 4,59 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 4,5 часов, после чего добавляли N-хлорсукцинимид (0,12 г, 0,92 ммоль) и полученную смесь еще перемешивали в течение 2,5 часов. Реакционную смесь вливали в этилацетат, промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 17:3-3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,29 г, 56%, две объединенные стадии) в виде бесцветного аморфного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,52-0,61 (4H, м), 1,30-1,41 (1H, м), 1,56-1,59 (9H, м), 3,49-3,52 (3H, м), 3,83-3,89 (4H, м), 4,11 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,20-4,40 (4H, шир.м), 9,53 (2H, с).
Стадия 4: 5-[8-Хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-N-метилпиримидин-2-амин
Трифторуксусную кислоту (13 мл) добавляли к дихлорметановому раствору (26 мл) трет-бутил {5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}метилкарбамата (1,29 г, 2,57 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, затем нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали смешанным растворителем хлороформ-этилацетат (5:1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и, профильтровав реакционную смесь, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,51-0,60 (4H, м), 1,29-1,39 (1H, м), 3,09 (3H, д, J=5,15 Гц), 3,82-3,88 (4H, м), 4,08 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,15-4,42 (4H, шир.м), 5,47-5,68 (1H, м), 9,25 (2H, шир.с).
Стадия 5: 5-{9-(Циклопропилметил)-8-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}-N-метилпиримидин-2-амин
Диметилсульфоксидный раствор (1,0 мл) 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-N-метилпиримидин-2-амина (112,3 мг, 0,23 ммоль) и цис-2,6-диметилпиперазина (105,7 мг, 0,93 ммоль) нагревали при 140°C, перемешивали в течение 5 часов и оставляли стоять для охлаждения, после чего добавляли смесь дихлорметан-метанол (10:1) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (98,2 мг, 89%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,50-0,54 (4H, м), 1,14 (6H, д, J=6,30 Гц), 1,29-1,38 (1H, м), 2,58-2,67 (2H, м), 3,08 (3H, д, J=5,15 Гц), 3,09-3,17 (2H, м), 3,35-3,41 (2H, м), 3,82-3,88 (4H, м), 3,94 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,20-4,35 (4H, шир.м), 5,27-5,34 (1H, м), 9,25 (2H, с).
Пример 17
5-[8-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Смесь 5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (100 мг, 0,24 ммоль), цис-2,6-диметилпиперазин (82 мг, 0,72 ммоль) и диметилсульфоксид (800 мкл) перемешивали при 150°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждали и затем распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали два раза насыщенным раствором соли и затем сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 57%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,01 (6H, д, J=6,30 Гц), 1,26-1,28 (1H, м), 1,52-1,58 (1H, м), 1,81-1,86 (1H, м), 2,38-2,44 (2H, м), 2,90-2,95 (3H, м), 3,29 (1H, шир.с), 3,52 (1H, дд, J=8,59, 5,15 Гц), 3,59-3,65 (2H, м), 3,73-3,75 (4H, м), 3,77-3,81 (1H, м), 4,09 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,18 (4H, шир.с), 9,06 (2H, с).
Пример 18
5-[8-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]-N-метилпиримидин-2-амин
Стадия 1: 5-Бром-N-метилпиримидин-2-амин
40% Водный раствор метиламина (35 мл) и метанол (20 мл) добавляли к 5-бром-2-хлорпиримидину (3 г, 15,5 ммоль) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 суток. Смесь охлаждали, затем выпаривали при пониженном давлении растворитель, остаток распределяли между метиленхлоридом и 1 M гидроксидом натрия, органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,98 (3H, д, J=5,12 Гц), 5,16 (1H, шир.с), 8,29 (2H, с).
Стадия 2: N-Метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин
N,N-Диметилформамид (20 мл) добавляли к 5-бром-N-метилпиримидин-2-амину (3,0 г, 16,0 ммоль), биспинаколатодибору (4,86 г, 19,2 ммоль) и ацетату калия (4,7 г, 47,9 ммоль) и атмосферу в реакционном сосуде заменяли азотом. Добавляли дихлорметановый комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорида (650 мг, 0,80 ммоль), атмосферу в реакционном сосуде опять заменяли азотом и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором соли и фильтровали через целит и органический слой промывали два раза насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 8:2-6:4) с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,32 (12H, с), 3,03 (3H, д, J=5,12 Гц), 5,66 (1H, шир.с), 8,58 (2H, шир.с).
Стадия 3: N-Метил-5-[6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
1,4-Диоксан (40 мл), воду (20 мл) и карбонат натрия (2 г, 19 ммоль) добавляли к N-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амину (1,45 г, 6,18 ммоль) и 2-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурину (2,0 г, 6,18 ммоль) и атмосферу в реакционном сосуде заменяли азотом. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (0,36 г, 0,31 ммоль), затем атмосферу в реакционном сосуде опять заменяли азотом и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли смесь метиленхлорид-эфир и нерастворимый материал собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г, 41%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,71-1,78 (1H, м), 2,02-2,08 (1H, м), 2,95-2,99 (1H, м), 3,09 (3H, д, J=5,15 Гц), 3,66 (1H, дд, J=8,88, 4,87 Гц), 3,76-3,81 (2H, м), 3,85-3,87 (4H, м), 3,94-3,99 (1H, м), 4,17 (1H, дд, J=13,75, 8,02 Гц), 4,23 (1H, дд, J=14,03, 7,73 Гц), 4,35 (4H, с), 5,29-5,32 (1H, м), 7,70 (1H, с), 9,28 (2H, с).
Стадия 4: трет-Бутилметил {5-[6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}карбамат
N-Метил-5-[6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин (0,96 г, 2,96 ммоль) суспендировали в N,N-диметилформамиде (10 мл), после чего добавляли 4-диметиламинопиридин (70 мг, 0,59 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,29 г, 5,93 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и затем распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г, 85%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,57 (9H, с), 1,69-1,78 (1H, м), 2,03-2,09 (1H, м), 2,94-3,00 (1H, м), 3,50 (3H, с), 3,64-3,67 (1H, м), 3,77-3,81 (2H, м), 3,86-3,88 (4H, м), 3,95-3,99 (1H, м), 4,19 (1H, дд, J=14,03, 7,73 Гц), 4,26 (1H, дд, J=13,75, 7,45 Гц), 4,37 (4H, шир.с), 7,75 (1H, с), 9,56 (2H, с).
Стадия 5: трет-Бутил {5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}метилкарбамат
трет-Бутилметил {5-[6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}карбамат (1,25 г, 2,52 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (20 мл), после чего добавляли N-хлорсукцинимид (440 мг, 3,27 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат, 5:5-0:10) с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,57 (9H, с), 1,75-1,82 (1H, м), 1,97-2,03 (1H, м), 2,94-2,99 (1H, м), 3,50 (3H, с), 3,71 (1H, дд, J=8,88, 4,87 Гц), 3,78-3,82 (2H, м), 3,84-3,86 (4H, м), 3,98-4,03 (1H, м), 4,20-4,32 (6H, м), 9,53 (2H, с).
Стадия 6: 5-[8-Хлор-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]-N-метилпиримидин-2-амин
трет-Бутил {5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}метилкарбамат (1,30 г, 2,45 ммоль) растворяли в метиленхлориде (5 мл), после чего добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель, остаток распределяли между хлороформом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,75-1,82 (1H, м), 1,96-2,03 (1H, м), 2,94-2,99 (1H, м), 3,09 (3H, д, J=5,15 Гц), 3,71 (1H, дд, J=8,88, 4,87 Гц), 3,78-3,81 (2H, м), 3,84-3,86 (4H, м), 3,98-4,02 (1H, м), 4,20 (1H, дд, J=14,32, 7,45 Гц), 4,25-4,29 (5H, м), 5,33 (1H, с), 9,25 (2H, с).
Стадия 7: 5-[8-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]-N-метилпиримидин-2-амин
Смесь 5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]-N-метилпиримидин-2-амина (100 мг, 0,23 ммоль), цис-2,6-диметилпиперазина (80 мг, 0,70 ммоль) и диметилсульфоксида (1 мл) перемешивали при 150°C в течение 2 часов. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 54%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,33 (6H, д, J=5,73 Гц), 1,62-1,68 (1H, м), 1,93-1,99 (1H, м), 3,02-3,09 (6H, м), 3,37-3,41 (4H, м), 3,60 (1H, дд, J=9,16, 4,58 Гц), 3,69 (1H, дд, J=8,59, 6,30 Гц), 3,76 (1H, дд, J=15,18, 8,31 Гц), 3,85-3,87 (4H, м), 3,94 (1H, дд, J=14,03, 8,31 Гц), 4,02 (1H, дд, J=13,75, 8,02 Гц), 4,09 (1H, дд, J=13,75, 7,45 Гц), 4,27 (4H, шир.с), 5,77-5,80 (1H, м), 8,42 (1H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 19
5-[9-(Циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Диметилсульфоксидный раствор (0,8 мл) 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (78,3 мг, 0,20 ммоль) и пиперазина (67,6 мг, 0,78 ммоль) нагревали при 140°C и перемешивали в течение 2,5 часов. Смесь оставляли стоять для охлаждения, после чего добавляли смесь дихлорметан-метанол (10:1) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (76,5 мг, 89%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,49-0,56 (4H, м), 1,30-1,41 (1H, м), 3,02-3,10 (4H, м), 3,21-3,28 (4H, м), 3,82-3,89 (4H, м), 3,96 (2H, д, J=6,88 Гц), 4,21-4,37 (4H, шир.м), 5,28 (2H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 20
5-[9-(Циклопропилметил)-6,8-диморфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Диметилсульфоксидный раствор (1,0 мл) 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (75,3 мг, 0,19 ммоль) и морфолина (65,8 мкл, 0,75 ммоль) нагревали при 140°C и перемешивали в течение 4 часов. Морфолин (32,9 мкл, 0,38 ммоль) добавляли при комнатной температуре и полученную смесь еще перемешивали при 140°C в течение 2 часов. Полученную смесь оставляли стоять для охлаждения, после чего добавляли смесь дихлорметан-метанол (10:1) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 15:1) с получением указанного в заголовке соединения (85,9 мг, 100%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,51-0,58 (4H, м), 1,28-1,40 (1H, м), 3,25-3,33 (4H, м), 3,83-3,91 (8H, м), 3,97 (2H, д, J=6,88 Гц), 4,20-4,38 (4H, м), 5,35 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 21
N'-[2-(2-Амино-4-метилпиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]-N,N-диметилэтан-1,2-диамин
N,N-Диметилэтилендиамин (110 мг, 1,3 ммоль) и диметилсульфоксид (700 мкл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амину (100 мг, 0,26 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой концентрировали и затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (64 мг, 52%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,42-0,45 (4H, м), 1,22-1,27 (1H, м), 2,25 (6H, с), 2,55 (2H, т, J=6,59 Гц), 2,62 (3H, с), 3,46 (2H, кв, J=6,30 Гц), 3,70-3,72 (4H, м), 3,89 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,08-4,10 (4H, м), 6,69 (2H, с), 6,78 (1H, т, J=5,44 Гц), 8,17 (2H, с), 8,75 (1H, с).
Пример 22
2-(2-Амино-4-метилпиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-N-(2-морфолин-4-илэтил)-9H-пурин-8-амин
2-Морфолин-4-ил-этиламин (162 мг, 1,25 ммоль) и диметилсульфоксид (700 мкл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амину (100 мг, 0,25 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой концентрировали и затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, 75%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,41-0,47 (4H, м), 1,23-1,28 (1H, м), 2,44 (4H, шир.с), 2,55 (2H, т, J=6,59 Гц), 2,62 (3H, с), 3,47 (2H, кв, J=6,30 Гц), 3,56 (4H, т, J=4,58 Гц), 3,71 (4H, т, J=4,58 Гц), 3,89 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,09 (4H, т, J=4,30 Гц), 6,69 (2H, с), 6,74 (1H, т, J=5,73 Гц), 8,14 (2H, с), 8,75 (1H, с).
Пример 23
5-[6,8-Диморфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Диметилсульфоксид (1 мл) добавляли к смеси 5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (100 мг, 0,24 ммоль) и морфолина (63 мкл, 0,72 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали и затем распределяли между хлороформом и водой и органический слой опять промывали водой и затем сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 10:0-25:1-20:1) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 67%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,64-1,70 (1H, м), 1,92-1,99 (1H, м), 3,07-3,12 (1H, м), 3,23-3,25 (4H, м), 3,64 (1H, дд, J=8,88, 4,87 Гц), 3,71-3,80 (2H, м), 3,86-3,88 (8H, м), 3,93-3,98 (1H, м), 4,07 (1H, дд, J=13,75, 7,45 Гц), 4,13 (1H, дд, J=13,75, 7,45 Гц), 4,29 (4H, шир.с), 5,18 (2H, шир.с), 9,23 (2H, с).
Пример 24
5-[6,8-Диморфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]-N-метилпиримидин-2-амин
Смесь 5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]-N-метилпиримидин-2-амина (100 мг, 0,23 ммоль), морфолина (61 мкл, 0,70 ммоль) и диметилсульфоксида (1 мл) перемешивали при 150°C в течение 3 часов. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (56 мг, 50%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,64-1,70 (1H, м), 1,91-1,98 (1H, м), 3,09-3,10 (4H, м), 3,23-3,24 (4H, м), 3,63 (1H, дд, J=8,88, 4,87 Гц), 3,71-3,79 (2H, м), 3,84-3,88 (8H, м), 3,93-3,97 (1H, м), 4,06 (1H, дд, J=13,75, 8,02 Гц), 4,12 (1H, дд, J=13,75, 7,45 Гц), 4,28 (4H, шир.с), 5,26-5,29 (1H, м), 9,25 (2H, с).
Пример 25
N-Метил-5-{8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Смесь 5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9H-пурин-2-ил]-N-метилпиримидин-2-амина (100 мг, 0,23 ммоль), N-метансульфонилпиперазин (114 мг, 0,70 ммоль) и диметилсульфоксида (1 мл) перемешивали при 150°C в течение 4 часов. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 25%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,65-1,69 (1H, м), 1,95-1,98 (1H, м), 2,87 (3H, с), 3,08-3,11 (4H, м), 3,34-3,36 (4H, м), 3,43-3,44 (4H, м), 3,62 (1H, дд, J=8,88, 4,87 Гц), 3,70 (1H, дд, J=9,16, 6,30 Гц), 3,73-3,78 (1H, м), 3,84-3,86 (4H, м), 3,92-3,97 (1H, м), 4,03 (1H, дд, J=13,75, 7,45 Гц), 4,11 (1H, дд, J=13,75, 7,45 Гц), 4,27 (4H, шир.с), 5,29-5,31 (1H, м), 9,25 (2H, с).
Пример 26
5-{8-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-9-[(3S)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Стадия 1: трет-Бутил (3S)-3-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Тетрагидрофуран (200 мл) добавляли к 2,6-дихлорпурину (6 г, 31,8 ммоль), трет-бутил (3R)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилату (5,94 г, 31,8 ммоль) и трифенилфосфину (9,2 г, 34,9 ммоль) и полученную смесь делали однородной. Добавляли диизопропилазодикарбоксилат (6,9 мл, 35 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, затем выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 7:3-6:4-5:5-4:6) с получением указанного в заголовке соединения (10,5 г, 92%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: трет-Бутил (3S)-3-(2-хлор-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-9-ил)пирролидин-1-карбоксилат
Морфолин (0,8 мл) и этанол (10 мл) добавляли к трет-бутил (3S)-3-(2,6-дихлор-9H-пурин-9-ил)пирролидин-1-карбоксилату (1,55 г, 4,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,76 г, 100%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,48 (9H, с), 2,26-2,31 (1H, м), 2,43-2,48 (1H, м), 3,52-3,64 (3H, м), 3,82-3,83 (4H, м), 3,89 (1H, дд, J=12,03, 6,30 Гц), 4,28 (4H, шир.с), 5,19 (1H, с), 7,69 (1H, с).
Стадия 3: трет-Бутил (3S)-3-(2-{2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]пиримидин-5-ил}-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-9-ил)пирролидин-1-карбоксилат
1,4-Диоксан (15 мл) и воду (8 мл) добавляли к трет-бутил (3S)-3-(2-хлор-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-9-ил)пирролидин-1-карбоксилату (806 мг, 1,97 ммоль), ди-трет-бутил [5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]имиддикарбонату (947 мг, 2,25 ммоль) и карбонату натрия (630 мг, 6 ммоль) и атмосферу в реакционном сосуде заменяли азотом при перемешивании. Добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий (114 мг, 0,10 ммоль), атмосферу в реакционном сосуде опять заменяли азотом и затем полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), после чего добавляли 4-диметиламинопиридин (24 мг) и ди-трет-бутилдикарбонат (495 мг, 2,27 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 4:6-2:8) с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г, 97%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,46-1,49 (29H, м), 2,44-2,54 (2H, м), 3,61-3,77 (3H, м), 3,85-3,90 (5H, м), 3,96-3,98 (1H, шир.м), 4,39 (4H, шир.с), 5,27 (1H, шир.с), 7,78 (1H, с), 9,66 (2H, с).
Стадия 4: трет-Бутил (3S)-3-(2-{2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]пиримидин-5-ил}-8-хлор-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-9-ил)пирролидин-1-карбамат
трет-Бутил (3S)-3-(2-{2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]пиримидин-5-ил}-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-9-ил)пирролидин-1-карбоксилат (1,28 г, 1,92 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), после чего добавляли N-хлорсукцинимид (0,38 г, 2,88 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой промывали два раза водой и затем сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,32 г, 98%).
Стадия 5: 5-{8-Хлор-9-[(3S)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
трет-Бутил (3S)-3-(2-{2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]пиримидин-5-ил}-8-хлор-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-9-ил)пирролидин-1-карбоксилат (1,32 г, 1,88 ммоль) растворяли в метиленхлориде (5 мл), после чего добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часов. Растворитель удаляли азеотропно с толуолом и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде, после чего добавляли триэтиламин (1 мл) и метансульфонилхлорид (170 мкл, 2,26 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и твердое вещество, которое не растворилось в эфирном слое собирали фильтрованием, промывали этилацетатом и водой и сушили. Полученное твердое вещество суспендировали в метиленхлориде и затем нерастворимый материал собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, 42%) в виде бледно-серого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,80-2,84 (1H, м), 3,04 (3H, с), 3,47-3,52 (1H, м), 3,75-3,77 (5H, м), 3,78-3,82 (2H, м), 3,94 (1H, дд, J=10,31, 7,45 Гц), 4,24 (4H, шир.с), 5,35-5,41 (1H, м), 9,52 (2H, с).
Стадия 6: 5-{8-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-9-[(3S)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Диметилсульфоксид (1 мл) добавляли к 5-{8-хлор-9-[(3S)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амину (100 мг, 0,21 ммоль) и цис-2,6-диметилпиперазину (119 мг, 1,04 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 140°C в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (95 мг, 82%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,95-0,97 (1H, м), 1,01 (6H, д, J=6,34 Гц), 2,33-2,35 (1H, м), 2,77-2,80 (1H, м), 2,99-3,03 (5H, шир.м), 3,03 (3H, с), 3,17-3,20 (2H, м), 3,45-3,51 (1H, м), 3,72-3,75 (4H, м), 3,79-3,81 (2H, м), 3,89-3,91 (1H, м), 4,18 (4H, шир.с), 5,02-5,05 (1H, м), 7,00 (2H, с), 9,05 (2H, с).
Пример 27
5-{8-[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-9-[(3S)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Диметилсульфоксид (1 мл) добавляли к 5-{8-хлор-9-[(3S)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амину (100 мг, 0,21 ммоль) и N-мезилпиперазину (171 мг, 1,04 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 140°C в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 19:1) с получением указанного в заголовке соединения (105 мг, 83%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 2,30-2,37 (1H, м), 2,80-2,86 (1H, м), 2,96 (3H, с), 3,04 (3H, с), 3,24-3,28 (4H, м), 3,33-3,35 (4H, м), 3,44-3,48 (1H, м), 3,72-3,83 (6H, м), 3,93 (1H, т, J=9,02 Гц), 4,20 (4H, шир.с), 5,01-5,09 (1H, м), 7,02 (2H, с), 9,05 (2H, с).
Пример 28
N'-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]-N,N-диметилэтан-1,2-диамин
N,N-Диметилэтилендиамин (113 мг, 1,3 ммоль) и диметилсульфоксид (1 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амину (100 мг, 0,26 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 4 часов. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 68%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,44-0,47 (4H, м), 1,21-1,26 (1H, м), 2,30 (7H, с), 2,62 (2H, т, J=6,59 Гц), 3,48 (2H, кв, J=6,30 Гц), 3,71-3,73 (4H, м), 3,91 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,12-4,14 (4H, м), 6,82 (1H, т, J=5,73 Гц), 6,91 (2H, с), 8,19 (1H, с), 9,03 (2H, с).
Пример 29
2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-N-(2-морфолин-4-илэтил)-9H-пурин-8-амин
2-Морфолин-4-ил-этиламин (168 мг, 1,29 ммоль) и диметилсульфоксид (1 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амину (100 мг, 0,26 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 4 часов. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 62%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,44-0,47 (4H, м), 1,21-1,27 (1H, м), 2,44 (4H, шир.с), 2,56 (2H, т, J=6,87 Гц), 3,47 (3H, кв, J=6,30 Гц), 3,55-3,57 (4H, м), 3,71-3,73 (4H, м), 3,91 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,12-4,13 (4H, м), 6,73 (1H, т, J=5,73 Гц), 6,91 (2H, с), 8,14 (1H, с), 9,02 (2H, с).
Пример 30
2-{[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]амино}этанол
2-Аминоэтанол (79 мг, 1,3 ммоль) и диметилсульфоксид (1 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амину (100 мг, 0,26 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 4 часов. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 66%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,43-0,48 (4H, м), 1,23-1,28 (1H, м), 3,42 (2H, кв, J=5,92 Гц), 3,61 (2H, т, J=6,01 Гц), 3,71-3,73 (4H, м), 3,92 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,11-4,13 (4H, м), 4,75 (1H, шир.с), 6,82 (1H, т, J=5,44 Гц), 6,91 (2H, с), 9,03 (2H, д, J=5,73 Гц).
Пример 31
5-{9-(Циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-8-[3-(фенилсульфонил)пирролидин-1-ил]-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
3-(Фенилсульфонил)пирролидин (110 мг, 0,52 ммоль) и диметилсульфоксид (0,8 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амину (80 мг, 0,21 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 17%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,50 (4H, д, J=6,87 Гц), 1,18-1,23 (1H, м), 2,31-2,36 (1H, м), 2,53-2,59 (1H, м), 3,60-3,65 (1H, м), 3,72-3,76 (1H, м), 3,83-3,88 (4H, м), 3,87-3,90 (1H, м), 3,96-4,02 (1H, м), 4,04-4,07 (1H, м), 4,24 (4H, шир.с), 5,15 (2H, с), 7,61 (2H, т, J=7,73 Гц), 7,69-7,72 (1H, м), 7,96-7,98 (2H, м), 9,21 (2H, с).
