Перекрестная ссылка на родственные заявки
Эта непредварительная заявка, поданная в соответствии с 37 CFR § 1,53(b), заявляет приоритет в соответствии с 35 USC §119(e) предварительной заявки США, серийный № 60/873422, поданной 7 декабря 2006 года, которая включена посредством ссылки во всей полноте.
Область изобретения
Настоящее изобретение, в основном, относится к соединениям, обладающим противораковой активностью и, более конкретно, к соединениям, которые ингибируют активность PI3 киназы. Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток млекопитающего или соответствующих патологических состояний.
Предпосылки изобретения
Фосфатидилинозитол (далее сокращенно указан как "PI") является одним из ряда фосфолипидов, обнаруженных в клеточных мембранах. В последние годы стало понятно, что PI играет важную роль в межклеточной сигнальной трансдукции. Передача клеточного сигнала через 3'-фосфорилированные фосфоинозитиды участвует в различных клеточных процессах, например, злокачественном преобразовании, передаче сигнала фактора роста, воспалении и иммунитете (Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274:8347-8350). Фермент, ответственный за генерирование этих фосфорилированных сигнальных продуктов, фосфатидилинозитол 3-киназа (также указана как PI 3-киназа или PI3K), изначально был идентифицирован как активность, связанная с вирусными онкопротеинами и тирозинкиназами рецептора фактора роста, которые фосфорилируют фосфатидилинозитол (PI) и его фосфорилированные производные по 3'-гидроксилу кольца инозитола (Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-60).
Фосфоинозитид 3-киназы (PI3K) представляют собой липидные киназы, которые фосфорилируют липиды по 3-гидроксильному остатку кольца инозитола (Whitman et al (1988) Nature, 332:664). 3-Фосфорилированные фосфолипиды (PIP3), образованные PI3-киназами, действуют как вторичные мессенджеры, осуществляя рекрутинг киназ липидсвязывающими доменами (включая области гомологии плекстрина (PH)), например, как Akt и фосфоинозитид-зависимая киназа-1 (PDK1). Связывание Akt с мембранными PIP3 вызывает транслокацию Akt к плазменной мембране, приводя Akt в контакт с PDK1, который является ответственным за активацию Akt. Опухоль-супрессорная фосфатаза, PTEN, дефосфорилирует PIP3 и поэтому действует как отрицательный регулятор активации Akt. PB-киназы Akt и PDK1 играют важную роль в регуляции многих клеточных процессов, включая регуляцию клеточного цикла, пролиферации, выживания, апоптоз и подвижность и являются важными компонентами молекулярных механизмов заболеваний, таких как рак, диабет и иммунное воспаление (Vivanco et al (2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al (1998) Cancer 83:41).
Основной изоформой PI3-киназы в раковых заболеваниях является PI3-киназа Класса I, p1 10 α (альфа) (US 5824492; US 5846824; US 6274327). Другие изоформы участвуют в сердечно-сосудистых и иммуно-воспалительных заболеваниях (Workman P (2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press).
Путь PI3 киназа/Akt/PTEN является привлекательной мишенью для разработки противораковых лекарственных средств, поскольку можно ожидать, что такие средства будут ингибировать пролиферацию, обращать подавление апоптоза и преодолевать резистентность к цитотоксическим средствам в раковых клетках. Были сообщения об ингибиторах PI3 киназы (Yaguchi et al (2006) Jour, of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; US 6703414; WO 97/15658; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070).
Некоторые тиенопиримидиновые соединения обладают активностью связывания с p110 альфа, ингибирования PI3 киназы и ингибируют рост раковых клеток (WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/122410; WO 2007/127183; WO 2007/127175; US Ser. No. 11/789423, "PHARMACEUTICAL COMPOUNDS", Chuckowree et al, дата подачи 24 апреля 2007; предварительная заявка США № 60/873448, "PHOSPHOINISITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE", Bayliss et al, дата подачи 7 декабря 2006; предварительная заявка США № 60/977257, "PHOSPHOINISITIDE 3-KINASE INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE", Bayliss et al, дата подачи 3 октября 2007).
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение, в основном, относится к 2-моноциклическим гетероарильным, 4-морфолино-замещенным тиенопиримидиновым и фуранопиримидиновым соединениям, обладающим противораковой активностью, и, более конкретно, активностью ингибирования PI3 киназы. Некоторые гиперпролиферативные расстройства характеризуются модуляцией функции PI3 киназы, например, посредством мутации или сверхэкспрессии белков. Соответственно, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения гиперпролиферативных расстройств, таких как рак. Соединения могут ингибировть рост опухоли у млекопитающих и могут быть полезными для лечения людей, являющихся раковыми пациентами.
Настоящее изобретение также относится к способам применения соединений для in vitro, in situ и in vivo диагностики или лечения клеток, организма или соответствующих патологических состояний у млекопитающего.
Более конкретно, один аспект настоящего изобретения обеспечивает 2-моноциклические гетероарильные, 4-морфолинозамещенные тиенопиримидиновые (X=S) и фуранопиримидиновые (X=O) соединения формул Ia и Ib:
и формул Ic и Id:
и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли. Группы R1, R2, R3 и mor имеют значения, определенные в настоящей заявке.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую тиенопиримидиновое или фуранопиримидиновое соединение формулы Ia-d и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать одно или несколько дополнительных терапевтических средств, выбранных из таких как антипролиферативные средства, противовоспалительные средства, иммуномодулирующие средства, нейротропные факторы, средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, средства для лечения заболевания печени, противовирусные средства, средства для лечения гематологических расстройств, средства для лечения диабета и средства для лечения расстройств, связанных с иммунодефицитом.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способы ингибирования активности PI3 киназы, включающие контактирование PI3 киназы с эффективным ингибирующим количеством соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способы профилактики или лечения заболевания или расстройства, модулируемого PI3 киназами, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства. Примеры таких заболеваний, состояний и расстройств включают, но не ограничиваются этим, гиперпролиферативные расстройства (например, рак, включая меланому и другие раковые заболевания кожи), нейродегенерацию, гипертрофию сердца, боль, мигрень, нейротравматические заболевания, удар, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, фиброзно-кистозную дегенерацию, вирусные заболевания, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические расстройства, воспаление, неврологические расстройства, гормоно-зависимые заболевания, состояния, связанные с трансплантацией органов, расстройства, связанные с иммунодефицитом, расстройства, связанные с деструкцией кости, гиперпролиферативные расстройства, инфекционные заболевания, состояния, связанные с клеточной гибелью, тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, хронический миелогенный лейкоз (C МЛ), заболевание печени, патологические иммунные состояния, включающие T-клеточную активацию, и расстройства ЦНС.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает способы профилактики или лечения гиперпролиферативного расстройства, включающие введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, отдельно или в сочетании с одним или несколькими дополнительными соединениями, обладающими антигиперпролиферативными свойствами.
В следующем аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ применения соединения по настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, модулируемого PI3 киназой, у млекопитающего.
Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой применение соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания или состояния, модулируемого PI3 киназой, у млекопитающего.
Другой аспект настоящего изобретения включает наборы, включающие соединение формулы Ia-d или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, контейнер и необязательно вкладыш в упаковку или этикетку, указывающие лечение.
Другой аспект настоящего изобретения включает способы получения, способы разделения и способы очистки соединений формулы Ia-d.
Другой аспект настоящего изобретения включает новые промежуточные соединения, полезные для получения соединений Формулы Ia-d.
Дополнительные преимущества и новые характерные признаки настоящего изобретения частью изложены в описании, которое представлено ниже, а частью должны быть очевидны специалистам в данной области при изучении представленного ниже описания изобретения или будут понятны при осуществении на практике настоящего изобретения. Преимущества настоящего изобретения могут быть реализованы, и их можно получить посредством инструментов, комбинаций, композиций и способов, конкретно описанных в прилагаемой формуле изобретения.
Подробное описание иллюстративных вариантов воплощения
Далее подробно описаны некоторые варианты воплощения настоящего изобретения, примеры которых проиллюстрированы представленными вместе с ними структурами и формулами. Хотя настоящее изобретение описывается в связи с определенными вариантами воплощения, должно быть понятно, что настоящее изобретение не ограничено этими вариантами воплощения. Наоборот, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем настоящего изобретения, как определено формулой изобретения. Специалистам в данной области должны быть известны многие способы и вещества, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящей заявке, которые можно использовать при осуществлении на практике настоящего изобретения. Настоящее изобретение никоим образом не ограничивается описанными способами и материалами. В случае, если один или несколько из включенных литературных источников, патентов и подобных материалов отличается от настоящей заявки или противоречит ей, включая, но не ограничиваясь этим, определения терминов, использование терминов, описанные технические приемы или т.п., преимущество имеет настоящая заявка.
Определения
Термин "алкил", как он используется в настоящей заявке, относится к насыщенному линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, включающему от одного до двенадцати атомов углерода (C1-C12), при этом алкильный радикал, необязательно, может быть независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными ниже. В другом варианте воплощения, алкильный радикал включает от одного до восьми атомов углерода (C1-C8) или от одного до шести атомов углерода (C1-C6). Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются этим, метил (Me, -CH3), этил (Et, -CH2CH3), 1-пропил (n-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (i-Pr, изопропил, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (i-Bu, изобутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (t-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-гептил, 1-октил и подобные.
Термин "алкенил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, включающему от двух до восьми атомов углерода (C2-C8), с, по меньшей мере, одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной, sp2 двойной связью, при этом алкенильный радикал, необязательно, может быть независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке, и включает радикалы, имеющие "цис" и "транс" ориентации или, альтернативно, "E" и "Z" ориентации. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этиленил или винил (-CH=CH2), аллил (-CH2CH=CH2) и подобные.
Термин "алкинил" относится к линейному или разветвленному одновалентному углеводородному радикалу, включающему от двух до восьми атомов углерода (C2-C8), с, по меньшей мере, одним участком ненасыщенности, т.е. углерод-углеродной, sp тройной связью, при этом алкинильный радикал, необязательно, может быть независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке. Примеры включают, но не ограничиваются этим, этинил (-C≡CH), пропинил (пропаргил, -CH2C≡CH) и подобные.
Термины "карбоцикл", "карбоциклил", "карбоциклическое кольцо" и "циклоалкил" относятся к одновалентному неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, содержащему от 3 до 12 атомов углерода (C3-C12), в качестве моноциклического кольца, или от 7 до 12 атомов углерода в качестве бициклического кольца. Бициклические карбоциклы, содержащие от 7 до 12 атомов, могут быть расположены, например, в виде бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] системы, а бициклические карбоциклы, содержащие 9 или 10 атомов в кольце, быть расположены в виде бицикло [5,6] или [6,6] системы или в виде связанных мостиком систем, таких как бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,2]октан и бицикло[3,2,2]нонан. Примеры моноциклических карбоциклов включают, но не ограничиваются этим, циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил и подобные.
"Арил" означает одновалентный ароматический углеводородный радикал, включающий 6-20 атомов углерода (C6-C20), образованный путем удаления одного атома водорода у отдельного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Некоторые арильные группы представлены в иллюстративных структурах как "Ar". Арил включает бициклические радикалы, включающие ароматическое кольцо, конденсированное с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим кольцом. Типичные арильные группы включают, но не ограничиваются этим, радикалы, образованные из бензола (фенил), замещенные бензолы, нафталин, антрацен, бифенил, инденил, инданил, 1,2-дигидронафталин, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и подобные. Арильные группы, необязательно, являются замещенными независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке.
Термины "гетероцикл," "гетероциклил" и "гетероциклическое кольцо" используются взаимозаменяемо в настоящей заявке и относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (т.е. содержащему одну или несколько двойных и/или тройных связей в кольце) карбоциклическому радикалу, включающему от 3 до 20 атомов в кольце, в котором, по меньшей мере, один атом кольца является гетероатомом, выбранным из азота, кислорода, фосфора и серы, при этом остальные атомы кольца представляют собой C, где один или несколько атомов кольца, необязательно, независимо замещен одним или несколькими заместителями, описанными ниже. Гетероцикл может представлять собой моноцикл, содержащий от 3 до 7 членов кольца (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), или бицикл, содержащий от 7 до 10 членов кольца (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, O, P и S), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), конкретно, в главах 1, 3, 4, 6, 7 and 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 to present), конкретно, в томах 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Гетероциклил" также включает радикалы, где гетероциклильные радикалы являются конденсированными с насыщенным, частично ненасыщенным кольцом или ароматическим карбоциклическим или гетероциклическим кольцом. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются этим, пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3,1,0]гексанил, 3-азабицикло[4,1,0]гептанил, азабицикло[2,2,2]гексанил, 3H-индолил хинолизинил и н-пиридил мочевины. Спирофрагменты также включены в объем этого определения. Примеры гетероциклических групп, где 2 атома углерода кольца замещены группами оксо (=О), являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклильные группы в настоящей заявке, необязательно, являются замещенными независимо одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке.
Термин "гетероарил" относится к одновалентному ароматическому радикалу, состоящему из 5-, 6- или 7-членных колец, и включает конденсированные кольцевые системы (по меньшей мере, одна из которых является ароматической), состоящие из 5-20 атомов, содержащие один или несколько гетероатомов, независимо, выбраннных из азота, кислорода и серы. Примеры гетероарильных групп включают пиридинил (включая, например, 2- гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Гетероарильные группы, необязательно, являются независимо замещенными одним или несколькими заместителями, описанными в настоящей заявке.
Гетероциклические или гетероарильные группы могут быть связаны по углероду (углеродсвязанные) или азоту (азотсвязанные), где это возможно. В качестве примера, а не ограничения, углеродсвязанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 2, 3, 4, 5 или 6 пиридина, положении 3, 4, 5 или 6 пиридазина, положении 2, 4, 5 или 6 пиримидина, положении 2, 3, 5 или 6 пиразина, положении 2, 3, 4 или 5 фурана, тетрагидрофурана, тиофурана, тиофена, пиррола или тетрагидропиррола, положении 2, 4 или 5 оксазола, имидазола или тиазола, положении 3, 4 или 5 изоксазола, пиразола или изотиазола, положении 2 или 3 азиридина, положении 2, 3 или 4 азетидина, положении 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолина или положении 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолина.
В качестве примера, а не ограничения, азотсвязанные гетероциклы или гетероарилы связаны в положении 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1H-индазола, положении 2 изоиндола или изоиндолина, положении 4 морфолина и положении 9 карбазола или β-карболина.
Термин "моноциклический гетероарил" относится к пяти- или шестичленному, незамещенному или замещенному, моноциклическому гетероарильному радикалу, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатомов кольца, независимо выбранных из N, O и S. Моноциклический гетероарил может быть присоединен к C-2 положению пиримидинового кольца, в соответствии с Формулами Ia-d, по любому атому углерода (углеродсвязанный) или азота (азотсвязанный) моноциклической гетероарильной группы R3. Моноциклические гетероарильные радикалы включают, но не ограничиваются этим: 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, 3-изоксазолил, 4-изоксазолил, 5-изоксазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 2-пирролил, 3-пирролил, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 2-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил, 2-пиразинил, 2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил, 2-фуранил, 3-фуранил, 2-тиенил, 3-тиенил, 3-триазолил, 1-триазолил, 5-тетразолил, 1-тетразолил и 2-тетразолил. Моноциклические гетероарилы, необязательно, являются замещеннными независимо одним или несколькими заместителями, описаными в настоящей заявке.
Термины "лечить" и "лечение" относятся как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам, где у объекта необходимо предотвратить или замедлить (уменьшить) нежелательное физиологическое изменение или расстройство, такое как развитие или распространение рака. Для целей настоящего изобретения благоприятные или желательные клинические результаты включают, но не ограничиваются этим, облегчение симптомов, уменьшение распространения заболевания, стабилизированное (т.е. без ухудшения) состояние заболевания, отсрочку или замедление прогрессирования заболевания, облегчение или ослабление состояния заболевания и ремиссию (частичную или полную), независимо от того являются ли они определяемыми или нет. "Лечение" также может означать продление периода выживания по сравнению с ожидаемым выживанием без лечения. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают тех, у которых уже наблюдается состояние или расстройства, а также тех, которые предрасположены к такому состоянию или расстройству, или тех, у которых такое состояние или расстройство необходимо предотвратить.
Фраза "терапевтически эфективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) уменьшает, облегчает или устраняет один или несколько симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства или (iii) предотвращает или замедляет возникновение одного или нескольких симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанного в настоящей заявке. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать количество раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. замедлять в некоторой степени и, предпочтительно, останавливать) метастазы опухоли; ингибировать, в некоторой степени, рост опухоли; и/или облегчать, в некоторой степени, один или несколько симптомов, связанных с раком. В той степени, в которой лекарственное средство может предотвращать рост и/или убивать существующие раковые клетки, оно может быть цитостатическим и/или цитотоксическим. Для терапии рака эффективность можно измерить, например, путем оценки времени прогрессирования заболевания (TTP) и/или определения скорости ответа (RR).
Термины "рак" и "раковый" относятся к физиологическому состоянию млекопитающих или описывают его, где такое состояние типично характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. "Опухоль" включает одну или несколько раковых клеток. Примеры рака включают, но не ограничиваются этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз или лимфоидные злокачественные заболевания. Более конкретные примеры таких раковых заболеваний включают сквамозно-клеточный рак (например, эпителиальный сквамозно-клеточный рак), рак легкого, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого ("NSCLC"), аденокарциному легкого и сквамозную карциному легкого, рак брюшной полости, гепатоцеллюлярный рак, желудочный рак или рак желудка, включая желудочно-кишечный рак, рак поджелудочной железы, глиобластому, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, рак прямой кишки, колоректальный рак, карциному эндометрия или матки, карциному слюнной железы, рак почки или почечный рак, рак предстательной железы, рак вульвы, рак щитовидной железы, гепатическую карциному, анальную карциному, карциному полового члена, а также рак головы и шеи.
"Химиотерапевтическое средство" представляет собой химическое соединение, полезное для лечения рака. Примеры химиотерапевтических средств включают эрлотиниб (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), бортезомиб (VELCADE®, Millennium Pharm.), фулвестрант (FASLODEX®, AstraZeneca), сунитиб (SUTENT®, Pfizer/Sugen), летрозол (FEMARA®, Novartis), иматиниб мезилат (GLEEVEC®, Novartis), финасунат (VATALANIB®, Novartis), оксалиплатин (ELOXATIN®, Sanofi), 5-FU (5-фторурацил), лейковорин, Рапамицин (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Лапатиниб (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), Лонафарниб (SCH 66336), сорафениб (NEXAVAR, Bayer Labs) и гефитиниб (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, алкилирующие средства, такие как тиотепа и CYTOXAN® циклосфосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметиломеламин; ацетогенины (в частности, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (включая его синтетические аналоги адоцелезин, карцелезин и бицелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги, KW-2189 и CB1-TM1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктин; спонгистатин; азотные ипритные средства, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, меклоретамин, меклоретамин оксид гидрохлорид, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урацилиприт; нитрозомочевинные средства, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимнустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности, калихеамицин гамма 1I и калихеамицин омега I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); динемицин, включая динемицин A; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатин хромофор и соответствующие антибиотические хромофоры на основе хромопротеина энедиина), аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицинис, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMICIN® (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин и деоксидоксорубицин), эпирубицин, эсорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, порфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлиридин, эноцитабин, флоксиридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолон пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; антиадренергические средства, такие как аминоглутетимид, митотан, трилостан; средство, пополняющее запасы фолиевой кислоты, такое как фрониловая кислота; ацеглатон; альдофосфамид гликозид; аминолевулиновую кислоту; енилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдаткаксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиниум ацетат; эпотилон; этоглуцид; галлий нитрат; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; мейтанзиноиды, такие как мейтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраерин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лосоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; PSK® полисахаридный комплекс (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (в частности, T-2 токсин, веррацурин A, роридин A и ангвидин); уретан; виндесин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, TAXOL® (паклитаксел; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (без кремофора), композиции паклитаксела в форме наночастиц, разработанные на основе альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) и TAXOTERE® (доцетаксел, доксетаксел; Sanofi-Aventis); хлорамбуцил; GEMZAR® (гемцитабин); 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; NAVELBINE® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; капецитабин (XELODA®); ибандронат; CPT-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; и фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеуказанных средств.
Также в определение "химиотерапевтическое средство" включены: (i) анти-гормональные средства, действие которых направлено на регулирование или ингибирование действия гормонов на опухоли, такие как антиэстрогены и селективные модуляторы рецепторов эстрогена (SERMs), включая, например, тамоксифен (включая NOLVADEX®; тамоксифен цитрат), ралоксифен, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, триоксифен, кеоксифен, LY117018, онапристон и FARESTON® (торемифин цитрат); (ii) ингибиторы ароматазы, которые ингибируют фермент ароматазу, который регулирует продукцию эстрогена в надпочечниках, такие как, например, 4(5)-имидазолы, аминоглутетимид, MEGASE® (мегестрол ацетат), AROMASIN® (эксеместан; Pfizer), форместание, фадрозол, RIVISOR® (ворозол), FEMARA® (летрозол; Novartis) и ARIMIDEX® (анастрозол; AstraZeneca); (iii) антиандрогены, такие как флутамид, нилутамид, бикалутамид, леупролид и госерелин; а также троксацитабин (нуклеозидный цитозиновый аналог 1,3-диоксолана); (iv) ингибиторы протеинкиназы; (v) ингибиторы липидной киназы; (vi) антисмысловые олигонуклеотиды, в частности, те, которые ингибируют экспрессию генов в сигнальных путях, задействованных в аберрантной клеточной пролиферации, такие как, например, PKC-альфа, Ralf и H-Ras; (vii) рибозимы, такие как ингибиторы экспрессии VEGF (например, ANGIOZYME®) и ингибиторы экспрессии HER2; (viii) вакцины, такие как вакцины для генной терапии, например, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® и VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; ингибитор топоизомеразы 1, такой как LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) антиангиогенные средства, такие как бевацизумаб (AVASTIN®, Genentech); и (x) фармацевтически приемлемые соли, кислоты и производные любого из вышеуказанных средств.
Термин "пролекарство", как он используется в настоящей заявке, относится к предшественнику или производной форме соединения по настоящему изобретению, которая может быть менее цитотоксической для клеток по сравнению с исходным соединением или лекарственным средством, и которая способна ферментативно или гидролитически активироваться или преобразовываться в более активную исходную форму. См., например, Wilman, "Prodrugs in Cancer Chemotherapy" Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986) и Stella et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery," Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985). Пролекарства по настоящему изобретению включают, но не ограничиваются этим, фосфатсодержащие пролекарства, тиофосфатсодержащие пролекарства, сульфатсодержащие пролекарства, пептидсодержащие пролекарства, D-аминокислота-модифицированные пролекарства, гликозилированные пролекарства, β-лактамсодержащие пролекарства, необязательно замещенные феноксиацетамидсодержащие пролекарства, необязательно замещенные фенилацетамидсодержащие пролекарства, 5-фторцитозин и другие 5-фторуридиновые пролекарства, которые могут быть преобразованы в более активную цитотоксическую свободную форму лекарственного средства. Примеры цитотоксических лекарственных средств, которые могут быть дериватизированы в форму пролекарства для использования в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются этим, соединения по настоящему изобретению и химиотерапевтические средства, такие как описаны выше.
"Метаболит" представляет собой продукт, образованный в результате метаболизма в организме, определенного соединения или его соли. Метаболиты соединений могут быть идентифицированы методами, известными из уровня техники, и их активность можно определить при помощи испытаний, таких как испытания, описанные в настоящей заявке. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. вводимого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений по настоящему изобретению, включая соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения по настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта.
"Липосома" представляет собой небольшую везикулу, образованную из различных типов липидов, фосфолипидов и/или поверхностно-активных веществ, которая является полезной для доставки лекарственного средства (такого как ингибиторы PI3 киназы, раскрываемые в настоящей заявке, и, необязательно, химиотерапевтического средства) млекопитающему. Компоненты липосомы обычно расположены в два слоя, аналогично расположению липидов биологических мембран.
Термин "вкладыш в упаковку" относится к инструкциям, которые обычно включают в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировках, введении, противопоказаниях и/или предупреждения, касающиеся применения таких терапевтических продуктов.
Термин "хиральный" относится к молекулам, которые обладают тем свойством, что их зеркальное отображение не налагается друг на друга, тогда как термин "ахиральный" относится к молекулам, которые налагаются на их зеркальное отображение.
Термин "стереоизомеры" относится к соединениям, которые имеют идентичный химический состав, но отличаются по расположению атомов или групп в пространстве.
"Диастереомер" относится к стереоизомеру с двумя или более центрами хиральности, и молекулы которого не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры имеют разные физические свойства, например, точки плавления, точки кипения, спектральные свойства и реакционную способоность. Смеси диастереомеров можно разделить с использованием высокоэффективных аналитических процедур разделения, таких как электрофорез и хроматография.
"Энантиомеры" относятся к двум стереоизомерам соединения, которые не являются налагаемым зеркальным отображением друг друга.
Стереохимические определения и преобразования, используемые в настоящей заявке, как правило, соответствуют тем, которые описаны S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; и Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994. Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры, и поэтому существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы D и L или R и S используют для указания абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального центра(центров). Префиксы d и l или (+) и (-) используются для указания направления вращения плоскополяризованного света соединением, при этом (-) или l означают, что соединение является левовращающим. Соединение, перед которым указан символ (+) или d, является правовращающим. Для данной химической структуры, эти стереоизомеры являются индентичными, за исключение того, что они являются зеркальным отображением друг друга. Конкретный стереоизомер также может быть указан как энантиомер, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь 50:50 энантиомеров указана как рацемическая смесь, или рацемат, которая имеет место в случаях отсутствия какой-либо стереоселективности или стереоспецифичности в химической реакции или способе. Термины "рацемическая смесь" и "рацемат" относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных видов, лишенных оптической активности.
Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам с разной энергией, которые являются взаимопреобразуемыми через низкий энергетический барьер. Например, таутомеры по протону (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения через перемещение протона, например, как кетоенольная и иминенаминная изомеризации. Таутомеры по валентности включают взаимопревращения путем реорганизации некоторых из связывающих электронов.
Фраза "фармацевтически приемлемая соль", как она используется в настоящей заявке, относится к фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим солям соединения по настоящему изобретению. Примеры солей включают, но не ограничиваются этим, сульфатные, цитратные, ацетатные, оксалатные, хлоридные, бромидные, иодидные, нитратные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, изоникотинатные, лактатные, салицилатные, кислые цитратные, тартратные, олеатные, таннатные, пантотенатные, битартратные, аскорбатные, сукцинатные, малеатные, гентизинатные, фумаратные, глюконатные, глюкуронатные, сахаратные, формиатные, бензоатные, глутаматные, метансульфонатные "мезилат"ные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные (т.е. 1,1'-метилен-бис(2-гидрокси-3-нафтоатные)) соли. Фармацевтически приемлемая соль может означать включение другой молекулы, такой как ацетатный ион, сукцинатный ион или другой противоион. Противоион может представлять собой любую органическую или неорганическую группу, которая стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль может содержать один заряженный атом в своей структуре. В случае, когда несколько заряженных атомов являются частью фармацевтически приемлемой соли, может быть несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.
Если соединение по настоящему изобретению представляет собой основание, желательную фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, известным из уровня техники, например, путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и подобные, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пирувиновая кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидиловая кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или подобные.
Если соединение по настоящему изобретению представляет собой кислоту, желательную фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, например, путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочно-земельного металла или подобными. Иллюстративные примеры подходящих солей включают, но не ограничиваются этим, органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов и циклических аминов, таких как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Фраза "фармацевтически приемлемый" указывает, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсилогически, с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или млекопитающим, которого ими лечат.
"Сольват" относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по настоящему изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают, но не ограничиваются этим, воду, изопропанол, этанол, метанол, DMSO, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин "гидрат" относится к комплексу, где молекула растворителя представляет собой воду.
Термин "защитная группа" относится к заместителю, который обычно используют для блокирования или защиты конкретной функциональной группы при взаимодействии других функциональных групп в соединении. Например, "аминозащитная группа" представляет собой заместитель, присоединенный к аминогруппе, который блокирует или защищает функциональные аминогруппы в соединении. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBZ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Подобным образом, "гидроксизащитная группа" относится к заместителю гидроксигруппы, который блокирует или защищает функциональную гидроксигруппу. Подходящие защитные группы включают ацетил и силил. "Карбоксизащитная группа" относится к заместителю карбоксигруппы, который блокирует или защищает функциональную карбоксигруппу. Традиционные карбоксизащитные группы включают фенилсульфонилэтил, цианоэтил, 2-(триметилсилил)этил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, 2-(п-толуолсульфонил)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил, 2-(дифенилфосфино)-этил, нитроэтил и подобные. Общее описание защитных групп и их использование см. в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Термины "соединение по настоящему изобретению" и "соединения по настоящему изобретению" и "соединения формулы Ia-d" включают соединения формул Ia-d и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.
Термин "млекопитающее" включает, но не ограничивается этим, человека, мышей, крыс, морских свинок, обезьян, собак, кошек, лошадей, коров, свиней и овец.
Соединения-ингибиторы PI3 киназы
Настоящее изобретение обеспечивает 4-морфолино-тиенопиримидиновые и фуранопиримидиновые соединения и включающие их фармацевтические композиции, которые являются потенциально полезными для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых PI3 киназами. Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает соединения формул Ia и Ib.
и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли, где:
X представляет собой O или S;
R1 выбран из H, F, Cl, Br, I, -C(C1-C6 алкил)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, C3-C12 карбоциклила, C2-C20 гетероциклила, C6-C20 арила или C1-C20 гетероарила;
R2 выбран из H, F, Cl, Br, I, C6-C20 арила, C1-C20 гетероарила и C1-C6 алкила;
R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, выбранную из пиридила, изоксазолила, имидазолила, пиразолила, пирролила, тиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, фуранила, тиенила, триазолила, тетразолила, где моноциклическая гетероарильная группа, необязательно, является замещенной одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, C1-C12 алкила и (C1-C12 алкил)-OR10;
R10, R11 и R12 независимо представляют собой H, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, C3-C12 карбоциклил, C2-C20 гетероциклил, C6-C20 арил или C1-C20 гетероарил,
или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно образуют C3-C20 гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных атомов в кольце, выбранных из N, O или S, где указанное гетероциклическое кольцо, необязательно, является замещенным одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, (CH2)nOR10, NR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=O)R10, NR12C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, C3-C12 карбоциклила, C2-C20 гетероциклила, C6-C20 арила и C1-C20 гетероарил; а
R14 и R15 независимо выбраны из H, C1-C12 алкила или -(CH2)n-арила,
или R14 и R15 вместе с атомами, с которым они связаны, образуют насыщенное или частично ненасыщенное C3-C12 карбоциклическое кольцо,
где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил, необязательно, являются замещенными одной или несколькими группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, необязательно замещенного C1-C12 алкила, необязательно замещенного C2-C8 алкенила, необязательно замещенного C2-C8 алкинила, необязательно замещенного C3-C12 карбоциклила, необязательно замещенного C2-C20 гетероциклила, необязательно замещенного C6-C20 арила и необязательно замещенного C1-C20 гетероарила;
Y представляет собой O, S или NR12;
m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n имеет значение 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
t имеет значение 2, 3, 4, 5 или 6.
Настоящее изобретение также обеспечивает соединения формул Ic и Id:
и их стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты и фармацевтически приемлемые соли, где:
X представляет собой O или S;
R1 выбран из H, F, Cl, Br, I, -C(C1-C6 алкил)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, C3-C12 карбоциклила, C2-C20 гетероциклила, C6-C20 арила или C1-C20 гетероарила;
R2 выбран из H, F, Cl, Br, I, C6-C20 арила, C1-C20 гетероарила, C1-C6 алкила, C2-C8 алкенила и C2-C8 алкинила;
R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, выбранную из пиридила, изоксазолила, имидазолила, пиразолила, пирролила, тиазолила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, оксазолила, фуранила, тиенила, триазолила, тетразолила, где моноциклическая гетероарильная группа, необязательно, является замещенной одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11, C1-C12 алкила и (C1-C12 алкил)-OR10;
R10, R11 и R12 независимо представляют собой H, C1-C12 алкил, C2-C8 алкенил, C2-C8 алкинил, C3-C12 карбоциклил, C2-C20 гетероциклил, C6-C20 арил или C1-C20 гетероарил,
или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно образуют C3-C20 гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или несколько дополнительных атомов кольца, выбранных из N, O или S, где указанное гетероциклическое кольцо, необязательно, является замещенным одной или несколькими группами, независимо выбранными из оксо, (CH2)mOR10, (CH2)mNR10R11, CF3, F, Cl, Br, I, SO2R10, C(=O)R10, NR12C(=Y)R11, C(=Y)NR10R11, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, C3-C12 карбоциклила, C2-C20 гетероциклила, C6-C20 арила и C1-C20 гетероарила;
R14 и R15 независимо выбраны из H, C1-C12 алкила или -(CH2)n-арила,
или R14 и R15 вместе с атомами, с которым они связаны, образуют насыщенное или частично ненасыщенное C3-C12 карбоциклическое кольцо,
mor представляет собой группу морфолина, необязательно замещенную одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -C(C1-C6 алкил)2NR10R11, -(CR14R15)tNR10R11, -C(R14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -CH(OR10)R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nS(O)2R10, -(CR14R15)nS(O)2NR10R11, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -C(=Y)NR12OR10, -C(=O)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NO2, -NHR12, -NR12C(=Y)R11, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12S(O)2R10, -NR12SO2NR10R11, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, C1-C12 алкила, C2-C8 алкенила, C2-C8 алкинила, C3-C12 карбоциклила, C2-C20 гетероциклила, C6-C20 арила и C1-C20 гетероарила; или где C3-C12 карбоциклил, C2-C20 гетероциклил, C6-C20 арил или C1-C20 гетероарил является замещенным по вицинальным атомам углерода морфолина и образует конденсированный бициклический морфолинил;
где указанный алкил, алкенил, алкинил, карбоциклил, гетероциклил, арил и гетероарил, необязательно, являются замещенными одной или несколькими группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, -CN, CF3, -NO2, оксо, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nC(=Y)OR10, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -(CR14R15)nR10, -(CR14R15)nSO2R10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12C(=Y)OR11, -NR12C(=Y)NR10R11, -NR12SO2R10, =NR12, OR10, -OC(=Y)R10, -OC(=Y)OR10, -OC(=Y)NR10R11, -OS(O)2(OR10), -OP(=Y)(OR10)(OR11), -OP(OR10)(OR11), SR10, -S(O)R10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, -S(O)(OR10), -S(O)2(OR10), -SC(=Y)R10, -SC(=Y)OR10, -SC(=Y)NR10R11, необязательно замещенного C1-C12 алкила, необязательно замещенного C2-C8 алкенила, необязательно замещенного C2-C8 алкинила, необязательно замещенного C3-C12 карбоциклила, необязательно замещенного C2-C20 гетероциклила, необязательно замещенного C6-C20 арила и необязательно замещенного C1-C20 гетероарила;
Y представляет собой O, S или NR12;
m имеет значение 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
n имеет значение 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и
t имеет значение 2, 3, 4, 5 или 6.
Соединения формулы Ia-d являются региоизомерами, т.е. отличаются по расположению атома X в тиенопиримидиновой (X = сера) или фуранопиримидиновой (X = кислород) кольцевой системе. Исходные молекулы соединений формулы Ia-d представляют собой:
Соединения по настоящему изобретению, таким образом, включают как региоизомеры каждого из 4-морфолинотиенопиримидиновых и 4-морфолинофуранопиримидиновых соединений, так и замещенные формы, описанные в настоящей заявке при помощи R1, R2 и R3:
В некоторых вариантах воплощения, mor выбран из структур:
где волнистая линия указывает присоединение к 4-положению пиримидинового кольца.
В некоторых вариантах воплощения, R1 представляет собой необязательно замещенный фенил, где фенил замещен одной или несколькими группами, выбранными из N-метилкарбоксамида, изопропилсульфониламино, метилсульфонила, 2-гидрокси-2-метилпропанамида, 2-гидроксипропанамида, 2-метоксиацетамида, (пропан-2-ол)сульфонила, 2-амино-2-метилпропанамида, 2-аминоацетамида, 2-гидроксиацетамида, метилсульфониламино, 2-(диметиламино)ацетамида, амино, ацетиламино, карбоксамида, (4-метилсульфонилпиперазино)-1-метила, (4-метилпиперазино)-1-метила, гидроксиметила и метокси.
В некоторых вариантах воплощения, R1 представляет собой необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный тиазолил, необязательно замещенный изоксазолил, необязательно замещенный оксадиазолил или необязательно замещенный пиримидил.
В некоторых вариантах воплощения, R1 представляет собой -CH(CH3)NR10R11, -C(CH3)2NR10R11, -C(R14R15)NR12C(=O)R10, -C(R14R15)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR10R11 или -C(R14R15)OR10.
В некоторых вариантах воплощения, R2 представляет собой H или CH3.
В некоторых вариантах воплощения, R3 выбран из структур:
где моноциклическая гетероарильная группа, необязательно, является замещенной одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -C(=O)OR10, -(=O)NR10R11 и C1-C12 алкила.
В некоторых вариантах воплощения, R3 выбран из структур:
где моноциклическая гетероарильная группа, необязательно, является замещенной одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, -NR10R11, -OR10, -C(O)R10, -NR10C(O)R11, -N(C(O)R11)2, -NR10C(O)NR10R11, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11 и C1-C12 алкила.
В некоторых вариантах воплощения, R3 выбран из структур:
В некоторых вариантах воплощения, моноциклическая гетероарильная группа замещена одной или несколькими группами, выбранными из F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -OH, -OCH3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -CHO, -CH2OH, -C(=О)NHCH3, -C(=O)NH2 и -CH3.
Соединения формул Ia-d по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры, и поэтому существуют в различных стереоизомерных формах. Предполагается, что стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь этим, диастереомеры, энантиомеры и атропизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения.
Кроме того, настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры и изомеры положения. Например, если соединение формулы Ia-d включает двойную связь или конденсированное кольцо, цис- и транс- формы, а также их смеси включены в объем настоящего изобретения. В объем настоящего изобретения включены также как отдельные изомеры положения, так и смеси изомеров положения.
В структурах, представленных в настоящей заявке, когда стереохимия какого-либо конкретного хирального атома не определена, тогда предусматриваются все стереоизомеры и включены как соединения по настоящему изобретению. Когда стереохимия указана заштрихованным конусом или прерывистой линией, представляя конкретную конфигурацию, тогда этот стереоизомер указан и определен таким образом.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и подобные растворители, и предполагается, что настоящее изобретение охватывает как сольватированные, так и несольватированные формы.
Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в различных таутомерных формах, и все такие формы включены в объем настоящего изобретения. Термин "таутомер" или "таутомерная форма" относится к структурным изомерам с разной энергией, которые являются взаимопреобразуемыми через низкий энергетический барьер. Например, таутомеры по протону (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения через перемещение протона, например, как кето-енольная и имин-енаминная изомеризации. Таутомеры по валентности включают взаимопревращения путем реорганизации некоторых из связывающих электронов.
Настоящее изобретение также охватывает изотопно меченные соединения по настоящему изобретению, которые идентичны соединениям, указанным в настоящей заявке, но отличаются тем, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Все изотопы любого конкретного описанного атома или элемента охватываются соединениями по настоящему изобретению, а также их применение. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и иода, такие как 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15О, 17О, 18О, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I. Некоторые изотопно меченные соединения по настоящему изобретению (например, соединения, меченные 3H и 14C) являются полезными в анализах дистрибуции соединения и/или тканевого субстрата. Изотопы трития (3H) и углерода-14 (14C) являются полезными из-за простоты их получения и детекции. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, так как дейтерий (т.е. 2H), может дать некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности (например, увеличенный период полураспада in vivo или потребности в меньших дозах), и, таким образом, могут быть предпочтительными в некоторых обстоятельствах. Позитрон испускающие изотопы, такие как 15О, 13N, 11C и 18F, являются полезными для исследований методом позитрон-эмиссионной томографии (PET) для анализа заполненности субстрата рецептором. Изотопно меченные соединения по настоящему изобретению, как правило, можно получить, следуя процедурам, аналогичным тем, которые раскрыты на Схемах и/или в примерах в настоящей заявке ниже, путем замещения изотопно меченным реагентом реагента, который не является меченным изотопом.
Получение соединений формулы Ia-d
Тиенопиримидиновые и фуранопиримидиновые соединения формулы Ia-d можно синтезировать с использованием путей синтеза, которые включают способы, аналогичные тем, которые хорошо известны в химии, в частности, в свете описания, содержащегося в настоящей заявке. Исходные вещества, в основном, доступны из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) или могут быть легко получены с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области (например, могут быть получены способами, в общем виде описанными в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Recagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N. Y. (1967-1999 ed.) или Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включая дополнения (также доступные через the Beilstein online database).
В некоторых вариантах воплощения, соединения формулы Ia-d могут быть легко получены с использованием процедур, хорошо известных для получения тиофенов, фуранов, пиримидинов (US 6608053; US 6492383; US 6232320; US 6187777; US 3763156; US 3661908; US 3475429; US 5075305; US 2003/220365; GB 1393161; WO 93/13664;); и других гетероциклов, которые описаны в: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katritzky and Rees, Pergamon Press, 1984.
Соединения формулы Ia-d можно получить отдельно или в виде библиотеки соединений, включающей, по меньшей мере, 2, например от 5 до 1000 соединений, или от 10 до 100 соединений. Библиотеки соединений формулы Ia-d можно получить путем комбинаторного подхода 'расщепление и смешивание' или путем нескольких параллельных синтезов с использованием химии в фазе раствора, либо в твердой фазе, применяя процедуры, известные специалистам в данной области. Таким образом, в соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения, обеспечивается библиотека соединений, включающая, по меньшей мере, 2 соединения или их фармацевтически приемлемые соли.
В иллюстративных целях, Схемы 1-7 представляют общие способы получения соединений по настоящему изобретению, а также ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание отдельных стадий реакций см. в разделе “Примеры” ниже. Специалисту в данной области должно быть понятно, что можно использовать другие пути синтеза для получения соединений по настоящему изобретению. Хотя конкретные исходные вещества и реагенты указаны на Схемах и обсуждаются ниже, их можно легко заменить другими исходными веществами и реагентами с получением различных производных и/или реакционных условий. Кроме того, многие соединения, полученные способами, описанными ниже, могут быть далее модифицированы в свете настоящего раскрытия с использованием традиционных химических приемов, хорошо известных специалистам в данной области.
При получении соединений формул Ia-d может быть необходима защита отдаленной функциональной группы (например, первичного или вторичного амина) промежуточного соединения. Необходимость в такой защите варьирует в зависимости от природы отдаленной функциональной группы и условий способов получения. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, третбутоксикарбонил (BOC), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость в такой защите может легко определить специалист в данной области. Общее описание защитных групп и их использованием см. в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.
Схема 1
Схема 1 представляет общий способ получения тиенопиримидиновых и фуранопиримидиновых промежуточных соединений 55 и 56 из 2-карбоксиэфирного, 3-аминотиофенового (X=S) и фуранового (X=O), и 2-амино, 3-карбоксиэфиртиофенового (X=S) и фуранового (X=O) реагентов, соответственно 51 и 52, где X представляет собой O или S; Hal представляет собой Cl, Br или I; и R1, R2 и R10 имеют значения, определенные для соединений Формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств.
Схема 2
Схема 2 представляет общий способ селективного замещения 4-галогенида в бис-галогентиенопиримидиновом и 4-морфолинофуранопиримидиновом промежуточных соединениях 57 и 58 морфолином в щелочных условиях в органическом растворителе с получением 2-галоген, 4-морфолино тиенопиримидинового и 4-морфолино фуранопиримидинового соединений 59 и 60 соответственно, где X представляет собой O или S; Hal представляет собой Cl, Br или I; и R1 и R2 имеют значения, определенные для соединений Формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств.
Схема 3
Схема 3 представляет общий способ дериватизации 6-положения 2-галоген, 4-морфолино, 6-водород тиенопиримидинового и 4-морфолино фуранопиримидинового соединений 61 и 62, где R1 представляет собой H. Обработка соединения 61 или 62 литиированным реагентом для удаления протона в положении 6, с последующим добавлением ацилирующего агента R10C(O)Z, где Z представляет собой удаляемую группу, такую как галогенид, NHS сложный эфир, карбоксилат или диалкиламино, дает 2-галоген, 4-морфолино, 6-ацил тиенопиримидиновое и 4-морфолино фуранопиримидиновое соединения 63 и 64, где X представляет собой O или S; Hal представляет собой Cl, Br или I; и R2 и R10 имеют значения, определенные для соединений Формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств. Примером R10C(O)Z для получения 6-формил-соединений (R10=H) является N,N'-диметилформамид (ДМФА).
Схема 4
Схема 4 представляет общий способ сочетания по методу Сузуки 2-галогенпиримидинового промежуточного соединения (65 и 66) с моноциклической гетероарилборонатным кислотным (R15=H) или слоджноэфирным (R15=алкил) реагентом 67 с получением 2-моноциклического гетероарильного (MoHy), 4-морфолинотиенопиримидинового и 4-морфолинофуранопиримидинового соединений (68 и 69) формул Ia-d, где X представляет собой O или S; Hal представляет собой Cl, Br или I; и R1 и R2 имеют значения, определенные для соединений Формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств. Обзор реакций Сузуки см. в: Miyaura et al. (1995) Chem. Rev. 95:2457-2483; Suzuki, A. (1999) J. Organomet. Chem. 576:147-168; Suzuki, A. in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Diederich, F., Stang, P. J., Eds., VCH, Weinheim, DE (1998), pp 49-97. Палладиевый катализатор может быть любым катализатором, который типично используют для реакций перекрестного связывания по методу Сузуки, такой как PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, PdCl2(dppf)-DCM, Pd2(dba)3/Pt-Bu)3 (Owens et al (2003) Bioorganic & Med. Chem. Letters 13:4143-4145; Molander et al (2002) Organic Letters 4(11):1867-1870; US 6448433).
Схема 5
Схема 5 представляет общий способ синтеза алкинов 71, который можно использовать для получения алкинилированных производных соединений 72 и 73. Пропаргиламины 71 можно получить путем взаимодействия пропаргилбромида 70 с амином формулы R10R11NH (где R10 и R11 независимо выбраны из H, алкила, арила и гетероарила, или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо) в присутствии подходящего основания (Cs2CO3 или подобного). Обзор алкиниламинов и соответствующих методов синтеза см. в Booker-Milburn, K.I., Comprehensive Organic Functional Group Transformations (1995), 2:1039-1074; and Viehe, H.G., (1967) Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 6(9):767-778. Алкины 71 затем можно подвергнуть взаимодействию с промежуточныеми соединениями 72 (X2=бром или иод) или 73 (через сочетание по методу Sonogashira) с получением соединений 74 и 75, соответственно, где X представляет собой O или S, и R2 и R3 имеют значения, определенные для соединений Формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств.
Схема 6
Схема 6 представляет общий способ синтеза алкинов 77, которые можно использовать для получения алкинилированных производных соединений 72 и 73. Gem-диалкилпропаргиламины 77 можно получить с использованием способов, описанных Zaragoza et al (2004) J. Med. Chem., 47:2833. В соответствии со Схемой 6, gem-диалкилхлорид 76 (R14 и R15 независимо представляют собой метильную, этильную или другую алкильную группу) можно подвергнуть взаимодействию с амином формулы R10R11NH (где R10 и R11 независимо выбраны из H, алкила, арила и гетероарила, или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо) в присутствии CuCl и подходящего основания (например, TEA или подобного) с получением алкина 77. Алкин 77 можно подвергнуть взаимодействию с промежуточными соединениями 72 или 73 (через сочетание по методу Sonogashira) с получением соединений 78 и 79, соответственно, где X представляет собой O или S, и R2 и R3 имеют значения, определенные для соединений Формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств.
Схема 7
Схема 7 представляет общую схему синтеза алкинов 81, которые можно использовать для получения алкинилированных производных соединений 72 и 73. Бут-3-ин-1-амины 81 (где R14 и R15 независимо представляют собой H, алкил, арил, гетероарил, или R14 и R15 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбоциклическое или гетероциклическое кольцо) можно получить путем взаимодействия алкинов 80 (LG=тозилат или другая удаляемая группа) с амином формулы R10R11NH (где R10 и R11 независимо выбраны из H, алкила, арила и гетероарила, или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическое кольцо) с использованием протокола, описанного Olomucki M. et al (1960) Ann. Chim. 5:845. Алкины 81 затем можно подвергнуть взаимодействию с промежуточными соединениями 72 или 73 (через сочетание по методу Sonogashira), в соответствии с описанием, представленным для Схем 5 и 6, с получением соединений 82 и 83, соответственно, где X представляет собой O или S, и R2 и R3 имеют значения, определенные для соединений Формулы Ia-d, или их предшественников или пролекарств.
Способы разделения
В способах получения соединений по настоящему изобретению может быть выгодным разделение продуктов реакции с отделением их один от другого и/или от исходных веществ. Желательные продукты каждой стадии или ряда стадий разделяют и/или очищают (далее указано как разделение) до желательной степени гомогенности методами, традиционно используемыми в данной области. Типично такие разделения включают мультифазную экстракцию, кристаллизацию из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое количество способов, включая, например: хроматографию с обращенной фазой и нормальной фазой; исключения по размеру; ионообменную; способы и оборудование для жидкостной хроматографии высокого, среднего и низкого давления; аналитической в небольшом масштабе; с моделированным движущимся слоем сорбента (SMB) и препаративную хроматографию в тонких или толстых слоях, а также методы тонкослойной и флэш-хроматографии в небольшом масштабе.
Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранным для связывания или выделения каким-либо иным образом желательного продукта, непрореагировавшего исходного вещества, побочного продукта реакции или подобных веществ. Такие реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионно-обменные среды или подобные. Альтернативно, реагенты могут представлять собой кислоты в случае оснόвных веществ, основания в случае кислотных веществ, связывающие реагенты, такие как антитела, связывающие белки, селективные хелатообразующие агенты, такие как краун эфиры, реагенты для ионной экстракции жидкость/жидкость (LIX) или подобные.
Выбор подходящих способов разделения зависит от природы веществ, присутствующих в каждом случае. Например, температуры кипения и молекулярной массы в дистилляции и сублимации, присутствия или отсутствия полярных функциональных групп в хроматографии, стабильности веществ в кислотной и щелочной среде в мультифазной экстракции и подобных факторов. Специалист в данной области сможет применить метод, который наиболее вероятно обеспечит желательное разделение.
Диастереомерные смеси можно разделить на составляющие их индивидуальные диастереомеры на основании их физических и химических отличий способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как хроматография и/или фракционированная кристаллизация. Энантиомеры можно разделить путем преобразования энантиомерной смеси в диастереомерную смесь посредством взаимодействия с подходящим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид кислоты Mosher), разделения диастереомеров и преобразования (например, путем гидролиза) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Также, некоторые соединения по настоящему изобретению могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы), и они рассматриваются как часть настоящего изобретения. Энантиомеры также можно разделить с использованием хиральной ВЭЖХ колонки.
Отдельный стереоизомер, например, энантиомер, по существу, не содержащий его стереоизомера, можно получить путем разделения рацемической смеси с использованием способа, такого как образование диастереомеров с использованием оптически активных агентов разделения (Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Рацемические смеси хиральных соединений по настоящему изобретению можно разделить и выделить любым подходящим способом, включая: (1) образование ионных диастереомерных солей с использованием хиральных соединений и разделение путем фракционированной кристаллизации или другими способами, (2) образование диастереомерных соединений с использованием хиральных агентов дериватизации, разделение диастереомеров и преобразование в чистые стереоизомеры, и (3) разделение, по существу, чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См.: "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
В условиях способа (1), диастереомерные соли могут быть образованы путем взаимодействия энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-β-фенилэтиламин (амфетамин) и подобных, с асимметрическими соединениями, содержащими кислотные функциональные группы, такими как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Разделение диастереомерных солей можно индуцировать при помощи фракционированной кристаллизации или ионной хроматографии. Для разделения оптических изомеров аминосоединений, добавление хиральной карбоновой или сульфоновой кислоты, такой как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может привести к образованию диастереомерных солей.
Альтернативно, с использованием способа (2) субстрат, подлежащий разделению, подвергают взаимодействию с энантиомером хирального соединения с образованием диастереомерной пары (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Диастереомерные соединения могут быть образованы путем взаимодействия асимметрических соединений с энантиомерно чистыми хиральными агентами дериватизации, такими как ментиловые производные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты включает получение хиральных сложных эфиров, таких как ментиловый сложный эфир, например, (-) ментилхлорформиат, в присутствии основания, или сложного эфира Mosher, α-метокси-α-(трифторметил)фенилацетата (Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165), рацемической смеси и анализа спектра 1H ЯМР на присутствие двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделить и выделить с использованием хроматографии с нормальной или обращенной фазой, следуя способам разделения атропизомерных нафтил-изохинолинов (WO 96/15111). При помощи способа (3) рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделить при помощи хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно получить способами, используемыми для получения других хиральных молекул с асимметрическими атомами углерода, такими как оптическое вращение и круговой дихроизм.
Биологическая оценка
Активность соединения формулы Ia-d в отношении активности PI3 киназы можно определить различными способами непосредственного или опосредованного определения. Некоторые иллюстративные соединения, описанные в настоящей заявке, анализировали на их активность связывания PI3K (Пример 460) и in vitro активность против опухолевых клеток (Пример 461). Активность связывания PI3K наблюдали в диапазоне от менее чем 1 нМ (наномоль) до около 10 мкМ (микромоль). Некоторые примеры соединений по настоящему изобретению имели активность связывания PI3K, выраженную в виде значений ИК50, меньше чем 10 нМ. Некоторые соединения по настоящему изобретению имели значения ИК50, полученные на основании их активности в отношении опухолевых клеток, меньше чем 100 нМ.
Цитотоксическую или цитостатическую активность иллюстративных соединений формулы Ia-d измеряли путем: установления клеточной линии пролиферативной опухоли млекопитающего в клеточной культуральной среде, добавления соединения формулы Ia-d, культивирования клеток в течение периода времени от около 6 часов до около 5 дней; и измерения жизнеспособности клеток (Пример 461). Клеточные in vitro анализы использовали для определения жизнеспособности, т.е. пролиферации (ИК50), цитотоксичности (EC50) и индукции апоптоза (активация каспазы).
In vitro активность иллюстративных соединений формулы Ia-d измеряли при помощи анализа клеточной пролиферации, CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay, коммерчески доступного от Promega Corp., Madison, WI (Пример 461). Этот метод гомогенного анализа основан на рекомбинантной экспрессии Coleoptera luciferase (US 5583024; US 5674713; US 5700670) и определяет количество жизнеспособных клеток в культуре на основании количественного определения присутствующего АТФ, индикатора метаболически активных клеток (Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677). CellTiter-Glo® Анализ осуществляли в 96- или 384-луночном формате, обеспечивая возможность автоматического высокопроизводительного скрининга (HTS) (Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404). Процедура гомогенного анализа включает добавление отдельного реагента (CellTiter-Glo® Реагент) непосредственно к клеткам, культивируемым в сывороточной среде. Промывка клеток, удаление среды и различные стадии пипетирования не требуются. Система обеспесивает детекцию даже 15 клеток/лунка в 384-луночном формате через 10 минут после добавления реагента и смешивания.
Гомогенный формат "добавление-смешивание-измерение" дает в результате клеточный лизис и генерацию сигнала люминисценции пропорционально количеству присутствующего АТФ. Количество АТФ непосредственно пропорционально количеству клеток, присутствующих в культуре. Анализ CellTiter-Glo® обеспечивает генерирование сигнала люминисценции "типа свечения", получаемого в результате реакции люциферазы, которая имеет период полураспада, как правило, больше чем пять часов, в зависимости от типа клеток и используемой среды. Жизнеспособные клетки выражают в единицах относительной люминисценции (RLU). Субстрат, люциферин жука, подвергают окислительному декарбоксилированию с использованием рекомбинантной люциферазы светляков с одновременным превращением АТФ в АМФ и генерацией фотонов. Увеличенный период полураспада устраняет необходимость использования устройств для ввода реагента и обеспечивает гибкость непрерывных или периодических способов обработки нескольких планшетов. Этот анализ клеточной пролиферации можно использовать в различных многолуночных форматах, например, в 96- или 384-луночном формате. Для регистрации данных можно использовать люминометр или устройство для получения изображения, такое как CCD камера. Выход люминисценции представляют в единицах относительной освещенности (RLU), измеренных в течение определенного периода времени.
Антипролиферативные эффекты иллюстративных соединений формулы Ia-d измеряли при помощи анализа CellTiter-Glo® (Пример 461) против нескольких опухолевых клеточных линий, включая PC3, Detroit 562 и MDAMB361.1. Значения EC50 были установлены для испытываемых соединений. In vitro активность в отношении клеток находилась в пределах концентраций от около 100 нМ до около 10 мкМ.
Были измерены некоторые ADME свойства для некоторых иллюстративных соединений с использованием анализов, включающих: проницаемость Caco-2 (Пример 462), клиренс гепатоцитов (Пример 463), ингибирование цитохрома P450 (Пример 464), индукцию цитохрома P450 (Пример 465), связывание белков плазмы (Пример 466) и блокаду hERG каналов (Пример 467).
Иллюстративные соединения формулы Ia-d №№ 101-397 в Таблице 1 и №№ 398-546 в Таблице 2, которые были получены в соответствии со способами по настоящему изобретению, имеют следующие структуры и соответствующие названия (ChemDraw Ultra, Version 9,0,1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA).
фенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
сульфонил)
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
метанон
метанон
метанон
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
этанол
этанол
метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид
этанон
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин
пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид
пиримидин-6-ил)метил)-N-метил-2-(3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)ацетамид
аминосульфонил)
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
фенил)метанол
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
пропан-2-ол
пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
1-ил)метанон
пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
фенил)-4-морфолино-2-(пиридазин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин
этиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
оксиэтиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол
метансульфонамид
метансульфонамид
фенил)метанон
фенил)метанон
фенил)метанол
(морфолино)метанон
фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
этокси)этанол
амино)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
этиламино)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин
Введение соединений формулы Ia-d
Соединения по настоящему изобретению можно вводить любым путем, подходящим для состояния, подлежащего лечению. Подходящие пути включают пероральный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный, интраартериальный, интрадермальный, интратекальный и эпидуральный), чрескожный, ректальный, назальный, местный (включая буккальный и сублингвальный), вагинальный, интраперитонеальный, интрапульмонарный и интраназальный. Для местного иммуносупрессивного лечения, соединения можно вводить внутрь очага поражения, включая перфузионное введение или какой-либо иной способ контактирования трансплантата с ингибитором перед трансплантацией. Должно быть понятно, что предпочтительный путь может варьировать в зависимости, например, от состояния реципиента. Когда соединение вводят перорально, оно может быть сформулировано в виде пилюли, капсулы, таблетки и т.д. с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. Когда соединение вводят парентерально, оно может быть сформулировано с фармацевтически приемлемым парентеральным носителем и в стандартную лекарственную форму для инъекций, как подробно описано ниже.
Доза для лечения человека, который является пациентом, может находиться в пределах от около 10 мг до около 1000 мг соединения формулы Ia-d. Типичная доза может составлять от около 100 мг до около 300 мг соединения. Дозу можно вводить один раз в день (QID), два раза в день (BID) или чаще, в зависимости от фармакокинетических и фармакодинамических свойств, включая абсорбцию, дистрибуцию, метаболизм и экскрецию конкретного соединения. Кроме того, факторы токсичности могут влиять на дозу и режим введения. При пероральном введении, пилюлю, капсулу или таблетку можно принимать ежедневно или реже в течение определенного периода времени. Режим можно повторять в течение нескольких циклов терапии.
Способы лечения с использованием соединений формулы Ia-d
Соединения по настоящему изобретению являются полезными для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, включающих, но не ограничиваясь этим, такие, которые характеризуются чрезмерной экспрессией липидных киназ, например PI3 киназы. Соответственно, другой аспект настоящего изобретения включает способы лечения или профилактики заболеваний или состояний, которые можно лечить или предотвратить путем ингибирования липидных киназ, включая PI3. В одном варианте воплощения способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эфективного количества соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Заболевания и состояния, которые можно лечить в соответствии со способами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, рак, удар, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, болезнь Альцгеймера, фиброзно-кистозную дегенерацию, вирусное заболевание, аутоиммунное заболевание, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические расстройства, воспаление, неврологические расстройства, гормонозависимое заболевание, состояния, связанные с трансплантацией органов, расстройства, связанные с иммунодефицитом, расстройства, связанные с деструкцией кости, пролиферативные расстройства, инфекционное заболевание, состояния, связанные с клеточной гибелью, тромбининдуцированную агрегацию тромбоцитов, хронический миелогенный лейкоз (CМЛ), заболевания печени, патологические иммунные состояния, включающие T-клеточную активацию, и расстройства ЦНС, у пациента. В одном варианте воплощения, человека, являющегося пациентом, лечат соединением формулы Ia-d и фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом или наполнителем, где указанное соединение формулы Ia-d присутствует в таком количестве, которое определяемым образом ингибирует активность PI3 киназы.
Раковые заболевания, которые можно лечить в соответствии со способами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, рак молочной железы, яичников, шейки матки, предстательной железы, яичек, мочеполовых путей, пищевода, гортани, глиобластому, нейробластому, желудка, кожи, кератоакантому, легкого, эпидермоидную карциному, крупноклеточную карциному, немелкоклеточную карциному легкого (NSCLC), мелкоклеточную карциному, аденокарциному легкого, кости, толстой кишки, аденому, поджелудочной железы, аденокарциному, щитовидной железы, фолликулярную карциному, недифференцированную карциному, рапиллярную карциному, семиному, меланому, саркому, карциному мочевого пузфря, карциному печени и желчных протоков, карциному почки, миелоидные расстройства, лимфоидные расстройства, волосистых клеток, буккальной полости и глотки (оральный), губы, языка, полости рта, глотки, тонкого кишечника, толстой-прямой кишки, толстого кишечника, прямой кишки, головного мозга и центральной нервной системы, болезнь Ходжкина и лейкоз.
Сердечно-сосудистые заболевания, которые можно лечить в соответствии со способами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, рестеноз, кардиомегалию, атеросклероз, инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность.
Нейродегенеративные заболевания, которые можно лечить в соответствии со способами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, болезнь Гентингтона и церебральную ишемию, а также нейродегенеративные заболевания, вызванные травматическими повреждениями, глутаматную нейротоксичность и гипоксию.
Воспалительные заболевания, которые можно лечить в соответствии со способами по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются этим, ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит и аллергические реакции замедленного типа.
Другой аспект настоящего изобретения обеспечивает соединение по настоящему изобретению для применения в лечении заболеваний или состояний, описанных в настоящей заявке, у млекопитающего, например, человека, страдающего таким заболеванием или состоянием. Также обеспечивается использование соединения по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения заболеваний и состояний, описанных в настоящей заявке, у теплокровного животного, такого как млекопитающее, например, человек, страдающего таким расстройством.
Фармацевтические композиции
Для применения соединения по настоящему изобретению для терапевтического лечения (включая профилактическое лечение) млекопитающих, включая человека, обычно его формулируют, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой, в фармацевтическую композицию. В соответствии с этим аспектом настоящего изобретения, обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая соединение по настоящему изобретению в ассоциации с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Типичную композицию получают путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и включают такие вещества, как углеводы, воски, растворимые и/или разбухающие в воде полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и подобные вещества. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент зависит от способов применения соединения по настоящему изобретению и его назначения. Растворители, как правило, выбирают на основании тех растворителей, которые специалистам в данной области известны как безопасные (GRAS) для введения млекопитающему. Как правило, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые являются растворимыми в воде или смешиваемыми с водой. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG 400, PEG 300) и т.д. и их смеси. Композиции также могут включать один или несколько буферов, стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, смачивающих веществ, лубрикантов, эмульгаторов, суспендирующих веществ, консервантов, антиоксидантов, веществ, делающих препарат непрозрачным, агентов скольжения, вспомогательных добавок для лучшей обрабатываемости, красителей, подсластителей, ароматизаторов, отдушек и других известных добавок для получения привлекательной на вид формы лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или облегчения изготовления фармацевтического продукта (т.е. лекарственного препарата).
Композиции можно получить с использованием традиционных процедур растворения и смешивания. Например, основное количество лекарственного вещества (т.е. соединения по настоящему изобретению или стабилизированной формы соединения (например, комплекса с циклодекстриновым производным или другим известным комплексобразующим агентом) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или нескольких эксципиентов, описанных выше. Соединение по настоящему изобретению типично формулируют в фармацевтические дозированные формы для обеспечения легко контролируемой дозы лекарственного средства и для обеспечения возможности для пациента следовать предписанному режиму.
Фармацевтическая композиция (или состав) для применения может быть упакована с использованием различных способов упаковки, в зависимости от способа применения для введения лекарственного средства. Как правило, устройство для распределения включает контейнер, содержащий помещенную в него фармацевтическую композицию в подходящей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области и включают такие материалы, как бутыли (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые пакеты, металлические цилиндры и подобные. Контейнер также может включать защитные уплотнительные перегородки, препятствующие неосторожному доступу к содержимому упаковки. Кроме того, контейнер имеет этикетку на внешней поверхности, указывающую содержимое контейнера. Этикетка также может включать соответствующие предупреждения.
Фармацевтические композиции соединений по настоящему изобретению могут быть получены для различных путей и типов введения. Например, соединение формулы Ia-d, имеющее желательную степень чистоты, необязательно, может быть смешано с фармацевтически приемлемыми разбавителями, носителями, эксципиентами или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.), в форме лиофилизированной композиции, тонкодисперсного порошка или водного раствора. Композицию можно получить путем смешивания при температуре окружающей среды, приподходящем pH и при желательной степени чистоты, с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые нетоксичны для реципиентов при применяемых дозах и концентрациях. pH композиции в основном зависит от конкретного применения и концентрации соединения, но может находиться в пределах от около от 3 до около 8. Композиция в ацетатном буфере при pH 5 представляет собой подходящий вариант воплощения.
Соединение по настоящему изобретению для применения в соответствии с настоящим изобретением, предпочтительно, является стерильным. В частности, композиции, предназначенные для in vivo введения, должны быть стерильными. Такую стерилизацию можно легко осуществить путем фильтрования через стерильные мембранные фильтры.
Соединение обычно можно хранить в виде твердой композиции, лиофилизированной композиции или в виде водного раствора.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно формулировать, дозировать и вводить способами, т.е. в количествах, концентрациях, с использованием схем введения, курса введения, носителей и путей введения, которые соответствуют нормальной медицинской практике. Факторы, которые следует учитываеть в связи с этим, включают конкретное расстройство, подлежащее лечению, конкретного млекопитающего, подлежащего лечению, клиническое состояние конкретного пациента, причину расстройства, участок доставки средства, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам. "Терапевтически эфективное количество" соединения, которое вводят, выбирают, исходя из таких соображений, и оно представляет собой минимальное количество, необходимое для предотвращения, облегчения или лечения опосредованных фактором коагуляции расстройств. Такое количество, предпочтительно, находится ниже количества, которое является токсичным для хозяина или делает хозяина существенно более подверженным кровотечению.
В качестве общего предложения, начальное фармацевтически эфективное количество ингибитора, вводимого парентерально, в расчете на дозу должно быть в пределах около 0,01-100 мг/кг, а именно, около 0,1-20 мг/кг массы тела пациента в день, при этом типичные начальные пределы использования соединения составляют 0,3-15 мг/кг/день.
Приемлемые разбавители, носители, эксципиенты и стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов при используемых дозах и концентрациях, и включают буферы, такие как фосфатный, цитратный и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензиламмонийхлорид; гексаметонийхлорид; бензалконийхлорид, бензетонийхлорид; феноловый, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехин; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные (меньше чем около 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатообразующие вещества, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, Zn-белковые комплексы); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (PEG). Активные фармацевтические ингредиенты также могут быть заключены в микрокапсулы, полученные, например, методами коацервации или межфазной полимеризации, например, гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и микрокапсулы из поли-(метилметацилат)а, соответственно, в коллоидных системах доставки лекарственного средства (например, липосомах, альбуминовых микросферах, микроэмульсиях, наночастицах и нанокапсулах) или в макроэмульсиях. Такие методы раскрыты в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
Могут быть получены препараты замедленного высвобождения соединений формулы Ia-d. Подходящие примеры препаратов замедленного высвобождения включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы Ia-d, при этом такие матрицы представлены в виде формованных изделий, например, пленок или микрокапсул. Примеры матриц замедленного высвобождения включают полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) или поливиниловый спирт)), полилактиды (Патент США № 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата, неразлагаемый этилен-винилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (микросферы для инъекций, состоящие из сополимера молочной кислоты-гликолевой кислоты и леупролидацетата) и поли-D-(-)-3-гидроксимасляная кислота.
Композиции включают композиции, подходящие для путей введения, подробно описанные в настоящей заявке. Композиции могут быть удобным образом представлены в единичной дозированной форме, и их можно получить любым способом, хорошо известным в фармацевтике. Способы получения и композиции, как правило, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Такие способы включают стадию приведения активного ингредиента в ассоциацию с носителем, который представляет собой один или несколько необходимых ингредиентов. Как правило, композиции получают путем приведения активного ингредиента в однородную и тесную ассоциацию с жидкими носителями или тонкодисперсными твердыми носителями, или и теми и другими, и затем, если это необходимо, формования продукта.
Композиции соединения формулы Ia-d, подходящие для перорального введения, можно получить в виде дискретных единиц, таких как пилюли, капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество соединения формулы Ia-d.
Прессованные таблетки можно получить путем прессования в подходящей машине активного ингредиента в свободно текучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно-активным или диспергирующим веществом. Формованные таблетки можно получить путем формования в подходящей машине смеси порошкообразного активного ингредиента, смоченного инертным жидким разбавителем. Таблетки, необязательно, могут иметь покрытие или насечку и, необязательно, могут быть сформулированы таким образом, чтобы обеспечивать замедленное или контролируемое высвобождение из них активного ингредиента.
Таблетки, драже, лепешки, водные или масляные суспензии, диспергируемые порошки или гранулы, эмульсии, твердые или мягкие капсулы, например, желатиновые капсулы, сиропы или эликсиры можно получить для перорального применения. Композиции соединений формулы Ia-d, предназначенные для перорального применения, можно получить в соответствии с любым способом, известным из уровня техники для получения фармацевтических композиций, и такие композиции могут содержать одно или несколько веществ, включающих подсластители, отдушки, красители и консерванты, с получением имеющего приятный вкус препарата. Приемлемыми являются таблетки, содержащие активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые являются подходящими для получения таблеток. Такие эксципиенты могут представлять собой, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция или натрия, лактоза, фосфат кальция или натрия; гранулирующие вещества и дезинтегранты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связующие, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; и лубриканты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия или могут иметь покрытие, нанесенное известными способами, включая микроинкапсулирование для замедления разложения и адсорбции в желудочно-кишечном тракте, с получением, таким образом, замедленного действия в течение продолжительного периода времени. Например, можно использовать вещества, замедляющие высвобождение, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или вместе с воском.
Для лечения глаз или других внешних тканей, например, полости рта и кожи, композиции, предпочтительно, наносят в виде мази или крема для местного введения, содержащих активный ингредиент(ы) в количестве, например, от 0,075 до 20% мас./мас. Когда препарат сформулирован в виде мази, активные ингредиенты можно использовать либо с парафиновой, либо смешиваемой с водой основой для мази. Альтернативно, активные ингредиенты могут быть сформулированы в крем с использованием основы для крема масло-в-воде.
Если желательно, водная фаза основы для крема может включать многоатомный спирт, т.е. спирт, содержащий две или более гидроксильные группы, такой как пропиленгликоль, бутан 1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин и полиэтиленгликоль (включая PEG 400) и их смеси. Желательно, когда композиции для местного применения включают соединение, которое усиливает абсорбцию или проникновение активного ингредиента через кожу или другие пораженные участки. Примеры таких усилителей проникновения через кожу включают диметилсульфоксид и соответствующие аналоги.
Масляная фаза эмульсий по настоящему изобретению может быть образована из известных ингредиентов известным способом. Хотя такая фаза может включать только эмульгатор, желательно, когда она включает смесь, по меньшей мере, одного эмульгатора с жиром или маслом, или и жиром и маслом. Предпочтительно, гидрофильный эмульгатор включают вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также предпочтительно, когда включают и масло и жир. Вместе эмульгатор(ы) со стабилизатором(стабилизаторами) или без него составляют так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром составляют так называемую основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу композиций крема. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсии, подходящие для использования в композициях по настоящему изобретению, включают Tween® 60, Span® 80, цетостеариловый спирт, бензиловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и натрия лаурилсульфат.
Водные суспензий соединений формулы Ia-d содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такие эксципиенты включают суспендирующее вещество, такое как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, кроскармелоза, повидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и аравийская камедь, и диспергирующие или смачивающие вещества, такие как природный фосфатид (например, лецитин), продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой (например, полиоксиэтиленстеарат), продукт конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом (например, гептадекаэтиленоксицетанол), продукт конденсации этиленоксида неполным эфиром, полученным из жирной кислоты и гекситолгидрида (например, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат). Водная суспензия также может содержать один или несколько консервантов, таких как этил или н-пропил п-гидроксибензоат, один или несколько красителей, одну или несколько отдушек и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.
Фармацевтические композиции соединений формулы Ia-d могут быть в форме стерильного препарата для инъекций, такого как стерильная водная или масляная суспензия для инъекций. Такая суспензия может быть сформулирована в соответствии со способами, известными из уровня техники, с использованием таких подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, которые были указаны выше. Стерильный препарат для инъекций также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекций в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, такой как раствор в 1,3-бутандиоле, или может быть получен в виде лиофилизированного порошка. Из приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или среды для суспендирования традиционно можно использовать стерильные нелетучие масла. Для этих целей можно использовать любое светлое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, также можно использовать в препаратах для инъекций.
Количество активного ингредиента, которое может быть объединено с веществом носителя для получения единичной дозированной формы, варьирует в зависимости от хозяина, которого лечат, и конкретного пути введения. Например, композиция с рассчитанным по времени высвобождением, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать примерно от 1 до 1000 мг активного вещества, скомпаундированного с подходящим и удобным количеством вещества носителя, которое может варьировать от около от 5 до около 95% от общего количества композиции (мас.:мас.). Фармацевтическая композиция может быть получена для обеспечения легко отмеряемых количеств для введения. Например, водный раствор, предназначенный для внутривенной инфузии, может содержать от около от 3 до 500 мкг активного ингредиента на миллилитр раствора, чтобы можно было обеспечить инфузию подходящего объема со скоростью около 30 мл/час.
Композиции, подходящие для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, вещества, препятствующие размножению бактерий, и растворенные вещества, которые делают композицию изотоничной с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие вещества и загустители.
Композиции, подходящие для местного введения в глаз, также включают глазные капли, где активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности, водном растворителе для активного ингредиента. Активный ингредиент, предпочтительно, присутствует в таких композициях в концентрации около 0,5-20% мас./мас., например, около 0,5-10% мас./мас., например, около 1,5% мас./мас.
Композиции, подходящие для местного введения в полость рта, включают лепешки, включающие активный ингредиент основе, который был придан приятный вкус, обычно представляющей собой сахарозу и аравийскую камедь или трагакант; пастилки, включающие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и средства для полоскания рта, включающие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория с подходящей основой, включающей, например, масло какао или салицилат.
Композиции, подходящие для внутрилегочного или назального введения, имеют размер частиц, например, в пределах от 0,1 до 500 микрон (включая размеры частиц в пределах от 0,1 до 500 микрон с инкрементами, такими как 0,5, 1, 30 микрон, 35 микрон и т.д.), которые вводят путем быстрой ингаляции через носовой проход или путем ингаляции через рот так, чтобы можно было достичь альвеолярных мешочков. Подходящие композиции включают водные или масляные растворы активного ингредиента. Композиции, подходящие для введения в форме аэрозоля или сухого порошка, можно получить в соответствии с традиционными способами, и они могут быть доставлены с другими терапевтическими средствами, такими как соединения, которые до настоящего времени использовали для лечения или профилактики расстройств, описанные ниже.
Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде композиций вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые являются подходящими, как это известно из уровня техники.
Композиции могут быть упакованы в однодозовые или многодозовые контейнеры, например, запаянные ампулы и флаконы, и их можно хранить в виде высушенных замораживанием (лиофилизированных) композиций, требующих только добавления стерильного жидкого носителя для инъекций, например воды, непосредственно перед использованием. Растворы и суспензии для инъекции, которые не были приготовлены заранее, могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток описанного выше типа. Предпочтительные единичные дозированные формы представляют собой такие, которые содержат суточную дозу или дробную единицу суточной дозы, как указано выше в настоящей заявке, или подходящую часть такой дозы, активного ингредиента.
Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает композиции для применения в ветеринарии, включающие, по меньшей мере, один активный ингредиент, определенный выше, вместе с приемлемым в ветеринарии носителем. Приемлемые в ветеринарии носители представляют собой вещества, полезные для целей введения композиции, и могут представлять собой твердые, жидкие или газообразные вещества, которые также являются инертными или приемлемыми для использования в ветеринарии и являются совместимыми с активным ингредиентом. Эти композиции для использования в ветеринарии можно вводить парентерально, перорально или любым другим желательным путем.
Комбинированная терапия
Соединения формул Ia-d можно использовать отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами для лечения заболеваний или расстройств, описанных в настоящей заявке, таких как гиперпролиферативное расстройство (например, рак). В некоторых вариантах воплощения, соединение формулы Ia-d объединяют в фармацевтической комбинированной композиции или схеме лечения, такой как комбинированная терапия, со вторым соединением, которое обладает антигиперпролиферативными свойствами или которое является полезным для лечения гиперпролиферативного расстройства (например, рака). Второе соединение в фармацевтической комбинированной композиции или схеме лечения, предпочтительно, обладает активностью, дополняющей активность соединения формулы Ia-d таким образом, чтобы они не оказывали негативного влияния друг на друга. Является подходящим, когда такие соединения присутствуют в комбинации в количествах, которые являются эфективными для предполагаемого назначения. В одном варианте воплощения, композиция по настоящему изобретению включает соединение формулы Ia-d, или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, в сочетании с химиотерапевтическим средством, таким как средства, описанные в настоящей заявке.
Комбинированную терапию можно вводить в режиме одновременного или последовательного введения. При последовательном введении, комбинацию можно вводить в два или более введений. Комбинированное введение включает совместное введение с использованием отдельных композиций или одной фармацевтической композиции и последовательное введение в любом порядке, где, предпочтительно, должен быть период времени, в течение которого оба (или все) активных средства одновременно проявляют свою биологическую активность.
Подходящие дозы для любого из указанных выше совместно вводимых средств представляют собой такие, которые используют в настоящее время, и они могут быть снижены, благодаря объединенному действию (синергизм) нового представленного средства и других химиотерапевтических средств или лечений.
Комбинированная терапия может обеспечить "синергизм" и быть "синергической", т.е. эффект, достигаемый, при использовании вместе активных ингредиентов, больше, чем сумма эффектов, которые являются результатом использования соединений по отдельности. Синергический эффект может достигаться, когда активные ингредиенты: (1) совместно сформулированы, и их введение или доставку осуществляют одновременно в комбинированной стандартной лекарственной форме; (2) доставку осуществляют поочередно или параллельно в отдельных композициях; или (3) по какой-либо другой схеме. При доставке посредством чередующейся терапии, синергический эффект может достигаться, когда соединения вводят или доставляют последовательно, например, путем разных инъекций в отдельных шприцах, отдельных пилюль или капсул или отдельных инфузий. Как правило, в процессе чередующейся терапии эфективную дозу каждого активного ингредиента вводят последовательно, т.е. поочередно, тогда как при комбинированной терапии эфективные дозы двух или более активных ингредиентов вводят вместе.
В конкретном варианте воплощения противораковой терапии соединение формулы Ia-d или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство можно объединять с другим химиотерапевтическим, гормональным средством или средством на основе антител, таким как средства, описанные в настоящей заявке, а также сочетать с хирургическим лечением и радиационной терапией. Комбинированная терапия в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, включает введение, по меньшей мере, одного соединения формулы Ia-d или его стереоизомера, геометрического изомера, таутомера, сольвата, метаболита или фармацевтически приемлемой соли или пролекарства и использование, по меньшей мере, одного другого способа лечения рака. Количества соединения(соединений) формулы Ia-d и другого фармацевтически активного химиотерапевтического средства(средств) и соответствующее время введения выбирают таким образом, чтобы достигался желательный объединенный терапевтический эффект.
Метаболиты соединений формулы Ia-d
Также в объем настоящего изобретения входят продукты in vivo метаболизма соединений формулы Ia-d, описанные в настоящей заявке. Такие продукты могут быть образованы, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. вводимого соединения. Соответственно, настоящее изобретение включает метаболиты соединений формулы Ia-d, включая соединения, полученные способом, включающим контактирование соединения по настоящему изобретению с млекопитающим в течение периода времени, достаточного для получения его метаболического продукта.