Пример 32
N-(2-{[2-(2-Амино-4-метилпиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]амино}этил)-метансульфонамид
N-Метилпирролидон (1 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амину (100 мг, 0,25 ммоль) и этилендиамину (150 мг, 2,49 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и насыщенным раствором соли и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Концентрировали при пониженном давлении растворитель, затем к остатку добавляли триэтиламин (100 мкл, 0,75 ммоль) и мезилхлорид (25 мкл, 0,32 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (57 мг, 46%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,45-0,48 (2H, м), 0,59-0,63 (2H, м), 1,17-1,22 (1H, м), 2,74 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,47-3,49 (2H, м), 3,71-3,74 (2H, м), 3,85 (4H, т, J=4,87 Гц), 3,90 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,17 (4H, т, J=4,58 Гц), 4,89 (1H, т, J=5,44 Гц), 5,43 (2H, с), 8,88 (1H, с).
Пример 33
5-{9-(Циклопропилметил)-8-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}-4-метилпиримидин-2-амин
N-Метилпирролидон (1 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амину (100 мг, 0,25 ммоль) и 3-(диметиламино)пирролидину (285 мг, 2,49 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 3,5 часов. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и насыщенным раствором соли и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Концентрировали при пониженном давлении растворитель, затем к остатку добавляли смесь метиленхлорид-эфир и осадок собирали фильтрованием, промывали эфиром и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (55 мг, 46%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,40-0,53 (4H, м), 1,24-1,29 (1H, м), 1,92-1,97 (1H, м), 2,18-2,23 (1H, м), 2,34 (6H, с), 2,73 (3H, с), 2,86-2,92 (1H, м), 3,54 (1H, т, J=8,59 Гц), 3,70-3,73 (2H, м), 3,76-3,79 (1H, м), 3,83-3,85 (4H, м), 4,02 (1H, дд, J=14,61, 6,59 Гц), 4,10 (1H, дд, J=14,89, 7,45 Гц), 4,22-4,24 (4H, м), 5,01 (2H, с), 8,90 (1H, с).
Пример 34
N-{1-[2-(2-Амино-4-метилпиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пирролидин-3-ил}-N-метилметансульфонамид
N-Метилпирролидон (1 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амину (100 мг, 0,25 ммоль) и 3-метиламинопирролидину (130 мг, 1,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 0,5 часов. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и насыщенным раствором соли и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Концентрировали при пониженном давлении растворитель, к остатку добавляли триэтиламин (100 мкл, 0,75 ммоль) и мезилхлорид (60 мкл, 0,75 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (содержащим небольшое количество тетрагидрофурана) и водой и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 9:1) с получением бледно-желтого твердого вещества (75 мг, 50%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,38-0,48 (4H, м), 1,25-1,31 (1H, м), 2,10-2,16 (1H, м), 2,18-2,24 (1H, м), 2,63 (3H, с), 2,82 (3H, с), 2,98 (3H, с), 3,55-3,60 (2H, м), 3,71-3,78 (6H, м), 4,09 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,13 (4H, шир.с), 4,48-4,55 (1H, м), 6,73 (2H, с), 8,79 (1H, с).
Пример 35
N-{1-[2-(2-Амино-4-метилпиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пирролидин-3-ил}метансульфонамид
N-Метилпирролидон (1 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амину (100 мг, 0,25 ммоль) и 3-аминопирролидину (130 мг, 1,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и насыщенным раствором соли и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Концентрировали при пониженном давлении растворитель, затем к остатку добавляли триэтиламин (100 мкл, 0,75 ммоль) и мезилхлорид (60 мкл, 0,75 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 53%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,42-0,47 (4H, м), 1,27-1,32 (1H, м), 1,94-1,99 (1H, м), 2,21-2,27 (1H, м), 2,62 (3H, с), 2,99 (3H, с), 3,50 (1H, дд, J=9,74, 5,15 Гц), 3,62-3,66 (1H, м), 3,70-3,75 (5H, м), 3,83 (1H, дд, J=10,31, 6,30 Гц), 4,04-4,07 (7H, м), 6,72 (2H, с), 7,46 (1H, д, J=6,87 Гц), 8,78 (1H, с).
Пример 36
1-[2-(2-Амино-4-метилпиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пиперидин-4-карбоксамид
N-Метилпирролидон (1 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амину (100 мг, 0,25 ммоль) и изонипекотамиду (191 мг, 1,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь оставляли стоять для охлаждения, после чего добавляли воду и нерастворимый материал собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 69%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,41-0,49 (4H, м), 1,33-1,36 (1H, м), 1,72-1,84 (4H, м), 2,28-2,32 (1H, м), 2,87-2,91 (2H, м), 3,52-3,56 (2H, м), 3,72-3,74 (4H, м), 3,93 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,15 (4H, шир.с), 6,75 (2H, с), 6,82 (1H, с), 7,32 (1H, с), 8,78 (1H, с).
Пример 37
{1-[2-(2-Амино-4-метилпиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пиперидин-4-ил}метанол
N-Метилпирролидон (1 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амину (100 мг, 0,25 ммоль) и 4-пиперидинметанолу (172 мг, 1,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 0,5 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Концентрировали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (69 мг, 58%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,45-0,55 (4H, м), 1,35-1,41 (1H, м), 1,47 (3H, ддд, J=24,49, 12,46, 3,58 Гц), 1,88 (2H, д, J=12,60 Гц), 2,74 (3H, с), 2,99 (2H, тд, J=12,60, 2,29 Гц), 3,56-3,59 (2H, м), 3,60 (2H, д, J=6,30 Гц), 3,84-3,86 (4H, м), 3,93 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,26 (4H, шир.с), 5,17 (2H, шир.с), 8,90 (1H, с).
Пример 38
5-{9-(Циклопропилметил)-8-[цис-3,5-диметил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Триэтиламин (127,1 мкл, 0,91 ммоль) и метансульфонилхлорид (35,3 мл, 0,46 ммоль) добавляли к дихлорметановой суспензии (2,0 мл) 5-[9-(циклопропилметил)-8-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (105,9 мг, 0,23 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2,5 часов и при комнатной температуре в течение 4 часов. Триэтиламин (127,1 мкл, 0,91 ммоль) и метансульфонилхлорид (35,3 мл, 0,46 ммоль) добавляли при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 16 часов, после чего добавляли смесь дихлорметан-метанол (10:1) и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в 1,2-дихлорэтане (2,0 мл). Триэтиламин (127,1 мкл, 0,91 ммоль) и метансульфонилхлорид (35,3 мл, 0,46 ммоль) добавляли при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 19 часов, после чего добавляли дихлорметан и промывали 10% водным раствором лимонной кислоты. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (16,3 мг, 13%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,52-0,57 (4H, м), 1,33-1,42 (1H, м), 1,62 (6H, д, J=6,87 Гц), 2,94 (3H, с), 3,13 (2H, дд, J=12,03, 4,58 Гц), 3,36 (2H, д, J=12,03 Гц), 3,82-3,88 (4H, м), 4,03 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,18-4,33 (6H, м), 5,35 (2H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 39
5-[9-(Циклопропилметил)-6,8-диморфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-N-метилпиримидин-2-амин
Диметилсульфоксидный раствор (1,0 мл) 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-N-метилпиримидин-2-амина (103,3 мг, 0,21 ммоль) и морфолина (74,3 мг, 0,85 ммоль) нагревали при 140°C и перемешивали в течение 3 часов. Добавляли морфолин (74,3 мг, 0,85 ммоль), полученную смесь еще перемешивали в течение 3 часов, оставляли стоять для охлаждения, после чего добавляли смесь дихлорметан-метанол (10:1) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (87,1 мг, 91%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,52-0,56 (4H, м), 1,29-1,38 (1H, м), 3,08 (3H, д, J=5,15 Гц), 3,26-3,32 (4H, м), 3,82-3,91 (8H, м), 3,96 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,21-4,34 (4H, шир.м), 5,31-5,37 (1H, м), 9,25 (2H, с).
Пример 40
5-[9-(Циклопропилметил)-8-{4-[(диметиламино)ацетил]пиперазин-1-ил}-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Моногидрат 1-гидроксибензотриазола (35,0 мг, 0,23 ммоль), гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (65,7 мг, 0,34 ммоль) и триэтиламин (38,2 мкл, 0,27 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидной суспензии (2,0 мл) 5-[9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (99,7 мг, 0,23 ммоль) и N,N-диметилглицингидрохлорида (38,3 мг, 0,27 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 20,5 часов и нагревали до 50°C, после чего добавляли триэтиламин (38,2 мкл, 0,27 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 6 часов. Полученную смесь еще перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов и затем реакционную смесь вливали в смесь дихлорметан-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (84,6 мг, 71%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,48-0,61 (4H, м), 1,29-1,40 (1H, м), 2,30 (6H, с), 3,17 (2H, с), 3,21-3,36 (4H, м), 3,76-3,89 (8H, м), 3,98 (2H, д, J=7,07 Гц), 4,20-4,36 (4H, шир.м), 5,39 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 41
5-[9-(Циклопропилметил)-8-{4-[(метиламино)ацетил]пиперазин-1-ил}-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Моногидрат 1-гидроксибензотриазола (35,1 мг, 0,23 ммоль), гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (65,9 мг, 0,34 ммоль) и триэтиламин (86,2 мкл, 0,62 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидной суспензии (2,0 мл) 5-[9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (100,0 мг, 0,23 ммоль) и N-трет-бутоксикарбонил-N-метилглицина (52,0 мг, 0,27 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 суток и реакционную смесь вливали в смесь дихлорметан-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в дихлорметане (4,0 мл), после чего добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали, к остатку добавляли дихлорметан и полученную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали смесью дихлорметан-метанол (10:1), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (67,1 мг, 58%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CD3OD/CDCl3=1/1) δ: 0,49-0,62 (4H, м), 1,32-1,41 (1H, м), 2,47 (3H, с), 3,26-3,39 (4H, м), 3,48 (2H, с), 3,61-3,70 (2H, м), 3,79-3,91 (6H, м), 4,01 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,10-4,46 (4H, м), 9,19 (2H, с).
Пример 42
5-{8-[4-(Аминоацетил)пиперазин-1-ил]-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Моногидрат 1-гидроксибензотриазола (33,8 мг, 0,22 ммоль), гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (63,4 мг, 0,33 ммоль) и триэтиламин (82,9 мкл, 0,60 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидной суспензии (2,0 мл) 5-[9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (96,2 мг, 0,22 ммоль) и N-трет-бутоксикарбонилглицина (46,3 мг, 0,26 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 3 суток и затем реакционную смесь вливали в смесь дихлорметан-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в дихлорметане (4,0 мл), после чего добавляли трифторуксусную кислоту (2,0 мл) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали, к остатку добавляли дихлорметан и полученную смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученную смесь экстрагировали смесью дихлорметан-метанол (10:1), сушили над безводным сульфатом натрия, и затем фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (19,1 мг, 18%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CD3OD/CDCl3=1/1) δ: 0,50-0,62 (4H, м), 1,33-1,44 (1H, м), 3,28-3,38 (4H, м), 3,55 (2H, с), 3,61-3,69 (2H, м), 3,81-3,90 (6H, м), 4,02 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,25-4,33 (4H, м), 9,18 (2H, с).
Пример 43
5-{9-(Циклопропилметил-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}-N,4-диметилпиримидин-2-амин
N-Метилпирролидон (2 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-N,4-диметилпиримидин-2-амину (190 мг, 0,46 ммоль) и пиперазину (395 мг, 4,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой фракционировали и водный слой экстрагировали три раза этилацетатом. Фракции органического слоя объединяли и сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли триэтиламин (130 мкл) и мезилхлорид (50 мкл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой фракционировали и затем сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 56%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,47-0,55 (4H, м), 1,32-1,38 (1H, м), 2,75 (3H, с), 2,87 (3H, с), 3,06 (3H, д, J=5,1Гц), 3,39-3,45 (8H, м), 3,83-3,85 (4H, м), 3,95 (2H, д, J=6,83 Гц), 4,24-4,27 (4H, м), 5,15-5,21 (1H, м), 9,00 (1H, с).
Пример 44
5-{9-(Циклопропилметил)-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}-N,N,4-триметилпиримидин-2-амин
5-(8-Хлор-9-циклопропилметил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил)-4-метил-пиримидин-2-амин (100 мг, 0,25 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл), после чего добавляли NaH (60% масляная дисперсия, 20 мг, 0,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли метилиодид (32 мкл), полученную смесь перемешивали в течение 5 часов, после чего реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в N-метилпирролидоне (1 мл), после чего добавляли пиперазин (215 мг) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между метиленхлоридом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли триэтиламин (70 мкл) и мезилхлорид (40 мкл), полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (60 мг, 58%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,47-0,55 (4H, м), 1,32-1,38 (1H, м), 2,75 (3H, с), 2,86 (3H, с), 3,25 (6H, с), 3,39-3,45 (8H, м), 3,83-3,85 (4H, м), 3,95 (2H, д, J=6,83 Гц), 4,25 (4H, шир.с), 9,00 (1H, с).
Пример 45
4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]-N,N-диметилпиперазин-1-карбоксамид
Триэтиламин (64 мкл) и 2-ацетамид-4-диметилкарбамоилхлорид (35 мкл) добавляли к N-метилпирролидоновому раствору (1 мл) 5-(9-изобутил-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-иламина (100 мг) и полученную смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, нерастворимое твердое вещество собирали фильтрованием и затем органический слой фильтрата сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель, остаток объединяли с твердым веществом, отдельно собранным фильтрованием, после чего добавляли диметилсульфоксид (3 мл) и воду (3 мл), полученную смесь перемешивали и нерастворимый материал собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 43%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,82 (6H, д, J=6,87 Гц), 2,36-2,44 (1H, м), 2,78 (6H, с), 3,18-3,20 (4H, м), 3,25-3,26 (4H, м), 3,73-3,75 (4H, м), 3,95 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,18 (4H, шир.с), 6,99 (2H, с), 9,06 (2H, с).
Пример 46
5-{9-Изопропил-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Таким же способом, как на стадии 1 примера 1, синтезировали промежуточное соединение, полученное с использованием изопропилбромида, и затем промежуточное соединение доводили до указанного в заголовке соединения способами, описанными на стадии 2 и последующих стадиях примера 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,71-1,72 (6H, м), 2,89 (3H, с), 3,32-3,35 (4H, м), 3,37-3,43 (1H, м), 3,44-3,47 (4H, м), 3,84-3,87 (4H, м), 4,27-4,29 (4H, м), 9,21 (2H, с).
Пример 47
Метансульфонат 1-[2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пиперидин-4-карбоксамида
N-Метилпирролидон (1 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амину (100 мг, 0,25 ммоль) и изонипекотамиду (191 мг, 1,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь оставляли стоять для охлаждения, после чего добавляли воду и нерастворимый материал собирали фильтрованием и сушили с получением 1-[2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пиперидин-4-карбоксамида (85 мг, 69%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
К полученному соединению (39,5 мг) добавляли хлороформ (3 мл) и раствор (1 мл) метансульфоновой кислоты (50 мкл) в метаноле (10 мл). Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (47 мг) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,40-0,50 (4H, м), 1,34-1,37 (1H, м), 1,70-1,77 (2H, м), 1,81-1,85 (2H, м), 2,29-2,33 (1H, м), 2,31 (3H, с), 2,76 (3H, с), 2,89-2,93 (2H, м), 3,55-3,58 (2H, м), 3,74-3,75 (4H, м), 3,95 (2H, д, J=7,4Гц), 4,16 (4H, с), 6,82 (1H, с), 7,32 (1H, с), 8,96 (1H, с).
Пример 48
{1-[2-(2-Амино-4-метилпиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пиперидин-4-ил}метанолметансульфонат
N-Метилпирролидон (1 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амину (100 мг, 0,25 ммоль) и 4-пиперидинметанолу (172 мг, 1,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 0,5 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Концентрировали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением {1-[2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пиперидин-4-ил}метанола (69 мг, 58%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
К полученному соединению (35,2 мг) добавляли хлороформ (3 мл) и раствор (1 мл) метансульфоновой кислоты (50 мкл) в метаноле (10 мл). Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (40 мг) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР(CDCl3) δ: 0,41-0,44 (2H, м), 0,53-0,57 (2H, м), 1,31-1,38 (1H, м), 1,48 (2H, ддд, J=24,77, 12,46, 3,87 Гц), 1,75-1,79 (2H, м), 1,90(3H, д, J=13,17 Гц), 2,91 (3H, с), 2,98 (3H, с), 3,06 (2H, т, J=11,74 Гц), 3,61-3,63 (4H, м), 3,85-3,86 (4H, м), 3,94 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,22 (4H, с), 9,14 (1H, шир.с).
Пример 49
5-{9-Изобутил-8-[4-(метилсульфонил)-1,4-диазепан-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Гомопиперазин (130 мг, 1,3 ммоль) и N-метилпирролидон (1 мл) добавляли к 5-(8-хлор-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-амину (100 мг, 0,26 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между метиленхлоридом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении растворитель. К полученной смеси добавляли триэтиламин (110 мкл) и мезилхлорид (45 мкл, 0,58 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 0,5 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (153 мг, 75%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,87 (6H, д, J=6,87 Гц), 2,01-2,07 (2H, м), 2,31-2,39 (1H, м), 2,87 (3H, с), 3,48 (2H, т, J=6,30 Гц), 3,60-3,66 (6H, м), 3,84-3,86 (5H, м), 3,96 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,25 (4H, шир. с), 5,23 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 50
5-[8-(транс-2,5-Диметилпиперазин-1-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
транс-2,5-Диметилпиперазин (150 мг, 1,3 ммоль) и N-метилпирролидон (1 мл) добавляли к 5-(8-хлор-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-амину (100 мг, 0,26 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 150°C в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между метиленхлоридом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,83-0,86 (6H, м), 0,88 (3H, д, J=6,30 Гц), 0,99 (3H, с), 1,00 (3H, д, J=6,30 Гц), 2,42-2,46 (1H, м), 2,55-2,60 (1H, м), 2,91-2,96 (1H, м), 2,99-3,06 (2H, м), 3,16-3,21 (1H, м), 3,74-3,76 (4H, м), 3,83 (1H, дд, J=13,75, 7,45 Гц), 3,98 (1H, дд, J=13,75, 7,45 Гц), 4,20 (4H, шир. с), 7,01 (2H, с), 8,21 (1H, с), 9,07 (2H, с).
Пример 51
5-{9-Изобутил-8-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
N-Метилпирролидон (2 мл) добавляли к 5-(8-хлор-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-амину (200 мг, 0,51 ммоль) и (2S)-2-метилпиперазину (412 мг, 4,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 4 часов. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением формиата указанного в заголовке соединения (192 мг) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,80-0,82 (6H, м), 1,06 (3H, д, J=6,30 Гц), 2,36-2,40 (1H, м), 2,59-2,63 (1H, м), 2,87-3,03 (3H, м), 3,33-3,36 (2H, м), 3,73-3,75 (4H, м), 3,88-3,98 (2H, м), 4,18 (4H, шир. с), 6,98 (2H, с), 8,21 (1H, с), 9,06 (2H, с).
Полученное соединение растворяли в смеси хлороформ-метанол (9:1), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 64%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,87-0,88 (6H, м), 1,13 (3H, д, J=6,30 Гц), 2,44-2,50 (1H, м), 2,65-2,69 (1H, м), 2,96-3,10 (4H, м), 3,32-3,36 (2H, м), 3,85-3,87 (4H, м), 3,89-3,95 (2H, м), 4,28 (4H, шир.с), 5,18 (2H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 52
5-{9-Изобутил-8-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
N-Метилпирролидон (2 мл) добавляли к 5-(8-хлор-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-амину (200 мг, 0,51 ммоль) и (2R)-2-метилпиперазину (412 мг, 4,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°C в течение 4 часов. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением формиата указанного в заголовке соединения (204 мг) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,80-0,82 (6H, м), 1,06 (3H, д, J=6,30 Гц), 2,36-2,40 (1H, м), 2,59-2,63 (1H, м), 2,87-3,03 (3H, м), 3,33-3,36 (2H, м), 3,73-3,75 (4H, м), 3,88-3,98 (2H, м), 4,18 (4H, шир. с), 6,98 (2H, с), 8,21 (1H, с), 9,06 (2H, с).