Продукты, являющиеся метаболитами, типично идентифицируют путем получения радиомеченного (например, 14C или 3H) изотопа соединения по настоящему изобретению, его парентерального введения в детектируемой дозе (например, больше чем около 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, оставляя достаточно времени для метаболизма (типично от около 30 секунд до 30 часов) с выделением продуктов его конверсии из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты можно легко выделить, поскольку они являются меченными (другие выделяют с использованием антител, способных связываться с эпитопами, выживающими в метаболите). Структуры метаболитов определяют традиционными способами, например, при помощи МС, ЖХ/МС или ЯМР анализа. Как правило, анализ метаболитов осуществляют таким же образом, как способы исследования метаболизма традиционных лекарственных средств, которые хорошо известны специалистам в данной области. Продукты метаболизма, если только они иным образом не обнаружены in vivo, являются полезными в диагностических анализах для подбора терапевтических доз соединений по настоящему изобретению.
Пролекарства соединений формулы Ia-d
В дополнение к соединениям формул Ia-d настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые пролекарства таких соединения. Пролекарства включают соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно присоединена через амидную или сложноэфирную связь к свободной амино-, гидрокси- или карбоновокислотной группе соединения по настоящему изобретению. Аминокислотные остатки включают, но не ограничиваются этим, 20 природных аминокислот, традиционно обозначаемых трехбуквенными символами, а также включают фосфосерин, фосфотреонин, фосфотирозин, 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, гамма-карбоксиглутамат, гиппуровую кислоту, октагидроиндол-2-карбоновую кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, пеницилламин, орнитин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитрулин, гомоцистеин, гомосерин, метил-аланин, пара-бензоилфенилаланин, фенилглицин, пропаргилглицин, саркозин, метионин сульфон и трет-бутилглицин.
Дополнительные типы пролекарства также охватываются изобретением. Например, свободная карбоксильная группа соединения формулы Ia-d может быть дериватизирована в виде амида или сложного алкилового эфира. В качестве другого примера, соединения по настоящему изобретению, включающие свободные гидроксигруппы, могут быть дериватизированы в виде пролекарств путем преобразования гидроксигруппы в такую группу как, но не ограничиваясь этим, фосфатный сложный эфир, гемисукцинат, диметиламиноацетат или фосфорилоксиметилоксикарбонильная группа, как описано в Advanced Drug Delivery Reviews, (1996) 19:115. Карбаматные пролекарства гидрокси- и аминогрупп также включены, также как и карбонатные пролекарства, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные эфиры гидроксигрупп. Дериватизация гидроксигрупп в виде (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых эфиров, где ацильная группа может представлять собой сложный алкиловый эфир, необязательно замещенный группами, включающими, но не ограничивающимися этим, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, описанной выше, также охватывается настоящим изобретением. Пролекарства такого типа описаны в J. Med. Chem., (1996), 39:10. Более конкретные примеры включают замещение атома водорода спиртовой группы такой группой, как (C1-C6)алканоилоксиметил, 1-((C1-C6)алканоилокси)этил, 1-метил-1-((C1-C6)алканоилокси)этил, (C1-C6)алкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-C6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (C1-C6)алканоил, α-амино(C1-C4)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-α-аминоацил, где каждая α-аминоацильная группа независимо выбрана из природных L-аминокислот, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)алкил)2 или гликозила (радикал, образованный путем удаления гидроксильной группы гемиацетальной формы углевода).
Дополнительные примеры пролекарственных производных см., например, в a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) и Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); и e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), каждый из которых специально включен в настоящую заявку посредством ссылки.
Промышленные изделия
В другом варианте воплощения настоящего изобретения представлено изделие или "набор", содержащий вещества, полезные для лечения заболеваний и расстройств, описаных выше. В одном варианте воплощения набор включает контейнер, включающий соединение формулы Ia-d или его стереоизомер, геометрический изомер, таутомер, сольват, метаболит или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство. Набор может дополнительно включать этикетку или вкладыш в упаковку на внешней стороне контейнера или прилагаемый к контейнеру. Термин "вкладыш в упаковку" используется как относящийся к инструкциям, обычно включенным в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозах, введении, противопоказаниях и/или предупреждения, касающиеся применения таких терапевтических продуктов. Подходящие контейнеры включают, например, бутыли, флаконы, шприцы, блистерные упаковки и т.д. Контейнер может быть выполнен из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер может содержать соединение формулы Ia-d или композицию такого соединения, которая является эфективной для лечения состояния, и может иметь стерильное устройство для доступа (например, контейнер может представлять собой упаковку с внутривенным раствором или флакон, имеющий пробку, которую можно проколоть иглой для подкожных инъекций). По меньшей мере, одно активное средство в композиции представляет собой соединение формулы Ia-d. Этикетка или вкладыш в упаковку указывает, что композицию используют для лечения выбранного состояния, такого как рак. Кроме того, этикетка или вкладыш в упаковку могут указывать, что пациент, подлежащий лечению, является пациентом, у которого имеет место расстройство, такое как гиперпролиферативное расстройство, нейродегенерация, гипертрофия сердца, боль, мигрень или нейротравматическое заболевание или явление. В одном варианте воплощения этикетка или вкладыш в упаковку указывает, что композицию, включающую соединение формулы Ia-d, можно использовать для лечения расстройства, являющегося результатом аномального клеточного роста. Этикетка или вкладыш в упаковку также могут указывать, что композицию можно использовать для лечения других расстройств. Альтернативно или дополнительно, изделие может дополнительно включать второй контейнер, включающий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-буферный физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Оно также может включать другие вещества, желательные с коммерческой точки зрения или с точки зрения пользователя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Набор может дополнительно включать инструкции по введению соединения формулы Ia-d и, если она присутствует, вторую фармацевтическую композицию. Например, если набор включает первую композицию, включающую соединение формулы Ia-d, и вторую фармацевтическую композицию, набор может дополнительно включать инструкции для одновременного, последовательного или отдельного введения первой и второй фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом.
В другом варианте воплощения наборы являются подходящими для доставки твердых пероральных форм соединения формулы Ia-d, таких как таблетки или капсулы. Такой набор, предпочтительно, включает несколько стандартных доз. Такие наборы могут включать карту, включающую дозы, расположенные в порядке их предполагаемого использования. Примером такого набора является "блистерная упаковка". Блистерные упаковки известны в промышленности упаковок и широко используются для упаковок фармацевтических стандартных лекарственных форм. Если желательно, может быть обеспечена памятка, например в форме цифр, букв или других символов или с прилагаемым календарем, где обозначены дни в схеме лечения, в которые можно вводить дозы.
В соответствии с одним вариантом воплощения, набор может включать (a) первый контейнер с содержащимся в нем соединением формулы Ia-d; и необязательно (b) второй контейнер с содержащейся в нем второй фармацевтической композицией, где вторая фармацевтическая композиция включает второе соединение с антигиперпролиферативной активностью. Альтернативно или дополнительно, набор может дополнительно включать третий контейнер, включающий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическая вода для инъекций (BWFI), фосфатно-буферный физиологический раствор, раствор Рингера и раствор декстрозы. Он также может включать другие вещества, желательные с коммерческой точки зрения или с точки зрения пользователя, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
В некоторых других вариантах воплощения, где набор включает композицию формулы Ia-d и второе терапевтическое средство, набор может включать контейнер для содержания отдельных композиций, такой как разделенная бутыль или разделенная упаковка из фольги, однако, отдельные композиции также могут содержаться в одном, неразделенном контейнере. Типично, набор включает инструкции для введения отдельных компонентов. Форма набора является особенно выгодной, когда отдельные компоненты, предпочтительно, вводят в разных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), вводят с разными интервалами доз, или когда лечащий врач, выписывающий такое средство считает, что нужно титрование отдельных компонентов комбинации.
Общие процедуры получения
Общая Процедура A Сочетание по методу Сузуки:
Реакция сочетания по методу Сузуки является полезной для присоединения моноциклического гетероарила по 2-положению пиримидинового кольца (см. Схему 4). Как правило, замещенный 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 5 или замещенный 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин 6 можно подвергнуть сочетанию с 1,5 эквивалентами 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина 7 и растворить в 3 эквивалентах карбоната натрия или калия в виде 1М раствора в воде и равном объеме ацетонитрила. Добавляют каталитическое количество или больше низковалентного палладиевого реагента, такого как дихлорид бис(трифенилфосфин)палладий(II). Можно использовать различные бороновые кислоты или сложные эфиры бороновых кислот вместо указанного пинаколборонового сложного эфира. Также альтернативно азот пиримидин-2-амина может быть защищен, например, тетрагидропиранильной группой. В некоторых случаях, использовали ацетат калия вместо карбоната натрия для доведения pH водного слоя. Реакционную смесь затем нагревали, например до около 100-150°C под давлением в микроволновом реакторе Biotage Optimizer (Biotage, Inc.) в течение 10-30 минут. Содержимое экстрагировали этилацетатом или другим органическим растворителем. После выпаривания органического слоя продукт 8 или 9 можно подвергнуть очистке на диоксиде кремния или при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ.
Общая Процедура B-I Амидное связывание:
4-Морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6- карбоновую кислоту 13 или 4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту 14 обрабатывали 1,5 экв. HATU, 3 экв. алкиламина (R-NH2) и 3 экв. DIPEA в ДМФА до приблизительно 0,1 M концентрации. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в этилацетат с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением продукта 15 или 16.
Общая Процедура B-2 Амидное связывание:
2-Хлор-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[3,2-d]пиримидин или 2-хлор-4-морфолино-6-((пиперазин-1-ил)метил)тиено[2,3-d]пиримидин обрабатывали 1,5 экв. HATU, 3 экв. карбоновой кислоты (RCO2H) и 3 экв. DIPEA в ДМФА до приблизительно 0,1 M концентрации. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в этилацетат с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения.
Общая Процедура B-3 Восстановительное аминирование:
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 10 или 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегид растворяли до 0,2 M концентрации в дихлорэтане. К этому раствору добавляли 1,5 - 2,0 эквивалентов амина (R1R2NH), 10 эквивалентов триметилортоформиата и 1 эквивалент уксусной кислоты. Смесь оставляли для перемешивания в течение 2-6 часов перед добавлением 1,5 эквивалентов триацетоксиборогидрида натрия. После 12 - 16 часов перемешивания реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали несколько раз этилацетатом. Это промежуточное соединение либо очищали на силикагеле, либо использовали неочищенным в следующей реакции.
Общая Процедура B-4 Восстановительное аминирование и ацилирование:
К 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегиду (2,0 г) в 50 мл толуола и 50 мл ТГФ добавляли 20 мл 40% раствор метиламина в H2O. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 24 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток растворяли в 50 мл MeOH и 50 мл ТГФ и добавляли по порциям NaBH4. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 24 часов и завершение реакции подтверждали при помощи ЖХМС. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/EtOH) с получением 1,12 г (2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамина (выход 53%). MS (Q1) 300 (M+).
К 0,25-0,40 M раствору (2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамина в DCM, охлажденному до 0°C, добавляли 1,5 экв. TEA, с последующим добавлением по каплям от 1 до 1,5 экв. алкил или арил-хлорангидрида кислоты или сульфонилхлорида, разбавленного в DCM. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды и завершение реакции отслеживали методом ЖХ/МС. После завершения реакции реакционный объем увеличивали при помощи DCM и к раствору добавляли разбавленный водный раствор бикарбоната натрия. Органический и водный слои разделяли. В конце органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили (MgSO4). Высушенный органический раствор концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на диоксиде кремния с получением ацилированного соединения, включающего N-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (ацетилхлорид, выход 68%, MS (Q1) 390,1 (M+), N-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилникотинамид (никотинилхлорид, выход 50%, MS (Q1) 404 (M+) и N-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (бензоилхлорид, выход 25%, MS (Q1) 403 (M+), или сульфированного соединения, включающего (2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)-N-метил-N-(метилсульфоно)метанамин (метансульфонилхлорид, выход 56%, MS (Q1) 300 (M+).
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 10 (2,0 г) растворяли в 50 мл толуола и 50 мл ТГФ с последующим добавлением 20 мл 40% раствора метиламина в H2O. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 24 часов. Растворители удаляли в вакууме и остаток растворяли в 50 мл MeOH и 50 мл ТГФ и добавляли по порциям NaBH4. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение 24 часов и завершение реакции подтверждали при помощи ЖХМС. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/EtOH) с получением 1,12 г (2-хлор-4-морфолинотиено [3,2-d] пиримидин-6-ил)-N-метилметанамина (выход 53%). MS (Q1) 300 (M+).
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин растворяли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. триэтиламина и 1,2 экв. бензоилхлорида. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, после чего образование продукта подтверждали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли при помощи 1 M HCl, экстрагировали дихлорметаном, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан) с получением 0,45 г N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамида (выход 67%). MS (Q1) 404 (M+).
Альтернативно, (2-хлор-4-морфолинотиено [3,2-d] пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин растворяли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. Триэтиламина и 1,2 экв. ацетилхлорида. Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, после чего образование продукта подтверждали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией с получением 0,61 г N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамида (выход 64%). MS (Q1) 341 (M+).
Альтернативно, (2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин (4,06 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. триэтиламина и 1,2 экв. бензоилхлорида. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, после чего образование продукта подтверждали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/Гексан) с получением 1,69 г N-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамида (выход 100%). MS (Q1) 419 (M+).
2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено-[3,2-d] пиримидин-6-карбальдегид растворяли в 20 мл толуола и 20 мл ТГФ с последующим добавлением 15 мл 40% раствора метиламина в H2O и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в 30 мл MeOH и 30 мл ТГФ с последующим добавлением NaBH4. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение, по меньшей мере, 24 часов и образование продукта подтврждали при помощи ЖХМС. Растворители удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с получением 2,53 г (2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамина. (Выход 70%) MS (Q1) 314 (M)+.
Общая Процедура B-5 Образование карбинамина:
К смеси 4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (610 мг, 2,04 ммоль), 1-гидрокси-7-азабензотриазола (56 мг, 0,4 ммоль), гексафторфосфата O-(7-азабензотриазол-1-ил)-(N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU; 1,2 г, 3,1 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (1,4 мл, 8,1 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляли хлорид аммония (330 мг, 6,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли при помощи EtOAc, промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-20% MeOH в CH2Cl2) с получением 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (490 мг, выход 81%).
Цирконий (IV) хлорид (780 мг, 3,3 ммоль) добавляли к смеси 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамида (400 мг, 1,3 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -10°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -10°C. Добавляли по каплям раствор метилмагнийбромида (2,7 мл, 3 M в Et2O). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления воды. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Водный раствор затем подщелачивали насыщенным раствором NaHCO3 и снова экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле (0-15% MeOH в CH2Cl2) с получением 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амина (220 мг, выход 53%).
Общая Процедура C-1 Образование сульфонамида:
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-сульфонилхлорид 17 суспендировали в 1 мл DCM перед добавлением 2 экв. амина (R1R2NH) и 3 экв. DIPEA. Реакции отслеживали при помощи ЖХМС до завершения реакции. Неочищенные реакционные смеси разбавляли этилацетатом, экстрагировали насыщенным раствором хлорида аммония и обратно экстрагировали один раз этилацетатом. Органические слои объединяли и концентрировали досуха. Неочищенные сульфонамидные промежуточные соединения 18 использовали непосредственно в последующих реакциях сочетания по методу Сузуки.
Общая Процедура C-2 Образование сульфонамида
(2-Хлор-4-морфолинотиено [3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метанусульфонилметанамин синтезировали, когда (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин (3,67 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. триэтиламина и 1,2 экв. метансульфонилхлорида. Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, после чего образование продукта подтверждали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли при помощи H2O и 1 M HCl, экстрагировали дихлорметаном, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (1,38 г, выход 100%) имел чистоту 97-100% по данным ЖХМС. MS (Q1) 377 (M)+.
Общая Процедура D-1 Синтез спирта
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 суспендировали до 0,2 М концентрации в ТГФ и охлаждали до -50°C на бане сухой лед/ацетонитрил перед добавлением 2 эквивалентов раствора 2,5 M nBuLi в гексане. Через 15 минут к раствору добавляли 3,0 молярных эквивалента циклического или ациклического кетона. Реакционную смесь продолжали перемешивать при -50°C в течение 1 часа и затем в большинстве случаев давали нагреться до 0°C. Когда реакция завершалась по данным анализа ТСХ или масс-спектрометрии, ее гасили при помощи насыщенного раствора хлорида аммония и экстрагировали два раза при помощи EtOAc. Органический слой концентрировали и либо использовали в виде неочищенной смеси, либо очищали на диоксиде кремния, либо продукт 12 можно было растворить в минимальном количестве ацетонитрила и фильтровать для удаления оставшегося исходного вещества 4.
Общая Процедура D-2 Синтез альдегида
К суспензии 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина (1,75 г, 6,85 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) при -78°C добавляли 2,5M раствор н-бутиллития (nBuLi) в гексане (3,3 мл, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 1 часа добавляли безводный ДМФА (796 мкл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°C и затем медленно нагревали до комнатной температуры. По прошествии еще 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали на лед/воду с получением желтого осадка. Осадок собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида (1,50 г) MS (Q1) 284 (M+).
Общая Процедура D-3 Синтез 2-иода
К раствору 2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (3,0 г, 11,1 ммоль; получен в соответствии с процедурой синтеза 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина, но исходя из этилового эфира 3-амино-4-метил-тиофен-2-карбоновой кислоты) в ТГФ (60 мл) при -78°C добавляли n-BuLi (8,9 niL, 2,5 M в Et2O). Полученную суспензию нагревали до -40°C и перемешивали в течение 50 минут. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°C и добавляли раствор I2 (5,6 г, 22,2 ммоль) в ТГФ (30 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 часов. Реакцию гасили путем добавления воды. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи CH2Cl2. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором Na2S2O3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (3,8 г, выход 84%).
Общая Процедура E Удаление трет-бутоксикарбонильной (BOC) группы
Десять или более эквивалентов 4н. раствора HCl в диоксане, с дихлорметаном в качестве сорастворителя или без него, добавляли к исходному веществу (общая схема, представленная выше, но также использовали подобный принцип). Нагревание до 40°C в течение нескольких часов в некоторых случаях необходимо для удаления boc группы. Реакционную смесь можно концентрировать досуха и использовать неочищенной в следующих реакциях.
Общая Процедура F-1 Реакции сочетания по методу Сузуки в одном реакционном сосуде
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19, (пример 12) (1 экв.), необязательно замещенную фенилбороновую кислоту или гетероциклобороновую кислоту (1,1 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10~40 минут с получением соединения 84. После завершения реакции (в некоторых случаях требовалась очистка) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) (или другую бороновую кислоту/сложный эфир) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в тот же реакционный сосуд. Реакционную смесь нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10-15 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного соединения 85.
Общая Процедура F-2 Реакции сочетания по методу Сузуки в одном реакционном сосуде
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 (1 экв.), необязательно замещенную фенилбороновую кислоту или гетероциклобороновую кислоту (1,1 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 экв.) и ацетонитриле (3 экв.) нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10-40 минут с получением соединения 87. Необязательно замещенная фенилбороновая кислота или гетероциклобороновая кислота, используемые в качестве реагентов, могут представлять собой пинаколборонаты (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабор). После завершения реакции 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (1,3 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) добавляли в тот же реакционный сосуд к соединению 87. Реакционную смесь нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10-15 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного соединения 88. Альтернативно, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) (или другую бороновую кислоту/сложный эфир) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) добавляли в тот же реакционный сосуд. Реакционную смесь нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10-15 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного соединения 89.
Общая Процедура F-3 Реакции сочетания по методу Сузуки в одном реакционном сосуде
2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин 45 (Пример 27) (1 экв.), необязательно замещенную фенилбороновую кислоту или гетероциклобороновую кислоту (1,1 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10-40 минут с получением соединения 90. После завершения реакции (в некоторых случаях требовалась очистка) 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) (или другую бороновую кислоту/сложный эфир) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) добавляли в тот же реакционный сосуд. Реакционную смесь нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10-15 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного соединения 91.
Общая Процедура G Реакция амидного связывания
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-амин 22 (1 экв.), хлорангидрид кислоты (1,5-2 экв.) и триэтиламин (2 экв.) в дихлорметане перемешивали. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС до завершения реакции. Смесь упаривали с получением неочищенного амида 23, который непосредственно использовали для следующей реакционной стадии без очистки.
Общая Процедура H Аминовое замещение в фторпиридине с последующей реакцией сочетания по методу Сузуки
4-(2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин 20 (1,0 экв.), первичный или вторичный амин (4,0 экв.) и диизопропилэтиламин (2,0 экв.) в N-метилпирролидине (~ 0,1M) нагревали до 130-140°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10~40 минут с получением соединения 21. После завершения реакции N-метилпирролидин концентрировали в высоком вакууме и неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией с получением промежуточного соединения 21, которое затем обрабатывали 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином (1,7 экв.) и дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила, нагревали до 130-150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 7-20 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного соединения 22.
Общая Процедура I Реакция амидного связывания для бензоламина
3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламин 24 (1 экв.), алкил- или арилкарбоновую кислоту (1,5 экв.), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (0,2 экв.), гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-(N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU, 1,5 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (2,5 экв.) в ДМФА перемешивали при комнатной температуре. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением амидного продукта 25.
Общая Процедура J Замещение 6-иода и сочетание 2-Сузуки
1) ArNH 2 ,Cs 2 CO 3 ,Pd 2 (dba) 3
К раствору 2-хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 19 (0,05 г, 0,13 ммоль) в ДМФА (1,00 мл) добавляли подходящий анилин (200 мол.%), Cs2CO3 (50 мол.%), Pd2(dba)3 (5 мол.%) и XANTPHOS (10 мол.%). Реакционную смесь нагревали до 110°C под давлением в микроволновом реакторе Biotage Optimizer в течение 30 минут. Полученный раствор концентрировали в вакууме с получением соединения 26 после Общей Процедуры A.
Общая Процедура K Ацилирование 6-аминоалкила и сочетание 2-Сузуки
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамина 27 (50 мг, 0,2 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) добавляли Et3N (84 мкл, 0,6 ммоль) и подходящий хлорангидрид кислоты или его HCl соль (0,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18-48 часов при комнатной температуре, а затем гасили водой. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. 2-хлор неочищенный продукт подвергали сочетанию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидином и тетракистрифенилфосфинпалладиевым катализатором, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением соединения 28, которое очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ.
Общая Процедура L Аминовое замещение в фторпиридине с последующей реакцией сочетания по методу Сузуки.
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (1,0 экв.), первичный или вторичный амин (4,0 экв.) и диизопропилэтиламин (2,0 экв.) в N-метилпирролидине (~ 0,1M) нагревали до 130-140°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10~40 минут с получением аминзамещенного продукта. После завершения реакции N-метилпирролидин концентрировали в высоком вакууме и неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией с получением промежуточного соединения, которое затем обрабатывали 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином (1,7 экв.) и дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила, нагревали до 130-150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 7-20 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного пиримидин-2-аминового продукта.
ПРИМЕРЫ
Химические реакции, описанные в примерах, можно легко адаптировать для получения ряда других ингибиторов PI3K по настоящему изобретению, и альтернативные способы для получения соединений по настоящему изобретению рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения. Например, синтез не проиллюстрированных в настоящей заявке соединений в соответствии с настоящим изобретением может быть успешно осуществлен путем модификаций, очевидных для специалистов в данной области, например, путем подходящей защиты реакционно-способных групп, путем использования других подходящих реагентов, известных из уровня техники, отличных от тех, которые описаны, и/или путем рутинных модификаций реакционных условий. Альтернативно, должно быть понятно, что другие реакции, раскрытые в настоящей заявке или известные из уровня техники, можно использовать для получения других соединений по настоящему изобретению.
В примерах, описанных ниже, если не указано иное, все температуры указаны в градусах Цельсия. Реагенты закупали у коммерческих поставщиков, таких как Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI или Maybridge, и использовали без дополнительной очистки, если не указано иное. Реакции, указанные ниже, как правило, осуществляли при положительном давлении азота или аргона или с использованием осушительной трубки (если не указано иное) в безводных растворителях, и реакционные колбы типично были снабжены резиновой прокладкой для ввода субстратов и реагентов через шприц. Стеклянное оборудование сушили в печи и/или сушили нагреванием. Колоночную хроматографию осуществляли на системе Biotage (изготовитель: Dyax Corporation), включающей колонку с силикагелем, или на картридже с диоксидом кремния SEP PAK® (Waters). Спектры 1H ЯМР записывали на устройстве Varian, работающем при 400 МГц. Спектры 1H ЯМР получали в дейтерированных растворах CDCl3, d6-DMSO, CH3OD или d6-ацетона (указаны в м.д.) с использованием хлороформа в качестве ссылочного стандарта (7,25 м.д.). При указании мультиплетности пиков использовали следующие аббревиатуры: с (синглет), д (дублет), т (триплет), м (мультиплет), ушир. (уширенный), дд (дублет дублетов), дт (дублет триплетов). Константы взаимодействия, если они указаны, представлены в Герцах (Гц).
Пример 1 2,4-Дихлор-тиено[3,2-d]пиримидин 3
Смесь метил 3-амино-2-тиофенкарбоксилата 1 (13,48 г, 85,85 ммоль) и мочевины (29,75 г, 5 экв.) нагревали при 190°C в течение 2 часов. Горячую реакционную смесь выливали на раствор гидроксида натрия и любое нерастворившееся вещество удаляли фильтрованием. Смесь затем подкисляли (HCl, 2н.) с получением 1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона 2 в виде белого осадка, который собирали фильтрованием и сушили на воздухе (9,49 г, 66%).
1H ЯМР 400 МГц, d 6-ДМСО) 6,90 (1H, д, J=5,2 Гц), 8,10 (1H, д, J=5,2 Гц), 11,60-11,10 (2H, ушир.с).
Смесь 1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона 2 (9,49 г, 56,49 ммоль) и оксихлорида фосфора (150 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь затем охлаждали и выливали на лед/воду при интенсивном перемешивании с получением осадка. Смесь затем фильтровали с получением 2,4-дихлор-тиено[3,2-d]пиримидина 3 в виде белого твердого вещества (8,68 г, 75%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) 7,56 (1H, д, J=5,5 Гц), 8,13 (1H, д, J=5,5 Гц).
Пример 2 2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин 4
Смесь 2,4-дихлор-тиено[3,2-d]пиримидина 3, (8,68 г, 42,34 ммоль), морфолина (8,11 мл, 2,2 экв.) и MeOH (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь затем фильтровали, промывали водой и MeOH, с получением 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина 4 в виде белого твердого вещества (11,04 г, 100%).
1H ЯМР (400 МГц, d 4-ДМСО) 3,74 (4H, т, J=4,9 Гц), 3,90 (4H, т, J=4,9 Гц), 7,40 (1H, д, J=5,6 Гц), 8,30 (1H, д, J=5,6 Гц).
Пример 3 2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 10
К суспензии 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина 4 (1,75 г, 6,85 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) при -78°C добавляли 2,5 M раствор н-бутиллития (nBuLi) в гексане (3,3 мл, 1,2 экв.). После перемешивания в течение 1 часа добавляли безводный ДМФА (796 мкл, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°C и затем медленно нагревали до комнатной температуры. По прошествии еще 2 часов при комнатной температуре реакционную смесь выливали на лед/воду с получением желтого осадка. Этот осадок собирали фильтрованием и сушили на воздухе с получением 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 (1,50 г, 77%).
1Н ЯМР (400 МГц, d 6-ДМСО) 3,76 (4H, т, J=4,9), 3,95 (4H, т, J=4,9), 8,28 (1H, с), 10,20 (1H, с).
Пример 8 (2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол 29
Раствор 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 (Пример 3, Общая Процедура B-3, 1,0 г, 3,5 ммоль) в MeOH (30 мл) при 0°C обрабатывали при помощи NaBH4 (0,1 г, 3,5 ммоль). Раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 минут. Реакцию гасили смесью насыщенного раствора бикарбоната натрия и воды (1:1, об/об). Водный раствор экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный вещество 29 не требовало никакой дополнительной очистки (0,9 г, 90%). MS (Q1) 286 (M)+.
Пример 9 6-(Бромметил)-2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 30
К раствору (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанола 29 (100 мг, 0,4 ммоль) в бензоле (3,0 мл) при 0°C добавляли PBr3 (30 мкл, 0,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили путем добавления воды. Водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт 30 не требовал дополнительной очистки (115 мг, 94%). MS (Q1) 350 (M)+.
Пример 10 2-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион 31
К раствору 6-(бромметил)-2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 30 (0,3 г, 0,9 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляли K2CO3 (0,2 г, 1,3 ммоль) и фталимид (0,1 г, 0,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и разбавляли водой (10 мл). Гетерогенную смесь фильтровали с получением 2-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона 31 (0,3 г, 75%). MS (Q1) 415 (M)+.
Пример 11 (2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамин 27
К раствору 2-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)изоиндолин-1,3-диона 31 (100 мг, 0,24 ммоль) в MeOH (7 мл) добавляли H2NNH2·H2O (24 мкл, 0,48 ммоль). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили водой (10 мл) и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме с получением (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамина 27 (0,05 г, 73%). MS (Q1) 285 (M)+.
Пример 12 2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19
Следуя процедурам, описанным в US 6492383, 2,5 M раствор н-бутилития (9,4 мл, 22,48 ммоль) в гексане добавляли к смеси 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 4 (3,0 г, 11,74 ммоль) в 60 мл ТГФ при -78°C. Реакционной смеси давали нагреться до -40°C и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли по каплям раствор иода (6,0 г, 23,48 ммоль) в 10 мл ТГФ. По завершении добавления, реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Смесь гасили путем разбавления дихлорметаном и экстракции при помощи H2O (2×100 мл). Органический слой промывали при помощи Na2S2O3 (2×100 мл), H2O (2×100 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 2-хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 19 (3,4 г, 75%).
Пример 13 Трет-бутил фуран-3-илкарбамат 32
3-Фуранкарбоновую кислоту (5,60 г, 1,0 экв.) растворяли в трет-бутаноле (200 мл) и обрабатывали триэтиламином (10 мл, 1,4 экв.) и дифенилфосфорилазидом (12 мл, 1,1 экв.). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали до 50 мл и выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в условиях высокого вакуума. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией с получением трет-бутил фуран-3-илкарбамата 32 (6,95 г, 76%): 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 7,71 (ушир.с, 1Н), 7,27 (м, 1H), 6,27 (ушир.с, 1H), 6,20 (ушир.с, 1H), 1,50 (с, 9Н); MS (Q1) 184 (M)+.
Пример 14 Трет-бутил 2-(метоксикарбонил)фуран-3-илкарбамат 33
К раствору трет-бутил фуран-3-илкарбамата 32 (1,7 г, 1,0 экв.) в ТГФ (50 мл) при -30°C добавляли TMEDA (1,75 мл, 1,3 экв.) с последующим добавлением 1,6M раствора н-бутиллития (8,4 мл, 2,25 экв., 1,6M в гексане). Реакционной смеси нагреться до 0°C и перемешивали в течение 1 часа, после чего снова охлаждали до -30°C. Быстро добавляли диметилкарбонат (2,4 мл, 3,0 экв.), а затем реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакцию гасили при помощи 2M HCl, с последующим добавлением насыщенного водного раствора NaCl. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили при помощи Na2SO4 и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией с получением трет-бутил 2-(метоксикарбонил)фуран-3-илкарбамата 33 (1,14 г, 51%): MS (Q1) 242 (M)+.
Пример 15 Метил 3-аминофуран-2-карбоксилат 34
Трет-бутил 2-(метоксикарбонил)фуран-3-илкарбамат 33 (1,14 г, 1,0 экв.) растворяли в дихлорметане (8 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и затем концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили при помощи Na2SO4 и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией с получением метил 3-аминофуран-2-карбоксилата 34 (574 мг, 86%): MS (Q1) 142 (M)+.
Пример 16 Этил 3-уреидофуран-2-карбоксилат 35
К раствору метил 3-аминофуран-2-карбоксилата 34 (100 мг, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при -78°C по каплям добавляли хлорсульфонилизоцианат (0,09 мл, 1,4 экв.). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 40 минут. Реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли 6 н. раствор HCl (3,5 мл) и смесь нагревали до 100°C в течение 20 минут. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением этил 3-уреидофуран-2-карбоксилата 35 (120 мг, 92%) в виде бежевого твердого вещества, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 17 Фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диол 36
Этил 3-уреидофуран-2-карбоксилат 35 (120 мг, 1,0 экв.) суспендировали в метаноле (6 мл) и обрабатывали при помощи 1,5 M NaOH (1,5 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и подкисляли 6 н. раствором HCl до pH 3. Смесь концентрировали. К остатку добавляли метанол и твердое вещество фильтровали и сушили при 95°C в условиях высокого вакуума в течение 24 часов с получением фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диола 36 (90 мг, 91%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 18 2,4-Дихлорфуро[3,2-d]пиримидин 37
Фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диол 36 (39 мг, 1,0 экв.) растворяли в POCl3 (1,8 мл). Смесь охлаждали до -40°C и медленно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,45 мл). Реакционную смесь затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 48 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в лед/воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 2,4-дихлорфуро[3,2-d]пиримидина 37 (23 мг, 48%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 19 2-Хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин 38
2,4-Дихлорфуро[3,2-d]пиримидин 37 (23 мг, 1,0 экв.) суспендировали в метаноле (1,7 мл) и обрабатывали морфолином (0,09 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина 38 (14 мг, 48%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 20 2-Хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 39
К раствору 2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина 38 (40 мг, 1,0 экв.), растворенного в ТГФ (1,7 мл), при -78°C добавляли 1,6M раствор н-бутиллития (0,14 мл, 1,3 экв., 1,6M в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли ДМФА (0,05 мл, 4,0 экв.) и реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 минут. Реакцию гасили водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией с получением 2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 39 (22 мг, 50%): 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 9,92 (с, 1Н), 7,48 (с, 1H), 4,12 (м, 4H), 3,86 (дд, 4H); MS (Q1) 268 (M)+.
Пример 23 Этил 5-фенил-3-уреидофуран-2-карбоксилат 41
К раствору 3-амино-5-фенил-фуран-2-карбоксилатного сложного эфира (116 мг, 1,0 экв.) в дихлорметане (3 мл) при -78°C добавляли по каплям хлорсульфонилизоцианат (0,06 мл, 1,3 экв.) (Redman, et al. (2000) J. Org. Lett. 2:2061-2063). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 40 минут. Реакционную смесь концентрировали. К остатку добавляли 6 н. раствор HCl (2,5 мл) и смесь нагревали до 100°C в течение 20 минут. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и нейтрализовали насыщенным водным раствором NaHCO3. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением 5-фенил-3-уреидофуран-2-карбоксилата 41 (130 мг, 95%) в виде бежевого твердого вещества, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 24 Фенилфуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диол 42
5-Фенил-3-уреидофуран-2-карбоксилат 41 (125 мг, 1,0 экв.) суспендировали в метаноле (5 мл) и обрабатывали при помощи 1,5 M NaOH (1 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 90 минут. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и подкисляли 6 н. раствором HCl до pH 3. Твердое вещество фильтровали и сушили при 95°C в условиях высокого вакуума в течение 24 часов с получением 6-фенилфуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диола (79 мг, 76%) в виде бежевого твердого вещества, которое использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 25 2,4-Дихлор-6-фенилфуро[3,2-d]пиримидин 43
6-фенилфуро[3,2-d]пиримидин-2,4-диол 42 (80 мг, 1,0 экв.) растворяли в POCl3 (2,4 мл). Смесь охлаждали до -40°C и медленно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,6 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 48 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в лед/воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 2,4-дихлор-6-фенилфуро[3,2-d]пиримидина 43 (76 мг, 82%), который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 26 2-Хлор-4-морфолино-6-фенилфуро[3,2-d]пиримидин 44
2,4-Дихлор-6-фенилфуро[3,2-d]пиримидин 43 (165 мг, 1,0 экв.) суспендировали в метаноле (4,2 мл) и обрабатывали морфолином (0,22 мл, 4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Твердое вещество фильтровали с получением чистого 2-хлор-4-морфолино-6-фенилфуро[3,2-d]пиримидина 44 (163 мг, выход 83%) в виде бежевого твердого вещества: 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 7,80 (м, 2Н), 7,51 (м, 3H), 6,99 (м, 1H), 4,10 (м, 4H), 3,89 (м, 1Н); MS (Q1) 316 (M)+.
Пример 27 2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин 45
К раствору 2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина 38 (50 мг, 1,0 экв.), растворенного в ТГФ (2,1 мл), при -78°C добавляли 1,6M раствор н-бутиллития (0,17 мл, 1,3 экв., 1,6M в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли раствор иода (159 мг, 3,0 экв.) в ТГФ (0,6 мл) и реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 минут. Реакцию гасили насыщенным водным раствором Na2S2O3 и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией с получением 2-хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина 45 (63 мг, 83%): MS (Q1) 366 (M)+.
Пример 28 2-(2-Хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 46
К раствору 2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина 38 (60 мг, 1,0 экв.), растворенного в ТГФ (2,5 мл), при -78°C добавляли 1,6M раствор н-бутиллития (0,20 мл, 1,3 экв., 1,6M в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли ацетон (0,07 мл, 4,0 экв.) и реакционной смеси давали нагреться до -40°C и перемешивали в течение 1 часа. Неочищенную реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2-(2-хлор-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ола 46. MS (Q1) 298 (M)+.
Пример 29 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)N-метилсульфонилпиперидин-4-ол 101
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 (3 г) подвергали взаимодействию с трет-бутил 4-оксопиперидин-1-карбоксилатом, следуя Общей Процедуре D-1, с получением трет-бутил 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата. Трет-бутил 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (1 г) подвергали Общей Процедуре E с получением HCl соли 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола. HCl соль 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (100 мг) подвергали взаимодействию с 120 мкл триэтиламина и 66 мкл метансульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции и затем упаривали досуха.
Неочищенный 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метилсульфонилпиперидин-4-ол (120 мг) подвергали взаимодействию с 80 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 12,5 мг 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)N-метилсульфонилпиперидин-4-ола 101. MS (Q1) 492,2 (M)+.
Пример 30 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид 102
В 5-л реакционный сосуд, снабженный механической мешалкой, датчиком внутренней температуры и устройством для барботирования азота, загружали метил 2-аминотиофен-3-карбоксилат (95 г) и DCM (2,85 л) и добавляли охлажденный до -60°C хлорсульфонилизоцианат (89,81 г) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура оставалась на уровне от -60°C до -55°C. После завершения добавления реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Реакцию отслеживали на полное поглощение исходного вещества при помощи ЖХ/МС. Реакционную смесь концентрировали досуха в вакууме и твердый остаток переносили обратно в 5-л реакционный сосуд при помощи воды (1,8 л). Эту смесь нагревали при 75°C в течение одного часа, затем охлаждали до 30°C. Затем добавляли 10M водный раствор NaOH (200 мл) и полученную смесь нагревали при 85°C в течение 20 минут с последующим охлаждением до комнатной температуры. Смесь затем подкисляли до pH 1 путем добавления концентрированной HCl. Смесь затем перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды с образованием осадка. Это твердое вещество собирали при помощи фильтрации под вакуумом и фильтровальную лепешку промывали водой (3×300 мл). Твердое вещество затем сушили в вакуумной печи при 55°C в течение 24 часов с получением тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона в виде не совсем белого твердого вещества (80,05 г, 78,8%); 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,083 (д, J=5,6 Гц, 1Н), 7,124 (д, J=5,6 Гц, 1Н) LCMS (ESI pos) m/e 169 (M+1).
В 3-л реакционный сосуд, снабженный механической мешалкой, датчиком внутренней температуры и устройством для барботирования азота, загружали 1H-тиено[3,2,-d]пиримидин-2,4-дион (80 г). Затем в реакционную колбу добавляли N,N-диметиланилин (42 г) и ацетонитрил (400 мл) и охлаждали до 10°C. К реакционной смеси добавляли оксихлорид фосфора, поддерживая при этом внутреннюю температуру <25°C. По завершении этого добавления реакционную смесь нагревали до 80-85°C и перемешивали в течение 16 часов. Из реакционной смеси брали аликвоту и разбавляли метанолом/ACN и анализировали методом ЖХ/МС для подтверждения поглощения исходного вещества. Реакционную смесь затем охлаждали до 15°C и медленно переносили в 5-л колбу, содержащую смесь льда и воды (1,0 л). Твердое вещество собирали при помощи фильтрации под вакуумом и фильтровальную лепешку промывали холодной водой (300 мл). Промытое твердое вещество сушили в вакуумной печи при 40°C в течение 24 часов с получением 2,4-дихлортиено[2,3-d]пиримидина в виде не совсем белого твердого вещества (91,43 г, 93,7%). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,619 (д, J=6,4 Гц, 1Н), 8,155 (д, J=6,4 Гц, 1Н) LCMS (ESI pos) m/e 205 (M+1).