Полученное соединение растворяли в смеси хлороформ-метанол (9:1), промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 77%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,87-0,88 (6H, м), 1,13 (3H, д, J=6,30 Гц), 2,44-2,50 (1H, м), 2,65-2,69 (1H, м), 2,96-3,10 (4H, м), 3,32-3,36 (2H, м), 3,85-3,87 (4H, м), 3,89-3,95 (2H, м), 4,28 (4H, шир. с), 5,18 (2H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 53
5-{9-Изобутил-8-[(3S)-3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
5-{9-Изобутил-8-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин (140 мг, 0,32 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), после чего добавляли триэтиламин (68 мкл) и мезилхлорид (28 мкл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:5-0:10) с получением белого твердого вещества (115 г, 67%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,87-0,90 (6H, м), 1,27-1,30 (2H, м), 1,50 (3H, д, J=6,87 Гц), 2,41-2,50 (1H, м), 2,94 (3H, с), 3,13 (1H, тд, J=12,03, 3,44 Гц), 3,21-3,28 (2H, м), 3,40 (1H, д, J=12,60 Гц), 3,47 (1H, тд, J=12,60, 2,86 Гц), 3,73 (1H, д, J=13,17 Гц), 3,84-3,86 (4H, м), 3,91 (2H, д, J=8,02 Гц), 4,27 (4H, шир. с), 5,22 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 54
5-{9-Изобутил-8-[(3R)-3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
5-{9-Изобутил-8-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин (140 мг, 0,32 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл), после чего добавляли триэтиламин (68 мкл) и мезилхлорид (28 мкл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат = 5:5-0:10) с получением белого твердого вещества (135 мг, 62%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,87-0,90 (6H, м), 1,27-1,30 (1H, м), 1,50 (3H, д, J=6,87 Гц), 2,41-2,50 (1H, м), 2,94 (3H, с), 3,13 (1H, тд, J=12,03, 3,44 Гц), 3,21-3,28 (2H, м), 3,40 (1H, д, J=12,60 Гц), 3,47 (1H, тд, J=12,60, 2,86 Гц), 3,73 (1H, д, J=13,17 Гц), 3,84-3,86 (4H, м), 3,91 (2H, д, J=8,02 Гц), 4,27 (4H, шир. с), 5,22 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 55
5-(8-{4-[(Диметиламино)ацетил]пиперазин-1-ил}-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-амин
Моногидрат 1-гидроксибензотриазола (48,9 мг, 0,32 ммоль), гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (91,8 мг, 0,48 ммоль) и триэтиламин (164,6 мкл, 1,18 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидной суспензии (2,0 мл) 5-[9-(изобутил)-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (140,0 мг, 0,32 ммоль) и N,N-диметилглицингидрохлорида (53,5 мг, 0,38 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 21 часа и затем реакционную смесь вливали в смесь дихлорметан-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (103,9 мг, 62%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,89 (6H, д, J=6,87 Гц), 2,31 (6H, с), 2,43-2,53 (1H, м), 3,17 (2H, с), 3,19-3,30 (4H, м), 3,76-3,88 (8H, м), 3,92 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,20-4,34 (4H, шир.м), 5,53 (2H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 56
5-{9-(Циклопропилметил)-8-[4-(1H-имидазол-1-илацетил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Моногидрат 1-гидроксибензотриазола (38,2 мг, 0,25 ммоль), гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (71,8 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламин (52,2 мкл, 0,37 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидной суспензии (3,0 мл) 5-[9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (109,0 мг, 0,25 ммоль) и имидазол-1-илуксусной кислоты (37,8 мг, 0,30 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 17,5 часов и реакционную смесь вливали в смесь дихлорметан-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (дихлорметан:метанол = 6:1) с получением указанного в заголовке соединения (108,0 мг, 79%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,50-0,59 (4H, м), 1,28-1,37 (1H, м), 3,26-3,35 (4H, м), 3,63-3,70 (2H, м), 3,81-3,89 (6H, м), 3,97 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,20-4,35 (4H, м), 4,84 (2H, с), 5,26 (2H, с), 6,97-7,00 (1H, м), 7,12-7,14 (1H, м), 7,53 (1H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 57
5-{8-[4-(Метилсульфонил)пиперидин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Стадия 1: 5-[8-Хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Ди-трет-бутил {5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}имиддикарбонат (7 г, 11,4 ммоль) растворяли в метиленхлориде (20 мл), после чего добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпаривали при пониженном давлении растворитель, затем к остатку добавляли толуол, полученную смесь выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и небольшое количество метанола и нерастворимый материал собирали фильтрованием, промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения (4,5 г, 95%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,74-3,76 (4H, м), 4,19 (4H, ушир.с), 5,19 (2H, кв, J=8,8 Гц), 7,18 (2H, шир.с), 9,12 (2H, с).
Стадия 2: 5-{8-[4-(Метилсульфонил)пиперидин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
4-Метансульфонилпиперидингидрохлорид (385 мг, 1,93 ммоль), диизопропилэтиламин (672 мкл, 3,9 ммоль) и N-метил-2-пирролидон (2 мл) добавляли к 5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амину (200 мг, 0,48 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 12 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (81 мг, 33%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,79-1,87 (2H, м), 2,09-2,13 (2H, м), 2,95-3,00 (5H, м), 3,32-3,36 (1H, м), 3,58-3,60 (2H, м), 3,74-3,76 (4H, м), 4,19 (4H, шир.с), 5,02 (2H, кв, J=8,8 Гц), 7,05 (2H, с), 9,09 (2H, с).
Пример 58
5-{8-[(3S)-3-Метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
N-Метил-2-пирролидоновую суспензию (10 мл) 5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (1,02 г, 2,46 ммоль) и (2S)-2-метилпиперазина (1,23 г, 12,3 ммоль) нагревали при 120°C, чтобы растворить, и затем полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 5 часов. Полученную смесь оставляли стоять для охлаждения, вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученное твердое вещество промывали небольшим количеством метиленхлорида и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (362,9 мг). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем при среднем давлении (метиленхлорид:метанол = 32:1-7:1) с получением указанного в заголовке соединения (623,8 мг). Полученные порции объединяли с получением указанного в заголовке соединения (986,7 мг, 84%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,12 (3H, д, J=6,87 Гц), 2,71 (1H, дд, J=12,03, 10,31 Гц), 2,99-3,13 (4H, м), 3,20-3,28 (2H, м), 3,83-3,89 (4H, м), 4,22-4,35 (4H, шир.м), 4,63-4,76 (2H, м), 5,19 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 59
5-{8-[(3R)-3-Метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
N-Метил-2-пирролидоновую суспензию (24 мл) 5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (2,42 г, 5,82 ммоль) и (2R)-2-метилпиперазина (2,92 г, 29,1 ммоль) нагревали при 120°C, чтобы растворить, и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 6 часов. Полученную смесь оставляли стоять для охлаждения, после чего вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1) и промывали водой. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем при среднем давлении (метиленхлорид:метанол = 32:1-9:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,51 г, 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,13 (3H, д, J=6,30 Гц), 2,71 (1H, дд, J=11,74, 10,02 Гц), 3,00-3,13 (4H, м), 3,20-3,27 (2H, м), 3,82-3,88 (4H, м), 4,21-4,35 (4H, шир.м), 4,64-4,75 (2H, м), 5,18 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 60
5-{8-[(3R)-4-Ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
(2R)-2-Метилпиперазин (241 мг, 2,41 ммоль) и N-метил-2-пирролидон (2 мл) добавляли к 5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амину (200 мг, 0,48 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли уксусный ангидрид (68 мкл) и триэтиламин (200 мкл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, затем выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (127 мг, 52%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 140°C) δ: 1,29 (3H, д, J=6,9 Гц), 2,03 (3H, с), 2,90-2,97 (1H, м), 3,11-3,20 (1H, м), 3,28-3,35 (2H, м), 3,43-3,46 (1H, м), 3,73-3,76 (4H, м), 3,99-4,04 (1H, м), 4,17-4,19 (4H, м), 4,43-4,51 (1H, м), 4,90-5,01 (2H, м), 6,44 (2H, шир.с), 9,06 (2H, с).
Метансульфонат 5-{8-[(3R)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина
К раствору 5-{8-[(3R)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (100,4 мг, 0,18 ммоль) в метанол-дихлорметановом растворе (2/3, 3,5 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (11,9 мкл, 0,18 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем удаляли при пониженном давлении растворитель и полученное твердое вещество сушили с получением метансульфоната 5-{8-[(3R)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (107,1 мг) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=10/1)δ: 1,35-1,51 (3H, м), 2,13-2,19 (3H, м), 2,91 (3H, с), 2,95-3,40 (4H, м), 3,59-3,79 (1H, м), 3,81-3,90 (4H, м), 4,11-4,60 (5H, м), 4,68-4,96 (3H, м), 9,34 (2H, с).
Сульфат 5-{8-[(3R)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина
К суспензии 5-{8-[(3R)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (101 мг, 0,194 ммоль) в 10% водном растворе этанола (2 мл) добавляли 98% серную кислоту (0,012 мл, 0,213 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 минут. Нерастворимое твердое вещество собирали и сушили с получением сульфата 5-{8-[(3R)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (89 мг) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР(ДМСО-d6,80°C)δ: 1,29 (3H, д, J=6,6Гц), 2,04 (3H, с), 2,85-2,94 (1H, м), 3,06-3,12 (1H, м), 3,28-3,33 (1H, м), 3,43-3,48 (1H, м), 3,73-3,76 (4H, м), 4,17-4,21 (4H, м), 4,94-5,07 (2H, м), 9,11 (2H, с).
п-Толуолсульфонат 5-{8-[(3R)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина
К суспензии 5-{8-[(3R)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (137 мг, 0,263 ммоль) в 10% водном растворе этанола (2 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (55,2 мг, 0,290 ммоль) при 50°C и смеси давали остыть до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 3 суток. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали и сушили с получением п-толуолсульфоната 5-{8-[(3R)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (94 мг) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР(ДМСО-d6, 80°C)δ: 1,29 (3H, д, J=5,95 Гц), 2,04 (3H, с), 2,29 (3H, с), 2,82-2,97 (1H, м), 3,04-3,15 (1H, м), 3,28-3,35 (1H, м), 3,43-3,51 (1H, м), 3,72-3,77 (4H, м), 4,17-4,23 (4H, м), 4,93-5,12 (2H, м), 7,09 (2H, д, J=7,80 Гц), 7,50 (2H, д, J=7,80 Гц), 9,16 (2H, с).
Бензолсульфонат 5-{8-[(3R)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина
К суспензии 5-{8-[(3R)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (126 мг, 0,242 ммоль) в 10% водном растворе этанола (5 мл) добавляли моногидрат бензолсульфоновой кислоты (46,8 мг, 0,266 ммоль) при 50°C и смеси давали остыть до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 15 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали и сушили с получением бензолсульфоната 5-{8-[(3R)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (110 мг) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР(ДМСО-d6, 80°C)δ: 1,24-1,33 (3H, м), 2,04 (3H, с), 2,84-2,95 (1H, м), 3,04-3,14 (1H, м), 3,30-3,35 (1H, м), 3,44-3,51 (1H, м), 3,72-3,78 (4H, м), 4,17-4,23 (4H, м), 4,97-5,09 (2H, м), 7,26-7,31 (3H, м), 7,60-7,66 (2H, м), 9,17 (2H, с).
Пример 61
5-{8-[(3R)-3-Метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
(2R)-2-Метилпиперазин (241 мг, 2,41 ммоль) и N-метил-2-пирролидон (2 мл) добавляли к 5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амину (200 мг, 0,48 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли мезилхлорид (45 мкл) и триэтиламин (135 мкл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут и затем распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния, затем выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (204 мг, 76%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,50 (3H, д, J=6,9 Гц), 2,94 (3H, с), 3,14-3,19 (2H, м), 3,27-3,32 (2H, м), 3,44-3,49 (1H, м), 3,71-3,75 (1H, м), 3,84-3,86 (4H, м), 4,25-4,30 (5H, м), 4,69-4,74 (2H, м), 5,24-5,26 (2H, м), 9,23 (2H, с).
Пример 62
5-{8-[(3S)-3-Метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
(2S)-2-Метилпиперазин (480 мг) и N-метил-2-пирролидон (4 мл) добавляли к 5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амину (400 мг, 0,96 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении растворитель.
К половинному количеству остатка добавляли триэтиламин (135 мкл) и мезилхлорид (45 мкл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (127 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,50 (3H, д, J=6,9Гц), 2,94 (3H, с), 3,14-3,19 (2H, м), 3,27-3,32 (2H, м), 3,44-3,49 (1H, м), 3,71-3,76 (1H, м), 3,84-3,86 (4H, м), 4,25-4,30 (5H, м), 4,69-4,74 (2H, м), 5,24-5,26 (2H, м), 9,23 (2H, с).
Пример 63
5-{8-[(3S)-4-Ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
(2S)-2-Метилпиперазин (480 мг) и N-метил-2-пирролидон (4 мл) добавляли к 5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амину (400 мг, 0,96 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между хлороформом и водой, органический слой сушили над сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении растворитель.
К половинному количеству остатка добавляли триэтиламин (135 мкл) и уксусный ангидрид (45 мкл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (125 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 140°C) δ: 1,29 (3H, д, J=6,9 Гц), 2,03 (3H, с), 2,90-2,97 (1H, м), 3,10-3,14 (1H, м), 3,27-3,34 (2H, м), 3,43-3,46 (1H, м), 3,73-3,76 (4H, м), 4,00-4,03 (1H, м), 4,17-4,19 (4H, м), 4,43-4,51 (1H, м), 4,90-5,01 (2H, м), 6,45 (2H, шир.с), 9,06 (2H, с).
Метансульфонат 5-{8-[(3S)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина
К раствору 5-{8-[(3S)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (33,2 мг, 0,06 ммоль) в метанол/дихлорметановом растворе (1/1, 1 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (3,9 мкл, 0,06 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем удаляли при пониженном давлении растворитель и полученное твердое вещество сушили с получением метансульфоната 5-{8-[(3S)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (31,4 мг) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР(ДМСО-d6, 80°C)δ: 1,25-1,33 (3H, м), 2,04 (3H, с), 2,43 (3H, с), 2,82-2,97 (1H, м), 3,04-3,15 (1H, м), 3,29-3,35 (1H, м), 3,44-3,51 (1H, м), 3,72-3,78 (4H, м), 4,17-4,23 (4H, м), 4,94-5,12 (2H, м), 9,19 (2H, с).
Сульфат 5-{8-[(3S)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина
К суспензии 5-{8-[(3S)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (48,7 мг, 0,09 ммоль) в 10% водном растворе этанола (1 мл) добавляли 98% серную кислоту (5,44 мкл, 0,09 ммоль) при комнатной температуре и смесь нагревали до 50°C , затем давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали и сушили с получением сульфата 5-{8-[(3S)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (48,9 мг) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР(ДМСО-d6, 80°C)δ: 1,29 (3H, д, J=6,0 Гц), 2,04 (3H, с), 2,85-2,97 (1H, м), 3,04-3,14 (1H, м), 3,28-3,34 (1H, м), 3,43-3,50 (1H, м), 3,72-3,77 (4H, м), 4,16-4,22 (4H, м), 4,94-5,09 (2H, м), 9,14 (2H, с).
п-Толуолсульфонат 5-{8-[(3S)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина
К суспензии 5-{8-[(3S)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (56,3 мг, 0,11 ммоль) в 10% водном растворе этанола (0,5 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (22,6 мг, 0,12 ммоль) при 50°C и смесь охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали при охлаждении льдом в течение 2 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали и сушили с получением п-толуолсульфоната 5-{8-[(3S)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (55,1 мг) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР(ДМСО-d6, 80°C)δ: 1,29 (3H, д, J=6,41 Гц), 2,04 (3H, с), 2,28 (3H, с), 2,81-2,96 (1H, м), 3,03-3,14 (1H, м), 3,27-3,34 (1H, м), 3,42-3,50 (1H, м), 3,71-3,78 (4H, м), 4,16-4,22 (4H, м), 4,92-5,10 (2H, м), 7,09 (2H, д, J=7,8 Гц), 7,49 (2H, д, J=7,8 Гц), 9,12 (2H,с).
Бензолсульфонат 5-{8-[(3S)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина
К суспензии 5-{8-[(3S)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (53,8 мг, 0,1 ммоль) в 10% водном растворе этанола (0,6 мл) добавляли моногидрат бензолсульфоновой кислоты (20,0 мг, 0,11 ммоль) при 50°C и смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Выпавшее в осадок твердое вещество собирали и сушили с получением бензолсульфоната 5-{8-[(3S)-4-ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (52,4 мг) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР(ДМСО-d6, 80°C)δ: 1,29 (3H, д, J=6,41 Гц), 2,04 (3H, с), 2,82-2,95 (1H, м), 3,04-3,14 (1H, м), 3,27-3,34 (1H, м), 3,42-3,49 (1H, м), 3,72-3,77 (4H, м), 4,16-4,22 (4H, м), 4,94-5,08 (2H, м), 7,25-7,32 (3H, м), 7,59-7,64 (2H, м), 9,12 (2H, с).
Пример 64
5-{9-(2,2-Дифторэтил)-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Таким же способом, как на стадии 1 примера 1, синтезировали промежуточное соединение, полученное с использованием 2,2-дифторэтил п-толуолсульфоната, и затем промежуточное соединение доводили до указанного в заголовке соединения способами, описанными на стадии 2 и последующих стадиях примера 1.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,87 (3H, с), 3,36-3,39 (4H, м), 3,43-3,46 (4H, м), 3,84-3,86 (4H, м), 4,28 (4H, с), 4,37 (2H, тд, J=12,8, 4,7 Гц), 5,35 (2H, с), 6,55 (1H, тт, J=56,2, 4,8 Гц), 9,21 (2H, с).
Пример 65
1-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-ил}-1-оксоацетон
Стадия 1: трет-Бутил {5-[6-морфолин-4-ил-8-(4-пирувоилпиперазин-1-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}карбамат
2-Оксопропионовую кислоту (26 мг, 0,29 ммоль), гидрат гидроксибензотриазола (45 мг, 0,29 ммоль) и тетрагидрофуран (5 мл) добавляли к трет-бутил {5-[6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}карбамату (150 мг, 0,27 ммоль). Добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (56 мг, 0,29 ммоль) и триэтиламин (74 мкл, 0,53 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали хроматографией на силикагеле (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (91 мг, 54%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (9H, с), 2,48 (3H, с), 3,25-3,27 (4H, м), 3,71-3,73 (2H, м), 3,84-3,86 (6H, м), 4,28 (4H, шир.с), 4,72 (2H, кв, J=8,3 Гц), 7,90 (1H, с), 9,48 (2H, с).
Стадия 2: 1-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-ил}-1-оксоацетон
Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к трет-бутил {5-[6-морфолин-4-ил-8-(4-пирувоилпиперазин-1-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}карбамату (91 мг, 0,14 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли толуол и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 19:1) с последующим добавлением 4 M хлористоводородной кислоты в 1,4-диоксане (3 мл) и выпаривали при пониженном давлении растворитель и сушили с получением указанного в заголовке соединения (70 мг, 76%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CD3OD) δ: 2,43 (3H, с), 3,28-3,30 (4H, м), 3,68-3,70 (2H, м), 3,80-3,83 (6H, м), 4,30 (4H, шир.с), 4,99 (2H, кв, J=8,6 Гц), 9,37 (2H, с).
Пример 66
2-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Стадия 1: трет-Бутил {5-[8-{4-[(диметиламино)(оксо)ацетил]пиперазин-1-ил}-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}карбамат
N,N-Диметилоксаламовую кислоту (34 мг, 0,29 ммоль), гидрат гидроксибензотриазола (45 мг, 0,29 ммоль) и тетрагидрофуран (5 мл) добавляли к трет-бутил {5-[6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}карбамату (150 мг, 0,27 ммоль). Добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (56 мг, 0,29 ммоль) и триэтиламин (74 мкл, 0,53 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 19:1) с получением указанного в заголовке соединения (148 мг, 84%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,56 (9H, с), 3,03 (3H, с), 3,07 (3H, с), 3,25-3,29 (4H, м), 3,61-3,62 (2H, м), 3,84-3,87 (6H, м), 4,27 (4H, шир.с), 4,72 (2H, кв, J=8,4 Гц), 8,07 (1H, с), 9,49 (2H, с).
Стадия 2: 2-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-ил}-N,N-диметил-2-оксоацетамид
Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к трет-бутил {5-[8-{4-[(диметиламино)(оксо)ацетил]пиперазин-1-ил}-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}карбамату (148 мг, 0,22 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли толуол и выпаривали при пониженном давлении растворитель. К остатку добавляли смесь хлористоводородная кислота-метанол и, выпарив растворитель, сушили его с получением указанного в заголовке соединения (118 мг, 88%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CD3OD) δ: 3,05 (3H, с), 3,09 (3H, с), 3,31-3,34 (0H, м), 3,61-3,64 (1H, м), 3,87-3,89 (8H, м), 4,32 (2H, шир.с), 4,87 (2H, кв, J=8,4 Гц), 7,56 (2H, с), 9,38 (2H, с).
Пример 67
2-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтанол
Стадия 1: Трифторацетат 5-[6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина
трет-Бутил {5-[6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}карбамат (1,18 г, 2,09 ммоль) растворяли в метиленхлориде (10 мл), после чего добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель, после чего добавляли толуол и опять выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (1,5 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,29-3,31 (4H, м), 3,36-3,38 (4H, м), 3,74-3,76 (4H, м), 4,20 (4H, шир.с), 5,09 (2H, кв, J=9,0 Гц), 8,81 (2H, шир.с), 9,13 (2H, с).
Стадия 2: 2-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтанол
2-Гидроксиуксусную кислоту (15 мг, 0,19 ммоль), гидрат гидроксибензотриазола (37 мг, 0,19 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (37 мг, 0,19 ммоль), диметилформамид (3 мл) и триэтиламин (100 мкл) добавляли к трифторацетату 5-[6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (120 мг, 0,17 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 19:1) с получением указанного в заголовке соединения (70 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
К полученному соединению добавляли 4 M хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане и выпаривали при пониженном давлении растворитель и сушили с получением гидрохлорида указанного в заголовке соединения (75 мг, 77%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 3,16-3,21 (4H, м), 3,51-3,53 (2H, м), 3,63-3,66 (2H, м), 3,74-3,76 (4H, м), 4,14 (2H, с), 4,19 (4H, шир.с), 5,08 (2H, кв, J=9,0 Гц), 7,45 (2H, шир.с), 9,16 (2H, с).
Пример 68
(2S)-1-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-ил}-1-оксопропан-2-ол
L-Молочную кислоту (17 мг, 0,19 ммоль), гидрат гидроксибензотриазола (37 мг, 0,19 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (37 мг, 0,19 ммоль), диметилформамид (3 мл) и триэтиламин (100 мкл) добавляли к трифторацетату 5-[6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (120 мг, 0,17 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 5 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 19:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества.
К полученному соединению добавляли 4 M хлористоводородную кислоту в 1,4-диоксане и, выпарив при пониженном давлении растворитель, сушили его с получением гидрохлорида указанного в заголовке соединения (77 мг, 78%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 1,21 (3H, д, J=6,9 Гц), 3,13-3,24 (4H, м), 3,57-3,76 (8H, м), 4,17-4,23 (4H, м), 4,47 (1H, кв, J=6,5Гц), 5,11 (2H, кв, J=8,8 Гц), 9,26 (2H, с).
Пример 69
(2S)-4-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-ил}-4-оксобутан-2-ол
(S)-3-Гидроксибутановую кислоту (39 мг, 0,38 ммоль), гидрат гидроксибензотриазола (58 мг, 0,38 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (72 мг, 0,38 ммоль), диметилформамид (5 мл) и триэтиламин (161 мкл) добавляли к трифторацетату 5-[6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (200 мг, 0,29 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 15 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 19:1) с получением указанного в заголовке соединения (80 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,26 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,38 (1H, дд, J=16,3, 9,5 Гц), 2,53 (1H, дд, J=16,6, 2,3 Гц), 3,17-3,24 (4H, м), 3,63-3,80 (4H, м), 3,84-3,89 (5H, м), 4,27 (4H, шир.с), 4,73 (2H, кв, J=8,4 Гц), 9,23 (2H, с),
Пример 70
(2R)-4-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-ил}-4-оксобутан-2-ол
(R)-3-Гидроксибутановую кислоту (39 мг, 0,38 ммоль), гидрат гидроксибензотриазола (58 мг, 0,38 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (72 мг, 0,38 ммоль), диметилформамид (5 мл), триэтиламин (161 мкл) добавляли к трифторацетату 5-[6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (200 мг, 0,29 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 15 часов. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом магния и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 19:1) с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, 48%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,26 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,38 (1H, дд, J=16,3, 9,5 Гц), 2,53 (1H, дд, J=16,6, 2,3 Гц), 3,17-3,24 (4H, м), 3,63-3,80 (4H, м), 3,84-3,89 (5H, м), 4,27 (4H, шир.с), 4,73 (2H, кв, J=8,4 Гц), 5,28-5,30 (2H, м), 9,23 (2H, с).