В 5-л реакционный сосуд, снабженный механической мешалкой, датчиком внутренней температуры и устройством для барботирования азота, загружали 2,4-дихлортиено[2,3-d]пиримидин (91 г) и метанол (1,5 л). Затем добавляли морфолин (85,1 г) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1-2 часов. Отбирали аликвоту и разбавляли при помощи DCM/ACN и анализировали методом ЖХ/МС для подтверждения поглощения исходного вещества. В реакционную колбу затем загружали воду (3,0 л) при такой скорости, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 25°C. Твердое вещество собирали при помощи фильтрации под вакуумом и промывали водой (500 мл). Промытое твердое вещество сушили в вакуумной печи при 66°C в течение 24 часов с получением 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина в виде не совсем белого твердого вещества (100,3 г, 88,4%). Это промежуточное соединение также можно получить при помощи Общей Процедуры D-2. 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 3,736 (д, J=4,8 Гц, 4Н), δ 3,897 (д, J=5,2 Гц, 4Н) δ 7,658 (д, J=6,4 Гц, 4Н), δ 7,682 (т, J=6,4 Гц, 4Н). LCMS (ESI pos) m/e 257 (M+1).
Пинаколовые эфиры (2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин и 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты использовали в Общей Процедуре A с получением 102 с выходом 25%, MS (Q1) 462 (M).
Пример 31 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилникотинамид 103
2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты использовали в Общей Процедуре A с получением 103 с выходом 25% MS (Q1) 463 (M).
Пример 32 5-(6-(3-(N-метилсульфониламинометил)фенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 104
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-c(]пиримидин (70 мг) подвергали сочетанию с 3-метансульфониламинометилбензолбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 51,6 мг соединения 104. MS (Q1) 512,2.
Пример 33 5-(6-(3-N-метилсульфониламинофенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 105
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (70 мг) подвергали сочетанию с 3-метилсульфониламинофенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 37,5 мг 5-(6-(3-N-метилсульфониламинофенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 105. MS (Q1) 498,1 (M)+.
Пример 34 5-(6-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 106
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (70 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 35,8 мг 5-(6-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 106. MS (Q1) 421,1 (M)+.
Пример 35 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 107
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (70 мг) подвергали сочетанию с гидратом 4-метоксипиридин-3-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 27,6 мг 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 107. MS (Q1) 436,1 (M)+.
Пример 36 5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 108
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (70 мг) подвергали сочетанию с 3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 10 мг 5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 108. MS (Q1) 405 (M)+.
Пример 37 5-(6-(4-(аминометил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 109
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 (Пример 12) подвергали взаимодействию с гидрохлоридом 4-аминометилфенилбороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, (4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 20 мг 5-(6-(4-(аминометил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 109. MS (Q1) 420 (M+).
Пример 38 5-(6-(3-(аминометил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 110
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 (Пример 12) подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 3-аминометилфенилбороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, (3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 12 мг 5-(6-(3-(аминометил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 110. MS (Q1) 420 (M+).
Пример 39 5-(6-(4-амино-3-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 111
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 (Пример 12) подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 4-амино-3-метоксифенилбороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-метоксибензоламина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 37 мг 5-(6-(4-амино-3-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 111. MS (Q1) 436 (M+).
Пример 40 N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)-3-метоксибензамид 112
К раствору амина 3 (150 мг, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли Et3N (230 мкл, 1,6 ммоль) и м-анизоилхлорид (160 мг, 0,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Часть (0,2 ммоль) полученного неочищенного продукта использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения 112 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (9 мг). MS(Q1) 506 (M)+.
Пример 41 N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)-4- метоксибензамид 113
К раствору амина 3 (150 мг, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли Et3N (230 мкл, 1,6 ммоль) и HCl соль п-анизоилхлорида (160 мг, 0,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Часть (0,2 ммоль) полученного неочищенного продукта использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения 113 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (14 мг). MS (Q1) 506 (M)+.
Пример 42 5-(6-(4-N-метилсульфониламинофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 114
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 (Пример 12) подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 4-(метансульфониламино)фенилбороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метансульфонилбензоламина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 17 мг 5-(6-(4-(метансульфониламино)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина 114. MS (Q1) 484 (M+).
Пример 43 N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)никотинамид 115
К раствору амина 3 (150 мг, 0,5 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляли Et3N (230 мкл, 1,6 ммоль) и никотиноилхлорид (160 мг, 0,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Часть (0,2 ммоль) полученного неочищенного продукта использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения 115 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (23 мг). MS(Q1) 477 (M)+.
Пример 44 N-(2-(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид 116
К раствору амина 3 (290 мг, 0,9 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли Et3N (450 мкл, 3,2 ммоль) и бензоилхлорид (230 мкл, 1,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Часть (0,2 ммоль) полученного неочищенного продукта использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с пиримидин-5-ил-5-бороновой кислотой с получением соединения 116 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (75 мг). MS (Q1) 461 (M)+.
Пример 45 N-(2-(2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид 117
К раствору амина 3 (290 мг, 0,9 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли Et3N (450 мкл, 3,2 ммоль) и бензоилхлорид (230 мкл, 1,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Часть (0,2 ммоль) полученного неочищенного продукта использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с 2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином с получением соединения G-39509 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (79 мг). MS (Q1) 474 (M)+.
Пример 46 5-(4-морфолино-6-(3-морфолиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 118
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (70 мг) подвергали сочетанию с N-морфолинил-3-боронобензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 25,2 мг соединения 118. MS (Q1) 540(M)+.
Пример 47 5-(4-морфолино-6-(3-морфолиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 119
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с N-морфолинил-3-боронобензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 59,4 мг соединения 119. MS (Q1)539,2 (M)+.
Пример 48 5-(4-морфолино-6-(3-(2-гидроксиэтиламино)сульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 120
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с N-(2-гидроксиэтил)-3-боронобензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1 . Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 59,4 мг соединения 120. MS (Q1) 513,2 (M)+.
Пример 49 5-(4-морфолино-6-(3-аминосульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 121
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с 3-боронобензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 15,9 мг соединения 121. MS (Q1) 469,1 (M)+.
Пример 50 5-(4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 122
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (70 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 47,2 мг соединения 122. MS (Q1) 315,9 (M)+.
Пример 51 5-(4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 123
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (70 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 83 мг соединения 123. MS (Q1) 314(M)+.
Пример 52 (S)-N-((4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамид 124
(4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамин (1,0 экв.) обрабатывали при помощи 1,5 экв. HATU, 3 экв. (L)-молочной кислоты и 3 экв. DIPEA в ДМФА при концентрации приблизительно 0,1 M. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в этилацетат с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения, которое очищали флэш-хроматографией, с получением (S)-N-((4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамида. Это промежуточное соединение подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 4 мг соединения 124. MS (Q1) 492 (M+).
Пример 53 N-((4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамид 125
(4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамин (1,0 экв.) обрабатывали при помощи 1,5 экв. HATU, 3 экв. гликолевой кислоты и 3 экв. DIPEA в ДМФА до концентрации приблизительно 0,1 M. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в этилацетат с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением N-((4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамида.
N-((4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамид подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 18 мг соединения 125. MS (Q1) 478 (M+).
Пример 54 (2S)-N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамид 126
(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамин (1,0 экв.) обрабатывали при помощи 1,5 экв. HATU, 3 экв. (L)-молочной кислоты и 3 экв. DIPEA в ДМФА до концентрации приблизительно 0,1 M. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в этилацетат с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением (2S)-N-((3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамида.
(2S)-N-((3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамид подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 44 мг соединения 126. MS (Q1) 492 (M+).
Пример 55 N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)ацетамид 127
(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамин (1,0 экв.) обрабатывали при помощи 4,0 экв. ацетилхлорида, 2,0 экв. триэтиламина в дихлорметане до концентрации приблизительно 0,1 M. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции. Воду добавляли и смесь концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением N-((3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)ацетамида.
N-((3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)ацетамид подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 48 мг соединения 127. MS (Q1) 462 (M+).
Пример 56 N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамид 128
(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамин (1,0 экв.) обрабатывали при помощи 1,5 экв. HATU, 3 экв. гликолевой кислоты и 3 экв. DIPEA в ДМФА до концентрации приблизительно 0,1 M. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в этилацетат с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением N-((3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамида.
N-((3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамид подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 55 мг соединения 128. MS (Q1) 478 (M+).
Пример 57 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 129
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (500 мг), 239 мг 4-карбоксифенилбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 4 мл водного раствора 1M Na2CO3 и 4 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. После завершения реакции реакционную смесь упаривали и добавляли H2O (~30 мл), затем подкисляли с использованием 2н раствора HCl до pH2-3. Твердое вещество фильтровали и промывали при помощи H2O с получением 450 мг 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты.
4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (140 мг) подвергали взаимодействию с 1-метилпиперазином, следуя Общей Процедуре B, с получением 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона. 80 мг неочищенного 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 37,8 мг соединения 129. MS (Q1) 517 (M)+.
Пример 58 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)метанон 130
4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (140 мг) подвергали взаимодействию с морфолином, следуя Общей Процедуре B, с получением 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)морфолинометанона. 80 мг неочищенного 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)морфолинометанона подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2,8 мг соединения 130. MS (Q1) 504,2 (M)+.
Пример 59 (4-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 131
Неочищенный 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (80 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 32,9 мг соединения 131. MS (Q1) 516 (M)+.
Пример 60 (4-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)метанон 132
Неочищенный 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)морфолинометанон (80 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 37,4 мг соединения 132. MS (Q1) 503,2 (M)+.
Пример 61 5-(6-(3-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 133
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с [3-(2H-тетразол-5-ил)фенил]бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A, с получением 6-(3-(1H-тетразол-5-ил)фенил)-2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 3 мг соединения 133. MS (Q1) 459 (M+).
Пример 62 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойная кислота 134
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (500 мг), 239 мг 3-карбоксифенилбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 4 мл 1М водного раствора Na2CO3 и 4 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут (установка для 2 реакций). После завершения реакции объединенную смесь упаривали и добавляли H2O (~30 мл), затем подкисляли с использованием 2 н. раствора HCl до pH 2-3. Твердое вещество фильтровали и промывали при помощи H2O с получением 980 мг 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты.
3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (60 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4,6 мг соединения 134. MS (Q1) 435 (M)+.
Пример 63 3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойная кислота 135
3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (60 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 14,9 мг соединения 135. MS (Q1) 434,1 (M)+.
Пример 64 5-(6-(3-аминофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 136
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (1 г), 446 мг 3-аминофенилбороновой кислоты и 92 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 5 мл 1М водного раствора Na2CO3 и 5 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтровали. Твердую фильтровальную лепешку промывали при помощи H2O и сушили с получением 900 мг 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-c/]пиримидин-6-ил)бензоламина.
3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламин (60 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 19,7 мг соединения 136. MS (Q1) 406,1(M)+.
Пример 65 5-(6-(3-аминофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 137
3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламин (60 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 47,6 мг соединения 137. MS (Q1) 405,1 (M)+.
Пример 66 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 138
3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (150 мг) подвергали взаимодействию с 1-метилпиперазином, следуя Общей Процедуре B, с получением 130 мг 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанона. Неочищенный 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2- d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (60 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 38,5 мг соединения 138. MS (Q1) 517 (M)+.
Пример 67 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамид 139
3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (150 мг) подвергали взаимодействию с (S)-1-амино-2-пропанолом, следуя Общей Процедуре B, с получением 140 мг 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамида. 60 мг неочищенного 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамида подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 7,7 мг соединения 139. MS (Q1) 492,2 (M)+.
Пример 68 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)метанон 140
3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (150 мг) подвергали взаимодействию с морфолином, следуя Общей Процедуре B, с получением 130 мг 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)морфолинометанона. 60 мг неочищенного 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)морфолинометанона подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 11,1 мг соединения 140. MS (Q1) 504,2 (M)+.
Пример 69 3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамид 141
Неочищенный 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамид (70 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 24,4 мг соединения 141. MS (Q1) 491,2 (M)+.
Пример 70 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-гидрокси-N-метилацетамид 142
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин, полученный при помощи Общей Процедуры B-4, (0,74 мМ), растворяли в 8 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. триэтиламина и 1,2 экв. ацетоксиацетилхлорида. Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, после чего образование продукта подтверждали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан) с получением 0,234 г (N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилкарбамоил)метилацетата (выход 79%). MS (Q1) 400 (M)+.
(N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилкарбамоил)метилацетат (0,29 мМ) и 5-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин подвергали сочетанию с использованием Общей Процедуры A, с последующим удалением ацетильной группы путем растворения продукта реакции Сузуки в 2 мл ТГФ, 2 мл MeOH и 1M LiOH при 0°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли при помощи 1 M HCl и EtOAc. Продукт был в водном слое. Воду удаляли на genevac с получением соединения 142 (TFA соль) после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 417 (M)+.
Пример 71 N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид 143
N-((2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,59 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 143 (TFA соль) с выходом 60% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 398 (M).
Пример 72 N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид 144
N-((2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,59 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 144 (TFA соль) с выходом 25% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 399 (M).
Пример 73 N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид 145
N-((2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,59 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 145 (TFA соль) с выходом 44% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 413 (M).
Пример 74 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид 146
(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин растворяли в 10 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. триэтиламина и 1,2 экв. ацетилхлорида. Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, после чего образование продукта подтверждали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан) с получением 1,44 г N-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамида (выход 100%). MS (Q1)355 (M).
N-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,59 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 146 (TFA соль) с выходом 14% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 414 (M+).
Пример 75 N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)бензамид 147
N-((2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (0,49 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 147 (TFA соль) с выходом 14% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 460 (M+).
Пример 76 N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиримидин-5- ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)бензамид 148
N-((2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено [3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (0,49 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 148 (TFA соль) с выходом 4% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 461 (M+).
Пример 77 N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид 149
N-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (0,49 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 149 (TFA соль) с выходом 10% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 475 (M+).
Пример 78 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-метокси-N-метилацетамид 150
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин, полученный при помощи Общей Процедуры B-4, (0,74 ммоль) растворяли в 8 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. триэтиламина и 1,2 экв. метоксиацетилхлорида. Полученной реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, после чего образование продукта подтверждали при помощи ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан) с получением 0,27 г N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-метокси-N-метилацетамида (выход 79%). MS (Q1) 371 (M).
N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-метокси-N-метилацетамид (0,29 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 151 (TFA соль) с выходом 20% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 430 (M+).
Пример 79 (3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 151
3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (70 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 52,3 мг соединения 151. MS (Q1) 516 (M)+.
Пример 80 (3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)метанон 152
Неочищенный 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)морфолинометанон (70 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 37,6 мг соединения 152. MS (Q1) 503,2 (M)+.
Пример 81 5-(4-морфолино-6-(3-N-2-гидроксиэтиламиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 153
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с N-(2-гидроксиэтил)3-боронобензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 43,1 мг соединения 153. MS (Q1) 514,2 (M)+.
Пример 82 5-(4-морфолино-6-(6-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 154
2-Хлор-4-морфолино-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин (1,0 экв.) обрабатывали при помощи 8,0 экв. метансульфонилхлорида, 5,0 экв. триэтиламина в ТГФ до концентрации приблизительно 0,1 M. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в дихлорметане с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением 2-хлор-6-(6-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина.
2-Хлор-6-(6-(4-метансульфонилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)ацетамида. MS (Q1) 554 (M+).
Пример 83 5-(4-морфолино-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 155
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-4-морфолино-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 40 мг соединения 155. MS (Q1) 476 (M+).
Пример 84 5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиразин-2-амин 156
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиразин-2-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 26 мг соединения 156. MS (Q1) 408 (M+).
Пример 85 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид 157
2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 157 с выходом 10% MS (Q1) 400 (M).
Пример 86 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид 158
2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D- 2) и пиримидин-5-бороновую кислоту использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 158 с выходом 18%. MS (Q1) 385 (M+).
Пример 87 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид 159
2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и 3-пиридинилбороновую кислоту использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 159 с выходом 22% MS (Q1) 384 (M+).
Пример 88 5-(6-(3-метилсульфониламинофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 160
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 3-(метансульфониламино)фенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилсульфонилбензоламина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 10 мг соединения 160. MS (Q1) 484 (M+).
Пример 89 5-(7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 161
2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (150 мг) подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением 40 мг соединения 161. MS (Q1) 329,2 (M)+.
Пример 90 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 162
2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (150 мг) подвергали взаимодействию с ацетоном, следуя Общей Процедуре D, с получением 2-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ола, 180 мг которого подвергали взаимодействию с 160 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 55 мг соединения 162. MS (Q1) 387,2 (M)+.
Пример 91 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,3-диметоксипропан-2-ол 163
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 (200 мг) подвергали взаимодействию с l,3-диметоксипропан-2-оном, следуя Общей Процедуре D, с получением 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,3-диметоксипропан-2-ола, 220 мг которого подвергали взаимодействию с 180 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 64,6 мг соединения 163. MS (Q1) 433,2 (M)+.
Пример 92 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метоксипропан-2-ол 164
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 (200 мг) обрабатывали при помощи 1-метоксипропан-2-она, следуя Общей Процедуре D, с получением соединения 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метоксипропан-2-ола, 220 мг которого подвергали взаимодействию с 180 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 11,5 мг соединения 164. MS (Q1) 403,2 (M+).
Пример 93 N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид 165
2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и пинаколовый эфир 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 165 с выходом 23% MS (Q1) 394 (M+).
Пример 94 5-(6-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 166
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 16 мг соединения 166. MS (Q1) 407 (M+).
Пример 95 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон 167
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 (3,2 г) охлаждали до -78°C в 32 мл ТГФ перед добавлением 1,3 экв. 2,5M раствора nBuLi в гексане. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут, а затем нагревали до -40°C в течение нескольких минут до завершения образования литиевого аниона. Реакционную смесь затем снова охлаждали до -78°C и газообразный диоксид углерода, выделяющийся из сухого льда, барботировали через канюлю в реакционный раствор в течение 1 часа. Реакционную смесь затем медленно нагревали до 0°C в течение 30 минут и ТГФ концентрировали на роторном испарителе. Реакцию смесь затем гасили водой и экстрагировали этилацетатом для удаления 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 4. Водный слой затем доводили до pH 2-3 путем добавления концентрированной HCl. Полученное твердое вещество, которое осаждалось из водного слоя, затем собирали с использованием воронки Бюхнера, промывали водой и сушили в течение ночи в вакууме с получением 3,56 г 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты. 1 г 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты подвергали взаимодействию с 1,03 г 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина с получением 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты.
2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (100 мг) подвергали взаимодействию с 105 мкл 2-(пиперазин-1-ил)этанола, следуя Общей Процедуре B, с получением 18,7 мг соединения 167. MS (Q1) 471,2 (M+).
Пример 96 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 168
2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (100 мг) подвергали взаимодействию с 85 мкл 1-метилпиперазина, следуя Общей Процедуре B, с получением 46 мг соединения 168. MS (Q1) 441,2 (M)+.
Пример 97 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолино-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид 169
2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (100 мг) подвергали взаимодействию с 120 мкл 2-(пиперидин-1-ил)этанамина, следуя Общей Процедуре B, с получением 39,1 мг соединения 169. MS (Q1) 469,2 (M)+.
Пример 98 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанон 170
2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (100 мг) подвергали взаимодействию с 75 мкл морфолина, следуя Общей Процедуре B, с получением 12,9 мг соединения 170. MS (Q1) 428,2 (M)+.
Пример 99 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид 171
2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (100 мг) подвергали взаимодействию с 57 мг метиламина HCl, следуя Общей Процедуре B, с получением соединения 171. MS (Q1) 372,1 (M)+.
Пример 100 5-(6-((E)-3-метоксиргор-1-енил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 172
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (300 мг), 171 мг (E)-2-(3-метокси-1-пропен-1-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана и 28 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 2,4 мл 1М водного раствора Na2CO3 и 2,4 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco элюируют 5-100% EtOAc/гексан, с получением 2-хлор-6-((E)-3-метоксипроп-1-енил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (230 мг, 90%).
2-Хлор-6-((E)-3-метоксипроп-1-енил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (150 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 2,0 мг соединения 172. MS (Q1) 385,1 (M)+.
Пример 101 2-амино-N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид 173
3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламин (200 мг) подвергали взаимодействию с Boc-глицином, следуя Общей Процедуре I, с получением 190 мг трет-бутил (3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилкарбамоил)метилкарбамата. 100 мг неочищенного трет-бутил (3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилкарбамоил)метилкарбамата подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. После завершения реакции добавляли H2O и экстрагировали при помощи EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 200 мг трет-бутил (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилкарбамоил)-метилкарбамата.
Смесь 110 мг трет-бутил (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилкарбамоил)метилкарбамата в 1,5 мл трифторуксусной кислота и 1,5 мл дихлорметана перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь упаривали и продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 12,6 мг соединения 173. MS (Q1) 463,1 (M)+.
Пример 102 5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 174
2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 174 с выходом 15%. MS (Q1) 436 (M+).
Пример 103 N-метил,N-метилсульфонил(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанамин 175
2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и пиримидин-5-бороновую кислоту использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 175 с выходом 15% MS (Q1) 421 (M).
Пример 104 2-амино-N-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид 176
Неочищенный трет-бутил (3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилкарбамоил)метилкарбамат (90 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. После завершения реакции добавляли воду и экстрагировали при помощи EtOAc (3×15 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением трет-бутил (3-(2-(2-аминопиридин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилкарбамоил)метилкарбамата.
Смесь 100 мг трет-бутил (3-(2-(2-аминопиридин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6- ил)фенилкарбамоил)метилкарбамата в 1,5 мл трифторуксусной кислоты и 1,5 мл дихлорметана перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь упаривали и продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 17,7 мг соединения 176. MS (Q1) 462,3 (M)+.
Пример 105 2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-2-ол 177
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (500 мг), 236 мг соединения 3-ацетилбензолбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 4 мл 1М водного раствора Na2CO3 и 4 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco, элюируя смесью 0-40% EtOAc/гексан, с получением 1-(3-(2-хлоро-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанона (440 мг, 90%).
Метилмагнийбромид (980 мкл, 3,0 M раствор в диэтиловом эфире) добавляли к смеси 220 мг 1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанона в 4 мл ТГФ при -50°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным водным раствором NH4Cl, экстрагировали при помощи EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 220 мг 2-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-2-ола.
2-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-2-ол (60 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 22,2 мг соединения 177. MS (Q1) 449,3 (M)+.
Пример 106 N-метил,N-метилсульфонил(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанамин 178
2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и пиридин-3-бороновую кислоту использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 178 с выходом 10% MS (Q1) 420 (M).
Пример 107 5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 179
2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (Общая Процедура D-2) и пинаколовый эфир 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты использовали в Общей Процедуре A с получением соединения 179 с выходом 9% MS (Q1) 435 (M).
Пример 108 5-(6-(3-(N-метилсульфониламинометил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 180
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 3-(метансульфониламинометил)фенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, (3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N-метилсульфонилметанамина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 180. MS (Q1) 498 (M+).
Пример 109 5-(6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 181
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 1-метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазином, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 18 мг соединения 181. MS (Q1) 489 (M+).
Пример 110 5-(6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 182
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 1-метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазином, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 3 мг соединения 182. MS (Q1) 490 (M+).
Пример 111 2-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-2-ол 183
2-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-2-ол (60 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 11,5 мг соединения 183. MS (Q1) 448(M)+.
Пример 112 1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанол 184
Борогидрид натрия (18 мг) добавляли к смеси 90 мг 1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанона в 3 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. После завершения реакцию гасили при помощи H2O и экстрагировали при помощи DCM (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанола.
1-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанол (83 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 23,3 мг соединения 184. MS (Q1)435,3 (M)+.
Пример 113 1-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанол 185
1-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанол (55 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 26,6 мг соединения 185. MS (Q1) 434,1(M)+.
Пример 114 3-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-1-ол 186
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (300 мг), 156 мг 3-(3-гидроксипропил)фенилбороновой кислоты и 30 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 3 мл 1М водного раствора Na2CO3 и 3 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco, элюируя смесью 5-100% EtOAc/гексан, с получением 3-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-1-ола (267 мг, 75%).
3-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-1-ол (50 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 34,2 мг соединения 186. MS (Q1)448,1 (M)+.
Пример 115 3-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-1-ол 187
3-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-1-ол (50 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 18 мг соединения 187. MS(Q1) 449 (M)+.
Пример 116 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(N-4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метанон 188
2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (100 мг) подвергали взаимодействию с 65 мг 1-метилсульфонилпиперазина, следуя Общей Процедуре B, с получением 19 мг соединения 188. MS (Q1) 505,2 (M)+.
Пример 117 5-(6-(2-аминотиазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 189
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (4, Пример 2) (1,0 экв.), растворенного в ТГФ (0,1M), при -78°C добавляли раствор н-бутиллития (1,3 экв., 1,6M в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -40°C в течение 30 минут. Добавляли N,N-диметилацетамид (4,0 экв.) и реакционной смеси давали медленно нагреться до 0°C и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в охлажденный раствор 0,25M HCl и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь очищали флэш-хроматографией с получением 1-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этанона.
К раствору 1-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этанона (1,0 экв.), растворенного в смеси CHCl3, 33 мас.%. HBr и уксусной кислоты (1:1:1), при -0°C добавляли раствор Br2 в CHCl3 (1,05 экв.). Реакционную смесь перемешивали при -0°C до завершения реакции, затем экстрагировали в дихлорметан с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением 2-бром-1-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этанона.
К раствору 2-бром-1-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)этанона (1,0 экв.), растворенного в EtOH, добавляли тиомочевину. Реакционную смесь нагревали при 70°C до завершения реакции, затем экстрагировали в дихлорметан с использованием насыщенного бикарбонатного раствора один раз. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиазол-2-амина. MS (Q1) 413 (M+).
4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиазол-2-амин подвергали взаимодействию с 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 10 мг соединения 189. MS (Q1) 413 (M+).
Пример 118 5-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 190
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 1-метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]пиперазином, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 36 мг соединения 190. MS (Q1) 489 (M+).
Пример 119 5-(6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 191
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изоксазолом, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 6 мг соединения 191. MS (Q1) 411 (M+).
Пример 120 5-(4-морфолино-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 192
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]морфолином, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2- хлор-4-морфолино-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 192. MS (Q1) 477 (M+).
Пример 121 5-(6-(2-фтор-5-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 193
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 2-фтор-5-метоксифенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(2-фтор-5-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 193. MS (Q1) 440 (M+).
Пример 122 N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)ацетамид 194
К раствору амина 3 (400 мг, 1,3 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли Et3N (630 мкл, 4,5 ммоль) и ацетилхлорид (180 мкл, 2,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане). Часть (0,2 ммоль) полученного чистого продукта подвергали сочетанию, с использованием Общей Процедуры А, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения G-38951 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (14 мг). MS (Q1) 414 (M)+.
Пример 123 N-(2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)ацетамид 195
К раствору амина 3 (400 мг, 1,3 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли Et3N (630 мкл, 4,5 ммоль) и ацетилхлорид (180 мкл, 2,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане). Часть (0,2 ммоль) полученного чистого продукта подвергали сочетанию, с использованием Общей Процедуры А, с 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином с получением соединения 195 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (55 мг). MS (Q1) 398 (M)+.
Пример 124 2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-N-метилсульфониламин 196
К раствору амина 3 (400 мг, 1,3 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли Et3N (630 мкл, 4,5 ммоль) и метансульфонилхлорид (200 мкл, 2,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане). Часть (0,2 ммоль) полученного чистого продукта подвергали сочетанию, с использованием Общей Процедуры А, с 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином с получением соединения 196 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (25 мг). MS (Q1) 434 (M)+.
Пример 125 5-(6-(2-N-метилсульфониламинопропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 197
К раствору амина 3 (400 мг, 1,3 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляли Et3N (630 мкл, 4,5 ммоль) и метансульфонилхлорид (200 мкл, 2,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане). Часть (0,2 ммоль) полученного чистого продукта подвергали сочетанию, с использованием Общей Процедуры А, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения 197 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (20 мг). MS (Q1) 450 (M)+.
Пример 126 2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид 198
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид, полученный при помощи Общей Процедуры B-5 (65 мг), подвергали сочетанию, следуя Общей Процедуре А, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином с получением соединения 198 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (7 мг). (Q1) 357 (M)+.
Пример 127 5-(7-метил-6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 199
К раствору (2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамина, полученного при помощи Общей процедуры B-4 (400 мг, 1,3 ммоль), в CH2Cl2 (20 мл) добавляли Et3N (630 мкл, 4,5 ммоль) и метансульфонилхлорид (200 мкл, 2,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (0-100% EtOAc в гексане). Часть (0,2 ммоль) полученного чистого продукта подвергали сочетанию, с использованием Общей Процедуры А, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином с получением соединения 199 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (53 мг). MS (Q1) 449 (M)+.
Пример 128 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид 200
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид, полученный при помощи Общей Процедуры B-5 (65 мг), подвергали сочетанию, следуя Общей Процедуре А, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения 200 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (7 мг). (Q1) 358 (M)+.
Пример 129 5-(6-(1H-индол-6-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 201
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с индол-6-бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(1H-индол-6-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 4 мг соединения 201. MS (Q1) 429 (M+).
Пример 130 5-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-амин 202
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 20 мг соединения 202. MS (Q1) 406 (M+).
Пример 131 2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амин 203
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амин, полученный при помощи Общей процедуры B-5 (100 мг), подвергали сочетанию, следуя Общей Процедуре А, с 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином с получением соединения 203 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (13 мг). MS (Q1) 356 (M)+.
Пример 132 2-(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амин 204
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амин, полученный при помощи Общей процедуры B-5 (100 мг), подвергали сочетанию, следуя Общей Процедуре А, с пиримидин-5-ил-5-бороновой кислотой с получением соединения 204 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (13 мг).MS (Q1) 357 (M)+.
Пример 133 5-(6-(2-аминопропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 205
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амин, полученный при помощи Общей процедуры B-5 (100 мг), подвергали сочетанию, следуя Общей Процедуре А, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином с получением соединения 205 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (20 мг). (Q1) 371 (M)+.
Пример 134 5-(6-(2-аминопропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 206
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амин, полученый при помощи Общей процедуры B-5 (100 мг), подвергали сочетанию, следуя Общей Процедуре А, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения 206 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (9 мг). (Q1) 372 (M)+.
Пример 135 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид 207
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (500 мг), 258 мг 3-ацетамидофенилбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 3 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 3 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco, элюируя смесью 30-100% EtOAc/гексан, с получением N-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамида (403 мг, 80%).
N-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид (120 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 49,2 мг соединения 207. MS(Q1) 448,1 (M)+.
Пример 136 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 208
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре C, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре С, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 7 мг соединения 208. MS (Q1) 421 (M+).
Пример 137 6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин 209
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре C, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с пиримидин-5-ил-5-бороновой кислотой, снова следуя Общей Процедуре С, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 6 мг соединения 209. MS (Q1) 407 (M+).
Пример 138 2-(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 210
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина (Общая Процедура D-2, 1,0 экв.), растворенного в ТГФ (0,15M), при -78°C добавляли раствор н-бутиллития (1,3 экв., 1,6M в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли ацетон (4,0 экв.) и реакционной смеси давали нагреться до -40°C и перемешивали в течение 1 часа. Неочищенную реакционную смесь концентрировали и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ола. MS(Q1) 314 (M+).
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол подвергали взаимодействию с пиримидин-5-ил-5-бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 83 мг соединения 210. MS (Q1) 358 (M+).
Пример 139 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 211
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 7 мг соединения 211. MS (Q1) 373 (M+).
Пример 140 2-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 212
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 17 мг соединения 212. MS (Q1) 372 (M+).
Пример 141 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 213
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 3-метилсульфонилфенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре C, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре С, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 62 мг соединения 213. MS (Q1) 468 (M+).
Пример 142 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4- морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 214
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 3-метилсульфонилфенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре C, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре С, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 214. MS (Q1) 469 (M+).
Пример 143 N-(3-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид 215
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 3-ацетамидофенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре C, с получением, после очистки флэш-хроматографией, N-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамида, который затем подвергали взаимодействию с пиридин-3-бороновой кислотой, снова следуя Общей Процедуре С, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 215. MS (Q1) 432 (M+).
Пример 144 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d] пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид 216
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 3-ацетамидофенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре C, с получением, после очистки флэш-хроматографией, N-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамида, который затем подвергали взаимодействию с 5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре С, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 216. MS (Q1) 448 (M+).
Пример 145 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 217
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре C, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре С, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 28 мг соединения 217. MS (Q1) 422 (M+).
Пример 146 N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид 218
N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 218 (TFA соль) с выходом 35% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 399 (M+).
Пример 147 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид 219
N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 219 (TFA соль) с выходом 7% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 400 (M+).
Пример 148 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид 220
N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 220 (TFA соль) с выходом 35% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 384 (M+).
Пример 149 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид 221
N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид (0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 221 (TFA соль) с выходом 30% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 385 (M+).
Пример 150 N-ацетил-N-(5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид 222
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 222 (TFA соль) с выходом 4% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 520 (M).
Пример 151 N-(5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид 223
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N- метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 223 (TFA соль) с выходом 3% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 478 (M+).
Пример 152 N-(5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 224
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,22 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 224 (TFA соль) с выходом 1% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 477 (M+).
Пример 153 5-(7-метил-6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 225
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,18 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 225 (TFA соль) с выходом 1% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 450 (M+).
Пример 154 N-метил,N-метилсульфонил(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамин 226
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 226 (TFA соль) с выходом 21% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 421 (M+).
Пример 155 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиримидин-5- ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)бензамид 227
N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 227 (TFA соль) с выходом 59% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 447 (M+).
Пример 156 N-метил,N-метилсульфонил(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамин 228
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,22 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 228 (TFA соль) с выходом 48% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 420 (M).
Пример 157 5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 229
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,8 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 229 (TFA соль) с выходом 2% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS(Q1) 436 (M+).
Пример 158 5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 230
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метансульфонилметанамин (Общая Процедура C-2, 0,8 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 230 (TFA соль) с выходом 8% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 435 (M+).
Пример 159 5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 231
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин, полученный при помощи Общей процедуры D-3 (0,6 г, 1,5 ммоль), 3-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (0,3 г, 1,5 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (50 мг, 80 мкМ) в 1 M водном растворе Na2CO3 (3 мл) и ацетонитриле (3 мл) нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. После завершения реакции органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи CH2Cl2 и EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Часть неочищенного вещества (0,375 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (170 мг, 0,75 ммоль), 1 M водный раствор Na2CO3 (1,5 мл), ацетонитрил (1,5 мл) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (13 мг, 20 мкМ) нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 20 минут. Смесь экстрагировали при помощи EtOAc и CH2Cl2. Объединенные органические слои концентрировали с получением соединения 231 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (54 мг). MS (Q1) 483 (M)+.
Пример 160 5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 232
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин, полученный при помощи Общей процедуры D-3 (0,6 г, 1,5 ммоль), 3-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (0,3 г, 1,5 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (50 мг, 80 мкМ) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 мл) и ацетонитриле (3 мл) нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. После завершения реакции органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи CH2Cl2 и EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Часть неочищенного вещества (0,375 ммоль), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амин (170 мг, 0,75 ммоль), 1 M водный раствор Na2CO3 (1,5 мл), ацетонитрил (1,5 мл) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (13 мг, 20 мкМ) нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 20 минут. Смесь экстрагировали при помощи EtOAc и CH2Cl2. Объединенные органические слои концентрировали с получением соединения 232 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (36 мг). MS (Q1) 483 (M)+.
Пример 161 7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 233
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин, полученный при помощи Общей процедуры D-3 (0,6 г, 1,5 ммоль), 3-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту (0,3 г, 1,5 ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (50 мг, 80 мкМ) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 мл) и ацетонитриле (3 мл) нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. После завершения реакции органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи CH2Cl2 и EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Часть неочищенного вещества (0,375 ммоль), пиримидин-5-ил-5-бороновую кислоту (90 мг, 0,75 ммоль), 1 M водный раствор Na2CO3 (1,5 мл), ацетонитрил (1,5 мл) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (13 мг, 20 мкМ) нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 20 минут. Смесь экстрагировали при помощи EtOAc и CH2Cl2. Объединенные органические слои концентрировали с получением соединения 233 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (4 мг). MS (Q1) 468 (M)+.
Пример 162 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 234
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (950 мг, Пример 274, Общая Процедура D-1) объединяли с 1 г сложного эфира бороновой кислоты, в соответствии с Общей Процедурой A, с использованием 9 мл раствора 1М карбоната натрия и 9 мл ацетонитрила в течение 15 минут при 140°C в большом микроволновом реакционном сосуде. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь упаривали, твердые частицы промывали водой и небольшим количеством смеси 50/50 этилацетат/простой эфир и затем очищали хроматографией на силикагеле (0% до 15% метанола в дихлорметане) с получением 700 мг соединения 234. MS (Q1) 374 (M).
Пример 163 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид 235
N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 235 (TFA соль) с выходом 23% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 462 (M+).
Пример 164 N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид 236
N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 236 (TFA соль) с выходом 61% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 461 (M+).
Пример 165 N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)бензамид 237
N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид (0,17 ммоль) подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 237 (TFA соль) с выходом 73% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 469 (M)+.
Пример 166 N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид 238
К раствору 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амина, полученного при помощи Общей Процедуры B-5 (1,1 г, 3,5 ммоль), в CH2Cl2 (50 мл) добавляли Et3N (0,6 мл, 4,9 ммоль) и бензоилхлорид (0,6 мл, 4,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли при помощи 1 M HCl и экстрагировали при помощи DCM, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc в гексане). Часть (0,29 ммоль) неочищенного вещества использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением соединения 238 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (42 мг). MS (Q1) 476 (M)+.
Пример 167 N-(2-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид 239
К раствору 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амина, полученного при помощи Общей Процедуры B-5 (210 мг, 0,67 ммоль), в CH2Cl2 (5 мл) добавляли Et3N (120 мкл, 0,87 ммоль) и бензоилхлорид (88 мкл, 0,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли при помощи 1 M HCl и экстрагировали при помощи DCM, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (EtOAc/гексан) с получением 117 мг продукта, часть которого (0,07 ммоль) использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином с получением соединения 239 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (8,4 мг). MS (Q1) 475 (M)+.
Пример 168 N-(2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид 240
К раствору 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-амина, полученного при помощи Общей Процедуры B-5 (1,1 г, 3,5 ммоль), в CH2Cl2 (50 мл) добавляли Et3N (0,6 мл, 4,9 ммоль) и бензоилхлорид (0,6 мл, 4,2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли при помощи 1 M HCl и экстрагировали при помощи DCM, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (0-50% EtOAc в гексане). Часть (0,65 ммоль) неочищенного вещества использовали в реакции сочетания Сузуки, используя Общую Процедуру A, с 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридином с получением соединения 240 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (58 мг). MS (Q1) 460 (M)+.
Пример 169 N-(5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 241
5-(6-(4-Метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин (1,0 экв.) обрабатывали при помощи 10 экв. пиридина в ацетилхлориде (~0,1M) при 80°C. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции. Добавляли воду/метанол (1:1) и смесь концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 20 мг соединения 241. MS (Q1) 447 (M+).
Пример 170 N-(5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)формамид 242
К раствору 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина (1,0 экв.) в муравьиной кислоте 96% (0,07M) при 0°C добавляли 60 экв. уксусного ангидрида. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 60 часов. Добавляли воду/метанол (1:1) и смесь концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 9 мг соединения 242. MS (Q1) 433 (M+).
Пример 171 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 243
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (500 мг), 288 мг 3-метилсульфонилфенилбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 3 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 3 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco, элюируя смесью 20-80% EtOAc/гексан, с получением 2-хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (430 мг, 80%).
2-Хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (80 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 9,5 мг соединения 243. MS(Q1) 469 (M)+.
Пример 172 1-(5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)мочевина 244
2-Хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (250 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 0-15% MeOH/DCM, с получением 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина (214 мг, 75%).
Хлорсульфонилизоцианат (54 мкл) добавляли к смеси 58 мг 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина в 3 мл ацетонитрила при 0°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь упаривали и добавляли 2 мл 2н. раствора HCl. Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 20 минут. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 35 мг соединения 244. MS(Q1) 511 (M)+.
Пример 173 N-(5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 245
Суспензию 35 мг 5-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина и 8 мкл уксусного ангидрида и 1 мл пиридина нагревали до 80°C в течение 2 часов. После завершения реакции смесь упаривали. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 9,9 мг соединения 245. MS (Q1) 510,3 (М)+.
Пример 174 N-ацетил-N-(5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 246
Суспензию 40 мг 5-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина и 2 мл уксусного ангидрида и 600 мкл пиридина нагревали до 80°C в течение 2 часов. После завершения реакции смесь упаривали. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 17,1 мг соединения 246. MS(Q1) 552,2 (М)+.