Пример 71
4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-карбоальдегид
Бензотриазол-1-карбоальдегид (55 мг, 0,38 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) с последующим добавлением трифторацетата 5-[6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (200 мг, 0,29 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 20 минут и реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 M гидроксидом натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 19:1) с получением белого твердого вещества (80 мг, 56%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 3,17-3,19 (2H, м), 3,23-3,25 (2H, м), 3,58-3,59 (2H, м), 3,75-3,77 (2H, м), 3,84-3,86 (4H, м), 4,28 (4H, с), 4,73 (2H, кв, J=8,4 Гц), 5,20-5,23 (2H, м), 8,13 (1H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 72
N-{(3R)-1-[2-(2-Амино-4-метилпиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пирролидин-3-ил}метансульфонамид
N-Метил-2-пирролидон (3 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амину (300 мг, 0,75 ммоль) и (3R)-аминопирролидину (516 мг) и полученную смесь перемешивали при 140°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали, затем разбавляли метиленхлоридом, промывали водой и сушили над сульфатом магния. Концентрировали при пониженном давлении растворитель, после чего добавляли триэтиламин (261 мкл), мезилхлорид (70 мкл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Мезилхлорид (25 мкл) добавляли еще при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали три раза водой и затем сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1) с получением светло-коричневого твердого вещества (355 мг, 90%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,45-0,54 (4H, м), 1,26-1,29 (1H, м), 2,10-2,16 (1H, м), 2,33-2,40 (1H, м), 2,72 (3H, с), 3,04 (3H, с), 3,60-3,79 (3H, м), 3,82-3,84 (4H, м), 3,93-4,04 (2H, м), 4,17-4,24 (5H, м), 5,17-5,20 (2H, м), 5,88 (1H, д, J=8,0 Гц), 8,88 (1H, с).
Полученное соединение растворяли в смеси хлороформ (10 мл)-метанол (10 мл), после чего добавляли метансульфоновую кислоту (43 мкл) при охлаждении льдом и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением метансульфоната (450 мг) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,40-0,49 (4H, м), 1,26-1,32 (1H, м), 1,93-2,00 (1H, м), 2,21-2,27 (1H, м), 2,34 (3H, с), 2,81 (3H, с), 3,00 (3H, с), 3,52 (1H, дд, J=10,3, 5,2 Гц), 3,64-3,69 (1H, м), 3,72-3,76 (5H, м), 3,85 (1H, дд, J=9,7, 6,3 Гц), 4,05-4,14 (7H, м), 7,47 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,10 (1H, шир.с), 9,03 (1H, с).
Пример 73
N-{(3S)-1-[2-(2-Амино-4-метилпиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пирролидин-3-ил}метансульфонамид
N-Метил-2-пирролидон (3 мл) добавляли к 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]-4-метилпиримидин-2-амину (300 мг, 0,75 ммоль) и (3S)-аминопирролидину (516 мг) и полученную смесь перемешивали при 140°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали и затем разбавляли метиленхлоридом, промывали водой и сушили над сульфатом магния. Концентрировали при пониженном давлении растворитель, после чего добавляли триэтиламин (261 мкл), мезилхлорид (70 мкл) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Мезилхлорид (25 мкл) добавляли еще при охлаждении льдом и затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали три раза водой и сушили над сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении растворитель. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1) с получением указанного в заголовке соединения (328 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Полученное соединение растворяли в смеси хлороформ (10 мл)-метанол (10 мл), после чего добавляли метансульфоновую кислоту (40 мкл) при охлаждении льдом и затем выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением метансульфоната (370 мг, 79%) в виде желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 0,40-0,49 (4H, м), 1,26-1,32 (1H, м), 1,93-2,00 (1H, м), 2,21-2,27 (1H, м), 2,34 (3H, с), 2,81 (3H, с), 3,00 (3H, с), 3,52 (1H, дд, J=10,3, 5,2 Гц), 3,64-3,69 (1H, м), 3,72-3,76 (5H, м), 3,85 (1H, дд, J=9,7, 6,3 Гц), 4,05-4,14 (7H, м), 7,47 (1H, д, J=6,3 Гц), 8,06 (1H, шир.с), 9,03 (1H, с).
Пример 74
5-{8-[(3S)-3-Этилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Стадия 1: 2-(S)-Этилпиперазин дигидрохлорид
Концентрированную хлористоводородную кислоту (3 мл) добавляли к 2-(S)-этил-1-трет-бутоксикарбонилпиперазину (986 мг, 4,27 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 20 минут и затем концентрировали при пониженном давлении, и удаляли азеотропно с этанолом растворитель. Полученное твердое вещество промывали 2-пропанолом с получением указанного в заголовке соединения (694 мг) в виде бесцветного твердого вещества. Полученное соединение использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 2:
5-{8-[(3S)-3-Этилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Диизопропилэтиламин (1,48 мл, 8,49 ммоль) добавляли к N-метил-2-пирролидоновой суспензии (4 мл) 2-(S)-этилпиперазин дигидрохлорид (529 мг, 2,83 ммоль) и 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-8-хлор-6-(морфолин-4-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурина (391 мг, 0,94 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 суток. Добавляли к реакционной смеси воду и полученную смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 97:3-90:10) с получением указанного в заголовке соединения (379 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (3H, т, J=7,45 Гц), 1,42-1,50 (2H, м), 2,71 (1H, т, J=10,86 Гц), 2,80-2,84 (1H, м), 3,05-3,13 (3H, м), 3,26-3,30 (2H, м), 3,84-3,88 (4H, м), 4,27-4,30 (4H, м), 4,69 (2H, кв, J=8,38 Гц), 5,21 (2H, шир.с), 9,24 (2H, шир.с).
Пример 75
5-{8-[(3S)-4-Ацетил-3-этилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Уксусный ангидрид (0,035 мл, 0,38 ммоль) добавляли по каплям к метиленхлоридному раствору (6 мл) 5-{8-[(3S)-3-этилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (123 мг, 0,25 ммоль) и триэтиламина (0,069 мл, 0,50 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Полученную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (92 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,92-1,00 (3H, м), 1,76-1,91 (2H, м), 2,16 (3H, с), 2,98-3,12 (2H, м), 3,25-3,30 (2H, м), 3,51-3,74 (2H, м) 3,84-3,86 (4H, м), 4,28-3,32 (4H, м), 4,64-4,80 (3H, м), 5,21 (2H, шир.с), 9,23 (2H, с).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 100°C) δ: 0,85 (3H, т, J=7,33 Гц), 1,71-1,90 (2H, м), 2,05 (3H, с), 2,81-2,99 (2H, м), 3,34-3,48 (2H, м), 3,73-3,76 (4H, м), 4,17-4,19 (4H, м), 4,92-5,01 (2H, м), 6,66 (2H, шир.с), 9,07 (2H, с).
Пример 76
5-{8-[(3S)-3-Этил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Метансульфонилхлорид (0,022 мл, 0,28 ммоль) добавляли по каплям к метиленхлоридному раствору (6 мл) 5-{8-[(3S)-3-этилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (107 мг, 0,22 ммоль) и триэтиламина (0,061 мл, 0,44 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 2 часов. Полученную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония и органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (86 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,01 (3H, т, J=7,45 Гц), 1,81-1,89 (1H, м), 1,98-2,05 (1H, м), 2,98 (3H, с), 3,14 (1H, тд, J=12,21, 3,17 Гц), 3,21-3,26 (3H, м), 3,39-3,46 (1H, м), 3,83 (5H, м), 3,96 (1H, т, J=7,57 Гц), 4,28 (4H, шир.с), 4,71 (2H, кв, J=8,30 Гц), 5,21 (2H, шир.с), 9,23 (2H, с).
Пример 77
(2S)-1-{(2S)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]-2-этилпиперазин-1-ил}-1-оксопропан-2-ол
Гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (80 мг, 0,42 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидному раствору (5 мл) 5-{8-[(3S)-3-этилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (136 мг, 0,28 ммоль), триэтиламина (0,096 мл, 0,69 ммоль), L-молочной кислоты (30 мг, 0,33 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (47 мг, 0,30 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Полученную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 95:10) с получением указанного в заголовке соединения (31 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,94-1,02 (3H, м), 1,40-1,51 (3H, м), 1,75-2,03 (2H, м), 3,01-3,34 (4H, м), 3,50-3,86 (7H, м), 4,27-4,54 (5H, м), 4,63-4,80 (3H, м), 5,24 (2H, шир.с), 9,23 (2H, с).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 60°C) δ: 0,85 (3H, т, J=7,57 Гц), 1,24 (3H, д, J=6,59 Гц), 1,69-1,93 (2H, м), 2,72-3,12 (2H, м), 3,28-3,57 (3H, м), 3,68-3,82 (5H, м), 3,96-4,55 (8H, м), 4,79-5,22 (3H, м), 6,84 (2H, с), 9,08 (2H, с).
Пример 78
5-{8-[(3R)-3-Этилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Стадия 1: 2-(R)-Этилпиперазин дигидрохлорид
Концентрированную хлористоводородную кислоту (3 мл) добавляли к 2-(R)-этил-1-трет-бутоксикарбонилпиперазину (918 мг, 3,66 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 20 минут и концентрировали при пониженном давлении, удаляли азеотропно с этанолом растворитель и полученное твердое вещество промывали 2-пропанолом с получением указанного в заголовке соединения (751 мг) в виде бесцветного твердого вещества. Полученное соединение использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 2: 5-{8-[(3R)-3-Этилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Диизопропилэтиламин (1,91 мл, 10,98 ммоль) добавляли к N-метил-2-пирролидоновой суспензии (5 мл) 2-(R)-этилпиперазин дигидрохлорида (751 мг) и 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-8-хлор-6-(морфолин-4-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурина (506 мг, 1,22 ммоль) и полученную смесь нагревали при 100°C и перемешивали в течение 5 суток. Добавляли к реакционной смеси воду и полученную смесь экстрагировали два раза этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 97:3-90:10) с получением указанного в заголовке соединения (562 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,98 (3H, т, J=7,45 Гц), 1,42-1,50 (2H, м), 2,71 (1H, т, J=10,86 Гц), 2,80-2,84 (1H, м), 3,05-3,13 (3H, м), 3,26-3,30 (2H, м), 3,86 (4H, м), 4,27-4,30 (4H, м), 4,69 (2H, кв, J=8,38 Гц), 5,21 (2H, шир.с), 9,24 (2H, с).
Пример 79
(2S)-1-{(2R)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]-2-этилпиперазин-1-ил}-1-оксопропан-2-ол
Гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (72,4 мг, 0,38 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидному раствору (5 мл) 5-{8-[(3R)-3-этилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (124 мг, 0,25 ммоль), триэтиламина (0,087 мл, 0,63 ммоль), L-молочной кислоты (27,2 мг, 0,30 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (42,6 мг, 0,28 ммоль), полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, после чего добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (72,4 мг, 0,38 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 8 часов. Полученную смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол = 90:10) с получением указанного в заголовке соединения (38,9 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,89-1,02 (3H, м), 1,40-1,51 (3H, м), 1,49-1,69 (2H, м), 3,17-3,31 (4H, м), 3,61-3,89 (7H, м), 4,25-4,38 (4H, м), 4,50-4,58 (1H, м), 4,67-4,79 (3H, м), 5,19 (2H, с), 9,23 (2H, с).
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 60°C) δ: 0,81-0,83 (3H, м), 1,18-1,23 (3H, м), 1,62-1,93 (2H, м), 2,66-3,17 (3H, м), 3,36-3,49 (3H, м), 3,73-3,75 (4H, м), 3,89-4,31 (4H, м), 4,48-4,74 (3H, м), 4,95-5,08 (2H, м), 6,87 (2H, с), 9,08 (2H, с).
Пример 80
4-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-ил}-2-метил-4-оксобутан-2-ол
5-(9-Изобутил-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-амин (150 мг, 0,33 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (128 мг, 0,67 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (45 мг, 0,33 ммоль) и 3-гидрокси-3-метилбутановую кислоту (79 мг, 0,67 ммоль) растворяли в диметилформамиде (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 16 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (120 мг, 67%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,88 (3H, с), 0,90 (3H, с), 1,32 (6H, с), 2,46-2,50 (3H, м), 3,22-3,27 (4H, м), 3,66-3,67 (2H, м), 3,82-3,87 (6H, м), 3,92 (2H, д, J=7,6 Гц), 4,28 (4H, шир.с), 4,99 (1H, с), 5,23 (2H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 81
(2R)-4-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-ил}-4-оксобутан-2-ол
5-(9-Изобутил-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-амин (150 мг, 0,33 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (128 мг, 0,67 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (45 мг, 0,33 ммоль) и (R)-3-гидроксимасляную кислоту (70 мг, 0,67 ммоль) растворяли в диметилформамиде (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 16 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 36%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,89 (6H, д, J=6,59 Гц), 1,26 (3H, д, J=6,35 Гц), 2,34-2,57 (3H, м), 3,18-3,24 (2H, м), 3,24-3,30 (2H, м), 3,61-3,67 (2H, м), 3,74-3,88 (6H, м), 3,92 (2H, д, J=7,32 Гц), 4,21-4,33 (5H, м), 5,24 (2H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 82
(2S)-4-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-ил}-4-оксобутан-2-ол
5-(9-Изобутил-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил)пиримидин-2-амин (150 мг, 0,33 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (128 мг, 0,67 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (45 мг, 0,33 ммоль) и (S)-3-гидроксимасляную кислоту (70 мг, 0,67 ммоль) растворяли в диметилформамиде (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 16 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (97 мг, 56%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,88 (3H, с), 0,90 (3H, с), 1,26 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,35-2,56 (3H, м), 3,21 (2H, т, J=5,0 Гц), 3,26 (2H, т, J=5,0 Гц), 3,64 (2H, т, J=5,0 Гц), 3,81-3,85 (6H, м), 3,92 (2H, д, J=7,6 Гц), 4,25-4,28 (5H, м), 5,22 (2H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 83
(2R)-4-{(2S)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}-4-оксобутан-2-ол
5-{9-Изобутил-8-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин (150 мг, 0,33 ммоль), дициклогексилкарбодиимид (103 мг, 0,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (45 мг, 0,33 ммоль) и (R)-3-гидроксимасляную кислоту (70 мг, 0,67 ммоль) растворяли в диметилформамиде (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 28%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,90 (6H, т, J=6,6 Гц), 1,24-1,27 (3H, м), 1,39 (1,5H, д, J=6,8 Гц), 1,47 (1,5H, д, J=6,8 Гц), 2,27-2,57 (4H, м), 3,01-3,15 (3H, м), 3,29 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,42 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,54-3,56 (0,5H, м), 3,69-3,71 (0,5H, м), 3,84-3,96 (6H, м), 4,18-4,27 (6H, м), 4,58-4,61 (0,5H, м), 4,92-4,95 (0,5H, м), 5,67 (2H, с), 9,22 (2H, с).
Пример 84
(2R)-4-{(2R)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}-4-оксобутан-2-ол
5-{9-Изобутил-8-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин (150 мг, 0,33 ммоль), дициклогексилкарбодиимид (103 мг, 0,5 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (45 мг, 0,33 ммоль) и (R)-3-гидроксимасляную кислоту (70 мг, 0,67 ммоль) растворяли в диметилформамиде (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 50%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,90 (6H, т, J=6,6 Гц), 1,24-1,27 (3H, м), 1,40 (1,5H, д, J=6,8 Гц), 1,48 (1,5H, д, J=6,8 Гц), 2,32-2,64 (4H, м), 2,96-3,20 (3H, м), 3,27 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,42 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,54-3,56 (0,5H, м), 3,69-3,71 (0,5H, м), 3,84-3,96 (6H, м), 4,18-4,27 (6H, м), 4,58-4,61 (0,5H, м), 4,92-4,95 (0,5H, м), 5,64 (2H, с), 9,22 (2H, с).
Пример 85
(2S)-4-{(2S)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}-4-оксобутан-2-ол
5-{9-Изобутил-8-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин (230 мг, 0,5 ммоль), дициклогексилкарбодиимид (160 мг, 0,77 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (70 мг, 0,51 ммоль) и (S)-3-гидроксимасляную кислоту (107 мг, 1,0 ммоль) растворяли в диметилформамиде (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (131 мг, 48%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,90 (6H, т, J=6,6 Гц), 1,24-1,27 (3H, м), 1,40 (1,5H, д, J=6,8 Гц), 1,48 (1,5H, д, J=6,8 Гц), 2,28-2,64 (4H, м), 3,01-3,15 (3H, м), 3,27 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,42 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,54-3,56 (0,5H, м), 3,72-3,74 (0,5H, м), 3,84-3,96 (6H, м), 4,18-4,27 (6H, м), 4,58-4,61 (0,5H, м), 4,92-4,95 (0,5H, м), 5,49 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 86
(2S)-4-{(2R)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}-4-оксобутан-2-ол
5-{9-Изобутил-8-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин (230 мг, 0,5 ммоль), дициклогексилкарбодиимид (160 мг, 0,77 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (70 мг, 0,51 ммоль) и (S)-3-гидроксимасляную кислоту (107 мг, 1,0 ммоль) растворяли в диметилформамиде (5 мл) и полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и затем остаток очищали препаративной ВЭЖХ (колонка: NOMURA Develosil Combi-RP-5; подвижная фаза: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) с получением указанного в заголовке соединения (167 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,90 (6H, т, J=6,6 Гц), 1,24-1,27 (3H, м), 1,39 (1,5H, д, J=6,8 Гц), 1,47 (1,5H, д, J=6,8 Гц), 2,27-2,57 (4H, м), 2,96-3,20 (3H, м), 3,29 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,42 (1H, д, J=12,2 Гц), 3,54-3,56 (0,5H, м), 3,71-3,74 (0,5H, м), 3,84-3,96 (6H, м), 4,18-4,27 (6H, м), 4,58-4,61 (0,5H, м), 4,92-4,95 (0,5H, м), 5,50 (2H, с), 9,22 (2H, с).
Пример 87
N,N-Диметил-2-[(2R)-2-метил-4-{2-[2-(метиламино)пиримидин-5-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил}пиперазин-1-ил]ацетамид
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,16 (3H, д, J=6,1 Гц), 2,76 (1H, с), 2,92-2,94 (3H, м), 2,97 (3H, с), 3,08 (3H, д, J=7,0 Гц), 3,13 (3H, с), 3,18-3,25 (4H, м), 3,63 (0,5H, с), 3,67 (0,5H, с), 3,84 (4H, т, J=4,8 Гц), 4,27 (4H, шир.с), 4,64-4,71 (2H, м), 5,30-5,31 (1H, м), 9,25 (2H, с).
Пример 88
(2S)-1-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-ил}-1-оксопропан-2-ол
L-Молочную кислоту (25,2 мкл, 0,29 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (36,7 мг, 0,24 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (68,8 мг, 0,36 ммоль) и триэтиламин (50,1 мкл, 0,36 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидной суспензии (2,0 мл) 5-[9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (104,5 мг, 0,24 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 17 часов и затем реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (80,1 мг, 66%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,50-0,59 (4H, м), 1,30-1,37 (1H, м), 1,39 (3H, д, J=6,87 Гц), 1,93-2,11 (1H, м), 3,24-3,37 (4H, м), 3,60-3,67 (2H, м), 3,81-3,93 (6H, м), 3,98 (2H, д, J=7,45 Гц), 4,22-4,33 (4H, шир.м), 4,49-4,57 (1H, м), 5,50 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 89
2-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-ил}-2-оксоэтанол
Моногидрат 1-гидроксибензотриазола (37,9 мг, 0,25 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (71,2 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламин (51,7 мкл, 0,37 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидной суспензии (2,0 мл) 5-[9-(изобутил)-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (108,5 мг, 0,25 ммоль) и гликолевой кислоты (22,6 мг, 0,30 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 21 часа и затем реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (89,2 мг, 73%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,89 (6H, д, J=6,88 Гц), 2,41-2,53 (1H, м), 3,21-3,32 (4H, м), 3,44-3,52 (2H, м), 3,65-3,76 (1H, м), 3,82-3,89 (6H, м), 3,92 (2H, д, J=7,34 Гц), 4,20-4,33 (6H, м), 5,38 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 90
4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-карбоальдегид
5-[9-(Изобутил)-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин (129,8 мг, 0,30 ммоль) добавляли к тетрагидрофурановому раствору (7,0 мл) 1H-бензотриазол-1-карбоксиальдегида (48,4 мг, 0,30 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 75 минут. Добавляли к реакционной смеси метиленхлорид и полученную смесь вливали в 2 н. водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали смесью метиленхлорид-метанол (10:1). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем при среднем давлении (метиленхлорид:метанол = 49:1-32:1) с получением указанного в заголовке соединения (103,4 мг, 75%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,89 (6H, д, J=6,88 Гц), 2,42-2,54 (1H, м), 3,18-3,24 (2H, м), 3,25-3,31 (2H, м), 3,54-3,61 (2H, м), 3,71-3,78 (2H, м), 3,82-3,88 (4H, м), 3,92 (2H, д, J=7,34 Гц), 4,20-4,35 (4H, шир.м), 5,32 (2H, с), 8,13 (1H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 91
5-{9-(Циклопропилметил)-8-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Диметилсульфоксидную суспензию (5 мл) 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (476,1 мг, 1,23 ммоль) и (2S)-2-метилпиперазина (616,4 мг, 6,15 ммоль) нагревали при 100°C, чтобы растворить, и полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 18,5 часов. Добавляли (2S)-2-метилпиперазин (123,3 мг, 1,23 ммоль) и полученную смесь еще перемешивали при 85°C в течение 5,5 часов, оставляли стоять для охлаждения, вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем при среднем давлении (метиленхлорид:метанол = 32:1-9:1) с получением указанного в заголовке соединения (516,0 мг, 93%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,48-0,57 (4H, м), 1,15 (3H, д, J=6,87 Гц), 1,31-1,41 (1H, м), 2,71 (1H, т, J=11,17 Гц), 2,98-3,15 (4H, м), 3,36-3,45 (2H, м), 3,83-3,89 (4H, м), 3,90-4,02 (2H, м), 4,18-4,41 (4H, шир.м), 5,60 (2H, шир.с), 9,24 (2H, с).