Пример 175 1-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанон 247
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (50 мг) подвергали сочетанию с 3-ацетилфенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 32,8 мг соединения 247. MS (Q1) 32,8 (М)+.
Пример 176 5-(6-(3-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 248
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (50 мг) подвергали сочетанию с 3-метоксифенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 21,4 мг соединения 248. MS (Q1) 420,1 (M)+.
Пример 177 5-(6-(3-метилсульфониламинофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 249
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (50 мг) подвергали сочетанию с 3-метилсульфониламинофенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 23,4 мг соединения 249. MS (Q1) 483,3 (M)+.
Пример 178 5-(6-(3-хлорфенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 250
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (50 мг) подвергали сочетанию с 3-хлорфенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 21,1 мг соединения 250. MS (Q1) 424,3 (M)+.
Пример 179 3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилбензамид 251
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (120 мг), 60 мг 3-(N-метиламинокарбонил)фенилбороновой кислоты и 11 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 0,6 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 0,6 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco, элюируя смесью 30-100% EtOAc/гексан, с получением 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилбензамида (89 мг, 73%). 89 мг 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилбензамида подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 40,2 мг соединения 251. MS (Q1) 477,3 (M)+.
Пример 180 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 252
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с 4-метоксипиридин-3-бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 20,4 мг соединения 252. MS (Q1) 421,3 (M)+.
Пример 181 5-(4-морфолино-6-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 253
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с 3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 12 мг соединения 253. MS (Q1) 391,4 (M)+.
Пример 182 3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензамид 254
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с 3-карбамоилфенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 12,4 мг соединения 254. MS (Q1) 433,3 (M)+.
Пример 183 (4-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанол 255
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с 4-гидроксиметилфенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 20,3 мг соединения 255. MS (Q1) 420,1(M)+.
Пример 184 (3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанол 256
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с 3-гидроксиметилфенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 30,7 мг соединения 256. MS (Q1) 420,1(M)+.
Пример 185 5-(4-морфолино-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 257
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (60 мг) подвергали сочетанию с фенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 18,4 мг соединения 257. MS (Q1) 390,3 (M)+.
Пример 186 5-(6-((E)-3-метоксиргор-1-енил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 258
2-Хлор-6-((E)-3-метоксиргор-1-енил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (40 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 25,6 мг соединения 258. MS (Q1)384,2 (M)+.
Пример 187 6-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин 259
2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 2-метоксипиримидин-5-бороновой кислотой, снова следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 8 мг соединения 259. MS (Q1) 421 (M+).
Пример 188 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 260
2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 6 мг соединения 260. MS (Q1) 406 (M+).
Пример 189 4-морфолино-2,6-ди(пиридин-3-ил)фуро[3,2- d]пиримидин 261
2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с пиридин-3-бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-4-морфолино-6-(пиридин-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с пиридин-3-бороновой кислотой, снова следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 261. MS (Q1) 360 (M+).
Пример 190 6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин 262
2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с пиридин-3-бороновой кислотой, снова следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 15 мг соединения 262. MS (Q1) 390 (M+).
Пример 191 5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 263
2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, снова следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 52 мг соединения 263. MS (Q1) 405 (M+).
Пример 192 2-(2-(5-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 264
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с 3-ацетопиридин-5-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением пиридилкетона. Полученный кетон восстанавливали путем растворения 66% неочищенного продукта в 1 мл ДМФА и добавления 3 эквивалентов Na(OAc)3BH и 0,02 мл уксусной кислоты. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и насыщенным солевым раствором и подвергали очистке методом обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 31 мг соединения 264. MS (Q1) 400 (M+).
Пример 193 2,6-бис(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин 265
2-Хлор-6-иод-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидина, который затем подвергали взаимодействию с 4-метокси-3-пиридинбороновой кислотой, снова следуя Общей Процедуре D, с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 265. MS (Q1) 420 (M+).
Пример 194 2-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 266
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (200 г), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с 2-аминопиридин-5-пинаколовым эфиром бороновой кислоты, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 36 мг соединения 266 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 372 (M).
Пример 195 5-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбальдегид 267
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (150 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с 3-формилпиридин-5-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 12 мг соединения 267 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 385 (M).
Пример 196 N-метил-5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбоксамид 268
5-(6-(3-(Метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбоновую кислоту (50 мг) подвергали взаимодействию с метиламином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 22,2 мг соединения 268. MS (Q1)510,1 (M)+.
Пример 197 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбоновая кислота 269
2-Хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (250 мг), 203 мг пинаколовым эфиром 3-(этоксикарбонил)пиридин-5-бороновой кислоты и 21 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 1,5 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 1,5 мл ацетонитрила нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли при помощи H2O, экстрагировали при помощи EtOAc. Водный слой подкисляли 1н. раствором HCl до pH 2-3. Твердое вещество фильтровали с получением 300 мг соединения 269. MS (Q1)497 (M)+.
Пример 198 2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 270
2-Хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (50 мг) подвергали сочетанию с 2-метоксипиримидин-5-бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 9 мг соединения 270. MS (Q1) 484,1 (M)+.
Пример 199 5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 271
2-Хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (50 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 18,1 мг соединения 271. MS (Q1)468,1 (M)+.
Пример 200 6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 272
2-Хлор-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (50 мг) подвергали сочетанию с 3-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 17,1 мг соединения 272. MS (Q1) 453,2 (M)+.
Пример 201 N-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d] пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид 273
N-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид (35 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 29,3 мг соединения 273. MS (Q1)447,1 (M)+.
Пример 202 2-(2-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 274
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 (Пример 2, 8,0 г) охлаждали до -50°C в 80 мл ТГФ, следуя Общей Процедуре D-1, после добавления 20 мл 2,5 M nBuLi в гексане, реакционную смесь перемешивали в течение 10 - 15 минут. Добавляли 4,5 мл ацетона и реакционную смесь оставляли для перемешивания в течение еще 2 часов, а затем ее гасили метанолом. Растворитель выпаривали и твердое вещество промывали ацетонитрилом и фильтровали. Фильтрат, содержащий 75% продукта и 25% исходного вещества, выпаривали на силикагеле и вносили в колонку с диоксидом кремния. Чистый продукт элюировали с использованием градиента от 0% до 10% метанола в дихлорметане с получением 4 грамм 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ола.
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный при помощи Общей Процедуры D-1, объединяли с 2-фторпиридин-5-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 38 мг соединения 274 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 375 (M+).
Пример 203 2-(2-(2-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 275
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с 2-фторпиридин-3-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 42 мг соединения 275 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 375 (M+).
Пример 204 2-(2-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 276
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с 4-метоксипиридин-3-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 26 мг соединения 276 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 387 (M+).
Пример 205 2-(2-(5-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 277
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с пинаколовым эфиром 3-метоксипиридин-5-бороновой кислоты, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 49 мг соединения 277 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 387 (M+).
Пример 206 2-(2-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 278
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с 2-метоксипиридин-5-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 40 мг соединения 278 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 387 (M+).
Пример 207 2-(2-(2-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 279
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с 2-метоксипиридин-3-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 21 мг соединения 279 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 387 (M+).
Пример 208 2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 280
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (50 мг), полученный в соответствии с Примером 274 и Общей Процедурой D-1, объединяли с пиридин-3-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 36 мг соединения 280 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 357 (M+).
Пример 209 2-(2-(5-(гидроксиметил)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 281
5-(6-(2-Гидроксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбальдегид 267 (47 мг) восстанавливали в 0,5 мл ДМФА с использованием 2 эквивалентов Na(OAc)3BH. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и насыщенным солевым раствором и подвергали очистке методом обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 281. MS (Q1) 387 (M+).
Пример 210 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол 282
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 (Пример 2, 400 мг) подвергали взаимодействию с гексафторацетоном, следуя Общей Процедуре D-1, с получением соответствующего третичного спирта. 140 мг неочищенного вещества использовали в катализируемой палладием реакции перекрестного связывания, следуя Общей Процедуре A, с получением 16 мг соединения 282 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 481 (M+).
Пример 211 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-(диметиламино)-N-метилацетамид 283
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин (1,07 мМ), полученный при помощи Общей Процедуры B-4, растворяли в 20 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 2,2 экв. триэтиламина и 1,2 экв. диметиламиноацетилхлорида-HCl. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 72 часов, по прошествии которых образование продукта не было завершено. Добавляли дополнительные 1,5 экв. диметиламиноацетилхлорида-HCl и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа, и анализ ЖХМС подтвердил полное образование продукта. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (MeOH/DCM) с получением 0,41 г N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-(диметиламино)-N-метилацетамида (выход 100%). MS (Q1) 385 (M)+.
N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-(диметиламино)-N-метилацетамид (0,53 мМ) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин подвергали сочетанию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 283 (TFA соль) с выходом 24% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 444 (M)+.
Пример 212 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид 284
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (55 мг) подвергали взаимодействию с 2-метоксиэтиламином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 20,3 мг соединения 284. MS (Q1) 492,1 (M)+.
Пример 213 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)бензамид 285
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (55 мг) подвергали взаимодействию с N,N-диметилэтилендиамином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 14,7 мг соединения 285. MS (Q1) 505 (M)+.
Пример 214 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон 286
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (55 мг) подвергали взаимодействию с 1-(2-гидроксиэтил)пиперазином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 21 мг соединения 286. MS (Q1) 547 (M)+.
Пример 215 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон 287
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (55 мг) подвергали взаимодействию с 3-пирролидинолом, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 17,8 мг соединения 287. MS (Q1) 504,2 (M)+.
Пример 216 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид 288
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (55 мг) подвергали взаимодействию с этаноламином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 14,5 мг соединения 288. MS (Q1) 478,2 (M)+.
Пример 217 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон 289
3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (490 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали при помощи H2O и сушили при помощи насоса с получением 560 мг 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты.
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (55 мг) подвергали взаимодействию с 4-гидроксипиперидином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 8,4 мг соединения 289. MS (Q1) 518,2 (M)+.
Пример 218 5-(6-(3-аминофенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 290
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (50 мг) подвергали сочетанию с 3-аминофенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 40,1 мг соединения 290. MS (Q1) 420,1 (M)+.
Пример 219 N-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид 291
5-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-амин (1,0 экв.) обрабатывали последовательно 1,3 экв. 2-(хлоркарбонил)пропан-2-илацетата, 1,5 экв. триэтиламина в ТГФ (~0,1 M) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции. Добавляли метанол и смесь концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением 101 мг 2-(5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-илкарбамоил)пропан-2-илацетата. MS (Q1)476 (M+).
2-(5-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-илкарбамоил)пропан-2-илацетат (1,0 экв.) подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением неочищенного промежуточного соединения, которое затем растворяли в ТГФ/воде (1:1) и обрабатывали при помощи 1M LiOH при температуре от 0°C до комнатной температуры (к.т.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов, а затем гасили при помощи 2M HCl. Смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением, после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, 9 мг соединения 291. MS (Q1) 492 (M+).
Пример 220 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метилпиперидин-4-ол 292
HCl соль 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (100 мг) подвергали взаимодействию с 50 мг параформальдегида и 120 мг триацетоксиборогидрида натрия в 1 мл ДМФА в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и упаривали досуха с получением 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метилпиперидин-4-ола. Это неочищенное промежуточное соединение подвергали взаимодействию с 80 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 24,2 мг соединения 292. MS (Q1) 428,2 (M)+.
Пример 221 (S)-1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он 293
Трет-бутил 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (750 мг) подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением трет-бутил 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата. 690 мг трет-бутил 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата подвергали Процедуре E с получением HCl соли 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола.
Неочищенную HCl соль 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (92 мг) подвергали взаимодействию с 60 мг молочной кислоты, следуя Общей Процедуре B, с получением 58,9 мг соединения 293. MS (Q1) 486,2 (M)+.
Пример 222 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон 294
Неочищенную HCl соль 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (92 мг) подвергали взаимодействию с 50 мг гликолевой кислоты, следуя Общей Процедуре B, с получением 50,5 мг соединения 294. MS (Q1) 472,2 (M)+.
Пример 223 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он 295
Неочищенную HCl соль 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (92 мг) подвергали взаимодействию с 70 мг 2-Гидроксиизомасляной кислоты, следуя Общей Процедуре B, с получением 49,7 мг соединения 295. MS (Q1) 500,2 (M)+.
Пример 224 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон 296
Неочищенную HCl соль 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (92 мг) подвергали взаимодействию с 92 мг метансульфонилуксусной кислоты, следуя Общей Процедуре B, с последующим удалением Boc группы при помощи TFA с получением 59,1 мг соединения 296 после очистки. MS (Q1) 534,2 (M)+.
Пример 225 2-амино-1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)этанон 297
Неочищенную HCl соль 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (92 мг) подвергали взаимодействию с 115 мг Boc-глицином, следуя Общей Процедуре B, с последующим удалением Boc группы при помощи TFA с получением 62,9 мг соединения 297 после очистки. MS (Q1) 471,2 (M)+.
Пример 226 2-амино-1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он 298
Неочищенную HCl соль 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (92 мг) подвергали взаимодействию с 135 мг Boc-2-аминоизомасляной кислоты, следуя Общей Процедуре B, с последующим удалением Boc группы при помощи TFA с получением 74,7 мг соединения 298 после очистки. MS (Q1) 499,3 (M)+.
Пример 227 5-(6-((N-циклопропилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 299
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин (1,04 мМ), полученный при помощи Общей Процедуры B-4, растворяли в 20 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,6 экв. триэтиламина и 1,5 экв. циклопропансульфонилхлорида. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов, по прошествии которых образование продукта еще не завершалось. Добавляли дополнительные 1,5 экв. циклопропансульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Полное образование продукта было подтверждено анализом ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией (MeOH/DCM) с получением 0,388 г (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(N-циклопропилсульфонил,N-метил)метанамина (выход 93%). MS (Q1) 404 (M+).
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(N- циклопропилсульфонил,N-метил)метанамин (0,96 мМ) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин подвергали взаимодействию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 299 (TFA соль) с выходом 43% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 463 (M+).
Пример 228 5-(6-(2-аминотиазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 300
4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиазол-2-амин подвергали взаимодействию с 2-амино-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 11 мг соединения 300. MS (Q1) 413 (M+).
Пример 229 5-(4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 301
В реакционный сосуд загружали 2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (1,0 ммоль) и подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты с использованием Общей Процедуры A Сузуки Coupling с получением соединения 301 в виде соли TFA с выходом 94% после очистки методом ОФ-ВЭЖХ. MS(Q1) 315,0 (M)+.
Пример 230 5-(4-морфолино-6-(3-аминосульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 302
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (70 мг) подвергали сочетанию с 3-боронобензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 3,7 мг соединения 302. MS (Q1) 470,1 (M)+.
Пример 231 5-(4-морфолино-6-(3-диметиламиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 303
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (70 мг) подвергали сочетанию с N,N-диметил-3-борбензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 28,7 мг соединения 303. MS (Q1) 498,1 (M+).
Пример 232 5-(6-(3-(аминометил)фенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 304
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (70 мг) подвергали сочетанию с гидрохлоридом 3-аминометилфенилбороновой кислоты, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 46,7 мг соединения 304. MS (Q1) 434 (M)+.
Пример 233 5-(4-морфолино-6-(3-диметиламиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 305
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]]пиримидин 19 из Примера 12 (70 мг) подвергали сочетанию с N,N-диметил-3-борбензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 51,2 мг соединения 305. MS (Q1) 497,1 (M)+.
Пример 234 (S)-1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол 306
(S)-1-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол (55 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 16 мг соединения 306. MS (Q1) 513,1 (M)+.
Пример 235 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ол 307
HCl соль 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (100 мг) подвергали взаимодействию с 80 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 20 мг соединения 307. MS(Q1) 414,2 (M)+.
Пример 236 (S)-1-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол 308
S-(-)Пропиленоксид (152 мкл) добавляли к смеси 500 мг 3-меркаптофенилбороновой кислоты и оксида алюминия (~30 экв., нейтральный, активированный, ~150 меш) в диэтиловом эфире при комнатной температуре. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС до завершения реакции. Реакционную смесь упаривали и затем добавляли 1н. раствор HCl. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 3-(S)-2-гидроксипропилтиофенилбороновой кислоты (414 мг, 90%). Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии реакций без очистки.
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (500 мг), 305 мг 3-(S)-2-гидроксипропилтиофенилбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 4 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 4 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 40 минут. После завершения реакции реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco, элюируя смесью 5-80% EtOAc/гексан, с получением 250 мг (S)-1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилтио)пропан-2-ола.
Раствор 728 мг оксона в 10 мл H2O добавляли к смеси 250 мг (S)-1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилтио)пропан-2-ола в 20 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали с получением 250 мг (S)-1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ола.
(S)-1-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол (55 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 14,5 мг соединения 308. MS (Q1) 512,0 (M)+.
Пример 237 (2S)-N-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид 309
Неочищенный (2S)-N-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид (100 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 45,9 мг соединения 309. MS (Q1) 477,2 (M)+.
Пример 238 (2S)-N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид 310
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (1 г), 446 мг 3-аминофенилбороновой кислоты и 92 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 5 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 5 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 15 минут. Реакционную смесь фильтровали. Твердую фильтровальную лепешку промывали при помощи H2O и сушили с получением 900 мг 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламина.
3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламин (200 мг) подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой, следуя Общей Процедуре I, с получением 250 мг (2S)-N-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамида. Неочищенный (2S)-N-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид (100 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 51 мг соединения 310. MS (Q1) 478,2 (M)+.
Пример 239 5-(6-(3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 311
6-(3-(1H-Тетразол-5-ил)фенил)-2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (1,0 экв.) растворяли в ДМФА и обрабатывали карбонатом калия (5,0 экв.) и иодметаном (5,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением, после очистки флэш-хроматографией, 41 мг 2-хлор-6-(3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина. MS (Q1) 414 (M+).
2-Хлор-6-(3-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре B, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, соединения 311. MS (Q1)473 (M+).
Пример 240 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-((R)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамид 312
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин (4,02 ммоль), полученный при помощи Общей Процедуры B-4, и бромацетилхлорид (6,03 ммоль) растворяли в 20 мл ТГФ и охлаждали до 0°C в атмосфере N2. Добавляли DMAP (2,01 ммоль) в 20 мл ТГФ и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение четырех часов, к этому времени реакция завершалась, как показал анализ ЖХМС. Реакцию гасили водой, экстрагировали дихлорметаном, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением 2-бром-N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамида, который использовали непосредственно без дополнительной очистки.
Неочищенный 2-бром-N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид растворяли в 5 мл 1,4-диоксана с последующим добавлением Et3N (1,5 ммоль) и гидрохлорида (R)-3-гидроксипиперидина (2,2 ммоль) и перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Завершение реакции подтверждали при помощи ЖХМС и растворитель удаляли в вакууме с получением 430 мг N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-((R)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамида с выходом 98%.
N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-((R)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамид (0,98 ммоль) подвергали преобразованию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 312 с выходом 36% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 500 (M)+.
Пример 241 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамид 313
2-Бром-N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид из Примера 240 (1,0 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) с последующим добавлением Et3N (1,5 ммоль) и 4-гидроксипиперидина (2,2 ммоль) и перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Завершение реакции подтверждали при помощи ЖХМС и растворитель удаляли в вакууме с получением 380 мг N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамида с выходом 86%.
N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамид (0,86 ммоль) подвергали преобразованию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 313 с выходом 59% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 500 (M)+.
Пример 242 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил-2-(3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)ацетамид 314
2-Бром-N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид из Примера 240 (1,0 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) с последующим добавлением Et3N (1,5 ммоль) и 3-(метансульфонил)пирролидина (2,2 ммоль) и перемешивали в течение 72 часов при комнатной температуре. Завершение реакции подтверждали при помощи ЖХМС и растворитель удаляли в вакууме с получением 330 мг N-((2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил-2-(3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)ацетамида с выходом 68%.
N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил-2-(3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)ацетамид (0,01 ммоль) подвергали преобразованию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 314 с выходом 55% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 548 (M)+.
Пример 243 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-N-этилсульфонил)пиперидин-4-ол 315
HCl соль 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (150 мг) подвергали взаимодействию с 120 мкл триэтиламина и 60 мкл этансульфонилхлорида в 1 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции и затем упаривали досуха.
Неочищенный 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-этилсульфонилпиперидин-4-ол (188 мг) подвергали взаимодействию с 130 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 10,3 мг соединения 315. MS (Q1) 506,2 (M)+.
Пример 244 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-((пиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ол 316
HCl соль 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ола (150 мг) подвергали взаимодействию с 320 мг 2-(бромметил)пиридина и 60 мг карбоната калия и избыточным количеством триэтиламина в 1 мл ДМФА. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции, фильтровали для удаления избыточного количества карбоната и затем упаривали досуха.
Неочищенный 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-((пиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ол (90 мг) подвергали взаимодействию с 65 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A, с получением 51,3 мг соединения 316. MS(Q1) 505,2 (M)+.
Пример 245 5-(7-метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 317
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (100 мг) подвергали сочетанию с 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-5-бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт фильтровали и промывали при помощи H2O и метанола с получением 67 мг соединения 317. MS(Q1) 445 (M)+.
Пример 246 (R)-1-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол 318
(R)-1-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол (110 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиридин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 57 мг соединения 318. MS (Q1) 512,1 (M)+.
Пример 247 (R)-1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол 319
R-(+)Пропиленоксид (607 мкл) добавляли к смеси 2 г 3-меркаптофенилбороновой кислоты и оксида алюминия (~30экв., нейтральный, активированный, ~150 меш) в 100 мл диэтилового эфира при комнатной температуре. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС до завершения реакции. Смесь упаривали и затем добавляли 1н. раствор HCl. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 3-(R)-2-гидроксипропилтиофенилбороновой кислоты (1,3 г, 70%). Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии реакций без очистки.
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (500 мг), 305 мг 3-(R)-2-гидроксипропилтиофенилбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 4 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 4 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 40 минут. После завершения реакции реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 5-80% EtOAc/гексан, с получением 420 мг (R)-1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилтио)пропан-2-ола.
Раствор 1,17 г оксона в 10 мл H2O добавляли к смеси 400 мг (R)-1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d|пиримидин-6-ил)фенилтио)пропан-2-ола в 30 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали с получением 420 мг (R)-1-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ола.
(R)-1-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол (110 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 37,7 мг соединения 319. MS (Q1) 513,0 (M)+.
Пример 248 5-(4-морфолино-6-(3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 320
В реакционный сосуд загружали 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (2,3 ммоль) и подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, используя Общую Процедуру A сочетания по методу Сузуки, с получением 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-c/]пиримидин-6-карбоновой кислоты с выходом 97% после водной обработки.
В микроволновой реакционный сосуд загружали 2-(2- аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту (0,28 ммоль) в 1,5 мл безводного ДМФА. Затем добавляли по порциям 1,5 экв. (0,4 ммоль) CDI. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение >1 часа и затем 1,1 экв. N-гидроксиникотинамидина примешивали в раствор. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС на появление O-ацил промежуточного соединения. Реакционный сосуд затем герметично закрывали и быстро нагревали в устройстве для микроволнового нагрева Emrys Optimizer Micrоwave при 150°C в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой и отработанный катализатор удаляли при помощи фильтрации под вакуумом. Органический слой/жидкость разделяли и органический слой сушили (сульфат натрия), затем концентрировали с получением остатка. Неочищенный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением 13 мг (10%) соединения 320 в виде лиофилизированного порошка. MS(Q1) 460,1 (M)+.
Пример 249 2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ол 321
В микроволновой реакционный сосуд загружали 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту в безводном ДМФА, следуя Примеру 248. Затем добавляли по порциям CDI. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение >1 часа и затем 1,1 экв. N',2-дигидрокси-2-метилпропанамидин примешивали в раствор. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС на появление промежуточного O-ацил-соединения. Реакционный сосуд затем герметично закрывали и быстро нагревали с использованием устройства для микроволнового нагрева Emrys Optimizer Microwave. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой, и отработанный катализатор удаляли при помощи фильтрации под вакуумом. Органический слой/жидкость разделяли и органический слой сушили (сульфат натрия), затем концентрировали с получением остатка. Неочищенный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением 321 с выходом 2%. MS(Q1) 441,0 (M)+.
Пример 250 5-(6-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 322
В микроволновой реакционный сосуд загружали 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту в безводном ДМФА, следуя Примеру 248. Затем добавляли по порциям CDI. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение >1 часа и затем 1,1 экв. N-гидроксиизобутиламидина примешивали в раствор. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС на появление промежуточного O-ацил-соединения. Реакционный сосуд затем герметично закрывали и быстро нагревали с использованием устройства для микроволнового нагрева Emrys Optimizer Mikrowave. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой, и отработанный катализатор удаляли при помощи фильтрации под вакуумом. Органический слой/жидкость разделяли и органический слой сушили (сульфат натрия), затем концентрировали с получением остатка. Неочищенный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением соединения 322 с выходом 8%. MS(Q1) 424,8 (M)+.
Пример 251 5-(6-(3-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 323
В микроволновой реакционный сосуд загружали 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту в безводном ДМФА, следуя Примеру 248. Затем добавляли по порциям CDI. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение >1 часа и затем 1,1 экв. 4-(трифторметил)-N'-гидроксибензамидина примешивали в раствор. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС на появление промежуточного O-ацил-соединения. Реакционный сосуд затем герметично закрывали и быстро нагревали с использованием устройства для микроволнового нагрева Emrys Optimizer Mikrowave. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой и отработанный катализатор удаляли при помощи фильтрации под вакуумом. Органический слой/жидкость разделяли и органический слой сушили (сульфат натрия), затем концентрировали с получением остатка. Неочищенный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением соединения 323 с выходом 6%. MS(Q1) 527,0 (M)+.
Пример 252 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-(2-гидроксиэтил)аминосульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 324
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (50 мг) подвергали сочетанию с N-(2-гидроксиэтил)-3-боронобензолсульфонамидом, следуя Общей Процедуре F-1. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 38,7 мг соединения 324. MS (Q1) 528,1(M)+.
Пример 253 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-(метилсульфонил)фенил)метанол 325
К суспензии 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина 4 (2,74 г) в безводном ТГФ (40 мл), охлажденном до -78°C, добавляли nBuLi (2,5M раствор в гексане, 5,15 мл). После перемешивания в течение 1 часа добавляли 4-метилмеркаптобензальдегид (1,43 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 20 минут и затем постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь затем выливали в воду и твердое вещество собирали фильтрованием и очищали перекристаллизацией из EtOAc/гексана с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метилсульфанил-фенил)-метанола (1,49 г).
К раствору (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метилсульфанил-фенил)-метанола (1,51 г) в безводном дихлорметане (70 мл), охлажденном до 0°C, добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (mCPBA, 1,82 г). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь разбавляли водой и дихлорметаном и добавляли раствор карбоната натрия. Сохранялось твердое вещество, которое собирали фильтрованием с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метансульфонил-фенил)-метанола (0,70 г).
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метансульфонил-фенил)-метанол подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 2-амино-пиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Очистка на диоксиде кремния, а затем с использованием препаративной ВЭЖХ давала соединение 325.
1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) 3,00 (3H, с), 3,81-3,85 (4H, м), 3,88-3,92 (4H, м), 5,11 (2H,с.ушир), 6,15 (1H, с), 7,62 (2H, д), 7,90 (2H, д), 9,11 (2H, с) MS: (ESI+): MH+ 499.
Пример 254 2-(2-(2-аминотиазол-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 326
К суспензии 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (1,24 г) в безводном ТГФ (20 мл), охлажденном до -78°C, добавляли nBuLi (2,5M раствор в гексане, 2,32 мл). После перемешивания в течение 1 часа добавляли ацетон (0,53 мл) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Через час реакционную смесь выливали в воду и твердое вещество собирали фильтрованием. Очистка на диоксиде кремния давала 2-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-пропан-2-ол (340 мг).
Суспензию 2-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-пропан-2-ола (109 мг, 0,35 ммоль), трет-бутилового эфира (5-трибутилстаннил-тиазол-2-ил)-карбаминовой кислоты (260 мг, 0,53 ммоль) и Pd(PPh3)4 (23 мг, 0,02 ммоль) в безводном DMA нагревали в устройстве для микроволнового нагрева при 150°C в течение 10 минут. Неочищенную реакционную смесь загружали на предварительно обработанный SCX картридж, промывая картридж метанолом и дихлорметаном, а затем элюируя 7н раствором аммиака в метаноле, с получением неочищенного вещества. Это вещество очищали на диоксиде кремния с использованием 10% метанола в этилацетате в качестве элюента с получением соединения 326 в виде не совсем-белого твердого вещества (25 мг, 19%). 1Н ЯМР (DMSO, 400 МГц), 1,57 (6H, с), 3,74 (4H, т, J=5,2), 3,90 (4H, т, J=4,4), 5,80 (1H, с), 7,19 (1H, с), 7,29 (2H, с), 7,73 (1H, с). MS: (ESI+): MH+ 378.
Пример 255 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол 327
2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 4 (Пример 2, 400 мг) подвергали взаимодействию с 0,3 мл 1,1,1-трифторацетона, следуя Общей Процедуре D-1, с получением соответствующего третичного спирта. Неочищенное вещество (140 мг) использовали в катализируемой палладием реакции перекрестного связывания, следуя Общей Процедуре A, с получением 3 мг соединения 327 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 427 (M+).
Пример 256 2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этанол 328
В микроволновой реакционный сосуд загружали 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту в безводном ДМФА, следуя Примеру 248. Затем добавляли по порциям CDI. Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение более 1 часа и затем 1,1 экв. N',3-дигидроксипропанамидина примешивали в раствор. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС на появление промежуточного O-ацил-соединения. Реакционный сосуд затем герметично закрывали и быстро нагревали с использованием устройства для микроволнового нагрева Emrys Optimizer Mikrowave. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и водой и отработанный катализатор удаляли при помощи фильтрации под вакуумом. Органический слой/жидкость разделяли и органический слой сушили (сульфат натрия), затем концентрировали с получением остатка. Неочищенный остаток очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением соединения 328 с выходом 2%. MS (Q1) 441,0 (M)+.
Пример 257 5-(7-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 329
Соединение 329 получали и анализировали в соответствии с Общими Процедурами и с использованием промежуточных соединений, подробно описанных в настоящей заявке. MS (Q1) 483 (M)+.
Пример 258 5-(7-метил-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 330
Соединение 330 получали и анализировали в соответствии с Общими Процедурами и с использованием промежуточных соединений, подробно описанных в настоящей заявке. MS (Q1) 483 (M)+.
Пример 259 5-(7-метил-4-морфолино-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 331
Соединение 331 получали и анализировали в соответствии с Общими Процедурами и с использованием промежуточных соединений, подробно описанных в настоящей заявке. MS (Q1) 405 (M)+.
Пример 260 5-(4-морфолино-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 332
Соединение 332 получали и анализировали в соответствии с Общими Процедурами и с использованием промежуточных соединений, подробно описанных в настоящей заявке. MS(Q1) 391 (M)+.
Пример 261 5-(6-(5-((метилсульфонил)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 333
К раствору 2-хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 19 из Примера 12 (1,0 г, 2,62 ммоль) в 10 мл безводного ДМФА добавляли 1,0 экв. Zn(CN)2 и 0,10 экв. Pd тетракистрифенилфосфина. Реакционную смесь быстро нагревали с использованием устройства для микроволнового нагрева Emrys Optimizer при 150°C в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали до получения твердого остатка. Неочищенное вещество наносили на диоксид кремния и очищали при помощи хроматографии на диоксиде кремния, используя для элюирования градиент от 1 до 10% MeOH в DCM, с получением 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбонитрила с выходом 60%. MS (Q1) 279,1, 281,2 (M)+.
Суспензию 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбонитрила (0,35 ммоль) и 2 экв. H2NOH-HCl в 1,5 мл DCM/EtOH (1/1) нагревали при 60°C в течение нескольких минут с последующим добавлением 2,3 экв. TEA. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС на исчезновение SM. Через 4 часа было показано, что реакция завершилась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осадок собирали при помощи фильтрации под вакуумом. Без какой-либо дополнительной очистки получали 2-хлор-N-гидрокси-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид с выходом 80%. MS (Q1) 314,0, 316,1 (M)+.
В реакционный сосуд загружали 2-хлор-N-гидрокси-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид (0,16 ммоль) и 1,25 экв. пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты и подвергали взаимодействию в соответствии с Общей Процедурой A с получением 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-гидрокси-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамидин в виде осадка с выходом 90%. MS (Q1) 359,1 (M)+.
Раствор метансульфонилуксусной кислоты (0,43 ммоль) в 1,5 мл безводного ДМФА обрабатывали при помощи 2,0 экв. CDI в течение ~1 часа. Затем добавляли по порциям 1,0 экв. 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-гидрокси-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамидина в виде твердого вещества. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение >1 часа, затем быстро нагревали с использованием устройства для микроволнового нагрева Emrys Optimizer при 150°C в течение 10 минут. Неочищенное вещество очищали при помощи ОФ-ВЭЖХ с получением соединения 333 с выходом 17%. MS (Q1) 475,2 (M)+.
Пример 262 5-(6-((N-этилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 334
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин (0,90 мМ), полученный при помощи Общей Процедуры B-4, растворяли в 20 мл дихлорметана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 и добавляли 1,3 экв. триэтиламина и 1,2 экв. этансульфонилхлорида. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 27 часов, к этому времени полное образование продукта было подтверждено при помощи ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли при помощи 1 M HCl, экстрагировали дихлорметаном, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Этот неочищенный продукт был очень чистым по данным ЖХМС, и поэтому его не подвергали дальнейшей очистке, с получением 0,35 г (2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(N-этилсульфонил,N-метил)метанамина (выход 100%). MS (Q1) 392 (M+).
(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(N-этилсульфонил,N-метил)метанамин (0,90 мМ) и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин подвергали сочетанию с использованием Общей Процедуры A с получением соединения 334 (TFA соль) с выходом 71% после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 463 (M+).
Пример 263 7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолино-2-(пиридазин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин 335
2-Хлор-7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (0,22 ммоль), 4-(трибутилстаннил)пиридазин (0,33ммоль) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,022 ммоль) помещали в сосуд для микроволнового нагрева. Реакционную смесь нагревали до 150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли при помощи HCl и основной побочный продукт экстрагировали при помощи EtOAc. Водный слой подщелачивали при помощи 10% мас./мас. KOH и продукт экстрагировали при помощи EtOAc, сушили над MgSO4 и растворитель удаляли в вакууме с получением соединения 335 после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ (65 мг). MS (Q1) 469 (M)+.
Пример 264 1-этил-3-(5-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил)мочевина 336
Соединение 336 получали и анализировали в соответствии с Общими Процедурами и с использованием промежуточных соединений, подробно описанных в настоящей заявке.
Пример 265 5-(6-((N-метилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ол 337
2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин и 2-метоксипиримидин-5-ил-5-бороновую кислоту использовали в Общей Процедуре A сочетания по методу Сузуки с получением соединения 337 с выходом 11% MS (Q1) 437,0 (M).
Пример 266 N-метилсульфонил,N-метил(2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанамин 338
(2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин и 6-метилпиридин-3-ил-3-бороновую кислоту использовали в Общей Процедуре A сочетания по методу Сузуки с получением соединения 338 с выходом 10% MS (Q1) 434,1 (M).
Пример 267 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-морфолиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 339
Соединение 339 получали и анализировали в соответствии с Общими Процедурами и с использованием промежуточных соединений, подробно описанных в настоящей заявке.
Пример 268 (2S)-N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид 340
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (500 мг), 190 мг 3-аминофенилбороновой кислоты и 44 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 3,8 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 3,8 мл ацетонитрила нагревали до 80°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Реакционную смесь фильтровали. Твердую фильтровальную лепешку промывали при помощи H2O и сушили с получением 450 мг 3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламина.
3-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламин (100 мг) подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой, следуя Общей Процедуре I, с получением (2S)-N-(3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамида.
Неочищенный (2S)-N-(3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид (198 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 52,8 мг соединения 340. MS (Q1) 492,1 (M)+.
Пример 269 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид 341
3-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензоламин (100 мг) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой, следуя Общей Процедуре I, с получением N-(3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксиацетамида.
Неочищенный N-(3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксиацетамид (120 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 20,6 мг соединения 341. MS (Q1) 478,1 (M)+.
Пример 270 (S)-1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол 342
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (400 мг), 236 мг 3-(S)-2-гидроксипропилтиофенилбороновой кислоты и 35 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 3 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 3 мл ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 50 минут. После завершения реакции реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии (Isco Inc.), элюируя смесью 5-80% EtOAc/гексан, с получением 397 мг (S)-1-(3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилтио)пропан-2-ола.
Раствор 1,1 г оксона в 10 мл H2O добавляли к смеси 397 мг (S)-1-(3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилтио)пропан-2-ола в 15 мл метанола и 5 мл DCM. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и фильтрат упаривали с получением 420 мг (S)-1-(3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ола.
(S)-1-(3-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол (180 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 94,9 мг соединения 342. MS (Q1) 527,1 (M)+.
Пример 271 5-(4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 343
Фуро[2,3-d]пиримидин-2,4-диол (1,0 экв.) суспендировали в POCl3 (55,0 экв.) и добавляли диизопропилэтиламин (10,0 экв.) при -30°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 72 часов. Реакционную смесь выливали в лед/воду, затем добавляли 28 мас.% NH4OH до pH 7. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением 2,4-дихлорфуро[2,3-d]пиримидина, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. MS (Q1) 189 (M+).
2,4-Дихлорфуро[2,3-d]пиримидин (1,0 экв.) суспендировали в метаноле (~0,2 M) и обрабатывали морфолином (4,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO3. Смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией, с получением 2-хлор-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидина, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. S (Q1) 240 (M+).
2-Хлор-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин (1 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в водном растворе 1М KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила (3 экв.) нагревали до 140°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и неочищенную смесь очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 26 мг соединения 343. MS (Q1) 299 (M)+.
Пример 272 5-(6-(6-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)пиридин- 3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 344
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 2-фтор-5-пиридинбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина. MS (Q1) 351 (M+).
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с N-(2-метоксиэтил)метиламином, следуя Общей Процедуре L, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 6-(6-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)пиридин-3-ил)-2-хлор-N-(2-метоксиэтил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 25 мг соединения 344. MS (Q1) 479 (M+).
Пример 273 5-(6-(6-(N-(2-(диметиламино)этил)-N-метиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 345
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с N,N,N'-триметилэтилендиамином, следуя Общей Процедуре L, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)-N-метилпиридин-2-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 35 мг соединения 345. MS (Q1) 492 (M+).
Пример 274 1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол 346
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d] пиримидин подвергали взаимодействию с 4-гидроксипиперидином, следуя Общей Процедуре L, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 1-(5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре F, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 2 мг соединения 346. MS (Q1) 491 (M+).
Пример 275 2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-1-ол 347
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с DL-2-амино-1-пропанолом, следуя Общей Процедуре L, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 2-(5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-1-ола, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 48 мг соединения 347. MS (Q1) 465 (M+).
Пример 276 5-(6-(6-(2-метоксиэтиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 348
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 2-метоксиэтиламином, следуя Общей Процедуре L, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-метоксиэтил)пиридин-2-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 12 мг соединения 348. MS (Q1) 465 (M).
Пример 277 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид 349
К раствору 2-хлор-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидина (1,0 экв.), растворенного в ТГФ (0,15M), при -78°C добавляли раствор н-бутиллития (1,3 экв., 1,6M в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли раствор иода (3,0 экв.) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивали до завершения реакции и экстрагировали в дихлорметан с использованием насыщенного раствора Na2S2O3. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения. Это промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией с получением 2-хлор-6-иод-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидина. MS(Q1) 366 (M)+.
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин (1 экв.), 3-ацетамидофенилбороновую кислоту (1,1 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в водном растворе 1М Na2CO3 (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 30 минут. После завершения реакции добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в этот реакционный сосуд. Реакционную смесь нагревали до 140°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и неочищенную смесь очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 10 мг соединения 349. MS (Q1) 432 (M)+.
Пример 278 5-(6-(6-(2-морфолиноэтиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 350
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 4-(2-аминоэтил)морфолином, следуя Общей Процедуре L, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-морфолиноэтил)пиридин-2-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 59 мг соединения 350. MS (Q1) 520 (M+).
Пример 279 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 351
К раствору 2-хлор-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидина (1,0 экв.), растворенного в ТГФ (0,15M), при -78°C добавляли раствор н-бутиллития (1,3 экв., 1,6M в гексане). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Добавляли ацетон (4,0 экв.) и реакционной смеси давали нагреться до -40°C и перемешивали в течение 1 часа. Неочищенную реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией с получением 2-(2-хлор-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ола. MS (Q1) 297 (M)+.
2-(2-Хлор-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (1 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в водном растворе 1М KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила (3экв.) нагревали до 140°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 12 минут. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали и неочищенную смесь очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 20 мг соединения 351. MS (Q1) 356 (M)+.
Пример 280 5-(6-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 352
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с N,N-диметилэтилендиамином, следуя Общей Процедуре L, с получением, после очистки флэш-хроматографией, 5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)пиридин-2-амина, который затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 352. MS (Q1) 478 (M+).
Пример 281 (2S)-N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамид 353
2-Хлор-6-иод-7-метил~4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (500 мг), 260 мг гидрохлорида 3-аминоэтилфенилбороновой кислоты и 44 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 4 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 4 мл ацетонитрила нагревали до 90°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли при помощи EtOAc, промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 450 мг соединения 3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамина.
3-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанамин (140 мг) подвергали взаимодействию с L-молочной кислотой, следуя Общей Процедуре I, с получением (2S)-N-((3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамида.
Неочищенный (2S)-N-((3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксипропанамид (90 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 27,1 мг соединения 353. MS (Q1) 506,2 (M)+.
Пример 282 N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамид 354
3-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамин (140 мг) подвергали взаимодействию с гликолевой кислотой, следуя Общей Процедуре I, с получением N-((3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамида.
Неочищенный N-((3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метил)-2-гидроксиацетамид (130 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 15,1 мг соединения 354. MS (Q1) 492,1 (M)+.
Пример 283 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид 355
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с 2-метоксиэтиламином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 11,6 мг соединения 355. MS (Q1) 506,1 (M)+.
Пример 284 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)бензамид 356
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с N,N-диметилэтилендиамином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 22,9 мг соединения 356. MS (Q1) 519,0 (M)+.
Пример 285 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамид 357
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с (S)-(+)-1-амино-2-пропанолом, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 17 мг соединения 357. MS (Q1) 506,1 (M)+.
Пример 286 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 358
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с 1-метилпиперизином, в соответствии с Общей Процедурой B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 35,9 мг соединения 358. MS(Q1) 531,1 (M)+.
Пример 287 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид 359
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с этаноламином, в соответствии с Общей Процедурой B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 13,6 мг соединения 359. MS (Q1)492,1(M)+.
Пример 288 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон 360
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с 4-гидроксипиперидином, в соответствии с Общей Процедурой B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 30,8 мг соединения 360. MS (Q1) 532,0 (M)+.
Пример 289 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-(4-метилпиперазинилсульфонил))фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 361
3-Бромбензолсульфонилхлорид (1 г) добавляли к смеси 357 мг 1-метилпиперизина и 929 мкл N,N'-диизопропилэтиламина в 5 мл MeOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь упаривали. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 850 мг 1-бром-3-(метилпиперизинсульфонил)бензола.
1-Бром-3-(метилпиперизинсульфонил)бензол (250 мг), 229 мг бис(пинаколато)дибора, 230 мг ацетата калия и 30 мг PdCl2(dppf) в 3 мл толуола нагревали до 80°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 270 мг 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(метилпиперизинсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана.
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (50 мг) подвергали сочетанию с 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(метилпиперизинсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксабороланом, следуя Общей Процедуре F. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 8,7 мг соединения 361. MS (Q1) 567,0 (M)+.
Пример 290 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойная кислота 362
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (350 мг), 161 мг 3-карбоксифенилбороновой кислоты и 46 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) в 3 мл водного раствора 1М Na2CO3 и 3 мл ацетонитрила нагревали до 80°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 15 минут. После завершения реакции реакционную смесь упаривали. Неочищенный продукт очищали при помощи isco, элюируя смесью 0-15% MeOH/DCM, с получением 248 мг 3-(2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты.
3-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (50 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. К смеси добавляли 2 мл воды. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой и DCM с получением 13 мг соединения 362. MS (Q1) 449,2 (M)+.
Пример 291 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-ацетилпиперазин-1-ил)метанон 363
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (500 мг) подвергали сочетанию с 3-карбоксифенилбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре F. Добавляли воду (4 мл). Полученное твердое вещество фильтровали, промывали при помощи H2O и DCM. Продукт сушили с получением 560 мг 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойной кислоты.
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с 1-ацетилпиперизином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 34,9 мг соединения 363. MS (Q1) 559,2 (M)+.
Пример 292 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(тиазол-2-ил)пиперазин-1-ил)метанон 364
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с 1-тиазол-2-ил-пиперизином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 14,7 мг соединения 364. MS (Q1)600,0 (M)+.
Пример 293 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(2-(диметиламино)этил)пиперазин-1-ил)метанон 365
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с 1-(2-диметиламиноэтил)пиперизином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 37,1 мг соединения 365. MS(Q1) 588,0 (M)+.
Пример 294 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)метанон 366
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с 4-(диметиламино)пиперидином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 38,3 мг соединения 366. MS(Q1) 559,0 (M)+.
Пример 295 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанон 367
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с 1-(1-метил-4-пиперидинил)пиперизином, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 5,7 мг соединения 367. MS(Q1) 614,0 (M)+.
Пример 296 2-(2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 368
К суспензии 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина (1,24 г) в безводном ТГФ (20 мл), охлажденном до -78°C, добавляли nBuLi (2,5M раствор в гексане, 2,32 мл). После перемешивания в течение 1 часа добавляли ацетон (0,53 мл) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Через час реакционную смесь выливали на воду и твердое вещество собирали фильтрованием. Очистка на диоксиде кремния давала 2-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-пропан-2-ол (340 мг).
2-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-пропан-2-ол (125 мг, 0,40 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,4-диметоксипиримидин-5-бороновой кислотой (103 мг, 0,56 ммоль), следуя Общей Процедуре A. Очистка на диоксиде кремния, а затем с использованием SCX картриджа давала соединение 368 в виде белого твердого вещества (53 мг, 32%). 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 8,86 (с, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 3,99 (с,3Н), 3,97 (с, 3H), 3,96 (т, 4H, J=4,8 Гц), 3,79 (т, 4H, J=4,8 Гц), 1,67 (с, 3H). MS: (ESI+): MH+=418,16.
Пример 297 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-амин 369
Трет-бутил 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-илкарбамат (30 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 6,0 мг соединения 369. MS (Q1) 330,0(M)+.
Пример 298 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-пиперазинилсульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 370
3-Бромбензолсульфонилхлорид (1 г) добавляли к смеси 663 мг 1-Boc пиперизина и 1 мл N,N'-диизопропилэтиламина в 5 мл MeOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции твердое вещество фильтровали и промывали при помощи MeOH с получением 1,2 г 1-бром-3-(трет-бутилпиперизинсульфонил)бензола.
1-Бром-3-(трет-бутилпиперизинсульфонил)бензол (300 мг), 282 мг бис(пинаколато)дибора, 218 мг ацетата калия и 30 мг PdCl2(dppf) в 3 мл толуола нагревали до 80°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 330 мг 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(трет-бутилпиперизинсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана.
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (50 мг) подвергали сочетанию с 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(трет-бутилпиперизинсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксабороланом, следуя Общей Процедуре F. Добавляли воду (2 мл) и полученное твердое вещество фильтровали с получением трет-бутил 3-(2-(2- аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонилпиперизина. Смесь 80 мг трет-бутил 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонилпиперизина в растворе TFA/DCM (1,5 мл/1,5 мл) перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Смесь упаривали и продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 25,7 мг соединения 370. MS (Q1) 553,0 (M)+.
Пример 299 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2,3-дигидроксипропил)-N-метилбензамид 371
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с 3-метиламино-1,2-пропандиолом, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 44,2 мг соединения 371. MS(Q1) 536,2 (M)+.
Пример 300 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2,3-дигидроксипропил)бензамид 372
3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с 3-амино-1,2-пропандиолом, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 12,7 мг соединения 372. MS (Q1)522,2 (M)+.
Пример 301 2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-иламино)этанол 373
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (400 мг), 274 мг 2-оксазолидинона, 667 мг трехосновного фосфата калия, 40 мг иодида меди, 27 мкл N,N-диметидэтилендиамина в 4 мл 1,4-диоксана нагревали до 120°C в течение 50 минут. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (~50 мл), промывали насыщенным солевым раствором (~30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением смеси 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)оксазолидин-2-она и 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-иламино)этанола.
Смесь 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)оксазолидин-2-она и 2-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-иламино)этанола (46 мг) подвергали сочетанию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 7,0 мг соединения 373. MS(Q1) 374,1 (M)+.
Пример 302 (R)-1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол 374
3-Бромбензолсульфонилхлорид (1 г) добавляли к смеси 357 мг 1-метилпиперизина и 929 мкл N,N'-диизопропилэтиламина в 5 мл MeOH. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь упаривали. Остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 850 мг 1-бром-3-(метилпиперизинсульфонил)бензола.
1-Бром-3-(метилпиперизинсульфонил)бензол (250 мг), 229 мг бис(пинаколато)дибора, 230 мг ацетата калия и 30 мг PdCl2(dppf) в 3 мл толуола нагревали до 80°C в течение 2 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 270 мг 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(метилпиперизинсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксаборолана.
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 50 мг подвергали сочетанию с 4,4,5,5-тетраметил-2-(3-(метилпиперизинсульфонил)фенил)-1,3,2-диоксабороланом, следуя Общей Процедуре F. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 8,7 мг соединения 374. MS (Q1) 567,0 (M)+.
Пример 303 5-(4-морфолино-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 378
1H-Тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион (3 г, 18 ммоль) суспендировали в ледяной уксусной кислоте (90 мл) и нагревали до 80°C а затем добавляли по каплям бром (10,80 г, 3,23 мл, 63 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C еще в течение 4 часов, а затем выливали в воду (~1 л) и белый осадок собирали и сушили с получением 7-бром-1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (3,92 г, 88%).
7-Бром-1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион (3,92 г, 15,87 ммоль) суспендировали в чистом оксихлориде фосфора (50 мл) и подвергели кипячению с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденный реакционный раствор выливали в интенсивно перемешиваемую ледяную воду, а затем экстрагировали в DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 7-бром-2,4-дихлор-тиено[3,2-d]пиримидина (4,11 г, 91%).
7-Бром-2,4-дихлор-тиено[3,2-d]пиримидин (4,10 г, 14,44 ммоль) суспендировали в метаноле (100 мл), к смеси добавляли морфолин (3,15 мл, 36,10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К раствору добавляли воду и образовавшийся белый осадок фильтровали и сушили (4,1 I г, 85%) с получением 7-бром-2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина.
2-Хлор-4-морфолин-4-ил-7-фенил-тиено[3,2-d]пиримидин получали путем взаимодействия 7-бром-2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина и фенилбороновой кислоты, в соответствии с Общей Процедурой A. Анализ ЖХМС подтвердил реакцию по брому. MS:(ESI+): MH+ 332
2-хлор-4-морфолин-4-ил-7-фенил-тиено[3,2-d]пиримидин и 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламин подвергали взаимодействию в соответствии с Общей Процедурой A с получением соединения 378. ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 3,84 (4H, т, J=4,4), 4,02 (4H, т, J=4,4), 5,12 (2H, с), 7,33 (1H, 7,2), 7,43 (2H, т, J=8,0), 7,77 (1H, с), 7,97 (2H, д, J=7,2), 9,27 (2H, с). MS: (ESI+): MH+ 391.
Пример 304 5-(4-морфолино-7-(тиазол-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 379
Суспензию 7-бром-2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина (116 мг, 0,35 ммоль), 5-трибутилстаннанилтиазола (130 мг, 0,35 ммоль) и Pd(PPh3)4 (20 мг, 0,017 ммоль) в безводном DMA нагревали в устройстве для микроволнового нагрева при 150°C в течение 15 минут. Неочищенную реакционную смесь загружали на предварительно обработанный SCX картридж, промывая картридж метанолом и дихлорметаном, а затем элюируя при помощи 7н. раствора аммиака в метаноле, с получением неочищенного вещества. Полученное вещество очищали на диоксиде кремния с использованием этилацетата в качестве элюента с получением 2-хлор-4-морфолин-4-ил-7-тиазол-5-ил-тиено[3,2-d]пиримидина в виде белого твердого вещества (93 мг, 80%). Анализ ЖХМС подтвердил реакцию по брому. MS: (ESI+): MH+ 339.
2-Хлор-4-морфолин-4-ил-7-тиазол-5-ил-тиено[3,2-d]пиримидин и 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламин подвергали взаимодействию в соответствии с Общей Процедурой A с получением соединения 379. ЯМР (DMSO, 400 МГц), 3,79 (4H, т, J=4,4), 4,01 (4H, т, J=4,4), 7,12 (2H, с), 8,69 (1H, с), 8,71 (2H, с), 9,13 (1H, с), 9,23 (2H, с). (ESI+): MH+ 398.
Пример 305 5-(4-морфолино-6-(2-(4-N-метилсульфонилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 380
К раствору 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина 4 (5,0 г) в ТГФ (100 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (9,41 мл), в соответствии с Общей Процедурой D-I. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа и затем через смесь барботировали безводный CO2. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 16 часов и затем гасили водой (20 мл) и растворитель концентрировали в вакууме. Смесь затем разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и промывали этилацетатом (40 мл). Водный слой подкисляли при помощи 2 M водного раствора хлористоводородной кислоты и продукт фильтровали и сушили на воздухе с получением 2-хлор-4-морфолин- 4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (4,21 г).
К раствору 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (1,85 г) в ДМФА (30 мл) добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (2,00 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триэтиламин (2,58 мл) и гидрохлоридную соль 1-метансульфонил-пиперазина (2,48 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем гасили водой (20 мл) и продукт фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-метанона (1,80 г).
К раствору (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-метанона (1,80 г) в ТГФ (40 мл) при -10°C добавляли хлорид циркония (IV) (4,71 г). После перемешивания при -10°C в течение 10 минут добавляли по каплям метилмагнийбромид (8,09 мл 3 M раствора) и смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 16 часов. Смесь затем разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали в этилацетат (3×40 мл). Водный слой подщелачивали при помощи карбоната натрия и снова экстрагировали в этилацетат (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×40 мл), сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией с получением 2-хлор-6-[1-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-1-метил-этил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина.
2-Хлор-6-[1-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-1-метил-этил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты в Общей Процедуре A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 380. ЯМР: (CDCl3) 1,45 (6H, с, Me), 2,62-2,65 (4H, м), 2,74 (3H, с, Me), 3,18-3,21 (4H, м), 3,80-3,83 (4H, м), 3,94-3,97 (4H, м), 5,13 (2H, с, NH), 7,18 (1H, с, Ar) и 9,20 (2H, м, Ar). MS: (ESI+): MH+ 519,23.
Пример 306 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)тиазол-2-амин 381
Смесь 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида, соединения 10 из Примера 3 (200 мг), 2-аминотиазол (71 мг) и этанол (10 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 48 часов. Растворитель затем удаляли в вакууме и остаток растворяли в 1,2-дихлорэтане (20 мл). К смеси добавляли триацетоксиборогидрида натрия (221 мг) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали в CHCl3, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-тиазол-2-ил-амина.
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-тиазол-2-ил-амин подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, в соответствии с Общей Процедурой A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 381. ЯМР (ДМСО): 3,27 (2H, с), 3,77-3,80 (4H, м), 3,90-3,94 (4H, м), 4,78 (2H, ушир), 6,70 (1H, д, J=3,6), 7,04-7,07 (3H, м), 7,35 (1H, с), 8,26 (1H, т), 9,11 (2H, с). MS (ESI+): MH+ 427,13 (55%).
Пример 307 5-(6-((N-метилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)тиазол-2-амин 394
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламин получали путем обработки 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегида 10 из Примера 3 и 40% метиламина в воде, в соответствии с Общей Процедурой B-4.
N-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N-метил-метансульфонамид синтезировали, исходя из (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламин и метансульфонилхлорида, с использованием триэтиламина в дихлорметане способом, аналогичным Общей Процедуре C-2.
Суспензию N-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N-метил-метансульфонамида (115 мг, 0,32 ммоль), трет-бутилового эфира (5-трибутилстаннил-тиазол-2-ил)-карбаминовой кислоты (233 мг, 0,47 ммоль) и Pd(PPh3)4 (19 мг, 0,016 ммоль) в безводном DMA нагревали в устройстве для микроволнового нагрева при 150°C в течение 15 минут. Неочищенную реакционную смесь загружали на предварительно обработанный SCX картридж, промывая картридж метанолом и дихлорметаном, а затем элюируя 7н. раствором аммиака в метаноле, с получением неочищенного вещества. Полученное вещество очищали на диоксиде кремния с использованием 30% метанола в этилацетате в качестве элюента с получением соединения 394 в виде белого твердого вещества (17 мг, 12%). ЯМР (CDC13, 400 МГц), 2,83 (3H, с), 2,84 (3H, с), 3,79 (4H, т, J=4,4), 3,91 (4H, т, J=4,8), 4,54 (2H, с), 4,96 (2H, с), 7,22 (1H, с), 7,85 (1H, с). MS: (ESI+): MH+ 441.
Пример 308 (2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метилсульфонилметанамин 395
N-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N-метил-метансульфонамид и 2,4-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин подвергали взаимодействию в соответствии с Общей Процедурой A с получением соединения 395. ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,95 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,88 (4H, т, J=4,8), 4,04 (4H, т, J=5,2), 4,09 (3H, с), 4,12 (3H, с), 4,66 (2H, с), 7,42 (1H, с), 8,96 (1H, с). MS: (ESI+): MH+=481.
Пример 309 N-((2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид 396
2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 10 из Примера 3 и 40% раствор метиламина в воде подвергали взаимодействию в соответствии с Общей Процедурой B-4 с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламина.
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламин (190 мг, 0,64 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0°C, в атмосфере N2 перед добавлением триэтиламина (180 мкл, 1,3 ммоль) и ацетилхлорида (50 мкл, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали в этилацетат, промывали водой, органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением N-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N-метил- ацетамида (135 мг, 73%).
N-(2-Хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N-метил-ацетамид и 2,4-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин подвергали взаимодействию в соответствии с Общей Процедурой A с получением соединения 396. ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,10 (3H, с), 2,97 (3H, с), 3,77 (4H, т, J=4,4), 3,92 (4H, т, J=4,4), 3,99 (3H, с), 4,02 (3H, с), 4,74 (2H, с), 7,26 (1H, с), 8,71 (1H, с). MS: (ESI+): MH+ 445.
Пример 310 5-(6-((метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 397
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламин и 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламин подвергали взаимодействию в соответствии с Общей Процедурой A с получением соединения 397. ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,56 (3H, с), 3,89 (4H, т, J=5,2), 4,05 (4H, т, J=4,8), 4,11 (2H, д, J=0,8), 5,24 (2H, с), 7,29 (1H, с), 9,30 (2H, с). MS: (ESI+): MH+ 358.
Пример 311 N-((4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метил)бензамид 398
Раствор (4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанамина из Примера 312 (0,28 ммоль) и Et3N (0,10 мл) в CH2Cl2 (1,5 мл) при 0°C обрабатывали бензоилхлоридом (40 мкМ). Через 10 минут реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, разбавляли при помощи NaHCO3 и экстрагировали при помощи CH2Cl2. Органические слои концентрировали с получением неочищенного N-((4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метил)бензамида, который имел подходящую чистоту для дальнейшего манипулирования с этим веществом. MS (Q1) 389 (M)+.
N-((4-(2-Хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метил)бензамид (~ 0,28 ммоль), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (82 мг), Pd(PPh3)4 (43 мг), MeCN (1,5 мл) и 1M KOAc в H2O (1,5 мл) подвергали облучению при 13°C в течение 20 минут. Продукт выделяли фильтрованием и промывали при помощи H2O. Очистка методом обращенно-фазовой ВЭЖХ давала соединение 398 (24 мг) MS (Q1) 448 (M)+.
Пример 312 5-(4-(2-(аминометил)морфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 399
Раствор (4-(2-хлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола из Примера 318 (500 мг, 1,75 ммоль) и Et3N (0,73 мл) в CH2Cl2 (10 мл) обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,20 мл) при комнатной температуре. Через 10 минут реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали при помощи CH2Cl2. Объединенные экстракты концентрировали с получением неочищенного мезилата. MS (Q1) 364 (M)+. Раствор неочищенного мезилата в 10 мл ДМФА и 2 мл DMSO обрабатывали при помощи NaN3 (230 мг) и нагревали при 90°C в течение 2,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na2SO4. В результате концентрации получали неочищенный азид. MS (Q1) 310 (M)+. Азид растворяли в ТГФ (10 мл) и раствор обрабатывали водой (0,1 мл) и PPh3 (690 мг). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные экстракты концентрировали и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (2% MeOH, 2% TEA в CH2Cl2) с получением (4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанамина (158 мг, 32% от 3 стадий). MS (Q1) 285 (M)+.
(4-(2-Хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанамин (79 мг, 0,28 ммоль), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (80 мг), Pd(PPh3)4 (32 мг), MeCN (1,5 мл) и 1M KOAc в H2O (1,5 мл) подвергали облучению при 150°C в течение 30 минут. Смесь разбавляли при помощи H2O и экстрагировали при помощи Et2O. Водный слой концентрировали и растворяли в 1:1 ТГФ:MeOH. Органическую фазу концентрировали с получением твердого вещества, которое очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ, с получением соединения 399 (18 мг) MS (Q1) 343 (M)+.
Пример 313 2-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)-1-(пирролидин-1-ил)этанон 400
2-(4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)уксусную кислоту из Примера 317 (0,35 ммоль), HATU (200 мг, 0,52 ммоль) и DIPEA (0,18 мл) в 3 мл ДМФА при комнатной температуре обрабатывали пирролидином (45 мкМ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Неочищенный 2-(4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)-1-(пирролидин-1-ил)этанон использовали в последующих реакциях без очистки. MS (Q1) 367 (M)+.
2-(4-(2-Хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)-1-(пирролидин-1-ил)этанон (~ 0,35 ммоль), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (85 мг), Pd(PPh3)4 (30 мг), MeCN (1,5 мл) и 1M KOAc в H2O (1,5 мл) подвергали облучению при 150°C в течение 30 минут. Продукт выделяли фильтрованием и промывали при помощи H2O с получением соединения 400 (21 мг) MS (Q1) 426 (M)+.
Пример 314 5-(4-(2,2-диметилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 401
2,2-Диметилморфолин-HCl (203 мг, 1,3 ммоль, 1,1 экв.), Et3N (0,42 мл) и 2,4-дихлортиено[2,3-d]пиримидин (250 мг, 1,22 ммоль) в 5 мл MeOH при комнатной температуре в течение 3 часов. Концентрирование до одной трети объема давало 4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-2,2-диметилморфолин в виде твердого вещества, которое собирали фильтрованием. MS (Q1) 284 (M)+.
4-(2-Хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-2,2-диметилморфолин (115 мг, 0,40 ммоль), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (107 мг), Pd(PPh3)4 (23 мг), MeCN (1 мл) и 1M KOAc в H2O (1 мл) подвергали облучению при 15°C в течение 30 минут. Продукт выделяли фильтрованием и промывали при помощи H2O. Очистка методом обращенно-фазовой ВЭЖХ давала соединение 401 (53 мг) MS (Q1) 342 (M)+.
Пример 315 метил 2-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-3-ил)ацетат 402
Метиловый эфир морфолин-3-уксусной кислоты (210 мг, 1,07 ммоль, 1,1 экв.), Et3N (0,56 мл) и 2,4-дихлортиено[2,3-d]пиримидин (200 мг, 0,98 ммоль) в 5 мл MeOH при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали при помощи CH2Cl2. Объединенные экстракты концентрировали с получением метил 2-(4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-3-ил)ацетата, который был достаточно чистым для дальнейшего манипулирования с этим продуктом. MS (Q1) 328 (M)+.
Метил 2-(4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-3-ил)ацетат (110 мг, 0,434 ммоль), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (90 мг, 0,41 ммоль), Pd(PPh3)4 (19 мг), MeCN (1,5 мл) и 1M KOAc в H2O (1,5 мл) подвергали облучению при 130°C в течение 30 минут. Продукт выделяли путем разбавления водой и экстракции при помощи EtOAc. Очистка методом обращенно-фазовой ВЭЖХ давала соединение 402 (80 мг) MS (Q1) 386 (M)+.
Пример 316 2-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)ацетамид 403
2-(4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)уксусную кислоту из Примера 317 (0,48 ммоль), HATU (274 мг, 0,72 ммоль) и DIPEA (0,33 мл, 1,9 ммоль) в 5 мл ДМФА при комнатной температуре обрабатывали при помощи NH4Cl (77 мг, 1,44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Объединенные экстракты концентрировали и полученный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (1:1 гексан:EtOAc) с получением 2-(4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)ацетамида. MS (Q1) 314 (M)+.
2-(4-(2-Хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)ацетамид (~ 0,48 ммоль), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (116 мг, 0,53 ммоль), Pd(PPh3)4 (28 мг), MeCN (1,5 мл) и 1M KOAc в H2O (1,5 мл) подвергали облучению при 150°C в течение 30 минут. Продукт выделяли фильтрованием и промывали при помощи H2O и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 403 (29 мг) MS (Q1) 371 (M)+.
Пример 317 2-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)уксусная кислота 404
2-Морфолинуксусную кислоту (156 мг, 1,07 ммоль, 1,1 экв.), Et3N (0,54 мл, 4 экв.) и 2,4-дихлортиено[2,3-d]пиримидин (200 мг, 0,98 ммоль) в 5 мл MeOH подвергали взаимодействию при комнатной температуре. Концентрирование до одной трети объема давало 2-(4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)уксусную кислоту в виде твердого вещества, которое собирали фильтрованием. MS (Q1) 314 (M)+.
2-(4-(2-Хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)уксусную кислоту (75 мг, 0,24 ммоль), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (61 мг, 0,27 ммоль), Pd(PPh3)4 (14 мг), MeCN (1 мл) и 1M KOAc в H2O (1 мл) подвергали облучению при 150°C в течение 30 минут. Продукт выделяли фильтрованием и промывали при помощи H2O. Очистка методом обращенно-фазовой ВЭЖХ давала соединение 404 (25 мг) MS (Q1) 372 (M)+.
Пример 318 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанол 405
2-гидроксиметилморфолин (253 мг, 2,2 ммоль), Et3N (0,5 мл), 2,4-дихлор-5-метил-тиено[2,3-d]пиримидин (400 мг, 1,8 ммоль) в 5 мл MeOH подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали досуха, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали при помощи CH2Cl2. Объединенные экстракты концентрировали с получением неочищенного (4-(2-хлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола. MS (Q1) 300 (M)+.
(4-(2-Хлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанол (71 мг, 0,24 ммоль), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (64 мг, 0,28 ммоль), Pd(PPh3)4 (14 мг), MeCN (1 мл) и 1M KOAc в H2O (1 мл) подвергали облучению при 150°C в течение 30 минут. Продукт выделяли фильтрованием и промывали при помощи EtOAc и H2O с получением соединения 405 (80 мг) MS (Q1) 358 (M)+.
Пример 319 (S)-5-(5-метил-4-(3-метилморфолино)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 406
3-(S)-метилморфолин (111 мг, 1,1 ммоль), Et3N (0,25 мл), 2,4-дихлор-5-метил-тиено[2,3-d]пиримидин (200 мг, 0,91 ммоль) в 5 мл MeOH подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали досуха, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали при помощи CH2Cl2. Объединенные экстракты концентрировали с получением неочищенного (S)-4-(2-хлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-метилморфолина. MS (Q1) 284 (M)+.
(S)-4-(2-Хлор-5-метилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-метилморфолин (45 мг, 0,16 ммоль), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (42 мг), Pd(PPh3)4 (10 мг), MeCN (1 мл) и 1M KOAc в H2O (1 мл) подвергали облучению при 150°C в течение 30 минут. Продукт выделяли фильтрованием и промывали при помощи EtOAc и H2O с получением соединения 406 (30 мг) MS (Q1) 342 (M)+.
Пример 320 (S)-5-(4-(3-метилморфолино)тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 407
К раствору 2,4-дихлортиено[2,3-d]пиримидина (0,5 г, 2,3 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 3-(S)-метилморфолин (5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой и фильтровали с получением (S)-4-(2-хлортиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-метилморфолина (0,3 г). MS (Q1) 270 (M)+.
(S)-4-(2-хлортиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-метилморфолин (0,2 г) использовали в реакции сочетания Сузуки с (4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, в соответствии с Общей Процедурой Сузуки с получением соединения 407 (21 мг) после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 329 (M)+.
Пример 321 N-((4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метил)ацетамид 408
Раствор (4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанамина из Примера 312 (0,35 ммоль) в CH2Cl2 (1 мл) и пиридине (3 мл) обрабатывали при помощи Ac2O (0,17 мл). Через 10 минут реакционную смесь разбавляли при помощи NaHCO3 и экстрагировали при помощи CH2Cl2. Концентрированные органические слои промывали через короткую колонку с силикагелем (CH2Cl2) с получением N-((4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метил)ацетамида, который использовали без очистки. MS (Q1) 386 (M)+.
N-((4-(2-Хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метил)ацетамид (~ 0,37 ммоль), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (82 мг), Pd(PPh3)4 (43 мг), MeCN (1,5 мл) и 1M KOAc в H2O (1,5 мл) подвергали облучению при 150°C в течение 30 минут. Продукт выделяли фильтрованием и промывали при помощи H2O. Очистка методом обращенно-фазовой ВЭЖХ давала соединение 408. MS (Q1) 386 (M)+.
Пример 322 (S)-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-(3- метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол 409
3-(S)-Метилморфолин (2,2 экв.), 2,4-дихлортиено[2,3-d]пиримидин (400 мг, 1,95 ммоль) в 5 мл MeOH подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали досуха, разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали при помощи CH2Cl2. Объединенные экстракты концентрировали и очищали при помощи хроматографии на силикагеле с получением (S)-4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-3-метилморфолина (286 мг, 54%). MS (Q1) 270 (M)+.
(S)-4-(2-Хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-3-метилморфолин (670 мг, 2,48 ммоль) в ТГФ (20 мл) обрабатывали при помощи "BuLi (1,48 мл, 2,5 M в гексане, 3,7 ммоль) затем ДМФА (0,58 мл) с получением альдегида (MS (Q1) 298 (M)+), который восстанавливали до (S)-(2-хлор-4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанола.
Неочищенный (S)-(2-хлор-4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол (~ 25 мг), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (106 мг, 0,48 ммоль), Pd(PPh3)4 (30 мг), MeCN (1,5 мл) и 1M KOAc в H2O (1,5 мл) подвергали облучению при 140°C в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляли при помощи CH2Cl2 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением соединения 409 (17 мг), которое очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 358 (M)+.
Пример 323 (S)-2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 410
(S)-4-(2-Хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-3-метилморфолин (150 мг, 0,56 ммоль) в ТГФ (6 мл) обрабатывали при помощи "BuLi (0,40 мл, 2,5 M в гексане, 1,0 ммоль), затем ацетоном (0,21 мл). (S)-2-(2-хлор-4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол очищали колоночной флэш-хроматографией (2:1 гексан:EtO Ac). MS (Q1) 328 (M)+.
(S)-2-(2-Хлор-4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (52 мг, 0,16 ммоль), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (42 мг, 0,19 ммоль), Pd(PPh3)4 (15 мг), MeCN (1 мл) и 1M KOAc в H2O (1 мл) подвергали облучению при 140°C в течение 30 минут. MeCN удаляли путем концентрирования и смесь разбавляли гексаном и водой для осаждения продукта, который выделяли фильтрованием. Очистка при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ давала соединение 410. (42 мг) MS (Q1) 387 (M)+.
Пример 324 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанол 411
2-Гидроксиметилморфолин (108 мг, 1,07 ммоль, 1,1 экв.), Et3N (0,3 мл), 2,4-дихлортиено[2,3-d]пиримидин (200 мг, 0,98 ммоль) в 5 мл MeOH подвергали взаимодействию при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали досуха, очищали при помощи хроматографии на силикагеле (5-20% MeOH в CH2Cl2 с получением (4-(2-хлортиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанола. MS (Q1) 286 (M)+.
(4-(2-Хлортиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанол, пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, Pd(PPh3)4, MeCN и 1M KOAc в H2O подвергали облучению при 140°C в течение 30-60 минут. Продукт выделяли фильтрованием и промывали при помощи H2O. Очистка методом обращенно-фазовой ВЭЖХ давала соединение 411
Пример 325 5-(4-(2-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 412
2-Метилморфолин (135 мг, 1,34 ммоль, 1,1 экв.), Et3N (0,34 мл, 3 экв.) и 2,4-дихлортиено[2,3-d]пиримидин (250 мг, 1,34 ммоль) в 5 мл MeOH подвергали взаимодействию при комнатной температуре. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (10% MeOH в CH2Cl2) давала 4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-2- метилморфолин (250 мг, выход 76%). MS (Q1) 270 (M)+.
4-(2-Хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-2-метилморфолин (100 мг, 0,37 ммоль), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (98 мг, 0,44 ммоль), Pd(PPh3)4 (30 мг), MeCN (1,2 мл) и 1M KOAc в H2O (1,2 мл) подвергали облучению при 140°C в течение 30 минут. Продукт выделяли фильтрованием и промывали при помощи H2O. Очистка методом обращенно-фазовой ВЭЖХ давала соединение 412 (25 мг) MS (Q1) 328 (M)+.
Пример 326 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанол 413
2-Гидроксиметилморфолин (126 мг, 1,07 ммоль, 1,1 экв.), Et3N (0,3 мл) и 2,4-дихлортиено[2,3-d]пиримидин (200 мг, 0,98 ммоль) в 5 мл MeOH подвергали взаимодействию при комнатной температуре. Очистка при помощи хроматографии на силикагеле (5%-20% MeOH в CH2Cl2) давала (4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанол. MS (Q1) 286 (M)+.
(4-(2-Хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин-2-ил)метанол (95 мг, 0,33 ммоль), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (88 мг, 0,39 ммоль), Pd(PPh3)4 (38 мг), MeCN (1 мл) и 1M KOAc в H2O (1 мл) подвергали облучению при 150°C в течение 30 минут. Продукт выделяли фильтрованием и промывали при помощи H2O. Очистка методом обращенно-фазовой ВЭЖХ давала соединение 413 (25 мг) MS (Q1) 344 (M)+.
Пример 327 5-(7-(3-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 414
К раствору тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона (9 г, 54 ммоль) в уксусной кислоте (250 мл) при 80°C добавляли бром (10 мл) по каплям. Раствор перемешивали при 80°C в течение 4,5 часов, затем выливали на воду. Полученную суспензию фильтровали с получением 7-бромтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона в виде твердого вещества кремового цвета (5,5 г). К 7-бромтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-диону (5,0 г) добавляли POCl3 и раствор нагревали при 110°C в течение 72 часов. После охлаждения до комнатной температуры раствор выливали на ледяную воду и перемешивали в течение 20 минут, а затем фильтровали с получением 7-бром-2,4-дихлортиено[3,2-d]пиримидина в виде бледно-желтого твердого вещества (4 г). К раствору 7-бром-2,4-дихлортиено[3,2-d]пиримидина (4 г, 14 ммоль) в метаноле (65 мл) добавляли морфолин (3,1 мл, 36 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой и фильтровали с получением 4-(7-бром-2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина в виде бледно-желтого твердого вещества (4 г). MS (Q1) 336 (M)+.
Раствор 4-(7-бром-2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина (210 мг, 0,6 ммоль), 3-метоксифенилбороновой кислоты (0,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (72 мг) в 1,0 M водном растворе карбоната натрия (2,5 мл) и ацетонитриле (2,5 мл) нагревали в герметично закрытом микроволновом реакторе при 100°C в течение 15 минут. После охлаждения добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (250 мг) и реакционную смесь нагревали в герметично закрытом микроволновом реакторе при 150°C в течение 12 минут. Полученную смесь концентрировали в вакууме, твердое вещество промывали этилацетатом и оставшееся твердое вещество очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 414 (64 мг). MS (Q1) 421 (M)+.
Пример 328 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-N,N-диметилбензамид 415
Раствор 4-(7-бром-2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина (210 мг, 0,6 ммоль), 3-карбамоилфенилбороновой кислоты (0,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (72 мг) в 1,0 M водном растворе карбоната натрия (2,5 мл) и ацетонитриле (2,5 мл) нагревали в герметично закрытом микроволновом реакторе при 100°C в течение 15 минут. После охлаждения добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (250 мг) и реакционную смесь нагревали в герметично закрытом микроволновом реакторе при 150°C в течение 12 минут. Полученную смесь концентрировали в вакууме, твердое вещество промывали этилацетатом и оставшееся твердое вещество очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 415 (32 мг). MS (Q1) 462 (M)+.
Пример 329 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)фенил)ацетамид 416
Раствор 4-(7-бром-2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина (210 мг, 0,6 ммоль), 3-ацетамидофенилбороновой кислоты (0,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (72 мг) в 1,0 M водном растворе карбоната натрия (2,5 мл) и ацетонитриле (2,5 мл) нагревали в герметично закрытом микроволновом реакторе при 100°C в течение 15 минут. После охлаждения добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (250 мг) и реакционную смесь нагревали в герметично закрытом микроволновом реакторе при 150°C в течение 12 минут. Полученную смесь концентрировали в вакууме, твердое вещество промывали этилацетатом и оставшееся твердое вещество очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 416 (74 мг). MS (Q1) 448 (M)+.
Пример 330 5-(4-морфолино-7-(пиридин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 417
Раствор 4-(7-бром-2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина (210 мг, 0,6 ммоль), 4-пиридилбороновой кислоты (0,6 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (72 мг) в 1,0 M водном растворе карбоната натрия (2,5 мл) и ацетонитриле (2,5 мл) нагревали в герметично закрытом микроволновом реакторе при 100°C в течение 15 минут. После охлаждения добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (250 мг) и реакционную смесь нагревали в герметично закрытом микроволновом реакторе при 150°C в течение 12 минут. Полученную смесь концентрировали в вакууме и оставшееся твердое вещество промывали этилацетатом и оставшееся твердое вещество очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 417 (16 мг). MS (Q1) 392 (M)+.
Пример 331 5-(4-(2H-бензо[b][1,4]оксазин-4(3H)-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 418
К раствору 3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазина (218 мг, 1,61 ммоль) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре добавляли гексаметилдисиламид лития (LHMDS, 1,9 мл, 1,0 M в ТГФ, 1,9 ммоль). Через 5 минут раствор охлаждали до -78°C и обрабатывали раствором 2,4-дихлортиено[2,3-d]пиримидина (300 мг, 1,46 ммоль) в ТГФ (3 мл). Реакционной смеси давали медленно достичь комнатной температуры в течение ночи. Смесь разбавляли водой и органические растворители удаляли путем концентрирования. Оставшееся вещество экстрагировали при помощи EtOAc и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением остатка, который очищали при помощи хроматографии на силикагеле (10%-40% EtOAc в гексане) с получением 4-(2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазина в виде желтого твердого вещества (166 мг, 37%). MS (Q1) 304 (M)+.
4-(2-Хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин (122 мг, 0,40 ммоль), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (107 мг), Pd(PPh3)4 (6 мг), MeCN (1,5 мл) и 1M KOAc в H2O (1,5 мл) подвергали облучению при 150°C в течение 30 минут. Продукт выделяли фильтрованием и промывали при помощи H2O. Очистка методом обращенно-фазовой ВЭЖХ давала соединение 418 (7 мг) MS (Q1) 362 (M)+.
Пример 332 (S)-5-(4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 419
(S)-4-(2-Хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)-3-метилморфолин (130 мг, 0,48 ммоль), пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (127 мг, 0,58 ммоль), Pd(PPh3)4 (6 мг), MeCN (1,2 мл) и 1M KOAc в H2O (1,2 мл) подвергали облучению при 150°C в течение 30 минут. MeCN удаляли путем концентрирования и смесь разбавляли гексаном и водой для осаждения продукта, который выделяли фильтрованием. Очистка при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ давала соединение 419 (119 мг). MS (Q1) 328 (M)+.
Пример 333 5,5'-(4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2,7-диил)дипиримидин-2-амин 420
Раствор 4-(7-бром-2-хлортиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (210 мг, 0,6 ммоль), (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (500 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (72 мг) в 1,0 M водном растворе карбоната натрия (2,5 мл) и ацетонитриле (2,5 мл) нагревали в герметично закрытом микроволновом реакторе при 150°C в течение 30 минут. Полученную смесь концентрировали в вакууме и оставшееся твердое вещество промывали этилацетатом и затем очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 420 (24 мг). MS (Q1)408 (M)+.