Пример 92
(2S)-1-{(2S)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}-1-оксопропан-2-ол
L-Молочную кислоту (27,1 мкл, 0,31 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (39,3 мг, 0,26 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (73,8 мг, 0,38 ммоль) и триэтиламин (53,6 мкл, 0,38 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидному раствору (2,0 мл) 5-{9-(циклопропилметил)-8-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (115,6 мг, 0,26 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 20 часов, после чего добавляли L-молочную кислоту (27,1 мкл, 0,31 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (73,8 мг, 0,38 ммоль) и триэтиламин (53,6 мкл, 0,38 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 суток. Еще добавляли L-молочную кислоту (27,1 мкл, 0,31 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (73,8 мг, 0,38 ммоль) и триэтиламин (53,6 мкл, 0,38 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 2 суток и затем реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (двойное проявление смесью метиленхлорид:метанол = 15:1) с получением указанного в заголовке соединения (89,7 мг, 67%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 80°C) δ: 0,45-0,53 (4H, м), 1,24 (3H, д, J=6,41 Гц), 1,30-1,44 (4H, м), 2,85-2,95 (1H, м), 3,02-3,13 (1H, м), 3,29-3,45 (2H, м), 3,47-3,55 (1H, м), 3,70-3,77 (4H, м), 4,02 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,06-4,26 (5H, м), 4,39-4,48 (1H, м), 4,56-4,67 (1H, м), 4,73-4,83 (1H, м), 6,70 (2H, с), 9,06 (2H, с).
Пример 93
(2R)-1-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]пиперазин-1-ил}-1-оксопропан-2-ол
D-Молочную кислоту (26,3 мг, 0,29 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (37,2 мг, 0,24 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (69,8 мг, 0,36 ммоль) и триэтиламин (50,8 мкл, 0,36 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидной суспензии (2,0 мл) 5-[9-(изобутил)-6-морфолин-4-ил-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (106,5 мг, 0,24 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 4 суток и затем реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (89,9 мг, 73%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,89 (6H, д, J=6,87 Гц), 1,39 (3H, д, J=6,87 Гц), 2,42-2,53 (1H, м), 3,19-3,34 (4H, м), 3,57-3,65 (2H, м), 3,79-3,98 (9H, м), 4,21-4,34 (4H, шир.м), 4,47-4,57 (1H, м), 5,46 (2H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 94
5-{9-(Циклопропилметил)-8-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Диметилсульфоксидную суспензию (5 мл) 5-[8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин (502,6 мг, 1,30 ммоль) и (2R)-2-метилпиперазин (650,7 мг, 6,50 ммоль) нагревали, чтобы растворить, при 100°C и затем полученную смесь перемешивали при 85°C в течение 18,5 часов. Добавляли (2R)-2-метилпиперазин (130,1 мг, 1,30 ммоль) и полученную смесь еще перемешивали при 85°C в течение 5,5 часов и затем оставляли стоять для охлаждения, вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем при среднем давлении (метиленхлорид:метанол = 32:1-9:1) с получением указанного в заголовке соединения (556,6 мг, 95%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,48-0,57 (4H, м), 1,11-1,17 (3H, м), 1,30-1,40 (1H, м), 2,70 (1H, т, J=11,17 Гц), 2,97-3,14 (4H, м), 3,35-3,45 (2H, м), 3,82-3,89 (4H, м), 3,89-4,02 (2H, м), 4,17-4,40 (4H, м), 5,37-5,59 (2H, шир.м), 9,23 (2H, с).
Пример 95
(2S)-1-{(2R)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}-1-оксопропан-2-ол
L-Молочную кислоту (26,8 мкл, 0,30 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (38,9 мг, 0,25 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (73,0 мг, 0,38 ммоль) и триэтиламин (53,0 мкл, 0,38 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидному раствору (2,0 мл) 5-{9-(циклопропилметил)-8-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (114,3 мг, 0,25 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 20 часов, после чего добавляли L-молочную кислоту (26,8 мкл, 0,30 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (73,0 мг, 0,38 ммоль) и триэтиламин (53,0 мкл, 0,38 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 3 суток. L-Молочную кислоту (26,8 мкл, 0,30 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (73,0 мг, 0,38 ммоль) и триэтиламин (53,0 мкл, 0,38 ммоль) еще добавляли, полученную смесь перемешивали в течение 2 суток и реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (54,3 мг, 41%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 80°C) δ: 0,45-0,53 (4H, м), 1,19-1,50 (7H, м), 2,83-2,99 (1H, м), 3,01-3,13 (1H, м), 3,26-3,47 (2H, м), 3,47-3,56 (1H, м), 3,70-3,77 (4H, м), 4,02 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,11-4,26 (5H, м), 4,41-4,50 (1H, м), 4,52-4,73 (2H, шир.м), 6,70 (2H, с), 9,06 (2H, с).
Пример 96
5-{8-[(3S)-4-Ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Триэтиламин (80,3 мкл, 0,58 ммоль) добавляли к метиленхлоридному раствору (3,0 мл) 5-{9-(циклопропилметил)-8-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (108,1 мг, 0,24 ммоль) при комнатной температуре, после чего добавляли уксусный ангидрид (27,2 мкл, 0,29 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем при среднем давлении (метиленхлорид:метанол = 49:1-19:1) с получением указанного в заголовке соединения (115,8 мг, 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,47-0,62 (4H, м), 1,31-1,53 (4H, м), 2,12-2,20 (3H, м), 2,91-3,28 (2,5H, м), 3,29-3,40 (1H, м), 3,44-3,53 (1H, м), 3,57-3,77 (1H, м), 3,81-3,89 (4H, м), 3,89-4,10 (2H, м), 4,11-4,21 (0,5H, м), 4,21-4,35 (4H, м), 4,52-4,64 (0,5H, м), 4,87-5,00 (0,5H, м), 5,48 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 97
5-{8-[(3R)-4-Ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Триэтиламин (77,3 мкл, 0,55 ммоль) добавляли к метиленхлоридному раствору (3,0 мл) 5-{9-(циклопропилметил)-8-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (104,1 мг, 0,23 ммоль) при комнатной температуре, после чего добавляли уксусный ангидрид (26,2 мкл, 0,28 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 95 минут и реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем при среднем давлении (метиленхлорид:метанол = 32:1-16:1) с получением указанного в заголовке соединения (114,3 мг, 100%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,49-0,60 (4H, м), 1,31-1,51 (4H, м), 2,11-2,20 (3H, м), 2,91-3,28 (2,5H, м), 3,29-3,39 (1H, м), 3,45-3,52 (1H, м), 3,58-3,77 (1H, м), 3,81-3,89 (4H, м), 3,89-4,10 (2H, м), 4,10-4,20 (0,5H, м), 4,21-4,36 (4H, м), 4,53-4,63 (0,5H, м), 4,89-4,99 (0,5H, м), 5,42 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 98
5-{8-[4-Ацетил-цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Триэтиламин (73,7 мкл, 0,53 ммоль) добавляли к раствору 5-{9-(циклопропилметил)-8-[цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (102,3 мг, 0,22 ммоль) в смеси метиленхлорид (10 мл)-диметилформамид (1,5 мл) при комнатной температуре, после чего добавляли уксусный ангидрид (24,9 мкл, 0,26 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток, после чего добавляли уксусный ангидрид (6,2 мкл, 0,07 ммоль) и полученную смесь еще перемешивали в течение 3 суток. Реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1) и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (107,7 мг, 97%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,50-0,60 (4H, м), 1,33-1,60 (7H, м), 2,18 (3H, с), 2,93-3,26 (2H, шир.м), 3,33-3,43 (2H, м), 3,77-3,93 (4H, м), 3,97-4,18 (3H, шир.м), 4,19-4,37 (4H, шир.м), 4,59-4,97 (1H, шир.м), 5,31 (2H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 99
5-{8-[(3R)-4-Ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Триэтиламин (79,9 мкл, 0,57 ммоль) добавляли к метиленхлоридному раствору (3,0 мл) 5-{9-изобутил-8-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (108,1 мг, 0,24 ммоль) при комнатной температуре, после чего добавляли уксусный ангидрид (27,1 мкл, 0,29 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (110,9 мг, 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,84-0,95 (6H, м), 1,33-1,52 (3H, м), 2,10-2,20 (3H, м), 2,42-2,52 (1H, м), 2,89-3,34 (3,5H, м), 3,37-3,45 (1H, м), 3,56-3,76 (1H, м), 3,80-4,01 (6H, м), 4,10-4,20 (0,5H, м), 4,20-4,35 (4H, м), 4,52-4,62 (0,5H, м), 4,88-4,98 (0,5H, м), 5,40 (2H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 100
(2R)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-карбоальдегид
5-{9-Изобутил-8-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин (109,5 мг, 0,24 ммоль) добавляли к тетрагидрофурановому раствору (7,0 мл) 1H-бензотриазол-1-карбоксиальдегида (39,6 мг, 0,24 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 70 минут. Добавляли к реакционной смеси метиленхлорид и полученную смесь вливали в 2 н. водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (107,9 мг, 93%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,86-0,95 (6H, м), 1,44 (1,5H, д, J=6,88 Гц), 1,51 (1,5H, д, J=6,88 Гц), 2,40-2,55 (1H, м), 2,97-3,12 (1,5H, м), 3,18-3,55 (4H, м), 3,59-3,69 (0,5H, м), 3,82-4,00 (6H, м), 4,16-4,37 (4,5H, м), 4,66-4,83 (0,5H, м), 5,39 (2H, с), 8,07 (0,5H, с), 8,19 (0,5H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 101
5-{8-[(3S)-4-Ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Триэтиламин (86,3 мкл, 0,62 ммоль) добавляли к метиленхлоридному раствору (3,0 мл) 5-{9-изобутил-8-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (116,8 мг, 0,26 ммоль) при комнатной температуре, после чего добавляли уксусный ангидрид (29,2 мкл, 0,31 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 минут и затем реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (107,1 мг, 84%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 140°C) δ: 0,88 (6H, д, J=6,87 Гц), 1,31 (3H, д, J=6,87 Гц), 2,03 (3H, с), 2,36-2,47 (1H, м), 2,87-2,97 (1H, м), 3,04-3,11 (1H, м), 3,24-3,36 (2H, м), 3,42-3,50 (1H, м), 3,71-3,77 (4H, м), 3,94-4,07 (3H, м), 4,15-4,20 (4H, м), 4,42-4,53 (1H, м), 6,38 (2H, с), 9,05 (2H, с).
Пример 102
(2S)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-карбоальдегид
5-{9-Изобутил-8-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин (123,4 мг, 0,27 ммоль) добавляли к тетрагидрофурановому раствору (7,0 мл) 1H-бензотриазол-1-карбоксиальдегида (44,6 мг, 0,27 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 35 минут. Добавляли к реакционной смеси метиленхлорид и затем полученную смесь вливали в 2 н. водный раствор гидроксида натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (98,3 мг, 75%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,87-0,93 (6H, м), 1,44 (1,5H, д, J=6,87 Гц), 1,51 (1,5H, д, J=6,87 Гц), 2,42-2,52 (1H, м), 2,98-3,11 (1,5H, м), 3,19-3,55 (4H, м), 3,60-3,68 (0,5H, м), 3,82-4,00 (6H, м), 4,17-4,33 (4,5H, м), 4,69-4,81 (0,5H, м), 5,42 (2H, с), 8,07 (0,5H, с), 8,19 (0,5H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 103
(2S)-1-{(2R)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}-1-оксопропан-2-ол
L-Молочную кислоту (25,9 мкл, 0,29 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (37,6 мг, 0,25 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (70,5 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламин (51,3 мкл, 0,37 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидному раствору (2,0 мл) 5-{9-изобутил-8-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (111,0 мг, 0,25 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 2 суток, после чего добавляли L-молочную кислоту (25,9 мкл, 0,29 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (70,5 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламин (51,3 мкл, 0,37 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 25 часов и реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в метиленхлориде (3,0 мл), после чего добавляли L-молочную кислоту (25,9 мкл, 0,29 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (37,6 мг, 0,25 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (70,5 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламин (51,3 мкл, 0,37 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов и затем реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (64,8 мг, 50%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 140°C) δ: 0,88 (6H, д, J=6,87 Гц), 1,24 (3H, д, J=5,95 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,41 Гц), 2,36-2,47 (1H, м), 2,89-3,00 (1H, м), 3,04-3,13 (1H, м), 3,30-3,41 (2H, м), 3,43-3,51 (1H, м), 3,71-3,77 (4H, м), 3,97 (2H, д, J=7,33 Гц), 4,06-4,15 (1H, м), 4,15-4,20 (4H, м), 4,39-4,50 (2H, м), 4,53-4,64 (1H, м), 6,38 (2H, с), 9,05 (2H, с).
Пример 104
(2S)-1-{(2S)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}-1-оксопропан-2-ол
L-Молочную кислоту (29,6 мкл, 0,34 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (43,0 мг, 0,28 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (80,8 мг, 0,42 ммоль) и триэтиламин (58,8 мкл, 0,42 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидному раствору (3,0 мл) 5-{9-изобутил-8-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (127,2 мг, 0,28 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 1 дня, после чего добавляли L-молочную кислоту (29,6 мкл, 0,34 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (80,8 мг, 0,42 ммоль), триэтиламин (58,8 мкл, 0,42 ммоль) и метиленхлорид (3,0 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 дня и затем реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (77,9 мг, 53%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 140°C) δ: 0,88 (6H, д, J=6,87 Гц), 1,26 (3H, д, J=6,41 Гц), 1,34 (3H, д, J=6,41 Гц), 2,35-2,47 (1H, м), 2,87-2,98 (1H, м), 3,03-3,11 (1H, м), 3,29-3,41 (2H, м), 3,42-3,51 (1H, м), 3,70-3,77 (4H, м), 3,97 (2H, д, J=7,33 Гц), 4,08-4,20 (5H, м), 4,39-4,48 (1H, м), 4,48-4,55 (1H, м), 4,56-4,64 (1H, м), 6,38 (2H, с), 9,05 (2H, с).
Пример 105
N-Метил-5-{8-[(3S)-3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
N-Метил-2-пирролидоновый раствор (2 мл) трет-бутил {5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}метилкарбамата (153 мг, 0,29 ммоль) и (S)-2-метилпиперазина (145 мг, 1,45 ммоль) перемешивали при 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь возвращали к комнатной температуре. Реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 19:1).
Метиленхлоридный раствор (5 мл) полученного остатка, метансульфонилхлорида (45 мкл, 0,58 ммоль) и триэтиламина (88 мкл, 0,64 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (гексан:этилацетат = 1:2).
Метиленхлоридный раствор (3 мл) полученного остатка и трифторуксусной кислоты (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 19:1) с получением твердого вещества. К полученному твердому веществу добавляли эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (94 мг, 57%) в виде порошка.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,49 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,94 (3H, с), 3,07-3,10 (3H, м), 3,12-3,21 (2H, м), 3,25-3,33 (2H, м), 3,42-3,51 (1H, м), 3,70-3,78 (1H, м), 3,82-3,87 (4H, м), 4,21-4,32 (5H, м), 4,71 (2H, кв, J=8,3 Гц), 5,26-5,33 (1H, м), 9,25 (2H, с).
Пример 106
N-Метил-5-{8-[(3R)-3-метил-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
N-Метил-2-пирролидоновый раствор (2 мл) трет-бутил {5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}метилкарбамата (154 мг, 0,29 ммоль) и (R)-2-метилпиперазина (145 мг, 1,46 ммоль) перемешивали при 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь возвращали к комнатной температуре. Реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 9:1).
Метиленхлоридный раствор (5 мл) полученного остатка, метансульфонилхлорида (45 мкл, 0,58 ммоль) и триэтиламина (89 мкл, 0,64 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 97:3).
Метиленхлоридный раствор (3 мл) полученного остатка и трифторуксусной кислоты (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (5% метанол:метиленхлорид) с получением твердого вещества. К полученному твердому веществу добавляли эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (94 мг, 57%) в виде порошка.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,49 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,94 (3H, с), 3,07-3,10 (3H, м), 3,12-3,21 (2H, м), 3,25-3,33 (2H, м), 3,42-3,51 (1H, м), 3,70-3,78 (1H, м), 3,82-3,87 (4H, м), 4,21-4,32 (5H, м), 4,71 (2H, кв, J=8,3 Гц), 5,26-5,33 (1H, м), 9,25 (2H, с).
Пример 107
5-{8-[(3S)-4-Ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}-N-метилпиримидин-2-амин
N-Метил-2-пирролидиноновый раствор (2 мл) трет-бутил {5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}метилкарбамата (152 мг, 0,29 ммоль) и (S)-2-метилпиперазина (144 мг, 1,44 ммоль) перемешивали при 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь возвращали к комнатной температуре. Реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (10% метанол:хлороформ).
Метиленхлоридный раствор (5 мл) полученного остатка, уксусного ангидрида (54 мкл, 0,57 ммоль) и триэтиламина (80 мкл, 0,57 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (3% метанол:хлороформ).
Метиленхлоридный раствор (3 мл) полученного остатка и трифторуксусной кислоты (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 95:5) с получением твердого вещества. К полученному твердому веществу добавляли эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (77 мг, 50%) в виде порошка.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 140°C) δ: 1,30 (3H, д, J=6,9 Гц), 2,03 (3H, с), 2,89-2,98 (4H, м), 3,09-3,16 (1H, м), 3,26-3,37 (2H, м), 3,40-3,48 (1H, м), 3,72-3,77 (4H, м), 3,95-4,06 (1H, м), 4,15-4,20 (4H, м), 4,47 (1H, шир.с), 4,88-5,02 (2H, м), 6,88 (1H, шир.с), 9,09 (2H, с).
Пример 108
5-{8-[(3R)-4-Ацетил-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}-N-метилпиримидин-2-амин
N-Метил-2-пирролидиноновый раствор (2 мл) трет-бутил {5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}метилкарбамата (154 мг, 0,29 ммоль) и (R)-2-метилпиперазина (145 мг, 1,46 ммоль) перемешивали при 90°C в течение 3 часов. Реакционную смесь возвращали к комнатной температуре. Реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 95:5).
Метиленхлоридный раствор (5 мл) полученного остатка, уксусного ангидрида (55 мкл, 0,58 ммоль) и триэтиламина (89 мкл, 0,64 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 95:5).
Метиленхлоридный раствор (3 мл) полученного остатка и трифторуксусной кислоты (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 22 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 95:5) с получением твердого вещества. К полученному твердому веществу добавляли эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (90 мг, 58%) в виде порошка.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 140°C) δ: 1,30 (3H, д, J=6,4 Гц), 2,03 (3H, с), 2,89-2,98 (4H, м), 3,09-3,16 (1H, м), 3,26-3,36 (2H, м), 3,41-3,48 (1H, м), 3,72-3,77 (4H, м), 3,96-4,07 (1H, м), 4,15-4,21 (4H, м), 4,47 (1H, шир.с), 4,89-5,02 (2H, м), 6,88 (1H, шир.с), 9,09 (2H, с).
Пример 109
(2S)-1-{(2S)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}-1-оксопропан-2-ол
L-Молочную кислоту (48,7 мкл, 0,55 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (42,5 мг, 0,28 ммоль), гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (106,3 мг, 0,55 ммоль) и триэтиламин (77,3 мкл, 0,55 ммоль) добавляли к раствору 5-{8-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (132,7 мг, 0,28 ммоль) в смеси метиленхлорид (3,0 мл)-N,N-диметилформамид (3,0 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 5 суток, после чего добавляли L-молочную кислоту (48,7 мкл, 0,55 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (106,3 мг, 0,55 ммоль) и триэтиламин (77,3 мкл, 0,55 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 дня и реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (72,4 мг, 47%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 140°C) δ: 1,26 (3H, д, J=5,95 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,41 Гц), 2,89-2,99 (1H, м), 3,09-3,17 (1H, м), 3,26-3,49 (3H, м), 3,72-3,77 (4H, м), 4,09-4,21 (5H, м), 4,39-4,48 (1H, м), 4,49-4,56 (1H, м), 4,56-4,64 (1H, м), 4,89-5,04 (2H, м), 6,44 (2H, с), 9,06 (2H, с).
Пример 110
(2S)-1-{(2R)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}-1-оксопропан-2-ол
L-Молочную кислоту (48,2 мкл, 0,55 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (42,0 мг, 0,27 ммоль), гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (105,1 мг, 0,55 ммоль) и триэтиламин (76,4 мкл, 0,55 ммоль) добавляли к раствору 5-{8-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (131,1 мг, 0,27 ммоль) в смеси метиленхлорид (3,0 мл)-N,N-диметилформамид (3,0 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 5 суток, после чего добавляли L-молочную кислоту (48,2 мкл, 0,55 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (105,1 мг, 0,55 ммоль) и триэтиламин (76,4 мкл, 0,55 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 дня и затем реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (53,9 мг, 36%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 140°C) δ: 1,24 (3H, д, J=5,95 Гц), 1,32 (3H, д, J = 6,87 Гц), 2,90-3,01 (1H, м), 3,09-3,18 (1H, м), 3,27-3,50 (3H, м), 3,72-3,78 (4H, м), 4,05-4,14 (1H, м), 4,15-4,21 (4H, м), 4,39-4,50 (2H, м), 4,53-4,64 (1H, м), 4,89-5,04 (2H, м), 6,44 (2H, с), 9,06 (2H, с).