Пример 334 5-(6-метил-4-морфолино-2-(тиофен-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)пиримидин-2-амин 421
К суспензии 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина (955 мг, 3,7 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (2,5 M в гексане, 1,8 мл, 4,5 ммоль, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Затем добавляли иодметан и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Осторожно добавляли воду, а затем экстрагировали в этилацетат (30 мл), промывали водой (2×20 мл) и органический слой сушили над MgSO4 и упаривали в вакууме с получением 2-хлор-6-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина.
2-Хлор-6-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (640 мг, 2,4 ммоль) суспендировали в ледяной уксусной кислоте (10 мл), добавляли бром (430 мкл, 8,3 ммоль, 3,5 экв.) и нагревали при 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду, твердое вещество обрабатывали ультразвуком, фильтровали и сушили с получением 2,7-дибром-6-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (600 мг, выход 63%). Продукт подтверждали при помощи M/z.
2,7-Дибром-6-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 2-тиофенбороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением 7-бром-6-метил-4-морфолин-4-ил-2-тиофен-2-ил-тиено[3,2-d]пиримидина. NOE подтвердил положение тиофенового кольца.
7-Бром-6-метил-4-морфолин-4-ил-2-тиофен-2-ил-тиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламином в соответствии с Общей Процедурой A. Полученное твердое вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром и метанолом с получением соединения 421 в виде твердого вещества (выход 18%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,56 (3H, с), 3,82 (4H, т, J=4,8), 3,94 (4H, т, J=4,8), 5,05 (2H, с), 7,01-7,04 (1H, м), 7,36-7,38 (1H, м), 7,84-7,88 (1H, м), 8,54 (2H, с), MS: (ESI+): MH+=411.
Пример 335 5-(7-(3-(диметиламино)проп-1-инил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 422
К раствору тиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона (7 г,42 ммоль) в тетрахлориде углерода (150 мл) добавляли бис(трифторацетокси)иодбензол (21,7 г, 50 ммоль) и иод (26 г, 100 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой и диэтиловым эфиром с получением 7-иодтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-диона в виде бледно-желтого твердого вещества (6 г). К 7-иодтиено[3,2-d]пиримидин-2,4(1Н,3H)-диону (6 г) добавляли POCl3 и раствор нагревали при 110°C в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры раствор выливали на ледяную воду и перемешивали в течение 20 минут, а затем фильтровали с получением 2,4-дихлор-7-иодтиено[3,2-d]пиримидина в виде бледно-желтого твердого вещества (5 г). К раствору 2,4-дихлор-7-иодтиено[3,2-d]пиримидина (5 г) в метаноле (70 мл) добавляли морфолин (11 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Неочищенную реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли водой и фильтровали с получением 4-(2-хлор-7-иодтиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина в виде бледно-желтого твердого вещества (3 г). MS (Q1) 382 (M)+.
К дегазированному раствору диизопропиламина (7 мл), содержащему 4-(2-хлор-7-иодтиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (0,2 ммоль), при 0°C добавляли CuI (0,02 ммоль), N,N-диметилпроп-2-ин-1-амин (0,24 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,04 ммоль). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем растворяли в CH2Cl2 и промывали 1 M HCl и водой. Органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенное промежуточное соединение использовали в реакции сочетания Сузуки с (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, в соответствии с Общей Процедурой реакции по методу Сузуки, с получением соединения 422 (8 мг) после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 396 (M)+.
Пример 336 5-(7-(3-(метиламино)проп-1-инил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 423
К дегазированному раствору диизопропиламина (7 мл), содержащему 4-(2-хлор-7-иодтиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (0,2 ммоль), при 0°C добавляли CuI (0,02 ммоль), N-метилпроп-2-ил-1-амин (0,24 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,04 ммоль). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем растворяли в CH2Cl2 и промывали 1 M HCl и водой. Органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенное промежуточное соединение использовали в реакции сочетания Сузуки с (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, в соответствии с Общей Процедурой реакции по методу Сузуки, с получением соединения 423 (17 мг) после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 382 (M)+.
Пример 337 5-(4-морфолино-7-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 424
1H-Тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион (3 г, 18 ммоль) суспендировали в ледяной уксусной кислоте (90 мл) и нагревали до 80°C, а затем добавляли по каплям бром (10,80 г, 3,23 мл, 63 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C еще в течение 4 часов, затем выливали в воду (~1 л) и белый осадок собирали и сушили с получением 7-бром-1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион (3,92 г, 88%).
7-Бром-1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион (3,92 г, 15,87 ммоль) суспендировали в чистом оксихлориде фосфора (50 мл) и подвергали кипячению с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденный реакционный раствор выливали в интенсивно перемешиваемую ледяную воду, затем экстрагировали в DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 7-бром-2,4-дихлор-тиено[3,2-d]пиримидина (4,11 г, 91%).
7-Бром-2,4-дихлор-тиено[3,2-d]пиримидин (4,10 г, 14,44 ммоль) суспендировали в метаноле (100 мл), к смеси добавляли морфолин (3,15 мл, 36,10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К раствору добавляли воду и образовавшийся белый осадок фильтровали и сушили (4,11 г, 85%) с получением 7-бром-2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина.
2-Хлор-4-морфолин-4-ил-7-фенил-тиено[3,2-d]пиримидин получали путем взаимодействия 7-бром-2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина и фенилбороновой кислоты, в соответствии с Общей Процедурой A. Анализ ЖХМС подтвердил реакцию по брому. MS:(ESI+): MH+=332
Взаимодействие 2-хлор-4-морфолин-4-ил-7-фенил-тиено[3,2-d]пиримидина и 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламина, в соответствии с Общей Процедурой A, давало соединение 424. ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 3,84 (4H, т, J=4,4), 4,02 (4H, т, J=4,4), 5,12 (2H, с), 7,33 (1H, 7,2), 7,43 (2H, т, J=8,0), 7,77 (1H, с), 7,97 (2H, д, J=7,2), 9,27 (2H, с), MS: (ESI+): MH+=391.
Пример 338 4-метил-5-(7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 425
2-Хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (80 мг) подвергали сочетанию с 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламином, следуя Общей Процедуре A, с получением 79 мг соединения 425. MS (Q1) 343,1 (M)+.
Пример 339 4-метил-5-(4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 426
2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (70 мг) подвергали сочетанию с 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламином, следуя Общей Процедуре A, с получением 51,2 мг соединения 426. MS (Q1) 329,1 (M)+.
Пример 340 N-((2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилметансульфонамид 427
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламин и метансульфонилхлорид с триэтиламином в дихлорметане подвергали взаимодействию, следуя Общей Процедуре C-2, с получением N-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N-метил-метансульфонамида.
N-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N-метил-метансульфонамид (74 мг) подвергали сочетанию с 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламином, следуя Общей Процедуре A, с получением 18 мг соединения 427. MS (Q1) 450,2 (M)+.
Пример 341 N-((2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид 428
N-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N-метил-ацетамид (80 мг) подвергали сочетанию с 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламином, следуя Общей Процедуре A, с получением 11 мг соединения 428. MS (Q1) 414,2 (M)+.
Пример 342 429
2-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)- пропан-2-ол из Примера 254 (80 мг) подвергали сочетанию с 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламином, следуя Общей Процедуре A, с получением 15 мг соединения 429. MS (Q1) 387,2(M)+.
Пример 343 5-(6-(3-метоксиоксетан-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиридин-2-амин 430
4-(2-Хлор-6-(3-метоксиоксетан-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (74 мг) подвергали взаимодействию с 110 мг трет-бутилметил (5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамата, следуя Общей Процедуре A. Неочищенное промежуточное соединение экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали досуха, затем обрабатывали при помощи TFA для удаления трет-бутоксикарбонильной группы. Продукт затем очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 20,7 мг соединения 430. MS (Q1) 414,2 (M)+.
Пример 344 5-(6-(3-метоксиоксетан-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиримидин-2-амин 431
4-(2-Хлор-6-(3-метоксиоксетан-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (74 мг) подвергали взаимодействию с 82 мг трет-бутилметил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-илкарбамата, следуя Общей Процедуре A. Неочищенное промежуточное соединение экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали досуха, затем обрабатывали при помощи TFA для удаления трет-бутоксикарбонильной группы. Продукт затем очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 18,5 мг соединения 431. MS (Q1) 415,2 (M)+.
Пример 345 5-(6-(3-метоксиоксетан-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 432
3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)оксетан-3-ол (221 мг, 1 экв.) в 5 мл ДМФА охлаждали до 0°C и добавляли NaH (1,1 экв.); реакционную смесь затем перемешивали в течение 10 минут. Добавляли метилиодид (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали и отслеживали при помощи ЖХМС/ТСХ до завершения реакции. Добавляли этилацетат и реакционную смесь экстрагировали бикарбонатным раствором. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением 221 мг неочищенного 4-(2-хлор-6-(3-метоксиоксетан-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина.
4-(2-Хлор-6-(3-метоксиоксетан-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (74 мг) подвергали взаимодействию с 72 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A. Продукт затем очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 16,9 мг соединения 432. MS (Q1) 401,2 (M)+.
Пример 346 N-метил-5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 433
2-Хлор-6-иод-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (500 мг) подвергали взаимодействию с 288 мг 3-метилсульфонилфенилбороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением 445 мг 2-хлор-6-(3-метансульфонил-фенил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина.
2-Хлор-6-(3-метансульфонил-фенил)-4-морфолин-4-ил-тиено [3,2-d]пиримидин (90 мг) подвергали взаимодействию с 110 мг N- Boc-аминометилпиридинборонатным сложным эфиром, следуя Общей Процедуре A, с получением 100 мг трет-бутилового эфира {5-[6-(3-метансульфонил-фенил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-пиридин-2-ил}-метил-карбаминовой кислоты. Смесь 100 мг трет-бутилового эфира {5-[6-(3-метансульфонил-фенил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-пиридин-2-ил}-метил-карбаминовой кислоты в 1 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл DCM перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 65,2 мг соединения 433. MS(Q1) 482,2 (M)+.
Пример 347 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)оксетан-3-ол 434
4-(2,6-Дихлортиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин (450 мг) охлаждали до -50°C в ТГФ. К раствору добавляли по каплям 1,1 мл раствора 2,5M n-BuLi в ТГФ и перемешивали в течение 30 минут при -50°C. Добавляли 0,25 мл оксетан-3-она через шприц и реакционную смесь перемешивали в течение одного часа, медленно нагревая до 0°C. Реакцию гасили водой, затем экстрагировали этилацетатом. Продукт очищали с использованием колонки 12 г Isco с 0-60% градиентом в течение 30 минут. Чистые фракции собирали и концентрировали с получением 180 мг 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)оксетан-3-ола в виде желтого твердого вещества.
3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)оксетан-3-ол (50 мг) подвергали взаимодействию с 47 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A. Продукт затем очищали при помощи обращенно- фазовой ВЭЖХ с получением 24,5 мг соединения 434. MS (Q1) 387,2 (M)+.
Пример 348 5-(6-(2-метоксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиридин-2-амин 435
4-(2-Хлор-6-(2-метоксипропан-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин (70 мг) подвергали взаимодействию с 110 мг трет-бутилметил (5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамата, следуя Общей Процедуре A. Неочищенное промежуточное соединение экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали досуха, затем обрабатывали при помощи TFA для удаления трет-бутоксикарбонильной группы. Продукт затем очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 12,3 мг соединения 435. MS (Q1) 400,2 (M)+.
Пример 349 5-(6-(2-метоксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиримидин-2-амин 436
4-(2-Хлор-6-(2-метоксипропан-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин (70 мг) подвергали взаимодействию с 81 мг трет-бутилметил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-илкарбамата, следуя Общей Процедуре A. Неочищенное промежуточное соединение экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали досуха, затем обрабатывали при помощи TFA для удаления трет-бутоксикарбонильной группы. Продукт затем очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 29,4 мг соединения 436. MS (Q1) 401,2 (M)+.
Пример 350 5-(6-(2-метоксипропан-2-ил)-4- морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 437
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (200 мг, 1 экв.) в 5 мл ДМФА охлаждали до 0°C и добавляли NaH (1,1 экв.); реакционную смесь затем перемешивали в течение 10 минут. Добавляли метилиодид (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали и отслеживали при помощи ЖХМС/ТСХ до завершения реакции. Добавляли этилацетат и реакционную смесь экстрагировали бикарбонатным раствором. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением 200 мг неочищенного 4-(2-хлор-6-(2-метоксипропан-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолина.
4-(2-Хлор-6-(2-метоксипропан-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин (70 мг) подвергали взаимодействию с 71 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A. Продукт затем очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 16 мг соединения 437. MS (Q1) 387,2 (M)+.
Пример 351 N-метил-5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 438
2-Хлор-6-иод-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин (500 мг) подвергали взаимодействию с 288 мг 3-метилсульфонилфенилбороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением 500 мг 2-хлор-6-(3-метансульфонил-фенил)-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидина.
2-Хлор-6-(3-метансульфонил-фенил)-4-морфолин-4-ил-тиено [2,3-d]пиримидин (100 мг) подвергали взаимодействию с 98 мг N-Boc-аминометилпиридинборонатного эфира, следуя Общей Процедуре A, с получением 110 мг трет-бутилового эфира {5-[6-(3- метансульфонил-фенил)-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]-пиридин-2-ил}-метилкарбаминовой кислоты.
Смесь 110 мг трет-бутилового эфира {5-[6-(3-метансульфонил-фенил)-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]-пиридин-2-ил}-метил-карбаминовой кислоты в 1 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл DCM перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 74 мг соединения 438. MS(Q1) 482,2 (M)+.
Пример 352 N-метил-5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 439
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (500 мг) подвергали взаимодействию с 290 мг 3-метилсульфонилфенилбороновой кислоты с получением 500 мг 2-хлор-6-(3-метансульфонил-фенил)-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина.
2-Хлор-6-(3-метансульфонил-фенил)-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (100 мг) подвергали взаимодействию с 98 мг N-Boc-аминометилпиридинборонатного эфира, следуя Общей Процедуре A, с получением 100 мг трет-бутилового эфира {5-[6-(3-метансульфонил-фенил)-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-пиридин-2-ил}-метил-карбаминовой кислоты.
Смесь 100 мг трет-бутилового эфира {5-[6-(3-метансульфонил-фенил)-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-пиридин-2-ил}-метил-карбаминовой кислоты в 1 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл DCM перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 83 мг соединения 439. MS (Q1) 496,2 (M)+.
Пример 353 2-(2-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 440
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (75 мг) подвергали взаимодействию с 120 мг трет-бутилметил(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил)карбамата, следуя Общей Процедуре A. Неочищенное промежуточное соединение экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали досуха, затем обрабатывали при помощи TFA для удаления трет-бутоксикарбонильной группы. Продукт затем очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 62,3 мг соединения 440. MS (Q1)386,2 (M)+.
Пример 354 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)метансульфонамид 441
2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегид и 1-трет-бутилдиметилсилил 2-бромэтанол подвергали взаимодействию, в соответствии с Общей Процедурой B-3, путем восстановительного аминирования с получением 2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-N-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)этанамина, который сульфировали при помощи метансульфонилхлорида, в соответствии с Общей Процедурой C-2, с получением N-(2-(трет- бутилдиметилсилилокси)этил)-N-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)метансульфонамида.
N-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-N-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)метансульфонамид и пинаколовый эфир 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты использовали в Общей Процедуре A с использованием сочетания по методу Сузуки с получением соединения 441 с выходом 65% после очистки методом ОФ-ВЭЖХ. MS (Q1) 466,2 (M)+, чистота 100% по данным УФ 254 нм, 1H ЯМР (ДМСО).
Пример 355 N-метил-N-((2-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)метансульфонамид 442
2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегид и метиламин подвергали взаимодействию, в соответствии с Общей Процедурой B-3 восстановительного аминирования, и сульфировали при помощи метансульфонилхлорида, в соответствии с Общей Процедурой C-2, с получением N-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилметансульфонамида.
N-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилметансульфонамид и 2-N-метил-аминопиридин 5-бороновую кислоту использовали в Общей Процедуре A сочетания по методу Сузуки с получением соединения 442 с выходом 65% после очистки методом ОФ-ВЭЖХ. MS (Q1) 450,2 (M)+, чистота 100% по данным УФ 254 нм, 1H ЯМР (ДМСО).
Пример 356 N-метил-5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 443
Метилиодид (390 мкл, 6,2 ммоль) добавляли к смеси пинаколового эфира 2-(трет-бутоксикарбониламино)пиримидин-5-бороновой кислоты (1,0 г, 3 ммоль) и карбоната цезия (2,0 г, 6,2 ммоль) в N,N-Диметилформамиде (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (20 мл). Смесь нейтрализовали до pH7 с использованием 1н. раствора HCl, затем экстрагировали этилацетатом (3×60 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением 560 мг 2-(трет-бутоксикарбониламино)метилпиримидин-5-бороновой кислоты. 2-Хлор-6-(3-метансульфонил-фенил)-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин (100 мг) подвергали взаимодействию с 100 мг 2-(трет-бутоксикарбониламино)метилпиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 39,7 мг соединения 443. MS (Q1) 483,2 (M)+.
Пример 357 2-(2-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 444
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (70 мг) подвергали взаимодействию с 73 мг трет-бутилметил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-илкарбамата, следуя Общей Процедуре A. Неочищенное промежуточное соединение экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали досуха, затем обрабатывали при помощи TFA для удаления трет-бутоксикарбонильной группы. Продукт затем очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 20,6 мг соединения 444. MS (Q1)387,3 (M)+.
Пример 358 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)оксетан-3-ол 445
Следуя общим процедурам, описанным в настоящей заявке, получали соединение 445. MS (Q1) 387,2 (M)+.
Пример 359 5-(6-(2-Метоксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиримидин-2-амин 446
4-(2-Хлор-6-(2-метоксипропан-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (125 мг) подвергали взаимодействию с 125 мг трет-бутилметил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-илкарбамата, следуя Общей Процедуре A. Неочищенное промежуточное соединение экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали досуха, затем обрабатывали при помощи TFA для удаления трет-бутоксикарбонильной группы. Продукт затем очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 104 мг соединения 446. MS (Q1) 401,2 (M)+.
Пример 360 5-(6-(2-Метоксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 447
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (250 мг, 1 экв.) в 5 мл ДМФА охлаждали до 0°C и добавляли NaH (1,1 экв.); реакционную смесь затем перемешивали в течение 10 минут. Добавляли метилиодид (1,5 экв.) и реакционную смесь перемешивали и отслеживали при помощи ЖХМС/ТСХ до завершения реакции. Добавляли этилацетат и реакционную смесь экстрагировали бикарбонатным раствором. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали с получением 250 мг неочищенного 4-(2-хлор-6-(2-метоксипропан-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина.
4-(2-Хлор-6-(2-метоксипропан-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (125 мг) затем подвергали взаимодействию с 110 мг 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амина, следуя Общей Процедуре A. Продукт затем очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 21,8 мг соединения 447. MS (Q1) 387,2 (M)+.
Пример 361 (3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 448
2-Хлор-6-иод-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин (500 мг) подвергали взаимодействию с 240 мг 3-метилсульфонилфенилбороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением 490 мг 3-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)-бензойной кислоты.
3-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)-бензойную кислоту (250 мг) подвергали взаимодействию с 1-метилпиперазином, следуя Общей Процедуре C, с получением 300 мг [3-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанона.
[3-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)-фенил]-(4-метил-пиперазин-1-ил)-метанон (150 мг) подвергали сочетанию с 87 мг пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 38,8 мг соединения 448. MS (Q1) 517,3 (M)+.
Пример 362 2-(2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 449
К 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидину (1,095 г) в безводном ТГФ (20 мл), охлажденному до -78°C, добавляли nBuLi (2,5M раствор в гексане, 2,06 мл). Через 2 часа добавляли ацетон (0,47 мл) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем выливали на воду и образовавшийся осадок собирали фильтрованием с получением 2-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)-пропан-2-ола.
2-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)-пропан-2-ол подвергали взаимодействию с 2-метокси-5-пиримидинбороновой кислотой в соответствии с Общей Процедурой A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 449. 400 МГц 1H ЯМР CDCl3: 9,47 (с, 2H); 7,17 (с, 1H); 4,12 (с, 3H); 3,98 (т, 4H, J=4,3 Гц); 3,90 (т, 4H, J=4,3 Гц); 2,23 (с, 1H); 1,75 (с, 6H); LC-MS (m+1) = 388,07.
Пример 363 5-(6-((метил(2-(метилсульфонил)этил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 450
Взаимодействие между 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 и метиламином в MeOH с последующим восстановлением с использованием борогидрида натрия давало (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламин.
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламин подвергели кипячению с обратным холодильником с метилвинилсульфоном (1,1 экв.) в MeOH в течение 4 часов с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(2-метансульфонилэтил)-метиламина.
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(2-метансульфонилэтил)-метиламин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-иламином, в соответствии с Общей Процедурой A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 450. (CDCl3): 2,39 (3H, с), 3,05 (3H, с), 3,09 (2H, т), 3,24 (2H, т), 3,89-3,92 (4H, м), 3,93 (2H, с), 4,03-4,07 (4H, м), 5,22 (2H, ушир, NH2), 7,31 (1H, с), 9,30 (2H, с), (ESI+): MH+ 464,09 (100%).
Пример 364 5-(6-(2-(диметиламино)пропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 451
К суспензии 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина (5,11 г) в безводном ТГФ, охлажденной до -78°C, добавляли nBuLi (2,5 M раствор в гексане, 10,4 мл). Через 45 минут через раствор барботировали диоксид углерода и реакционную смесь затем медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и к остатку добавляли раствор карбоната калия. Добавляли этилацетат и смесь фильтровали. Водную фазу затем собирали, подкисляли (HCl, 2н.) с получением бледного осадка, который собирали фильтрованием. Твердое вещество суспендировали в метаноле и концентрировали в вакууме с получением 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (4,07 г).
К 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоте (760 мг) в безводном ДМФА (5 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (824 мг). Через 1 час добавляли гидрохлорид диметиламина (414 мг) и триэтиламин (708 мкл). Через 2 часа реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из этилацетата/гексана с получением диметиламида 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (513 мг).
К диметиламиду 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (513 мг) в безводном тетрагидрофуране (20 мл), охлажденному до -10°C, добавляли хлорид циркония (732 мг). После перемешивания в течение 1 часа добавляли по каплям метилмагнийбромид (3,0 M раствор в эфире, 3,14 мл) . Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Через 4 часа реакционную смесь выливали в холодный раствор гидроксида натрия, экстрагировали в хлороформ, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с использованием флэш-хроматографии с получением [1-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метил-этил]-диметиламина (137 мг)
[1-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метил-этил]-диметиламин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-иламином, в соответствии с Общей Процедурой A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 451. ЯМР (CDCl3); 1,52 (6H, с), 2,33 (6H, с), 3,88-3,91 (4H, м), 4,05-4,09 (4H, м), 5,22 (2H, с, ушир), 7,23 (1H, с), 9,30 (2H, с). MS (ESI+) m/z 400 (MH+, 100%).
Пример 365 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2- (диметиламино)этил)метансульфонамид 452
2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегид и N,N'-диметиламиноэтиленамин подвергали взаимодействию в соответствии с Общей Процедурой B-3 с получением промежуточного соединения N1-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамина, который подвергали сульфированию, с получением N-((2-хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-(диметиламино)этил)метансульфонамида.
N-((2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-(диметиламино)этил)метансульфонамид подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением соединения 452 с выходом 45% после очистки методом ОФ-ВЭЖХ. MS (Q1) 493,2 (M)+, чистота 95,46% по данным УФ 254 нм, 1H ЯМР (ДМСО).
Пример 366 2-(2-(2-(Метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 453
2-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол (40 мг) подвергали взаимодействию с 51 мг трет-бутилметил 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-илкарбамата, следуя Общей Процедуре A. Неочищенное промежуточное соединение экстрагировали этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой концентрировали досуха, затем обрабатывали при помощи TFA для удаления трет-бутоксикарбонильной группы. Продукт затем очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 28,8 мг соединения 453. MS (Q1)387,2 (M)+.
Пример 367 5-(5-метил-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 454
2-Хлор-5-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-иламином, в соответствии с Общей Процедурой A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 454. ЯМР (CDCl3): 2,52 (3H, с), 3,52-3,55 (4H, м), 3,91-3,94 (4H, м), 5,26 (2H, с, ушир), 6,99 (1H, с), 9,31 (2H, с), MS (ESI+) m/z 329 (MH+, 100%).
Пример 368 5-(6-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 455
Взаимодействие между 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 и N-(2-метоксиэтил)метиламином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования давало (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(2-метокси-этил)-метиламин.
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(2-метокси-этил)-метиламин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-иламином, следуя Общей Процедуре A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 455. ЯМР (CDCl3): 2,42 (3H, с), 2,74 (2H, т), 3,39 (3H, с), 3,58 (2H, т), 3,87-3,91 (4H, м), 3,93 (2H, с), 4,03-4,06 (4H, м), 5,24 (2H, ушир), 7,28 (1H, с), 9,30 (2H, с), (ESI+): MH+ 516,14 (75%).
Пример 369 N1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N1,N3,N3-триметилпропан-1,3-диамин 456
Взаимодействие между 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 и N,N,N'-триметил-1,3-пропан-диамином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования давало N-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N,N',N'триметил-пропан-1,3-диамин.
N-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N,N',N'триметил-пропан-1,3-диамин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-иламином, в соответствии с Общей Процедурой A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 456. ЯМР (CDCl3): 1,72-1,76 (2H, м), 2,25 (6H, с), 2,32-2,36 (2H, м), 2,36 (3H, с), 2,51-2,56 (2H, м), 3,84 (2H, с), 3,88-3,91 (4H, м), 4,03-4,06 (4H, м), 5,24 (2H, ушир), 7,27 (1H, с), 9,30 (2H, с). (ESI+): MH+ 443,21 (10%).
Пример 370 1-(((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)(метил)амино)-2-метилпропан-2-ол 457
Взаимодействие между 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 и гидрохлоридом этилового эфира саркозина с использованием стандартных условий восстановительного аминирования давало этиловый эфир [(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты.
Этиловый эфир [(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламино]-уксусной кислоты подвергали взаимодействию с метилмагнийбромидом (2,5 экв.) в безводном ТГФ при комнатной температуре с получением 1-[(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламино]-2-метил-пропан-2-ола.
1-[(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламино]-2-метил-пропан-2-ол подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-иламином, в соответствии с Общей Процедурой A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 457. ЯМР (CDCl3): 1,27 (6H, с), 2,47 (3H, с), 2,58 (2H, с), 2,73 (1H, ушир.с), 3,89-3,93 (4H, м), 4,01 (2H, с), 4,03-4,06 (4H, м), 5,25 (2H, ушир), 7,29 (1H, с), 9,31 (2H, с), (ESI+): MH+ 430,19 (70%).
Пример 371 5-(6-((3-метоксипропиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 458
Взаимодействие между 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 и 3-метоксипропиламином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования давало (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(3-метокси-пропил)-амин.
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(3-метокси-пропил)-амин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-иламином, следуя Общей Процедуре A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 458. ЯМР (CDCl3): 1,82-1,90 (2H, м), 2,86 (2H, т), 3,36 (3H, с), 3,49-3,53 (2H, т), 3,87-3,91 (4H, м), 4,03-4,07 (4H, м), 4,16 (2H, с), 5,23 (2H, ушир, NH2), 7,31 (1H, с), 9,31 (2H, с). (ESI+): MH+ 416,16 (20%).
Пример 372 (5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-3-ил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон 459
5-[2-(2-Амино-пиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]-никотиновую кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с 4-гидроксипиперазином, следуя Общей Процедуре C. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 19,5 мг соединения 459. MS(Q1) 533,2 (M)+.
Пример 373 5-(6-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 460
Взаимодействие между 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 и 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования давало 2-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин.
2-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-иламином, в соответствии с Общей Процедурой A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 460. 400 МГц 1H ЯМР CDCl3: 9,21 (с, 2H); 7,31 (с, 1H); 7,11 (м, 3H); 6,98 (д, 1H, J=7,2 Гц); 4,00 (т, 4H+2H, J=4,7 Гц); 3,84 (т, 4H, J=4,8 Гц); 3,76 (с, 2H); 2,93 (т, 2H, J=5,6 Гц); 2,86 (т, 2H, J=5,5 Гц); LC-MS (m+1) = 460,21.
Пример 374 5-(6-(((2,4-дифторбензил)(метил)амино)метил)-4 -морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 461
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламин подвергали взаимодействию с 2,4-дифторбензальдегидом с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром и метанолом с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)(2,4-дифторбензил)метиламина в виде твердого вещества (выход 100%).
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)(2,4-дифтор-бензил)метиламин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламином, в соответствии с Общей Процедурой A. Полученное твердое вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром и метанолом с получением соединения 461 в виде твердого вещества (выход 100%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,34 (3H, с), 3,70 (2H, с), 3,88 (2H, с), 3,91 (4H, т, J=4,8), 4,06 (4H, т, J=4,8), 5,25 (2H, с), 6,81-6,87 (1H, м), 6,89-6,94 (1H, м), 7,31 (1H, с), 7,42-7,48 (1H, м), 9,30 (2H, с). MS:(ESI+): MH+=484.
Пример 375 5-(6-((бензил(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 462
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламин подвергали взаимодействию с бензальдегидом с использованием стандартных условий восстановительного аминирования. Полученное неочищенное вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром и метанолом с получением бензил-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламина в виде твердого вещества (выход 72%).
Бензил-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламином, в соответствии с Общей Процедурой A. Полученное твердое вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром и метанолом с получением соединения 462 в виде твердого вещества (выход 100%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,34 (3H, с), 3,67 (2H, с), 3,85 (2H, с), 3,91 (4H, т, J=4,8), 4,07 (4H, т, J=4,8), 5,24 (2H, с), 7,28-7,32 (2H, м), 7,36-7,42 (4H, м), 9,30 (2H, с), MS: (ESI+): MH+=448.
Пример 376 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-хлорфенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон 463
2-Хлор-6-иод-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (500 мг) подвергали взаимодействию с 309 мг 3-хлор-4-метоксикарбонил-фенилбороновой кислоты и затем подвергали сочетанию с 348 мг пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре B, с получением 550 мг 4-[2-(2-амино-пиримидин-5-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]-бензойной кислоты.
4-[2-(2-Амино-пиримидин-5-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]-бензойную кислоту (80 мг) подвергали взаимодействию с 4-гидроксипиперидином, следуя Общей Процедуре C. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 18 мг соединения 463. MS (Q1) 552,2 (M)+.
Пример 377 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-хлорфенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 464
4-[2-(2-Амино-пиримидин-5-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]-бензойную кислоту (80 мг) подвергали взаимодействию с 1-метилпиперизином, следуя Общей Процедуре C. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 20,1 мг соединения 464. MS (Q1) 551,2 (M)+.
Пример 378 N-метил-5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 465
К смеси 5-[6-(3-метансульфонил-фенил)-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-пиримидин-2-иламина 231 (80 мг, 0,1 ммоль) в N-метилпирролидиноне (2 мл, 20 ммоль) добавляли метилиодид (11 мкл, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем добавляли дополнительные 0,5 экв. метилиодида и перемешивали до завершения реакции. Реакционную смесь упаривали. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 12,1 мг соединения 465. MS(Q1) 496,2 (M)+.
Пример 379 N,N-диметил-5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 466
2-Хлор-6-(3-метансульфонил-фенил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (50 мг) подвергали взаимодействию с 35 мг пинаколовым эфиром 2,2-диметиламино-пиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 16,4 мг соединения 466. MS (Q1) 511,2 (M)+.
Пример 380 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиофен-2-ил)(4- гидроксипиперидин-1-ил)метанон 467
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (500 мг) подвергали взаимодействию с 239 мг 2-карбокситиофен-4-бороновой кислоты. Продукт подвергали сочетанию с 267 мг пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре B, с получением 460 мг 4-[2-(2-амино-пиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]-тиофен-2-карбоновой кислоты.
4-[2-(2-Амино-пиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]-тиофен-2-карбоновую кислоту (80 мг) подвергали взаимодействию с 4-гидроксипиперидином, следуя Общей Процедуре C. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 30,4 мг соединения 467. MS (Q1) 538,2 (M)+.
Пример 381 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиофен-2-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 468
4-[2-(2-Амино-пиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]-тиофен-2-карбоновую кислоту (80 мг) подвергали взаимодействию с 1-метилпиперазином, следуя Общей Процедуре C. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 37 мг соединения 468. MS (Q1) 537,2 (M)+.
Пример 382 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиофен-2-ил)(морфолино)метанон 469
4-[2-(2-Амино-пиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]-тиофен-2-карбоновую кислоту (80 мг) подвергали взаимодействию с морфолином, следуя Общей Процедуре C. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 16,4 мг соединения 469. MS (Q1) 524,2 (M)+.
Пример 383 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилпиперидин-1-карбоксилат 470
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (100 мг) подвергали взаимодействию с 92 мг пинаколового эфира 4-(пиперидин-1-карбонилокси)фенилбороновой кислоты. После завершения реакции подвергали сочетанию с 62 мг пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 17,5 мг соединения 470. MS (Q1) 532,2 (M)+.
Пример 384 5-(7-метил-4-морфолино-6-(6-(S,S-диоксо-тиоморфолино)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 471
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (1 экв.), 2-фтор-5-пиридинбороновую кислоту (1,1 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в водном растворе 1М Na2CO3 (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, затем неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с получением промежуточного соединения 4-(2-хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-7-метилтиено[3,2- d]пиримидин-4-ил)морфолина. MS (Q1) 365 (M+).
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с тиоморфолин 1,1-диоксидом, следуя Общей Процедуре G, с получением, после очистки флэш-хроматографией, соответствующего промежуточного соединения, которое затем подвергали Общей Процедуре G снова с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином (1,7 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в водном растворе 1М KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила и при нагревании до 130-150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 7-20 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 22 мг соединения 471. MS (Q1) 539 M+.
Пример 385 5-(6-(6-((2S,6R)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 472
4-(2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин подвергали взаимодействию с (2S,6R)-2,6-диметилморфолином, следуя Общей Процедуре Н, с получением, после очистки флэш-хроматографией, соответствующего промежуточного соединения, которое затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином (1,7 экв.) и дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила и нагревали до 130-150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 7-20 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 8 мг соединения 472. MS (Q1) 505 (M+).
Пример 386 5-(4-морфолино-7-(тиазол-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин 473
1H-Тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион (3 г, 18 ммоль) суспендировали в ледяной уксусной кислоте (90 мл) и нагревали до 80°C, а затем добавляли по каплям бром (10,80 г, 3,23 мл, 63 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°C еще в течение 4 часов, затем выливали в воду (~1 л) и белый осадок собирали и сушили с получением 7-бром-1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-диона (3,92 г, 88%).
7-Бром-1H-тиено[3,2-d]пиримидин-2,4-дион (3,92 г, 15,87 ммоль) суспендировали в чистом оксихлориде фосфора (50 мл) и подвергели кипячению с обратным холодильником в течение ночи. Охлажденный реакционный раствор выливали в интенсивно перемешиваемую ледяную воду, а затем экстрагировали в DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали с получением 7-бром-2,4-дихлор-тиено[3,2-d]пиримидина (4,11 г, 91%).
7-Бром-2,4-дихлор-тиено[3,2-d]пиримидин (4,10 г, 14,44 ммоль) суспендировали в метаноле (100 мл), к смеси добавляли морфолин (3,15 мл, 36,10 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. К раствору добавляли воду и образовавшийся белый осадок фильтровали и сушили с получением 7-бром-2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина (4,11 г, 85%).
Суспензию 7-бром-2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2- d]пиримидина (116 мг, 0,35 ммоль), 5-трибутилстаннанилтиазола (130 мг, 0,35 ммоль) и Pd(PPh3)4 (20 мг, 0,017 ммоль) в безводном DMA нагревали в устройстве для микроволнового нагрева при 150°C в течение 15 минут. Неочищенную реакционную смесь загружали на предварительно обработанный SCX картридж, промывая картридж метанолом и дихлорметаном, затем элюируя 7н раствором аммиака в метаноле, с получением неочищенного вещества. Полученное вещество очищали на диоксиде кремния с использованием этилацетата в качестве элюента с получением 2-хлор-4-морфолин-4-ил-7-тиазол-5-ил-тиено[3,2-d]пиримидина в виде белого твердого вещества (93 мг, 80%). Анализ ЖХМС подтвердил реакцию по брому. MS: (ESI+): MH+=339
2-Хлор-4-морфолин-4-ил-7-тиазол-5-ил-тиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-иламином, в соответствии с процедурой A. Полученное твердое вещество очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 5% метанола/этилацетат в качестве элюента с получением соединения 473 в виде твердого вещества (выход 39%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 3,84 (4H, т, J=5,2), 4,01 (4H, т, J=5,2), 4,66 (2H, ушир c), 6,54 (1H, д, J=8,4), 7,88 (1H, c), 8,52 (1H, дд, J=8,4, 2,0), 8,54 (1H, c), 8,80 (1H, c), 9,20 (1H, д, J=2,0). MS: (ESI+): MH+=397, M+MeCN=438.
Пример 387 5-(4-морфолино-7-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 474
7-Бром-2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с пиридин-3-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A. Полученное твердое вещество очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 5% метанола/этилацетат в качестве элюента с получением 2-хлор-4-морфолин-4-ил-7-пиридин-3-ил-тиено[3,2-d]пиримидина в виде твердого вещества (выход 39%).
2-Хлор-4-морфолин-4-ил-7-пиридин-3-ил-тиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламином, в соответствии с Общей Процедурой A. Полученное твердое вещество очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 5% метанола/этилацетат в качестве элюента с получением соединения 474 в виде твердого вещества (выход 78%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 3,94 (4H, т, J=5,2), 4,12 (4H, т, J=5,2), 5,23 (2H, c), 7,47-7,44 (1H, м), 7,95 (1H, c), 8,50-8,52 (1H, м), 8,65 (1H, дд, J=4,8, 1,6), 9,14 (1H, д, J=2), 9,34 (2H, c). MS: (ESI+): MH+=393, M+MeCN=433.
Пример 388 5-(4-морфолино-7-(тиофен-2-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 475
7-Бром-2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 2-тиофенбороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A. Полученное твердое вещество очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием смеси 5% метанола/этилацетат в качестве элюента с получением 2-хлор-4-морфолин-4-ил-7-тиофен-2-ил-тиено[3,2-d]пиримидина в виде твердого вещества (выход 39%). M/z подтвердил реакцию по брому.
2-Хлор-4-морфолин-4-ил-7-тиофен-2-ил-тиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил- [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламином, в соответствии с Общей Процедурой A. Полученное твердое вещество очищали масса-направленной хроматографией с получением соединения 475 в виде твердого вещества (выход 1%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 3,93 (4H, т, J=5,2), 4,10 (4H, т, J=4,8), 5,25 (2H, ушир c), 7,17-7,19 (1H, м), 7,41-7,43 (1H, м), 7,89-7,91 (2H, м), 9,45 (2H, c). MS: (ESI+): MH+=397, M+MeCN=438.
Пример 389 N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)фенил)метансульфонамид 476
7-Бром-2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с N-[3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-метансульфонамидом, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением N-[3-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-фенил]метансульфонамида. M/z подтвердил реакцию по брому.
N-[3-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)-фенил]метансульфонамид подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламином, в соответствии с Общей Процедурой A. Полученное твердое вещество очищали масса-направленной хроматографией с получением соединения 476 в виде твердого вещества (выход 12%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 3,07 (3H, c), 3,74-3,75 (4H, м), 3,78-3,79 (4H, м), 5,56 (2H, c),7,33-7,34 (1H, м) 7,42-7,44 (1H, м), 7,65-7,67 (1H, м), 7,84 (1H, c), 8,20 (1H, c), 9,07 (2H, c). MS: (ESI+): MH+=484.
Пример 390 5-(7-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 477
7-Бром-2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 2-(3-метансульфонил-фенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксабороланом, в соответствии с Общей Процедурой A, с получением соединения 2-хлор-7-(3-метансульфонил-фенил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина. M/z подтвердил реакцию по брому.
2-Хлор-7-(3-метансульфонил-фенил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламином, в соответствии с Общей Процедурой A. Полученное твердое вещество очищали масс-направленной хроматографией с получением соединения 477 в виде твердого вещества (выход 62%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 3,28 (3H, c), 3,82 (4H, т, J=4,4), 4,05 (4H, т, J=4,4), 7,11 (2H, c), 7,82 (1H, т, J=7,6), 7,94-7,96 (1H, м), 8,39-8,41 (1H, м), 8,75 (1H, c), 9,10 (1H, т, J=2,0), 9,22 (2H, c), MS: (ESI+): MH+=469, M+MeCN=510.
Пример 391 N1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N1,N2,N2-триметилэтан-1,2-диамин 478
Взаимодействие между 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 и N,N,N'-триметилэтилендиамином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования давало N-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N,N',N'триметил-этан-1,2-диамин.