Пример 111
(2S)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-карбоальдегид
5-{8-[(3S)-3-Метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин (107,1 мг, 0,22 ммоль) добавляли к тетрагидрофурановому раствору (5,0 мл) 1H-бензотриазол-1-карбоксиальдегида (36,6 мг, 0,22 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 45 минут. Реакционную смесь вливали в 2 н. водный раствор гидроксида натрия и полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (100,2 мг, 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,43 (1,5H, д, J=6,87 Гц), 1,51 (1,5H, д, J=6,87 Гц), 3,01-3,31 (3,5H, м), 3,33-3,42 (1H, м), 3,47-3,55 (0,5H, м), 3,61-3,69 (0,5H, м), 3,82-3,87 (4H, м), 3,91-3,98 (0,5H, м), 4,17-4,36 (4,5H, м), 4,66-4,83 (2,5H, м), 5,30 (2H, с), 8,07 (0,5H, с), 8,19 (0,5H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 112
(2R)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-карбоальдегид
5-{8-[(3R)-3-Метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин (101,9 мг, 0,21 ммоль) добавляли к тетрагидрофурановому раствору (5,0 мл) 1H-бензотриазол-1-карбоксиальдегида (34,8 мг, 0,21 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 105 минут. Реакционную смесь вливали в 2 н. водный раствор гидроксида натрия и полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (96,8 мг, 90%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,43 (1,5H, д, J=6,87 Гц), 1,51 (1,5H, д, J=6,87 Гц), 3,01-3,31 (3,5H, м), 3,33-3,42 (1H, м), 3,48-3,55 (0,5H, м), 3,61-3,69 (0,5H, м), 3,83-3,87 (4H, м), 3,91-3,98 (0,5H, м), 4,17-4,35 (4,5H, м), 4,66-4,82 (2,5H, м), 5,30 (2H, с), 8,07 (0,5H, с), 8,19 (0,5H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 113
(2R)-1-{(2S)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}-1-оксопропан-2-ол
1-Гидроксибензотриазол (31,3 мг, 0,23 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (71,6 мг, 0,35 ммоль) и триэтиламин (64,5 мкл, 0,46 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидному раствору (3,0 мл) 5-{9-(циклопропилметил)-8-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (115,6 мг, 0,26 ммоль) и D-молочной кислоты (25,3 мг, 0,28 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 18,5 часов, после чего добавляли N,N'-дициклогексилкарбодиимид (71,6 мг, 0,35 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 22 часов. Реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (68,7 мг, 57%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 140°C) δ: 0,44-0,55 (4H, м), 1,24 (3H, д, J=6,41 Гц), 1,31-1,43 (4H, м), 2,91-3,02 (1H, м), 3,08-3,15 (1H, м), 3,32-3,43 (2H, м), 3,48-3,56 (1H, м), 3,71-3,77 (4H, м), 4,03 (2H, д, J=6,87 Гц), 4,06-4,15 (1H, м), 4,15-4,21 (4H, м), 4,39-4,50 (2H, м), 4,54-4,64 (1H, м), 6,39 (2H, с), 9,05 (2H, с).
Пример 114
(2R)-1-{(2R)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-(циклопропилметил)-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}-1-оксопропан-2-ол
1-Гидроксибензотриазол (33,2 мг, 0,25 ммоль), N,N'-дициклогексилкарбодиимид (76,1 мг, 0,37 ммоль) и триэтиламин (102,8 мкл, 0,75 ммоль) добавляли к раствору 5-{9-(циклопропилметил)-8-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (110,8 мг, 0,25 ммоль) и D-молочной кислоты (26,9 мг, 0,30 ммоль) в смеси N,N-диметилформамид (3,0 мл)-метиленхлорид (3,0 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали в течение 18,5 часов, после чего добавляли N,N'-дициклогексилкарбодиимид (76,1 мг, 0,37 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 22 часов. Реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (98,1 мг, 76%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 140°C) δ: 0,43-0,55 (4H, м), 1,26 (3H, д, J=6,41 Гц), 1,31-1,44 (4H, м), 2,89-3,00 (1H, м), 3,07-3,15 (1H, м), 3,32-3,44 (2H, м), 3,47-3,56 (1H, м), 3,70-3,77 (4H, м), 4,00-4,06 (2H, м), 4,08-4,21 (5H, м), 4,39-4,65 (3H, м), 6,39 (2H, с), 9,05 (2H, с).
Пример 115
5-[8-(4-Ацетил-цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Триэтиламин (73,8 мкл, 0,53 ммоль) добавляли к метиленхлоридному раствору (9,0 мл) 5-[8-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (108,7 мг, 0,22 ммоль) при комнатной температуре, после чего добавляли уксусный ангидрид (25,0 мкл, 0,26 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток, после чего добавляли уксусный ангидрид (8,3 мкл, 0,09 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 дня. К полученной смеси еще добавляли уксусный ангидрид (4,2 мкл, 0,04 ммоль), полученную смесь перемешивали в течение 1 дня и реакционную смесь вливали в метиленхлорид, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (109,8 мг, 93%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,49 (6H, шир.с), 2,18 (3H, с), 3,05-3,31 (4H, м), 3,81-3,89 (4H, м), 4,14-4,41 (5H, м), 4,68-4,89 (3H, м), 5,30 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 116
4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]-цис-2,6-диметилпиперазин-1-карбоальдегид
5-[8-(цис-3,5-Диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин (101,7 мг, 0,21 ммоль) добавляли к тетрагидрофурановому раствору (5,0 мл) 1H-бензотриазол-1-карбоксиальдегида (33,8 мг, 0,21 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали в течение 1 дня. Добавляли 1H-бензотриазол-1-карбоксиальдегид (5,1 мг, 0,03 ммоль), полученную смесь еще перемешивали в течение 1 дня и затем реакционную смесь вливали в метиленхлорид и промывали 2 н. водным раствором гидроксида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (98,0 мг, 91%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,50 (3H, д, J=6,87 Гц), 1,56 (3H, д, J=6,87 Гц), 3,10 (1H, дд, J=12,31, 4,30 Гц), 3,19-3,32 (3H, м), 3,82-3,88 (4H, м), 3,92-4,00 (1H, м), 4,20-4,36 (4H, шир.м), 4,62-4,70 (1H, м), 4,70-4,86 (2H, м), 5,25 (2H, с), 8,15 (1H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 117
5-[6-Морфолин-4-ил-8-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Указанное в заголовке соединение синтезировали таким же способом, как в примере 9, используя пропионилхлорид в качестве алкилирующего агента.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,20 (4H, т, J=7,4 Гц), 2,41 (2H, кв, J=7,4 Гц), 3,16-3,23 (4H, м), 3,65-3,67 (2H, м), 3,81-3,86 (6H, м), 4,28 (4H, шир.с), 4,73 (2H, кв, J=8,3 Гц), 5,34 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 118
5-[8-(4,7-Диазаспиро[2,5]окт-7-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Стадия 1: Этил-N-бензил-N-[(1-{[(бензилокси)карбонил]амино}-циклопропил)карбонил]глицинат
Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (21,0 г, 110 ммоль) и 1-гидроксибензотриазол (2,70 г, 20 ммоль) добавляли к метиленхлоридному раствору (235 мл) 1-{[(бензилокси)карбонил]амино}циклопропанкарбоновой кислоты (23,5 г, 100 ммоль) и этил N-бензилглицината (19,3 г, 100 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Концентрировали при пониженном давлении растворитель, затем разбавляли этилацетатом, промывали последовательно 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (35,7 г, 87%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,13 (2H, шир.), 1,22 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,25 (2H, шир.), 1,66 (2H, с), 3,91 (1H, шир.), 4,12 (2H, кв, J=7,4 Гц), 4,91 (2H, шир.с), 5,36 (2H, шир.с), 7,19-7,31 (10H, м).
Стадия 2: 7-Бензил-4,7-диазаспиро[2,5]октан-5,8-дион
5% Палладий на угле (3,6 г) добавляли к этаноловому раствору (700 мл) соединения (35,5 г, 86,5 ммоль), полученного на описанной выше стадии 1, и осуществляли контактное восстановление в течение 2 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали через целит, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (н-гексан:этилацетат = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (20 г, 100%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,93-1,00 (2H, м), 1,55-1,59 (2H, м), 3,91 (2H, с), 4,60 (2H, с), 7,25-7,37 (5H, м), 7,86 (1H, шир.с).
Стадия 3: 7-Бензил-4,7-диазаспиро[2,5]октан
Боран-тетрагидрофурановый комплекс (0,93 M тетрагидрофурановый раствор) (375 мл, 0,35 моль) добавляли к тетрагидрофурановому раствору (200 мл) соединения (20 г, 86,8 ммоль), полученного на описанной выше стадии 2, при охлаждении льдом и затем полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 19 часов. Метанол (130 мл) добавляли к реакционной смеси при охлаждении льдом, полученную смесь перемешивали в течение 60 минут и концентрировали при пониженном давлении растворитель. К полученному остатку добавляли этанол (450 мл), воду (150 мл) и триэтиламин (150 мл), полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов и затем концентрировали при пониженном давлении растворитель. Полученный остаток разбавляли этилацетатом, промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и затем сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель и полученный остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (10,4 г, 59%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,41-0,44 (2H, м), 0,57-0,60 (2H, м), 1,49 (1H, шир.), 2,22 (2H, с), 2,45 (2H, шир.с), 2,97 (2H, т, J=4,9 Гц), 3,50 (2H, с), 7,22-7,32 (5H, м).
Стадия 4: 7-Бензил-4-(трифторацетил)-4,7-диазаспиро[2,5]октан
Безводную трифторуксусную кислоту (8,50 мл, 61,1 ммоль) добавляли по каплям к метиленхлоридному раствору (200 мл) соединения (10,3 г, 50,9 ммоль), полученного на описанной выше стадии 3, и триэтиламина (17 мл, 122 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при той же самой температуре в течение 1 часа. Добавляли к реакционной смеси насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, полученную смесь разбавляли хлороформом, промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом натрия. Выпаривали при пониженном давлении растворитель с получением указанного в заголовке соединения (15,5 г, 100%) в виде бесцветного масла.
МС (ESI) m/z: 299 [(M+H)+].
Стадия 5: гидрохлорид 4-(трифторацетил)-4,7-диазаспиро[2,5]октана
Смесь 1 н. хлористоводородная кислота-этанол (105 мл, 105 ммоль) и 5% палладий на угле (3 г) добавляли к этаноловому раствору (250 мл) соединения (15,5 г, 51 ммоль), полученного на описанной выше стадии 4, и осуществляли контактное восстановление в течение 15 часов в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывали через целит, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли смешанный растворитель этанол-диэтиловый эфир и выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (10,3 г, 83%) в виде бесцветного твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 80°C) δ: 1,18 (4H, с), 3,16 (2H, с), 3,25 (2H, т, J=5,1 Гц), 3,89 (2H, шир.с), 9,71 (2H, шир.).
МС (ESI) m/z: 209 [(M+H)+].
Стадия 6: 5-[8-(4,7-Диазаспиро[2,5]окт-7-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Карбонат калия (1,19 г, 8,58 ммоль) добавляли к метаноловому раствору (10 мл) гидрохлорида 4-(трифторацетил)-4,7-диазаспиро[2,5]октана (1,0 г, 4,09 ммоль) при комнатной температуре и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 16 часов. Полученную смесь оставляли стоять для охлаждения, затем карбонат калия удаляли фильтрованием и фильтрат концентрировали с получением неочищенного 4,7-диазаспиро[2,5]октана. Полученное соединение добавляли к N-метил-2-пирролидоновой суспензии 5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (277,4 мг, 0,67 ммоль) и растворяли при 120°C, после чего добавляли диизопропилэтиламин (1,16 мл, 6,69 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 суток. Полученную смесь оставляли стоять для охлаждения, после чего вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией при среднем давлении на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 24:1-12:1) с получением указанного в заголовке соединения (83,3 мг, 26%) в виде коричневого аморфного твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,56-0,60 (2H, м), 0,71-0,75 (2H, м), 3,04 (2H, с), 3,11-3,19 (4H, м), 3,82-3,89 (4H, м), 4,21-4,35 (4H, м), 4,70 (2H, кв, J=8,40 Гц), 5,31 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 119
5-[8-(4-Ацетил-4,7-диазаспиро[2,5]окт-7-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Триэтиламин (56,8 мкл, 0,41 ммоль) и уксусный ангидрид (19,2 мкл, 0,20 ммоль) добавляли к метиленхлоридному раствору (3,0 мл) 5-[8-(4,7-диазаспиро[2,5]окт-7-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (83,3 мг, 0,17 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (44,0 мг, 49%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 140°C) δ: 0,92-1,00 (2H, м), 1,03-1,10 (2H, м), 2,09 (3H, с), 3,09-3,14 (2H, м), 3,20-3,27 (2H, м), 3,71-3,82 (6H, м), 4,14-4,22 (4H, м), 4,87-4,99 (2H, м), 6,43 (2H, с), 9,05 (2H, с).
Пример 120
2-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]-цис-2,6-диметилпиперазин-1-ил}-2-оксоэтанол
Триэтиламин (57,8 мкл, 0,41 ммоль) и ацетоксиацетилхлорид (23,0 мкл, 0,21 ммоль) добавляли к метиленхлоридному раствору (3,0 мл) 5-[8-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (92,9 мг, 0,19 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 часов, после чего добавляли триэтиламин (15,8 мкл, 0,11 ммоль) и ацетоксиацетилхлорид (6,3 мкл, 0,06 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 17 часов. Реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении, к метаноловой (9,0 мл) суспензии полученного остатка добавляли 25% по массе метаноловый раствор метоксида натрия (86,3 мкл, 0,38 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 часов. Добавляли тетрагидрофуран (3,0 мл), полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 16,5 часов, затем метанол концентрировали до половинного количества при пониженном давлении, полученную смесь вливали в метиленхлорид и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (82,6 мг, 80%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,48-1,59 (6H, м), 3,08-3,31 (4H, м), 3,71-3,90 (6H, м), 4,10-4,42 (6H, шир.м), 4,64-4,92 (3H, шир.м), 5,40 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 121
5-[8-(3,3-Диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
N-Метил-2-пирролидоновую суспензию (5,0 мл) 5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (492,8 мг, 1,19 ммоль) и 2,2-диметилпиперазина (JMC, 1995, Vol.38, No.22, 4389) (571,3 мг, 4,75 ммоль) нагревали при 120°C, чтобы растворить, и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 12 часов. Полученную смесь оставляли стоять для охлаждения, вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией при среднем давлении на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 49:1-13:1) с получением указанного в заголовке соединения (554,4 мг, 95%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CD3OD/CDCl3=1/1) δ: 1,29 (6H, с), 2,97 (2H, с), 3,06-3,11 (2H, м), 3,12-3,18 (2H, м), 3,84-3,91 (4H, м), 4,25-4,34 (4H, м), 4,82 (2H, кв, J=8,40 Гц), 9,17 (2H, с).
Пример 122
5-[8-(4-Ацетил-3,3-диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амин
Триэтиламин (72,8 мкл, 0,52 ммоль) и уксусный ангидрид (24,6 мкл, 0,26 ммоль) добавляли к метиленхлоридному раствору (3,0 мл) 5-[8-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (107,2 мг, 0,22 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, после чего добавляли уксусный ангидрид (4,1 мкл, 0,04 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. Реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (102,6 мг, 88%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,58 (6H, с), 2,13 (3H, с), 3,18 (2H, с), 3,46 (2H, т, J=5,44 Гц), 3,68 (2H, т, J=5,44 Гц), 3,84-3,88 (4H, м), 4,22-4,33 (4H, шир.м), 4,76 (2H, кв, J=8,21 Гц), 5,27 (2H, с), 9,23 (2H, с).
Пример 123
2-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]-2,2-диметилпиперазин-1-ил}-2-оксоэтанол
Триэтиламин (63,1 мкл, 0,45 ммоль) добавляли к метиленхлоридному раствору (3,0 мл) 5-[8-(3,3-диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (101,3 мг, 0,21 ммоль) при комнатной температуре, после чего добавляли ацетоксиацетилхлорид (27,4 мкл, 0,25 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, после чего добавляли триэтиламин (17,2 мкл, 0,13 ммоль) и ацетоксиацетилхлорид (6,8 мкл, 0,06 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь еще перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении, к раствору (8,0 мл) полученного остатка в смеси метанол-тетрагидрофуран (3:1) добавляли 25% по массе метаноловый раствор метоксида натрия (94,1 мкл, 0,41 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Реакционную смесь вливали в метиленхлорид и промывали водой и органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (94,2 мг, 83%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3/CD3OD=10/1) δ: 1,62 (6H, с), 3,24 (2H, с), 3,36-3,54 (4H, м), 3,83-3,91 (4H, м), 4,11-4,15 (2H, м), 4,21-4,33 (4H, шир.м), 4,74-4,85 (2H, м), 9,19 (2H, с).
Пример 124
1-{4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]-цис-2,6-диметилпиперазин-1-ил}-1-оксопропан-2-ол
Триэтиламин (70,2 мкл, 0,50 ммоль) и (S)-(-)-2-ацетоксипропионилхлорид (32,9 мкл, 0,25 ммоль) добавляли к метиленхлоридной суспензии (7,0 мл) 5-[8-(цис-3,5-диметилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-амина (112,7 мг, 0,23 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, после чего добавляли (S)-(-)-2-ацетоксипропионилхлорид (9,0 мкл, 0,07 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в метиленхлориде (7,0 мл), после чего добавляли триэтиламин (140,3 мкл, 1,01 ммоль) и (S)-(-)-2-ацетоксипропионилхлорид (65,7 мкл, 0,50 ммоль) при охлаждении льдом и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении, к метаноловому раствору (6,0 мл) полученного остатка добавляли 25% по массе метаноловый раствор метоксида натрия (157,0 мкл, 0,69 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 22 часов. Полученную смесь оставляли стоять для охлаждения и затем реакционную смесь вливали в метиленхлорид и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (132,6 мг, 96%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,38-1,44 (3H, м), 1,52 (3H, д, J=6,88 Гц), 1,55-1,61 (3H, м), 3,10-3,31 (4H, м), 3,79 (1H, д, J=8,25 Гц), 3,82-3,89 (4H, м), 3,95-4,05 (1H, м), 4,09-4,37 (4H, шир.м), 4,38-4,49 (1H, м), 4,66-4,90 (3H, м), 5,26 (2H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 125
2-{(2S)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}-2-оксоэтанол
Триэтиламин (55,8 мкл, 0,40 ммоль) добавляли к метиленхлоридной суспензии (3,0 мл) 5-{8-[(3S)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (87,1 мг, 0,18 ммоль) при комнатной температуре, после чего добавляли ацетоксиацетилхлорид (24,2 мкл, 0,22 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 минут, затем реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении, к раствору (12,0 мл) полученного белого твердого вещества в смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1) добавляли 25% по массе метаноловый раствор метоксида натрия (83,3 мкл, 0,36 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25,5 часов. Реакционную смесь вливали в метиленхлорид и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (85,0 мг, 87%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6, 80°C) δ: 1,31 (3H, д, J=6,87 Гц), 2,84-2,97 (1H, м), 3,03-3,14 (1H, м), 3,24-3,41 (2H, шир.м), 3,41-3,50 (1H, м), 3,70-3,78 (4H, м), 3,84-4,04 (1H, шир.м), 4,13 (2H, д, J=5,04 Гц), 4,15-4,22 (4H, м), 4,31-4,55 (2H, шир.м), 4,90-5,10 (2H, м), 6,76 (2H, с), 9,07 (2H, с).
Пример 126
2-{(2R)-4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-8-ил]-2-метилпиперазин-1-ил}-2-оксоэтанол
Триэтиламин (55,9 мкл, 0,40 ммоль) добавляли к метиленхлоридной суспензии (3,0 мл) 5-{8-[(3R)-3-метилпиперазин-1-ил]-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (87,2 мг, 0,18 ммоль) при комнатной температуре, после чего добавляли ацетоксиацетилхлорид (24,2 мкл, 0,22 ммоль) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем реакционную смесь вливали в смесь метиленхлорид-метанол (10:1), промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и сушили над безводным сульфатом натрия. После фильтрования фильтрат концентрировали при пониженном давлении, к раствору (12,0 мл) полученного белого твердого вещества в смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1) добавляли 25% по массе метаноловый раствор метоксида натрия (83,3 мкл, 0,36 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь вливали в метиленхлорид и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:метанол = 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (85,2 мг, 87%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H-ЯМР (ДМСО-d6: 80°C) δ: 1,31 (3H, д, J=6,41 Гц), 2,84-2,96 (1H, м), 3,05-3,14 (1H, м), 3,25-3,40 (2H, шир.м), 3,41-3,50 (1H, м), 3,71-3,77 (4H, м), 3,82-4,06 (1H, шир.м), 4,10-4,15 (2H, м), 4,15-4,21 (4H, м), 4,32-4,55 (2H, шир.м), 4,90-5,10 (2H, м), 6,76 (2H, с), 9,07 (2H, с).
Пример 127
5-{6-[(3S)-3-Метилморфолин-4-ил]-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Стадия 1: 2-Хлор-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин
Этаноловый раствор (5 мл) 2,6-дихлор-9H-пурина (187 мг, 0,99 ммоль), (S)-3-метилморфолина (100 мг, 0,99 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (252 мкл, 1,48 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 15 часов. Реакционную смесь возвращали к комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 98:2-97:3) с получением указанного в заголовке соединения (132 мг, 53%) в виде твердого вещества.ESI-МС (m/z): 254 (M+1)+.
Стадия 2: 2-Хлор-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин
2,2,2-Трифторэтилтрифторметилсульфонат (83 мкл, 0,57 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидной (5 мл) суспензии 2-хлор-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурина (132 мг, 0,52 ммоль) и карбоната калия (86 мг, 0,62 ммоль) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов и возвращали к комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (30% этилацетат:гексан) с получением указанного в заголовке соединения (133 мг, 76%) в виде твердого вещества.
ESI-МС (m/z): 336 (M+1)+.
Стадия 3: 5-{6-[(3S)-3-Метилморфолин-4-ил]-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Тетракистрифенилфосфин (62 мг, 0,05 ммоль) добавляли к суспензии 2-хлор-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурина (361 мг, 1,08 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (261 мг, 1,18 ммоль) и карбоната натрия (342 мг, 3,23 ммоль) в смеси диоксан (5 мл)-вода (1 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов и возвращали к комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду и полученную смесь экстрагировали смесью 10% метанол-хлороформ. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (от хлороформа до смеси хлороформ:метанол = 15:1) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество промывали смесью 50% этилацетат-гексан и сушили с получением указанного в заголовке соединения (423 мг) в виде порошка.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45 (3H, д, J=6,8 Гц), 3,47-3,89 (4H, м), 4,03-4,11 (1H, м), 4,84 (2H, кв, J=8,5 Гц), 5,00-5,61 (4H, м), 7,80 (1H, с), 9,26 (2H, с).
Стадия 4: Ди-трет-бутил (5-{6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-ил)имиддикарбамат
N,N-Диметилформамидный раствор (4 мл) трет-бутилдикарбоната (1,17 г, 5,36 ммоль) добавляли к N,N-диметилформамидному раствору (4 мл) 5-{6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (423 мг, 1,07 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (26 мг, 0,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Добавляли к реакционной смеси этилацетат и полученную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (606 мг, 95%) в виде аморфного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,45-1,50 (21H, м), 3,51-3,90 (4H, м), 4,04-4,12 (1H, м), 4,87 (2H, кв, J=8,6 Гц), 5,01-5,65 (2H, м), 7,87 (1H, с), 9,65 (2H, с).
Стадия 5: Ди-трет-бутил (5-{8-хлор-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-ил)имиддикарбамат
N,N-Диметилформамидный раствор (5 мл) ди-трет-бутил (5-{6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-ил)имиддикарбамата (606 мг, 1,02 ммоль) и N-хлорсукцинимида (177 мг, 1,32 ммоль) перемешивали при 50°C в течение 1 часа. N-Хлорсукцинимид (136 мг, 1,02 ммоль) добавляли к реакционному раствору и полученную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа и возвращали к комнатной температуре. Добавляли к реакционному раствору этилацетат и полученную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 8:2) с получением указанного в заголовке соединения (306 мг, 48%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,46 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,49 (18H, с), 3,50-3,89 (4H, м), 4,04-4,11 (1H, м), 4,86 (2H, кв, J=8,0 Гц), 4,93-5,48 (2H, м), 9,62 (2H, с).
Стадия 6: трет-Бутил (5-{6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-ил)карбамат
Диметилсульфоксидный раствор (2 мл) ди-трет-бутил (5-{8-хлор-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-ил)имиддикарбамата (306 мг, 0,49 ммоль) и пиперазина (210 мг, 2,43 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 3 часов. Реакционную смесь возвращали к комнатной температуре, после чего добавляли этилацетат и полученную смесь промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (7 н. метаноловый раствор аммиака:метиленхлорид = 97:3).
Метансульфонилхлорид (57 мкл, 0,74 ммоль) добавляли к метиленхлоридному раствору (5 мл) полученного остатка, триэтиламина (122 мкл, 0,88 ммоль) и каталитического количества 4-диметиламинопиридина при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:этилацетат = 6:4) с получением указанного в заголовке соединения (199 мг, 62%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,56 (9H, с), 2,87 (3H, с), 3,30-3,36 (4H, м), 3,41-3,53 (5H, м), 3,62-3,72 (1H, м), 3,78-3,87 (2H, м), 4,02-4,09 (1H, м), 4,71 (2H, кв, J=8,3 Гц), 5,00-5,40 (2H, м), 7,79 (1H, с), 9,48 (2H, с).
Стадия 7: 5-{6-[(3S)-3-Метилморфолин-4-ил]-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Метиленхлоридный раствор (5 мл) трет-бутил (5-{6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-8-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-ил)карбамата (199 мг, 0,30 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 96:4) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество промывали смесью эфир-гексан и сушили с получением указанного в заголовке соединения (140 мг, 83%) в виде порошка.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,41 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,87 (3H, с), 3,29-3,35 (4H, м), 3,41-3,55 (5H, м), 3,63-3,72 (1H, м), 3,79-3,87 (2H, м), 4,02-4,09 (1H, м), 4,71 (2H, кв, J=8,4 Гц), 4,98-5,16 (1H, м), 5,22 (2H, с), 5,29-5,43 (1H, м), 9,23 (2H, с).
Пример 128
5-{8-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-9-(циклопропилметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-2-ил}-4-метилпиримидин-2-амин
Стадия 1: 2-Хлор-9-(циклопропилметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин
Диизопропилазодикарбоксилат (1,9 M толуоловый раствор, 1,3 мл) добавляли к тетрагидрофурановому раствору (20 мл) 2-хлор-9-(циклопропилметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурина (522 мг, 2,06 ммоль), циклопропилметанола (163 мг, 2,26 ммоль) и трифенилфосфина (648 мг, 2,47 ммоль) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли к реакционной смеси этилацетат и полученную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:3). Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан :ацетон = 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (516 мг, 82%).
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,40-0,46 (2H, м), 0,63-0,70 (2H, м), 1,23-1,37 (1H, м), 1,43 (3H, д, J=6,8 Гц), 3,42-3,68 (2H, м), 3,75-3,84 (2H, м), 3,97-4,05 (3H, м), 4,93-5,64 (2H, м), 7,82 (1H, с).
Стадия 2: Ди-трет-бутил (5-{9-(циклопропилметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-2-ил}-4-метилпиримидин-2-ил)имиддикарбонат
Суспензию 2-хлор-9-(циклопропилметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурина (248 мг, 0,81 ммоль), ди-трет-бутил [4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]имиддикарбоната (178 мг, 0,81 ммоль), тетракистрифенилфосфинпалладия (93 мг, 0,08 ммоль) и карбоната натрия (256 мг, 2,42 ммоль) в смеси диоксан (5 мл)-вода (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов и возвращали к комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (426 мг, 84%) в виде аморфного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,44-0,50 (2H, м), 0,65-0,71 (2H, м), 1,30-1,39 (1H, м), 1,45 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,49 (18H, с), 2,92 (3H, с), 3,46-3,73 (2H, м), 3,79-3,88 (2H, м), 4,03-4,10 (3H, м), 5,06-5,69 (2H, с), 7,90 (1H, с), 9,33 (1H, с).
Стадия 3: Дикарбонат ди-трет-бутил (5-{8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-2-ил}-4-метилпиримидин-2-ил)имида
N,N-Диметилформамидный раствор (5 мл) ди-трет-бутил (5-{9-(циклопропилметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-2-ил}-4-метилпиримидин-2-ил)имиддикарбоната (426 мг, 0,73 ммоль) и N-хлорсукцинимида (118 мг, 0,88 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавляли к реакционной смеси этилацетат и полученную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:3) с получением указанного в заголовке соединения (344 мг, 76%) в виде аморфного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,49-0,62 (4H, м), 1,32-1,41 (1H, м), 1,44 (3H, д,=6,8 Гц), 1,50 (18H, с), 2,90 (3H, с), 3,43-3,71 (2H, м), 3,77-3,86 (2H, м), 4,02-4,13 (3H, м), 4,99-5,47 (2H, с), 9,31 (1H, с).
Стадия 4: 5-{8-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-9-(циклопропилметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-2-ил}-4-метилпиримидин-2-амин
Метиленхлоридный раствор (3 мл) ди-трет-бутил (5-{8-хлор-9-(циклопропилметил)-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-2-ил}-4-метилпиримидин-2-ил)имиддикарбоната (344 мг, 0,56 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
N-Метил-2-пирролидоновый раствор (2 мл) полученного остатка и 1-ацетилпиперазина (717 мг, 5,59 ммоль) перемешивали при 120°C в течение 16 часов. Реакционную смесь возвращали к комнатной температуре, после чего добавляли метиленхлорид и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 95:5). Полученный остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество промывали гексаном и сушили с получением указанного в заголовке соединения (79 мг, 28%) в виде порошка.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,46-0,59 (4H, м), 1,32-1,42 (4H, м), 2,16 (3H, с), 2,74 (3H, с), 3,21-3,33 (4H, м), 3,43-3,55 (1H, м), 3,62-3,71 (3H, м), 3,78-3,84 (4H, м), 3,97 (2H, д, J=7,1 Гц), 4,00-4,06 (1H, м), 5,02-5,12 (3H, м), 5,27-5,43 (1H, м), 8,92 (1H, с).
Пример 129
5-{8-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Стадия 1: 2-Хлор-9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин
N,N-Диметилформамидную (5 мл) суспензию 2-хлор-6-((S)-3-метилморфолин-4-ил)-9H-пурина (839 мг, 3,31 ммоль), 1-иод-2-метилпропана (730 мг, 3,97 ммоль) и карбоната калия (594 мг, 4,30 ммоль) перемешивали при 50°C в течение 4 часов. Реакционную смесь возвращали к комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси этилацетат и полученную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:3) с получением указанного в заголовке соединения (868 мг, 85%) в виде аморфного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,94 (6H, д, J=7,1 Гц), 1,43 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,18-2,31 (1H, м), 3,40-3,68 (2H, м), 3,75-3,84 (2H, м), 3,92-4,05 (3H, м), 4,91-5,65 (2H, м), 7,66 (1H, с).
Стадия 2: 5-{9-Изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Суспензию 2-хлор-9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурина (317 мг, 1,02 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина (226 мг, 1,02 ммоль), карбоната натрия (325 мг, 3,07 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладия (118 мг, 0,10 ммоль) в смеси диоксан (5 мл)-вода (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Реакционную смесь возвращали к комнатной температуре. Добавляли к реакционной смеси воду и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 96:4). Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (287 мг, 76%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,97 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,45 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,24-2,35 (1H, м), 3,47-3,74 (2H, м), 3,83-3,86 (2H, м), 4,00-4,10 (3H, м), 5,14-5,26 (3H, м), 5,39-5,62 (1H, м), 7,69 (1H, с), 9,27 (2H, с).
Стадия 3: Ди-трет-бутил (5-{8-хлор-9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-ил)имиддикарбонат
N,N-Диметилформамидный раствор (5 мл) 5-{9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (287 мг, 0,78 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (850 мг, 3,89 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (19 мг, 0,16 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Добавляли к реакционной смеси этилацетат и полученную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексан = 1:1).
N,N-Диметилформамидный раствор (5 мл) полученного остатка и N-хлорсукцинимида (109 мг, 0,81 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. N-хлорсукцинимид (50 мг) добавляли к реакционной смеси и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа. Добавляли к реакционной смеси этилацетат и полученную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 7:3) с получением указанного в заголовке соединения (290 мг) в виде аморфного вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,99 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,45 (3H, д, J=6,8 Гц), 1,49 (18H, с), 2,32-2,41 (1H, м), 3,47-3,72 (2H, м), 3,79-3,89 (2H, м), 4,02-4,11 (3H, м), 4,99-5,48 (2H, м), 9,64 (2H, с).
Стадия 4: 5-{8-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Метиленхлоридный раствор (3 мл) ди-трет-бутил (5-{8-хлор-9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-ил)имиддикарбоната (290 мг, 0,48 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении.
N-Метил-2-пирролидоновый раствор (2 мл) полученного остатка и 1-ацетилпиперазина (616 мг, 0,48 ммоль) перемешивали при 150°C в течение 2 часов. Реакционную смесь возвращали к комнатной температуре. Реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (5% метанол:хлороформ). Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с NH силикагелем (этилацетат) с получением твердого вещества. Твердое вещество растворяли в этилацетате и полученную смесь промывали водой и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества. К полученному твердому веществу добавляли эфиры и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (160 мг) в виде порошка.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,89 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,40 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,16 (3H, с), 2,42-2,54 (1H, м), 3,16-3,29 (4H, м), 3,44-3,54 (1H, м), 3,61-3,72 (3H, м), 3,76-3,85 (4H, м), 3,92 (2H, д, J=7,6 Гц), 4,04 (1H, дд, J=11,4, 3,1 Гц), 5,03-5,20 (3H, м), 5,31-5,44 (1H, м), 9,24 (2H, с).
Пример 130
2-(4-{2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-8-ил}пиперазин-1-ил)-2-оксоэтанол
Стадия 1: 5-{8-Хлор-9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
Метиленхлоридный раствор (10 мл) ди-трет-бутил (5-{8-хлор-9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-ил) имиддикарбоната (1,22 г, 2,02 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (934 мг) в виде твердого вещества.
ESI-МС m/z: 403 (M+1)+.
Стадия 2: 5-{9-Изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амин
N-Метил-2-пирролидоновый раствор (2 мл) 5-{8-хлор-9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (307 мг, 0,76 ммоль) и пиперазина (328 мг, 3,81 ммоль) перемешивали при 150°C в течение 90 минут и возвращали к комнатной температуре. Реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 95:5-85:15) с получением указанного в заголовке соединения (245 мг, 71%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,88 (6H, д, J=5,9 Гц), 1,40 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,42-2,53 (1H, м), 3,02-3,08 (4H, м), 3,18-3,24 (4H, м), 3,45-3,55 (1H, м), 3,64-3,74 (1H, м), 3,80-3,88 (2H, м), 3,91 (2H, д, J=7,3 Гц), 4,00-4,08 (1H, м), 5,07-5,18 (3H, м), 5,32-5,47 (1H, м), 9,24 (2H, с).
Стадия 3: 2-(4-{2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-8-ил}пиперазин-1-ил)-2-оксоэтанол
Метиленхлоридный раствор (5 мл) 5-{9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (126 мг, 0,28 ммоль), гидроксиуксусной кислоты (25 мг, 0,33 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (37 мг, 0,28 ммоль), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (64 мг, 0,33 ммоль) и триэтиламина (58 мкл, 0,42 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Добавляли к реакционной смеси хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 96:4) с получением твердого вещества. К полученному твердому веществу добавляли эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (110 мг, 77%) в виде порошка.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,89 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,40 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,41-2,53 (1H, м), 3,21-3,30 (4H, м), 3,43-3,54 (3H, м), 3,58-3,72 (2H, м), 3,80-3,88 (4H, м), 3,91 (2H, д, J=7,6 Гц), 3,99-4,07 (1H, м), 4,23 (2H, д, J=4,6 Гц), 5,04-5,22 (3H, м), 5,29-5,43 (1H, м), 9,24 (2H, с).
Пример 131
(2S)-1-(4-{2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-8-ил}пиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ол
Метиленхлоридный раствор (5 мл) 5-{9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (119 мг, 0,26 ммоль), (S)-2-гидроксипропионовой кислоты (28 мг, 0,32 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (35 мг, 0,26 ммоль), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (60 мг, 0,32 ммоль) и триэтиламина (55 мкл, 0,39 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Добавляли к реакционной смеси хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (хлороформ:метанол = 96:4) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество очищали флэш-хроматографией на колонке с NH силикагелем (метиленхлорид:метанол = 99:1) с получением указанного в заголовке соединения (63 мг, 46%) в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,90 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,36-1,42 (6H, м), 2,41-2,52 (1H, м), 3,20-3,31 (3H, м), 3,43-3,94 (11H, м), 4,00-4,07 (1H, м), 4,47-4,55 (1H, м), 5,04-5,42 (4H, м), 9,24 (2H, с).
Пример 132
4-{2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-8-ил}пиперазин-1-карбоальдегид
Тетрагидрофурановый раствор (3 мл) 5-{9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (103 мг, 0,23 ммоль) и 1H-бензотриазол-1-карбоальдегида (37 мг, 0,25 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли к реакционной смеси хлороформ и 2 н. водный раствор гидроксида натрия и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 95:5) с получением твердого вещества. К полученному твердому веществу добавляли эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 79%) в виде порошка.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,89 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,40 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,41-2,54 (1H, м), 3,18-3,30 (4H, м), 3,43-3,78 (6H, м), 3,80-3,85 (2H, м), 3,92 (2H, д, J=7,3 Гц), 4,00-4,08 (1H, м), 5,03-5,20 (3H, м), 5,29-5,45 (1H, м), 8,12 (1H, с), 9,24 (2H, с).
Пример 133
(2S)-4-(4-{2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-9H-пурин-8-ил}пиперазин-1-ил)-4-оксобутан-2-ол
Метиленхлоридный раствор (3 мл) 5-{9-изобутил-6-[(3S)-3-метилморфолин-4-ил]-8-пиперазин-1-ил-9H-пурин-2-ил}пиримидин-2-амина (94 мг, 0,21 ммоль), (3S)-3-гидроксибутановой кислоты (24 мг, 0,23 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (28 мг, 0,21 ммоль), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (60 мг, 0,31 ммоль) и триэтиламина (44 мкл, 0,31 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа. Добавляли к реакционной смеси хлороформ и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 95:5) с получением аморфного вещества. К полученному аморфному веществу добавляли смесь этилацетат-гексан, полученную смесь отверждали и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (91 мг, 81%) в виде порошка.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 0,89 (6H, д, J=6,8 Гц), 1,26 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,40 (3H, д, J=6,8 Гц), 2,33-2,58 (3H, м), 3,16-3,29 (4H, м), 3,42-3,55 (1H, м), 3,59-3,72 (3H, м), 3,75-3,87 (4H, м), 3,99-4,13 (2H, м), 4,21-4,31 (2H, м), 5,03-5,21 (3H, м), 5,29-5,45 (1H, м), 9,24 (2H, с).
Пример 134
5-[8-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]-N-метилпиримидин-2-амин
N-Метил-2-пирролидоновый раствор (2 мл) трет-бутил {5-[8-хлор-6-морфолин-4-ил-9-(2,2,2-трифторэтил)-9H-пурин-2-ил]пиримидин-2-ил}метилкарбамата (157 мг, 0,30 ммоль) и пиперазина (128 мг, 1,48 ммоль) перемешивали при 90°C в течение 2 часов. Реакционную смесь возвращали к комнатной температуре. Реакционную смесь очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:метанол = 98:2-хлороформ:метанол = 90:10).
Метиленхлоридный раствор (5 мл) остатка, уксусного ангидрида (56 мкл, 0,59 ммоль) и триэтиламина (91 мкл, 0,65 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат и полученную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 96:4).
Метиленхлоридный раствор (3 мл) остатка и трифторуксусной кислоты (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли к остатку насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и, после фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (метиленхлорид:метанол = 97:3-95:5) с получением твердого вещества. К полученному твердому веществу добавляли эфир и твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (87 мг, 56%) в виде порошка.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,16 (3H, с), 3,08 (3H, д, J=4,9 Гц), 3,13-3,26 (4H, м), 3,62-3,69 (2H, м), 3,77-3,87 (6H, м), 4,21-4,32 (4H, м), 4,71 (2H, кв, J=8,3 Гц), 5,25-5,33 (1H, м), 9,25 (2H, с).
Примеры препаратов
Пример 1 препарата. Порошок
Порошок может быть получен смешиванием 5 г соединения примеров, 895 г лактозы и 100 г кукурузного крахмала с помощью смесителя.
Пример 2 препарата. Гранула
Смешивают 5 г соединения примеров, 895 г лактозы и 100 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, после чего добавляют 300 г 10% водного раствора гидроксипропилцеллюлозы и полученную смесь перемешивают. Гранула может быть получена гранулированием полученной смеси на гранулирующей машине и сушкой продукта.
Пример 3 препарата. Таблетка
Таблетка может быть получена смешиванием 5 г соединения примеров, 90 г лактозы, 34 г кукурузного крахмала, 20 г кристаллической целлюлозы и 1 г стеарата магния с помощью смесителя и таблетированием полученной смеси на таблетировочной машине.
Пример 1 испытаний. Испытание на ингибирование активности PI3K киназы
Активность PI3Kα киназы определяли в присутствии и в отсутствие тестируемого соединения. Тестируемое соединение растворяли в ДМСО и разводили серийно ATP раствором (30 мкМ ATP, 50 мМ HEPES, pH 7,4, 50 мМ NaCl, 0,05% CHAPS, 10 мМ MgCl2 и 5 мМ дитиотрейтол [DTT]). Сначала 7 мкл каждого из серийно разведенных растворов тестируемого соединения вносили в каждую лунку черного 384-луночного планшета. Затем в каждую лунку 384-луночного планшета добавляли 7 мкл фосфатидилинозитол 4,5-бисфосфатного (PIP2) раствора (45 мкМ PIP2, 50 мМ HEPES, pH 7,4, 50 мМ NaCl, 0,05% CHAPS, 10 мМ MgCl2 и 5 мМ DTT). Наконец в каждую лунку 384-луночного планшета добавляли 7 мкл раствора, содержащего PI3Kα (50 нМ PI3Kα, 50 мМ HEPES, pH 7,4, 50 мМ NaCl, 0,05% CHAPS, 10 мМ MgCl2 и 5 мМ DTT), чтобы инициировать реакцию. Смесь подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 2 часов и затем в каждую лунку 384-луночного планшета вносили 21 мкл реагента Kinase-Glo Plus (Promega), чтобы остановить реакцию. После прекращения реакции раствор оставляли постоять в течение 15 минут, после чего измеряли люминесценцию с помощью ARVO (PerkinElmer Co., Ltd.), чтобы обнаружить ATP, оставшийся в реакционном растворе.
Получали количество ATP, израсходованного в реакции, для каждой лунки и использовали в качестве показателя активности PI3Kα киназы. Активность PI3Kα киназы в лунках, не содержавших тестируемое соединение, вычисляли по следующей далее формуле (1). Кроме того, вычисляли активность PI3Kα киназы в лунках, содержавших тестируемое соединение, по следующей ниже формуле (2). Ингибирующую PI3Kα активность (%)тестируемого соединения вычисляли по следующей ниже формуле (3).
Активность PI3Kα киназы в лунках, не содержавших тестируемое соединение = B - C (1)
Активность PI3Kα киназы в лунках, содержавших тестируемое соединение = B-P (2)
Ингибирующую PI3Kα активность (%)тестируемого соединения = 100-100 ×[(B-P)/(B-C)] (3)
B: Измеренное значение в лунках, не содержавших PI3Kα или тестируемое соединение
C: Измеренное значение в лунках, содержавших PI3Kα и не содержавших тестируемое соединение
P: Измеренное значение в лунках, содержавших PI3Kα и тестируемое соединение
Кроме того, вычисляли с помощью Graph Pad Prism 4 оптимальную кривую, используя концентрации серийно разведенных растворов тестируемого соединения и ингибирующую PI3Kα активность (%) при каждой концентрации, чтобы получить концентрацию, показывающую 50% ингибирование в виде IC50 значения ингибирующей PI3Kα активности.
Значения IC50 в отношении PI3K соединений примеров 3, 6-8, 10, 13-14, 31, 36, 39, 41-42, 49, 52, 55-63, 65-67, 69, 71-73, 75-77, 79-81, 84-89, 91, 93-94, 96, 98, 100, 102, 105-107, 109-112, 114-117, 119-120, 122, 125-127, 132 и 133-134 были ниже чем 10 нМ, соединений примеров 1-2, 4-5, 9, 11-12, 19-22, 28-30, 34-35, 37-38, 40, 43, 47-48, 50-51, 53-54, 64, 68, 70, 82-83, 90, 92, 95, 97, 99, 101, 103-104, 108, 113, 123-124 и 128-131 были 10 нМ или выше и ниже чем 20 нМ и соединений примеров 5, 12, 15-17, 23, 25-27, 32, 33, 45 и 46 были 20 нМ или выше и ниже чем 50 нМ, а соединений примеров 18 и 24 были 50 нМ или выше и ниже чем 100 нМ.
Пример 2 испытаний. Испытание на ингибирование активности mTOR киназы
Активность mTOR киназы определяли в присутствии и в отсутствие тестируемого соединения. Субстратный пептид фосфорилируется активностью mTOR киназы. С фосфорилированным пептидом связывается комплекс стрептавидин-XL665 и антитело против фосфорилированной S6K (Thr389)-антимышиный IgG-криптат. В это время излучение света возбуждения индуцирует передачу резонансной энергии флуоресценции от возбужденного криптата к XL665, вызывая флуоресценцию при 665 нм. Используя данный принцип, определяли активность mTOR киназы. В присутствии ингибитора ингибируется фосфорилирование субстратного пептида и ингибируется связывание вышеуказанного комплекса с субстратным пептидом. В результате передача резонансной энергии флуоресценции не происходит и флуоресценция при 665 нм ослабляется.
(1) Получение образцов и ферментативная реакция
His tag вводили в N-терминальный конец 1362-2549 аминокислотной части на C-терминальной стороне человеческой mTOR и получали клеточную линию, так чтобы mTOR с His tag постоянно экспрессировалась в HEK293 клетке. Получали клеточный лизат из полученной HEK293 клетки, которая постоянно экспрессировала mTOR с His tag (1362C), и получали неочищенный продукт mTOR с His tag (1362C) обычным методом с использованием His tag.
Затем получали раствор mTOR фермента, который содержал вышеуказанный фермент mTOR с His tag (1362C) и 8 мкг/мл биотинилированного пептида (Биотин-Ahx-KKANQVFLGFTYVAPSVLESVKE-амид [Sigma]), а также 50 мМ HEPES (pH 7,5), 20 мМ MnCl2, 1 мг/мл БСА, подходящее количество смеси с ингибитором протеазы (Complete EDTA free, Roche Ltd.), 100 нг/мл каликулина A и 4 мкг/мл кантаридина в качестве других компонентов.
Тестируемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) и серийно разводили 20 мкМ ATP раствором (50 мМ HEPES (pH 7,5), 20 мкМ ATP) с получением концентраций, требуемых для испытания. В каждую лунку 384-луночного малообъемного белого планшета производства Greiner Bio-One Co., Ltd вносили 5 мкл полученного раствора соединения.
В указанную лунку, содержащую тестируемое соединение, добавляли 5 мкл раствора mTOR фермента и полученную смесь оставляли стоять в течение 3 часов при комнатной температуре, чтобы проходила ферментативная реакция.
Такую же процедуру осуществляли, используя раствор, полученный растворением ДМСО в 20 мкМ ATP растворе, в качестве положительного контроля и раствор, полученный растворением ДМСО в 50 мМ HEPES буфере (pH 7,5) в качестве отрицательного контроля.
(2) Детектирование ферментативной реакции
После ферментативной реакции вносили 5 мкл каждого из растворов: европиевый раствор (раствор, полученный растворением комплекса антимышиный IgG-криптат [SCETI Medical Labo K.K.] и антитело против фосфорилирования S6K [Thr389] [Cell Signaling Technology Inc.] в 50 мМ HEPES [pH 7,5], 100 мМ EDTA и 1,5 мг/мл БСА) и XL665 раствор (раствор, полученный растворением Streptavidin-XL 665 [SCETI Medical Labo K.K.] в 50 мМ HEPES [pH 7,5], 100 мМ EDTA, 0,8 M KF и 1,5 мг/мл БСА), в указанном порядке и смешивали и полученную смесь оставляли стоять в течение ночи при 4°C. На следующий день смесь возвращали к комнатной температуре и затем облучали 337-нм светом возбуждения и измеряли флуоресценцию при 620 и 665 нм с помощью RUBYstar (BMG LABTECH JAPAN Ltd.).
Используя отношение, вычисленное по измеренным значениям, вычисляли mTOR ингибирующую активность (%) в качестве показателя ферментной активности. В данном случае отношение вычисляли по следующей формуле (1).
Отношение = 10000 × флуоресценция при 665 нм/флуоресценция при 620 нм (1)
mTOR фермент ингибирующую активность (%) вычисляли по следующей формуле (2).
mTOR фермент ингибирующая активность (%) = 100×[(P-S)/(P-N)] (2)
P: Отношение в лунке положительного контроля
N: Отношение в лунке отрицательного контроля
S: Отношение в лунке, содержавшей тестируемое соединение
Кроме того, создавали оптимальную кривую, используя концентрации серийно разведенных растворов тестируемого соединения и ингибирующую mTOR фермент активность (%) при каждой концентрации, чтобы получить концентрацию, показывающую 50% ингибирование в виде IC50 значения ингибирующей mTOR фермент активности.
Значения IC50 в отношении mTOR соединений примеров 8-9, 11, 57, 60, 62-71, 75-76, 79, 83, 85, 96, 98, 101-102, 105-113, 115-117, 120, 122-127, 130 и 134 были ниже чем 10 нМ и соединений примеров 1-3, 5, 10, 13-14, 38, 49, 51, 53, 56, 58-59, 61, 77, 80-82, 84, 86-87, 89-95, 97, 99-100, 103-104, 114, 119, 129 и 131-132 были 10 нМ или выше и ниже чем 30 нМ, а соединений примеров 4, 16, 19-20, 23, 25, 27, 30-31, 39, 41-42, 45-46, 50, 52, 54-55 и 88 были 30 нМ или выше и ниже чем 100 нМ и соединений примеров 6, 7, 15, 17, 18, 24, 26, 28, 29, 34, 36, 37, 40, 43, 47, 48 и 128 были 100 нМ или выше и ниже чем 500 нМ и соединений примеров 21, 22, 32, 33, 35, 44, 72 и 73 были 500 нМ или выше.
Пример 3 испытаний. Испытание тестируемого соединения in vitro: Тест на ингибирование клеточного роста
После обработки линии выращенных раковых клеток тестируемым соединением в течение заданного периода проводили тест на ингибирование клеточного роста подсчетом живых клеток по методу с использованием 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолийбромида (MTT).
Человеческую линию AN3CA клеток внутриматочного рака, человеческую линию IGROV1 клеток рака яичника и человеческую линию HT29 раковых клеток толстой кишки высевали в 96-луночный планшет в количестве 5000, 1000 и 5000 клеток, соответственно, на лунку. На следующий день после посева добавляли тестируемое соединение, имеющее заданную концентрацию, и продолжали культивирование при 37°C в 5% CO2 в течение 3 суток. В последний день культивирования добавляли реакционный раствор MTT и полученную смесь подвергали реагированию в течение 4 часов с образованием формазана дегидрогеназами, содержащимися в живых клетках. Затем питательный бульон удаляли, добавляли ДМСО, чтобы солюбилизировать формазан, и определяли количество полученного формазана, измеряя оптическую плотность при 540 нм с использованием микропланшетного ридера.
Поскольку уже были подтверждены взаимосвязи между количеством полученного формазана и подсчитанным количеством живых клеток, коэффициент клеточного роста вычисляли по следующей формуле.
Коэффициент клеточного роста (T/C%) после внесения тестируемого соединения = 100×[(B-C)/(А-C)]
A: Оптическая плотность в лунке, не содержавшей тестируемое соединение (последний день культивирования)
B: Оптическая плотность в лунке, содержавшей тестируемое соединение (последний день культивирования)
C: Оптическая плотность в лунке непосредственно перед внесением тестируемого соединения (следующий день после высевания клеток)
Кроме того, получали коэффициент клеточного роста при каждой концентрации серийно разведенных растворов тестируемого соединения и получали концентрацию тестируемого соединения, дающую в результате 50% коэффициент роста, в виде значения GI50 из двух концентраций, включая 50%-ную, и выбирали коэффициенты роста.
Соединения примеров 1-43, 45-73, 75-77, 79-117, 119-120 и 122-134 в данном применении проявляли антиклеточный эффект против человеческой линии AN3CA клеток внутриматочного рака, человеческой линии IGROV1 клеток рака яичника и человеческой линии HT29 раковых клеток толстой кишки при концентрациях 5 мкМ или ниже.
Пример 4 испытаний. Испытание тестируемых соединений in vivo: Испытание на ингибирование Akt и S6 фосфорилирования в ксенотрансплантате
Часть опухоли получали из опухолевой массы человеческой линии AN3CA клеток внутриматочного рака, образованной у самки голой мыши в виде трансплантированной опухоли, и путем подкожной трансплантации полученной части опухоли самке голой мыши получали модель ксенотрансплантата. Тестируемое соединение вводили перорально с заданной концентрацией. Через заданный период анестезированную мышь обескровливали до смерти и выделяли опухолевую массу. Опухолевую массу измельчали, используя лизисный буфер, содержащий ингибиторы протеаз и дефосфорилирующие ферменты (Cell Signaling Technology, Inc.), и супернатант отделяли центрифугированием с получением экстракта опухоли. Измеряли белковое содержание опухолевого экстракта с помощью набора DC Protein Assay Kit (Bio-Rad Laboratories, Inc.) и анализировали условия фосфорилирования Akt (треонин 308) и S6 (серин 235 и 236) обычным методом вестерн-блоттинга, используя экстракты опухоли, содержащие такое же количество белка. Первичным антителом и вторичным антителом, используемыми для детектирования каждой молекулы, были кроличье антитело к фосфо-Akt(T308) и HRP-меченое козье антитело к кроличьему IgG или мышиное антитело к фосфо-S6(S235/236) и HRP-меченое овечье антитело к мышиному IgG.
Определяли количественно интенсивность сигнала, детектируемую с помощью анализатора изображения Typhoon 9400 (GE Healthcare) и вычисляли коэффициент ингибирования фосфорилирования (%) по следующей формуле.
Активность ингибирования Фосфорилирования (%) Akt и S6 после обработки и тестируемым соединением = 100 - 100 × (B / A)
A: Интенсивность сигнала, полученного от фосфорилированного белка в опухолевой массе, выделенной из мыши, необработанной тестируемым соединением
B: Интенсивность сигнала, полученного от фосфорилированного белка в опухолевой массе, выделенной из мыши, обработанной тестируемым соединением
Соединения примеров 3, 6, 8, 60-61, 63, 68-71, 75-77, 79, 81-90, 92-93, 95-96, 100-104, 106-116, 131-133 в данном применении проявили более чем 60% ингибирование Akt фосфорилирования при дозе 10 мг/кг через 6 ч после введения дозы в ксенотрансплантат.
Соединения примеров 53-54, 57, 62, 64-67, 80, 97-99, 105, 117, 119, 128, 130, 134 в данном применении проявили более чем 30%-60% ингибирование Akt фосфорилирования при дозе 10 мг/кг через 6 ч после введения дозы в ксенотрансплантат.
Соединения примеров 3, 8, 57, 60-65, 68-71, 75-77, 79-86, 90, 92-93, 96, 98, 100-116, 119, 130-134 в данном применении проявили более чем 90% ингибирование S6 фосфорилирования при дозе 10 мг/кг через 6 ч после введения дозы в ксенотрансплантат.
Соединения примеров 66-67, 88-89, 95, 97, 117, 129 в данном применении проявили более чем 70%-90% ингибирование S6 фосфорилирования при дозе 10 мг/кг через 6 ч после введения дозы в ксенотрансплантат.
Пример 5 испытаний. Испытание тестируемого соединения in vivo: Анализ противоопухолевого эффекта с использованием мышиной модели подкожной трансплантации
Часть опухоли получали из опухолевой массы человеческой линии AN3CA клеток внутриматочного рака, образованной у самки голой мыши в виде трансплантированной опухоли, и путем подкожной трансплантации указанной части опухоли самке голой мыши получали модель ксенотрансплантата. Для выполнения анализа мышей с опухолью, которые имели определенный объем опухоли (длинный диаметр×короткий диаметр×короткий диаметр/2) 80-200 мм3 были разделены так, чтобы не было значительной разницы в оцененном объеме опухоли и массе тела по сравнению с группой отрицательного контроля. Тестируемое соединение вводили перорально с заданной дозой в течение 8 последующих суток. На следующий день после дня последнего введения мышей с опухолью анестезировали и обескровливали до смерти и всю опухоль выделяли, чтобы измерить вес опухоли (соединения примеров 1, 3, 6, 8, 11, 12 и 14). Кроме того, в качестве подобного испытания тестируемое соединение вводили перорально в течение 5 последующих суток, животных забивали в последний день введения и измеряли вес опухоли (соединения примеров 60, 63, 75, 77, 79, 89, 92, 107, 108, 109, 110 и 127).
Во всех испытаниях противоопухолевый эффект вычисляли по следующей формуле.
{1 - (вес опухоли в группе, обработанной соединением/вес опухоли в группе отрицательного контроля)} × 100
Результаты показаны в таблице 19.
(мг/кг/сутки)
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПУРИНОВЫЕ И 7-ДЕАЗАПУРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2011 |
|
RU2606514C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГУАНИДИНА | 2016 |
|
RU2733951C2 |
| ПРОИЗВОДНОЕ ПИРАЗОЛА, ПРИГОДНОЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА РI3К | 2016 |
|
RU2710549C2 |
| ПИРИМИДИЛИНДОЛИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2008 |
|
RU2464269C2 |
| ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИНГИБИТОРЫ JAK | 2012 |
|
RU2632870C2 |
| ПУРИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ ДЕЛЬТА ЧЕЛОВЕКА | 2013 |
|
RU2661896C2 |
| ЗАМЕЩЕННОЕ ПИРИДИНОВОЕ СОЕДИНЕНИЕ | 2011 |
|
RU2572606C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ | 1996 |
|
RU2170734C2 |
| БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ SUV39H2 | 2016 |
|
RU2729187C1 |
| ПУРИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЧЕЛОВЕЧЕСКОЙ ФОСФАТИДИЛИНОЗИТ 3-КИНАЗЫ ДЕЛЬТА | 2013 |
|
RU2658006C2 |
Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к новым производным морфолинопурина общей формулы (1a) или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 и R2 каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу или атом водорода, R3a и R3b каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать три заместителя, выбранных из следующей далее группы A, или атом водорода, R4 представляет собой C1-C6 алкильную группу или атом водорода, Ra представляет собой группу, представленную формулой -Y-R5, где Y представляет собой одинарную связь или C1-C6 алкиленовую группу, R5 представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один, два или три заместителя, выбранных из следующей далее группы A, тетрагидрофуранильную группу, пирролидинильную группу, которая содержит один заместитель, выбранный из следующей далее группы D, и Rb и Rc каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая содержит один заместитель, выбранный из следующей далее группы E, или атом водорода, или Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, образуют 5-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая представляет собой пиперазин, морфолин, пирролидин, пиперидин, гомопиперазин, которая может содержать один, два или три заместителя, выбранных из следующей далее группы E; группа A: атом галогена, гидроксигруппа, С3-С8 циклоалкильная группа и оксогруппа; группа D: C1-C6 алкилсульфонильная группа; и группа E: гидроксигруппа, формильная группа, C1-C6 алкильная группа, которая может содержать один заместитель, выбранный из указанной группы A, диC1-C6 алкиламиногруппа, C1-C6 алкилсульфониламиногруппа, C1-C6 алкилсульфонил C1-C6 алкиламиногруппа, C1-C6 алкилсульфониламино C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкилкарбонильная группа, которая может содержать один заместитель, выбранный из указанной группы A, C1-C6 алкилсульфонильная группа, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильная группа, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильная группа, которая может содержать один заместитель, выбранный из указанной группы A, диC1-C6 алкиламинокарбонильная группа, фенилсульфонильная группа и гетероарил C1-C6 алкилкарбонильная группа, где гетероарил представляет собой имидазолил. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, ингибитору фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K), ингибитору мишени рапамицина млекопитающего (mTOR) на основе соединения формулы (1a), способу лечения рака и применению соединения формулы (1a). Технический результат: получены новые производные морфолинопурина, обладающие полезными биологическими свойствами. 7 н. и 35 з.п. ф-лы, 19 табл., 138 пр.
1. Соединение, представленное общей формулой (1a), или его фармацевтически приемлемая соль:
где R1 и R2 каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу или атом водорода,
R3a и R3b каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать три заместителя, выбранных из следующей далее группы A, или атом водорода,
R4 представляет собой C1-C6 алкильную группу или атом водорода,
Ra представляет собой группу, представленную формулой -Y-R5, где
Y представляет собой одинарную связь или C1-C6 алкиленовую группу,
R5 представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один, два или три заместителя, выбранных из следующей далее группы A, тетрагидрофуранильную группу, пирролидинильную группу, которая содержит один заместитель, выбранный из следующей далее группы D, и
Rb и Rc каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая содержит один заместитель, выбранный из следующей далее группы E, или атом водорода, или Rb и Rc, вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, образуют 5-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая представляет собой пиперазин, морфолин, пирролидин, пиперидин, гомопиперазин, которая может содержать один, два или три заместителя, выбранных из следующей далее группы E;
группа A: атом галогена, гидроксигруппа, С3-С8 циклоалкильная группа и оксогруппа;
группа D: C1-C6 алкилсульфонильная группа; и
группа E: гидроксигруппа, формильная группа, C1-C6 алкильная группа, которая может содержать один заместитель, выбранный из указанной группы A, диC1-C6 алкиламиногруппа, C1-C6 алкилсульфониламиногруппа, C1-C6 алкилсульфонил C1-C6 алкиламиногруппа, C1-C6 алкилсульфониламино C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкилкарбонильная группа, которая может содержать один заместитель, выбранный из указанной группы A, C1-C6 алкилсульфонильная группа, C1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильная группа, диC1-C6 алкиламино C1-C6 алкилкарбонильная группа, которая может содержать один заместитель, выбранный из указанной группы A, диC1-C6 алкиламинокарбонильная группа, фенилсульфонильная группа и гетероарил C1-C6 алкилкарбонильная группа, где гетероарил представляет собой имидазолил.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3a и R3b каждый независимо представляет собой C1-C6 алкильную группу, галоген C1-C6 алкильную группу или атом водорода.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 представляют собой комбинацию из C1-C6 алкильной группы и атома водорода или оба представляют собой атом водорода.
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ra представляет собой любую формулу, выбранную из следующих формул Ra1-Ra5 и Ra7-Ra10:
где, в формуле Ra5, R6 представляет собой -SO2R8, где R8 представляет собой C1-C6 алкильную группу, и, в формуле Ra8, R9a представляет собой С3-С8 циклоалкильную группу.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где, когда Rb и Rc, вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, образует 5-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один, два или три заместителя, выбранных из группы E, фрагмент, образующий 5-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, представляет собой пирролидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо или пиперидиновое кольцо.
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rb, Rc или группа, образованная Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, представляет собой любую формулу, выбранную из следующих формул Rbc1-Rbc5, Rbc8-Rbc14, Rbc16-Rbc30, Rbc35, Rbc37-Rbc56, Rbc59, Rbc60, Rb75-Rbc80:
где, в формулах Rbc46, Rbc59, Rbc60 R9a представляет собой С3-C8 циклоалкильную группу или гетероарильную группу, где гетероарил представляет собой имидазолил.
7. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 и R2 представляют собой комбинацию из C1-C6 алкильной группы и атома водорода или оба представляют собой атом водорода.
8. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R4 представляет собой C1-C6 алкильную группу или атом водорода.
9. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Ra представляет собой любую формулу, выбранную из следующих формул Ra1-Ra5 и Ra7-Ra10:
где, в формуле Ra5, R6 представляет собой -SO2R8, где R8 представляет собой C1-C6 алкильную группу, и, в формуле Ra8, R9a представляет собой С3-С8 циклоалкильную группу.
10. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где, когда Rb и Rc, вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, образуют 5-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, которая может содержать один, два или три заместителя, выбранных из группы E, фрагмент, образующий 5-7-членную алициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, представляет собой пирролидиновое кольцо, морфолиновое кольцо, пиперазиновое кольцо или пиперидиновое кольцо.
11. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где Rb, Rc или группа, образованная Rb и Rc вместе с атомом азота, к которому Rb и Rc присоединены, представляет собой любую формулу, выбранную из следующих формул Rbc1-Rbc5, Rbc8-Rbc14, Rbc16-Rbc30, Rbc35, Rbc37-Rbc56, Rbc59, Rbc60, Rb75-Rbc80:
где, в формулах Rbc46, Rbc59 и Rbc60 R9a представляет собой C3-C8 циклоалкильную группу или гетероарильную группу, где гетероарильная группа представляет собой имидазолил.
12. Соединение по п.1, представленное общей формулой (1b) или его фармацевтически приемлемая соль:
где R12 представляет собой метальную группу или водород,
R13 представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая может содержать один-три атома галогена, или C3-C8 циклоалкильную группу,
R14 представляет собой любую формулу, выбранную из следующих формул:
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.12, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
14. Соединение по п.12, представленное следующей формулой:
15. Соединение по п.12, представленное следующей формулой:
16. Соединение по п.12, представленное следующей формулой:
17. Соединение по п.12, представленное следующей формулой:
18. Соединение по п.12, представленное следующей формулой:
19. Соединение по п.12, представленное следующей формулой:
20. Соединение по п.12, представленное следующей формулой:
21. Метансульфонат соединения по п.12, представленного следующей формулой:
22. Метансульфонат соединения по п.12, представленного следующей формулой:
23. Метансульфонат соединения по п.12, представленного следующей формулой:
24. Метансульфонат соединения по п.12, представленного следующей формулой:
25. Сульфат соединения по п.12, представленного следующей формулой:
26. Сульфат соединения по п.12, представленного следующей формулой:
27. Фармацевтическая композиция, обладающая PI3K и/или mTOR ингибирующей активностью, содержащая соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
28. Ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K), содержащий соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль.
29. Ингибитор мишени рапамицина млекопитающего (mTOR), содержащий соединение по любому из пп.1-20 или фармацевтически приемлемую его соль.
30. Ингибитор фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K) и мишени рапамицина млекопитающего (mTOR), содержащий соединение по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемую соль.
31. Способ лечения опухоли, включающий введение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли.
32. Способ лечения опухоли по п.31, где опухоль выбрана из следующей группы: опухоль головного мозга, рак яичника, рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак желудочно-кишечного тракта, рак предстательной железы, внутриматочный рак и меланома.
33. Способ лечения опухоли по п.31, где опухоль имеет мутацию(ии) PTEN (гомолога фосфата и тензина).
34. Способ лечения опухоли по п.31, где опухоль имеет сверхэкспрессию PI3K (фосфатидилинозитол 3-киназы).
35. Способ лечения опухоли по п.31, где опухоль имеет мутацию(ии) PI3K (фосфатидилинозитол 3-киназы).
36. Способ лечения опухоли по п.31, где опухоль имеет активированный уровень фосфорилирования Akt.
37. Применение соединения по любому из пп.1-20 или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения опухоли.
38. Применение по п.37, где опухоль выбрана из следующей группы: опухоль головного мозга, рак яичника, рак легкого, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак желудочно-кишечного тракта, рак предстательной железы, внутриматочный рак и меланома.
39. Применение по п.37, где опухоль имеет мутацию(и) PTEN (гомолога фосфата и тензина).
40. Применение по п.37, где опухоль имеет сверхэкспрессию PI3K (фосфатидилинозитол 3-киназы).
41. Применение по п.37, где опухоль имеет мутацию(ии) PI3K (фосфатидилинозитол 3-киназы).
42. Применение по п.37, где опухоль имеет активированный уровень фосфорилирования Akt.
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| Станок для изготовления деревянных ниточных катушек из цилиндрических, снабженных осевым отверстием, заготовок | 1923 |
|
SU2008A1 |
| Трубчатое перо с резервуаром для чернил | 1927 |
|
SU8176A1 |