N-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N,N',N'триметил-этан-1,2-диамин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2- иламином, следуя Общей Процедуре A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 478. (CDCl3): 1,92 (6H, c), 2,05 (3H, c), 2,13-2,18 (2H, м), 2,26-2,31 (2H, м), 3,53-3,56 (4H, м), 3,56 (2H, c), 3,69-3,72 (4H, м), 4,88 (2H, ушир, NH20, 6,96 (1H, c), 8,96 (2H, c). (ESI+): MH+ 429,2 (15%).
Пример 392 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(3-(метилсульфонил)фенил)метанон 479
К раствору 3-(метилтио)бензойной кислоты (2,00 г) в ДМФА (30 мл) добавляли карбонилдиимидазол (3,87 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа добавляли триэтиламин (3,31 мл) и N,O-диметилгидроксиламин (3,48 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию гасили водой (40 мл) и экстрагировали в этилацетат (40 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором (3×40 мл), сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния с получением N-метокси-N-метил-3-метилсульфанил-бензамида в виде желтого масла.
К раствору 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина (550 мг) в ТГФ (10 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (1,04 мл 2,5 М раствора в гексане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа и затем добавляли N-метокси-N-метил-3-метилсульфанил-бензамид (546 мг). Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры в течение 4 часов и затем гасили водой (20 мл). Продукт экстрагировали в этилацетат (3×30 мл) и органические слои промывали насыщенным солевым раствором (40 мл), сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(3-метилсульфанил-фенил)-метанона в виде белого твердого вещества.
К раствору (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(3-метилсульфанил-фенил)-метанона (450 мг) в дихлорметане (20 мл) при 0°C добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (498 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию гасили водным раствором тиосульфата натрия (30 мл) и экстрагировали в дихлорметан (2×30 мл). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×20 мл), сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(3-метансульфонил-фенил)-метанона в виде не совсем белого твердого вещества.
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(3-метансульфонил-фенил)-метанон подвергали взаимодействию с 2-аминопиримидин-5-бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 479. ЯМР: (ДМСО): 3,39 (3H, с, Me), 3,87-3,89 (4H, м), 4,08-4,10 (4H, м), 7,18 (2H, с, NH), 8,03 (1H, с, Ar), 8,22-8,24 (4H, м, Ar) и 9,18 (1H, с, Ar). MS: (ESI+): MH+ 497,07.
Пример 393 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-(метилсульфонил)фенил)метанон 480
К раствору 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина (550 мг) в ТГФ (10 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (1,04 мл 2,5 M раствора в гексане). После перемешивания при -78°C в течение 1 часа добавляли 4-(метилтио)бензальдегид (0,34 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 16 часов. Реакционную смесь затем выливали на воду и твердое вещество фильтровали и сушили на воздухе с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метилсульфанил-фенил)-метанола.
К раствору (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метилсульфанил-фенил)-метанола (450 мг) в дихлорметане (20 мл) при 0°C добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (498 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию гасили водным раствором тиосульфата натрия (30 мл) и экстрагировали в дихлорметан (2×30 мл). Органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×20 мл), сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и очищали на диоксиде кремния с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метансульфонил-фенил)-метанола в виде не совсем-белого твердого вещества.
К раствору (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метансульфонил-фенил)-метанола (200 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли N-метилморфолиноксид (160 мг) и свежеактивированные 4 Å молекулярные сита. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 минут добавляли TPAP (16 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка на диоксиде кремния давала (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метансульфонил-фенил)-метанон.
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метансульфонил-фенил)-метанон подвергали взаимодействию с 2- аминопиримидин-5-бороновой кислотой, в соответствии с Общей Процедурой A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 480. ЯМР: (CDCl3): 2,58-2,60 (4H, м), 2,73 (3H, с, Me), 3,20-3,23 (4H, м), 3,76 (2H, c), 3,82-3,85 (4H, м), 3,91-3,93 (4H, м), 7,10 (1H, с, Ar), 7,32-7,35 (1H, м, Ar), 7,36 (2H, т, J 6,5, Ar), 7,61-7,64 (2H, м, Ar), 8,81 (2 H, дд, J 2,0 и 9,0, Ar) и 9,53 (1H, д, J 2,0, Ar). MS: (ESI+): MH+ 551,22.
Пример 394 (2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(3-(метилсульфонил)фенил)метанол 481
К раствору [2-(2-амино-пиримидин-5-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]-(3-метансульфонил-фенил)-метанона 479 (50 мг) в метаноле (6 мл) добавляли борогидрид натрия (4 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасили водой (10 мл) и насыщенным водным раствором карбоната натрия (10 мл) и твердое вещество фильтровали и сушили на воздухе с получением соединения 481. ЯМР: (CDCl3): 3,10 (3H, c, Me), 3,15-3,17 (1H, м, CH), 3,87-3,90 (4H, м), 4,01-4,04 (4H, м), 5,24 (2H, c, NH), 6,27 (1H, c, OH), 7,27 (1H, c, Ar), 7,63 (1H, т, J 7,8, Ar), 7,79 (1H, д, J 7,8, Ar), 7,95 (1H, дт, J 7,8 и 1,5, Ar), 8,14 (1H, д, J 1,5, Ar) и 9,25 (2H, с, Ar). MS: (ESI+): MH+ 499,10.
Пример 395 5-(6-((2-метоксиэтиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 482
Взаимодействие между 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 и 2-метоксиэтиламином с использованием стандартных условий восстановительного аминирования давало (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-(2-метокси-этил)-амин.
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил 2-метокси-этил)-амин подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-иламином, в соответствии с Общей Процедурой A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 482. ЯМР (CDCl3): 2,90 (2H, т), 3,40 (3H, c), 3,56 (2H, т), 3,87-3,91 (4H, м), 4,03-4,07 (4H, м), 4,17 (2H, c), 5,12 (2H, ушир, NH2), 7,29 (1H, c), 9,30 (2H, c), (ESI+): MH+ 402,17 (10%).
Пример 396 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,3,3-триметилбутанамид 483
1-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин подвергали взаимодействию с трет-бутилацетилхлоридом, следуя Общей Процедуре B-4, с получением N-((2-хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,3,3-триметилбутанамида, который подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением 117,8 мг соединения 483 (выход 25% от двух стадий).
Пример 397 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,3-диметилбутанамид 484
1-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин подвергали взаимодействию с изовалерилхлоридом, следуя Общей Процедуре B-4. Ацилированное бутанамидное промежуточное соединение подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением 195,3 мг соединения 484 (выход 38% от двух стадий).
Пример 398 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпиваламид 485
1-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин подвергали взаимодействию с пивалоилхлоридом, следуя Общей Процедуре B-4, с получением амидного промежуточного соединения, с последующим взаимодействием с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением 180 мг соединения 485 (выход 35% от двух стадий).
Пример 399 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилциклопропанкарбоксамид 486
1-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин подвергали взаимодействию с циклопропан карбонилхлоридом, следуя Общей Процедуре B-4, с получением циклопропанамидного промежуточного соединения, с последующим взаимодействием с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением 89 мг соединения 486 (выход 18% от двух стадий).
Пример 400 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпропионамид 487
1-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин подвергали взаимодействию с пропионилхлоридом, следуя Общей Процедуре B-4, с получением пропионамидного промежуточного соединения, с последующим взаимодействием с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением 108,8 мг соединения 487 (выход 23% от двух стадий).
Пример 401 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилизобутирамид 488
1-(2-Хлор-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин подвергали взаимодействию с изобутирилхлоридом, следуя Общей Процедуре B-4, с получением изобутирамидного промежуточного соединения, с последующим взаимодействием с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением 138,2 мг соединения 488 (выход 28% от двух стадий).
Пример 402 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилциклопропанкарбоксамид 489
1-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин подвергали взаимодействию с циклопропан карбонилхлоридом, следуя Общей Процедуре B-4, с получением циклопропиламидного промежуточного соединения, с последующим взаимодействием с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением 72 мг соединения 489 (выход 25% от двух стадий).
Пример 403 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпропионамид 490
1-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин подвергали взаимодействию с пропионилхлоридом, следуя Общей Процедуре B-4, с получением пропионамидного промежуточного соединения, с последующим взаимодействием с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением 45,5 мг соединения 490 (выход 16% от двух стадий).
Пример 404 N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилизобутирамид 491
1-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилметанамин подвергали взаимодействию с пропионилхлоридом, следуя Общей Процедуре B-4, с получением изопропиламидного промежуточного соединения, с последующим взаимодействием с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, следуя Общей Процедуре A, с получением 24,7 мг соединения 491 (выход 9% от двух стадий).
Пример 405 (2-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанол 492
(2-Хлор-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанол (100 мг) подвергали взаимодействию с 71 мг пинаколового эфира 2-(диметиламино)пиримидин-5-ил-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 492. MS (Q1) 373,2 (M)+.
Пример 406 5-(7-метил-6-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиофен-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 493
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (500 мг) подвергали взаимодействию с 220 мг 2-формил тиофен-4-бороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A, с получением 4-(2-Хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-тиофен-2-карбальдегида (382 мг, 80%).
4-(2-Хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-тиофен-2-карбальдегид (100 мг) подвергали взаимодействию с 1-метилпиперазином, следуя Общей Процедуре D, с получением 2-Хлор-7-метил-6-[5-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-тиофен-3-ил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина.
2-Хлор-7-метил-6-[5-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-тиофен-3-ил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (130 мг) подвергали взаимодействию с 74 мг пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 7,7 мг соединения 493. MS (Q1) 523,2 (M)+.
Пример 407 1-((4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиофен-2-ил)метил)пирролидин-3-ол 494
4-(2-Хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6- ил)-тиофен-2-карбальдегид (100 мг) подвергали взаимодействию с 3-пирролидинолом, следуя Общей Процедуре D, с получением 1-[4-(2-Хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-тиофен-2-илметил]-пирролидин-3-ола.
1-[4-(2-Хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-тиофен-2-илметил]-пирролидин-3-ол (120 мг) подвергали взаимодействию с 74 мг пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 33,3 мг соединения 494. MS (Q1) 510,2 (M)+.
Пример 408 4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-3-метилбензамид 495
2-Хлор-6-иод-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (500 мг) подвергали взаимодействию с 398 мг метилового эфира 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-бензойной кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением 450 мг метилового эфира 4-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3-метил-бензойной кислоты.
Метиловый эфир 4-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3-метил-бензойной кислоты (450 мг) подвергали взаимодействию с 296 мг пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением 370 мг 4-[2-(2-амино-пиримидин-5-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]-3-метил-бензойной кислоты.
4-[2-(2-Амино-пиримидин-5-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]-3-метил-бензойную кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с этаноламином, следуя Общей Процедуре C. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 17,9 мг соединения 495. MS (Q1) 492,2(M)+.
Пример 409 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3-метилфенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон 496
4-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]-3-метил-бензойную кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с 4-гидроксипиперидином, следуя Общей Процедуре C. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 21,6 мг соединения 496. MS(Q1) 532,2 (M)+.
Пример 410 (4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3-метилфенил)(морфолино)метанон 497
4-[2-(2-Амино-пиримидин-5-ил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]-3-метил-бензойную кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с морфолином, следуя Общей Процедуре C. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 24,8 мг соединения 497. MS (Q1) 518,2 (M)+.
Пример 411 2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенокси)этанол 498
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (500 мг) подвергали взаимодействию с 192 мг 3-гидроксибензолбороновой кислотой, следуя Общей Процедуре A, с получением 3-(2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-фенола (412 мг, 90%).
К смеси 3-(2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-фенола (80 мг, 0,22 ммоль) и карборната цезия (216 мг, 0,66 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли 2-хлорэтанол (30 мкл, 0,44 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением 90 мг 2-[3-(2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-фенокси]-этанола.
2-[3-(2-Хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-фенокси]-этанол (90 мг) подвергали взаимодействию с 59 мг пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 33,4 мг соединения 498. MS (Q1) 465,2 (M)+.
Пример 412 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-7-ил)проп-2-ин-1-ол 499
Раствор толуола (0,6 мл) и диизопропиламина (0,6 мл), содержащий 4-(2-хлор-7-иодтиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин (150 мг, 0,4 ммоль), иодид меди(I) (4 мг), пропаргиловый спирт (3,2 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (15 мг), нагревали в герметично закрытом микроволновом реакторе до 120°C в течение 30 минут. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество использовали в реакции сочетания Сузуки с (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином, в соответствии с Общей Процедурой Сузуки, с получением соединения 499 (5 мг) после очистки при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ. MS (Q1) 369 (M)+.
Пример 413 2-метокси-N-(5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 500
К раствору 5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина 232 (50 мг, 0,1 ммоль) в ДМФА (1 мл) и пиридине (1 мл) добавляли 2-метоксиацетилхлорид (2,0 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали в герметично закрытом микроволновом реакторе при 200°C в течение 15 минут. Неочищенное вещество очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 500 (14 мг). MS (Q1) 554 (M)+.
Пример 414 2-(2-метоксиэтокси)-N-(5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид 501
К раствору 5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амина 232 (50 мг, 0,1 ммоль) в ДМФА (1 мл) и пиридине (1 мл) добавляли 2-(метоксиметокси)ацетилхлорид (2,0 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали в герметично закрытом микроволновом реакторе при 200°C в течение 15 минут. Неочищенное вещество очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением соединения 501 (18 мг). MS (Q1) 598(M)+.
Пример 415 2-(2-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фениламино)этокси)этанол 502
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (1 экв.), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (1,1 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, затем неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с получением 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)анилина. MS (Q1) 347 (M+).
4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)анилин (1,0 экв.), 2-(2-хлорэтокси)этанол (1,1 экв.), карбонат калия (1,1 экв.) и иодид калия (1,1 экв.) в 0,25M ацетонитрила нагревали до 190°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над (MgSO4) концентрировали, затем неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с получением 2-(2-(4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фениламино)этокси)этанола. MS (Q1) 435 (M+).
2-(2-(4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фениламино)этокси)этанол (1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 130°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 11 мг соединения 502. MS (Q1) 494 (M+).
Пример 416 5-(4-морфолино-6-(4-(2-морфолиноэтиламино)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 503
4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)анилин (1,0 экв.), гидрохлоридную соль 4-(2-хлорэтил)морфолина (1,0 экв.), карбонат калия (2,2 экв.) и иодид калия (1,1 экв.) в 0,25M ацетонитрила нагревали до 190°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над (MgSO4) концентрировали, затем неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с получением 4-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2- d]пиримидин-6-ил)-N-(2-морфолиноэтил)анилина. MS (Q1) 460 (M+).
4-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-морфолиноэтил)анилин (1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 135°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 9 мг соединения 503. MS (Q1) 519 (M+).
Пример 417 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-(2-морфолиноэтокси)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 504
К смеси 3-(2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-фенола (70 мг, 0,19 ммоль) и карборната цезия (252 мг, 0,77 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (72 мг, 0,39 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 4 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением 90 мг 2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-6-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-тиено[3,2-d]пиримидина.
2-Хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-6-[3-(2-морфолин-4-ил-этокси)-фенил]-тиено[3,2-d]пиримидин (90 мг) подвергали взаимодействию с 50 мг пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5- бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 53,7 мг соединения 504. MS (Q1) 534,2 (M)+.
Пример 418 3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенол 505
3-(2-Хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-фенол (60 мг) подвергали взаимодействию с 44 мг пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 29 мг соединения 505. MS (Q1) 421,2 (M)+.
Пример 419 N-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензил)метансульфонамид 506
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (100 мг) подвергали взаимодействию с 64 мг 4-метансульфониламинометилфенилбороновой кислотой. Продукт затем подвергали сочетанию с 67 мг пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 5,2 мг соединения 506. MS (Q1) 512,2 (M)+.
Пример 420 2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-1-морфолиноэтанон 507
2-(3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)уксусную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с морфолином, следуя Общей Процедуре C. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 27,2 мг соединения 507. MS (Q1) 532,2 (M)+.
Пример 421 2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид 508
2-(3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)уксусную кислоту (70 мг) подвергали взаимодействию с этаноламином, следуя Общей Процедуре C. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 18,4 мг соединения 508. MS(Q1) 506,2 (M)+.
Пример 422 5-(6-(5-(2-аминопропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 509
К раствору 2-хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидина (1,0 г, 2,62 ммоль) в 10 мл безводного ДМФА добавляли 1,0 экв. Zn(CN)2 и 0,10 экв. Pd тетракистрифенилфосфина. Реакционную смесь быстро нагревали с использованием устройства для микроволнового нагрева Emrys Optimizer при 150°C в течение 10 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи EtOAc. Органический слой сушили (Na2SO4) и концентрировали до получения твердого остатка. Неочищенное вещество наносили на диоксид кремния и очищали при помощи хроматографии на диоксиде кремния, используя для элюирования градиент от 1 до 10% MeOH в DCM, с получением 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбонитрила с выходом 60%. MS (Q1) 279,1, 281,2 (M)+.
Суспензию 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбонитрила (0,35 ммоль) и 2 экв. H2NOH-HCl в 1,5 мл DCM/EtOH (1/1) нагревали при 60°C в течение нескольких минут с последующим добавлением 2,3 экв. TEA. Реакцию отслеживали при помощи ЖХ/МС на исчезновение исходного вещества. Через 4 часа реакция завершалась. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и 2-хлор-N'-гидрокси-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксимидамид собирали при помощи фильтрации под вакуумом в виде осадка. Не осуществляли дополнительной очистки. Выход = 80%. MS (Q1) 314,0, 316,1 (M)+.
В реакционный сосуд загружали 2-хлор-N'-гидрокси-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксимидамид (0,16 ммоль) и 1,25 экв. пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты и подвергали взаимодействию в соответствии с Общей Процедурой A с получением 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-N'-гидрокси-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксимидамида в виде осадка с выходом 90%. MS (Q1) 359,1 (M)+.
Раствор Boc-аминоизомасляной кислоты (0,402 ммоль) в 1,5 мл безводного ДМФА обрабатывали при помощи 2,0 экв. CDI в течение ~1 часа. Затем добавляли по порциям 1,0 экв. 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-N'-гидрокси-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксимидамида в виде твердого вещества. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение более 1 часа, затем быстро нагревали с использованием устройства для микроволнового нагрева Emrys Optimizer при 150°C в течение 10 минут с получением желаемого продукта. Удаляли защиту амина путем обработки при помощи TFA с использованием стандартных условий с получением соединения 509, которое выделяли с выходом 60% после очистки методом ОФ-ВЭЖХ. MS (Q1) 440,2 (M)+, чистота 92,97% по данным УФ 254 нм, 1H ЯМР (ДМСО).
Пример 423 N-(1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)ацетамид 510
Раствор Boc-D,L-Ala-OH (0,80 ммоль) в 3,0 мл безводного ДМФА обрабатывали при помощи 2,0 экв. CDI в течение ~1 часа. Затем добавляли по порциям 1,0 экв. 2-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-гидрокси-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамидина в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение более 1 часа, затем быстро нагревали с использованием устройства для микроволнового нагрева Emrys Optimizer при 150°C в течение 10 минут с получением N-Boc-защищенного оксадиазольного промежуточного соединения. Удаляли защиту амина путем обработки при помощи TFA с использованием стандартных условий и свободный амин подвергали преобразованию в ацетамид, следуя Общей Процедуре B-4, с получением соединения 510, которое выделяли с выходом 68% после очистки методом ОФ-ВЭЖХ. MS (Q1) 468,2 (M)+, 1H ЯМР (ДМСО).
Пример 424 2-(2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-илокси)этокси)этанол 511
К раствору диэтиленгликоля (2,0 экв.) в 0,5M тетрагидрофурана при 0°C добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 2,2 экв.). Реакционной смеси давали нагреться при комнатной температуре и перемешивали в течение 20 минут. Добавляли суспензию 4-(2-хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина (1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде (ДМФА) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой, органический слой сушили над (MgSO4) и концентрировали. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с получением 2-(2-(5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-илокси)этокси)этанола. MS (Q1) 437 (M+).
2-(2-(5-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-илокси)этокси)этанол (1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 130°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 38 мг соединения 511. MS (Q1) 496 (M+).
Пример 425 2-(2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фениламино)этокси)этанол 512
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (1 экв.), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (1,15 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, затем неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с получением 3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)анилина. MS (Q1) 347 (M+).
3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)анилин (1,0 экв.), 2-(2-хлорэтокси)этанол (1,1 экв.), карбонат калия (1,1 экв.) и иодид калия (1,1 экв.) в 0,25M ацетонитрила нагревали до 170°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали, затем неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с получением 2-(2-(3-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фениламино)этокси)этанола. MS (Q1) 435 (M+).
2-(2-(3-(2-Хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фениламино)этокси)этанол (1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 130°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 32 мг соединения 512. MS (Q1) 494 (M+).
Пример 426 1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ол 513
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с пиперидин-3-олом, следуя Общей Процедуре Н, с получением, после очистки флэш-хроматографией, соответствующего промежуточного соединения, которое затем подвергали взаимодействию с 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином (1,7 экв.) и дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила и нагревали до 130-150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 7-20 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 59 мг соединения 513. MS (Q1) 505 (M+).
Пример 427 1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол 514
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с пиперидин-4-олом, следуя Общей Процедуре G, с получением, после очистки флэш-хроматографией, соответствующего промежуточного соединения, которое затем снова подвергали Общей Процедуре G, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 68 мг соединения 514. MS (Q1) 505 (M+).
Пример 428 2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)-1-морфолиноэтанон 515
4-(2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин подвергали взаимодействию с гидрохлоридной солью 2-амино-1-морфолино-1-этанона, следуя Общей Процедуре Н, с получением, после очистки флэш-хроматографией, соответствующего промежуточного соединения, которое затем снова подвергали Общей Процедуре Н, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 10 мг соединения 515. MS (Q1) 534 (M+).
Пример 429 2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)-1-морфолиноэтанон 516
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с гидрохлоридной солью 2-амино-1-морфолино-1-этанона, следуя Общей Процедуре G, с получением, после очистки флэш-хроматографией, соответствующего промежуточного соединения, которое затем снова подвергали Общей Процедуре G, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 11 мг соединения 516. MS (Q1) 548 (M+).
Пример 430 3-((5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)(метил)амино)пропан-1,2-диол 517
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 3-(метиламино)пропан-1,2-диолом, следуя Общей Процедуре G, с получением, после очистки флэш-хроматографией, соответствующего промежуточного соединения, которое затем снова подвергали Общей Процедуре G, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 64 мг соединения 517. MS (Q1) 509 (M+).
Пример 431 3-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-1,2-диол 518
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 3-аминопропан-1,2-диолом, следуя Общей Процедуре G, с получением, после очистки флэш-хроматографией, соответствующего промежуточного соединения, которое затем снова подвергали Общей Процедуре G, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 68 мг соединения 518. MS (Q1) 495 (M+).
Пример 432 N1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)-2-метилпропан-1,2-диамин 519
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 2-метилпропан-1,2- диамином, следуя Общей Процедуре G, с получением, после очистки флэш-хроматографией, соответствующего промежуточного соединения, которое затем снова подвергали Общей Процедуре G, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 52 мг соединения 519. MS (Q1) 492 (M+).
Пример 433 2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-1-ол 520
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 2-аминопропан-1-олом, следуя Общей Процедуре G, с получением, после очистки флэш-хроматографией, соответствующего промежуточного соединения, которое затем снова подвергали Общей Процедуре G, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 69 мг соединения 520. MS (Q1) 479 (M+).
Пример 434 (R)-1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол 521
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с (R)-пирролидин-3-олом, следуя Общей Процедуре G, с получением, после очистки флэш-хроматографией, соответствующего промежуточного соединения, которое затем снова подвергали Общей Процедуре G, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 35 мг соединения 521. MS (Q1) 491 (M+).
Пример 435 2-(2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2- иламино)этокси)этанол 522
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 2-(2-аминоэтокси)этанолом, следуя Общей Процедуре G, с получением, после очистки флэш-хроматографией, соответствующего промежуточного соединения, которое затем снова подвергали Общей Процедуре G, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 35 мг соединения 522. MS (Q1) 509 (M+).
Пример 436 5-(7-метил-4-морфолино-6-(6-(2-морфолиноэтиламино)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 523
2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с 2-морфолиноэтанамином, следуя Общей Процедуре G, с получением, после очистки флэш-хроматографией, соответствующего промежуточного соединения, которое затем снова подвергали Общей Процедуре G, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 92 мг соединения 523. MS (Q1) 534 (M+).
Пример 437 2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этанон 524
2-(3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)уксусную кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с 4-гидроксипиперидином, следуя Общей Процедуре C. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 31,1 мг соединения 524. MS (Q1) 546,2 (M)+.
Пример 438 2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон 525
2-(3-(2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)уксусную кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с 1-метилпиперазином, следуя Общей Процедуре C. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 34,6 мг соединения 525. MS (Q1) 545,2 (M)+.
Пример 439 5-(7-метил-6-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 526
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (500 мг) подвергали взаимодействию с 210 мг 3-формилфенилбороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A, с получением 3-(2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-бензальдегида (430 мг, 83%).
Смесь 100 мг 3-(2-хлор-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-бензальдегида обрабатывали при помощи 29 мг 1-метилпиперазина, следуя Общей Процедуре D, с получением 120 мг 2-хлор-7-метил-6-[3-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-фенил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина.
2-Хлор-7-метил-6-[3-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-фенил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин (120 мг) подвергали взаимодействию с 70 мг пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре A. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 109 мг соединения 526. MS (Q1) 517,3 (M)+.
Пример 440 2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)уксусная кислота 527
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (500 мг) подвергали взаимодействию с 360 мг пинаколового эфира фенилуксусной кислоты-3-бороновой кислоты. После завершения реакции смесь подвергали сочетанию с 307 мг пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре B, с получением соединения 527 (850 мг, 77%). MS (Q1) 563,2 (M)+.
Пример 441 N-((2-(2-аминотиазол-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилметансульфонамид 528
2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид 10 и 40% раствор метиламина в воде подвергали взаимодействию в соответствии со стандартными условиями восстановительного аминирования с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламина, который обрабатывали метансульфонилхлоридом и триэтиламином в дихлорметане, следуя Общей Процедуре C-2, с получением N-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N-метил-метансульфонамида.
Суспензию N-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N-метил-метансульфонамида (115 мг, 0,32 ммоль), трет-бутилового эфира (5-трибутилстаннил-тиазол-2-ил)-карбаминовой кислоты (233 мг, 0,47 ммоль) и Pd(PPh3)4 (19 мг, 0,016 ммоль) в безводном DMA нагревали в устройстве для микроволнового нагрева при 150°C в течение 15 минут. Неочищенную реакционную смесь загружали на предварительно обработанный SCX картридж, промывая картридж метанолом и дихлорметаном, а затем элюируя 7н. раствором аммиака в метаноле. Неочищенный продукт очищали на диоксиде кремния с использованием 30% раствора метанола в этилацетате в качестве элюента с получением соединения 528 в виде белого твердого вещества (17 мг, 12%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,83 (3H, с), 2,84 (3H, с), 3,79 (4H, т, J=4,4), 3,91 (4H, т, J=4,8), 4,54 (2H, с), 4,96 (2H, с), 7,22 (1H, с), 7,85 (1H, с), MS: (ESI+): MH+=441.
Пример 442 5-(6-((метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 529
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламин и 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин-2-иламин подвергали взаимодействию в соответствии с Общей Процедурой A с получением соединения 529. ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,56 (3H, с), 3,89 (4H, т, J=5,2), 4,05 (4H, т, J=4,8), 4,11 (2H, д, J=0,8), 5,24 (2H, с), 7,29 (1H, с), 9,30 (2H, с). MS: (ESI+): MH+=358.
Пример 443 N-((2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилметансульфонамид 530
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламин и метансульфонилхлорид с триэтиламином в дихлорметане подвергали взаимодействию, следуя Общей Процедуре C-2, с получением N-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N-метил-метансульфонамида.
N-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N-метил-метансульфонамид и 2,4-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин подвергали взаимодействию в соответствии с Общей Процедурой A с получением соединения 530. ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,95 (3H, с), 2,96 (3H, с), 3,88 (4H, т, J=4,8), 4,04 (4H, т, J=5,2), 4,09 (3H, с), 4,12 (3H, с), 4,66 (2H, с), 7,42 (1H, с), 8,96 (1H, с). MS: (ESI+): MH+=481.
Пример 444 N-((2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид 531
2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегид (Промежуточное соединение 10) и 40% метиламин в воде подвергали взаимодействию в соответствии с Общей Процедурой B-4 с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламина.
(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-метиламин (190 мг, 0,64 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана и охлаждали до 0°C в атмосфере N2 перед добавлением триэтиламина (180 мкл, 1,3 ммоль) и ацетилхлорида (50 мкл, 0,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь экстрагировали в этилацетат, промывали водой, органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме с получением N-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N-метил-ацетамида (135 мг, 73%).
N-(2-хлор-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-N-метил-ацетамид и 2,4-диметокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиримидин подвергали взаимодействию в соответствии с Общей Процедурой A с получением соединения 431. ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 2,10 (3H, с), 2,97 (3H, с), 3,77 (4H, т, J=4,4), 3,92 (4H, т, J=4,4), 3,99 (3H, с), 4,02 (3H, с), 4,74 (2H, с), 7,26 (1H, с), 8,71 (1H, с). MS: (ESI+): MH+=445.
Пример 445 (R)-1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4- морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол 532
5-(6-(2-Фторпиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин подвергали взаимодействию с (R)-пирролидин-3-олом, следуя Общей Процедуре I, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 32 мг соединения 532. MS (Q1) 477 (M+).
Пример 446 5-(4-морфолино-6-(6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 533
К раствору диэтиленгликоля (2,0 экв.) в 0,5M тетрагидрофурана при 0°C добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 2,2 экв.). Реакционной смеси давали нагреться при комнатной температуре и перемешивали в течение 20 минут. Добавляли суспензию 4-(2-хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолина (1,0 экв.) в N,N-диметилформамиде и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут, затем при 50°C в течение 5 минут. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали водой. Органический слой сушили над (MgSO4) концентрировали, затем неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с получением 4-(2-(5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-илокси)этил)морфолина. MS (Q1) 462(M+).
4-(2-(5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-илокси)этил)морфолин (1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,7 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 130°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 7 мг соединения 533. MS (Q1) 521 (M+).
Пример 447 N-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид 534
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (1 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-пиридин-2-иламин (1,15 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали, затем неочищенный продукт (1,0 экв.) растворяли в 0,2M пиридина и добавляли MsCl (5,0 экв.) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили (MgSO4), концентрировали, затем неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией с получением N-(5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамида. MS (Q1) 426 (M+).
N-(5-(2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид (1,0 экв.), 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амин (1,0 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 130°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 10 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 2 мг соединения 534. MS (Q1) 485 (M+).
Пример 448 5-(6-(2-(метилсульфонил)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 535
5-(6-(2-Фторпиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин (1,0 экв.), натриевую соль сульфиновой кислоты (5,0 экв.) и диизопропилэтиламин (5,0 экв.) в N-метилпирролидине (~ 0,1M) нагревали до 190°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 30 минут. После завершения реакции N-метилпирролидин концентрировали в условиях высокого вакуума с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 29 мг соединения 535. MS (Q1) 470 (M+).
Пример 449 N1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин 536
2-Хлор-6-иод-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин 19 из Примера 12 (1 экв.), 2-фтор-4-пиридинбороновую кислоту (1,1 экв.) и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе Na2CO3 (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила нагревали до 100°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией. Полученное промежуточное соединение (1,0 экв.) затем обрабатывали 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-амином (1,7 экв.) и дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,1 экв.) в 1М водном растворе KOAc (3 экв.) и равном объеме ацетонитрила и нагревали до 130-150°C в герметично закрытом микроволновом реакторе в течение 7-20 минут. Смесь экстрагировали этилацетатом (3×5 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали флэш-хроматографией с получением 5-(6-(2-фторпиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амина. MS (Q1) 411 (M+).
5-(6-(2-Фторпиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин подвергали взаимодействию с N1,N1-диметилэтан-1,2-диамином, следуя Общей Процедуре I, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 27 мг соединения 536. MS (Q1) 478 (M+).
Пример 450 5-(6-(2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 537
5-(6-(2-Фторпиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин подвергали взаимодействию с 2-метокси-N-метилэтанамином, следуя Общей Процедуре I, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 71 мг соединения 537. MS (Q1) 479 (M+).
Пример 451 2-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-1- ол 538
5-(6-(2-Фторпиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин подвергали взаимодействию с 2-аминопропан-1-олом, следуя Общей Процедуре I, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 24 мг соединения 538. MS (Q1) 465 (M+).
Пример 452 5-(4-морфолино-6-(2-(2-морфолиноэтиламино)пиридин-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 539
5-(6-(2-Фторпиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин подвергали взаимодействию с 2-морфолиноэтанамином, следуя Общей Процедуре I, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 15 мг соединения 539. MS (Q1) 520 (M+).
Пример 453 5-(6-(2-(2-(метилсульфонил)этиламино)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 540
5-(6-(2-Фторпиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин подвергали взаимодействию с 2-аминоэтилметилсульфоном, следуя Общей Процедуре I, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 12 мг соединения 540. MS (Q1) 513 (M+).
Пример 454 1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ол 541
5-(6-(2-Фторпиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин подвергали взаимодействию с 3-пиперидинолом, следуя Общей Процедуре I, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 68 мг соединения 541. MS (Q1) 491 (M+).
Пример 455 2-(4-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанол 542
4-(2-Хлор-6-(6-фторпиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)морфолин подвергали взаимодействию с 2-(пиперазин-1-ил)этанолом, следуя Общей Процедуре Н, с получением, после очистки флэш-хроматографией, соответствующего промежуточного соединения, которое затем снова подвергали Общей Процедуре Н, с получением, после очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, 3 мг соединения 542. MS (Q1) 520 (M+).
Пример 456 5-(6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 543
К раствору 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина (5,0 г) в ТГФ (100 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (9,41 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа и затем через смесь барботировали безводный CO2. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 16 часов и затем гасили водой (20 мл) и растворитель концентрировали в вакууме. Смесь затем разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и промывали этилацетатом (40 мл). Водный слой подкисляли при помощи 2 M водного раствора хлористоводородной кислоты и продукт фильтровали и сушили на воздухе с получением 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (4,21 г).
К раствору 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (1,85 г) в ДМФА (30 мл) добавляли 1,1-карбонилдиимидазол (2,00 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем добавляли триэтиламин (2,58 мл) и гидрохлоридную соль 1-метансульфонил-пиперазина (2,48 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь затем гасили водой (20 мл) и продукт фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе с получением (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-метанона (1,80 г).
К раствору (2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-метанона (1,80 г) в ТГФ (40 мл) при -10°C добавляли хлорид циркония(IV) (4,71 г). После перемешивания при -10°C в течение 10 минут добавляли по каплям метилмагнийбромид (8,09 мл 3 M раствора) и смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 16 часов. Смесь затем разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали в этилацетат (3×40 мл). Водный слой подщелачивали при помощи карбоната натрия и снова экстрагировали в этилацетат (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (2×40 мл), сушили (MgSO4), концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией с получением 2-хлор-6-[1-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-1-метил-этил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина.
2-Хлор-6-[1-(4-метансульфонил-пиперазин-1-ил)-1-метил- этил]-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, в соответствии с Общей Процедурой A. Очистка на диоксиде кремния давала соединение 543. ЯМР: (CDCl3): 1,45 (6H, с, Me), 2,62-2,65 (4H, м), 2,74 (3H, с, Me), 3,18-3,21 (4H, м), 3,80-3,83 (4H, м), 3,94-3,97 (4H, м), 5,13 (2H, с, NH), 7,18 (1H, с, Ar) и 9,20 (2H, м, Ar), МС: (ECI+): MH+=519,23.
Пример 457 2-(2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол 544
К суспензии 2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидина (1,24 г) в безводном ТГФ (20 мл), охлажденной до -78°C, добавляли nBuLi (2,5M раствор в гексане, 2,32 мл). После перемешивания в течение 1 часа добавляли ацетон (0,53 мл) и реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Через час реакционную смесь выливали на воду и твердое вещество собирали фильтрованием. Очистка на диоксиде кремния давала 2-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-пропан-2-ол (340 мг).
2-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-пропан-2-ол (125 мг, 0,40 ммоль) подвергали взаимодействию с 2,4-диметоксипиримидин 5-бороновой кислотой (103 мг, 0,56 ммоль), в соответствии с Общей Процедурой A. Очистка на диоксиде кремния, а затем с использованием SCX картриджа давала соединение 544 в виде белого твердого вещества (53 мг, 32%). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 8,86 (с, 1H); 7,23 (с, 1H); 3,99 (с, 3H); 3,97 (с, 3H); 3,96 (т, 4H, J=4,8 Гц); 3,79 (т, 4H, J=4,8 Гц); 1,67 (с, 6H). МС: (ECI+): MH+=418,16.
Пример 458 5-(7-метил-4-морфолино-6-(3- (морфолинометил)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 545
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (70 мг) подвергали взаимодействию с 66 мг пинаколового эфира 3-(4-морфолинометил)-фенилбороновой кислоты. После завершения реакции продукт подвергали сочетанию с 47 мг пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре B. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 9,8 мг соединения 545. MS (Q1) 504,2 (M)+.
Пример 459 (5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-3-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 546
2-Хлор-6-иод-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин (500 мг) подвергали взаимодействию с 384 мг пинаколового эфира 3-этоксикарбонилпиридин-5-бороновой кислоты. Продукт затем подвергали сочетанию с 306 мг пинаколового эфира 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты, следуя Общей Процедуре B, с получением 250 мг 5-[2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]-никотиновой кислоты.
5-[2-(2-Аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил]-никотиновую кислоту (60 мг) подвергали взаимодействию с 1-метилпиперазином, следуя Общей Процедуре C. Продукт очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 10,2 мг соединения 546. MS(Q1) 532,2 (M)+.
Пример 460 5-(6-((3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин 547
Гидрохлорид 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (421 мг, 1,8 ммоль) подвергали взаимодействию с 2-хлор-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбальдегидом 10 из Примера 3 (400 мг, 1,4 ммоль), следуя Общей Процедуре B-3. После гашения насыщенным раствором Na2CO3 и экстракции в хлороформ органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и концентрировали в вакууме. Растирание в порошок с горячим этилацетатом давало 2-(2-хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
2-(2-Хлор-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин-6-илметил)-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (90 мг, 0,198 ммоль) подвергали взаимодействию с пинаколовым эфиром 2-аминопиримидин-5-бороновой кислоты (60,5 мг, 0,27 ммоль), в соответствии с Общей Процедурой A. После экстракции в 2M HCl смесь промывали при помощи EtOAc, затем подщелачивали и осадок собирали фильтрованием с получением соединения 547 (56 мг, 0,11 ммоль). ЯМР (CDCl3, 400 МГц), 9,21 (с, 2H); 7,25 (с, 1H); 6,55 (с, 1H); 6,43 (с, 1H); 5,22 (с, 2H); 3,94 (т, 4H, J=4,56 Гц); 3,93 (с, 2H); 3,78 (т, 4H, J=4,72 Гц); 3,78 (с, 3H); 3,74 (с, 3H); 3,62 (с, 2H); 2,79 (с, 4H). МС: (ECI+): MH+ 520,27.
Пример 461 Анализ связывания p110α(альфа)PI3K
Анализы связывания: Эксперименты по определению начальной поляризации осуществляли на Analyst HT 96-384 (Molecular Devices Corp, Sunnyvale, CA). Образцы для измерения аффинности поляризации флуоресценции получали путем добавления 1:3 серийных разведений of p110альфа PI3K (Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA), начиная при конечной концентрации 20 мкг/мл в поляризационном буфере (10 мМ Tris pH 7,5, 50 мМ NaCl, 4 мМ MgCl2, 0,05% Chaps и 1 мМ DTT) до конечной концентрации 10 мМ PIP2 (Echelon-Inc, Salt Lake City, UT.). После инкубации в течение 30 минут при комнатной температуре, реакции останавливали путем добавления GRP-I и PIP3-TAMRA зонда (Echelon-Inc, Salt Lake City, UT.) в 100 нМ и 5 нМ конечных концентрациях, соответственно. Считывали с использованием фильтров со стандартной отсечкой для родаминового флуорофора (λex=530 нм; λem=590 нм) в 384-луночных черных планшетах малого объема Proxiplates (PerkinElmer, Wellesley, MA). Значения поляризации флуоресценции наносили на график в виде функции в зависимости от концентрации белка и значения EC50 получали, используя полученные данные в уравнении с 4 параметрами, с использованием программы KaleidaGraph (Synergy software, Reading, PA). При помощи этого эксперимента также устанавливают подходящую концентрацию белка для использования в последующих конкуретных анализах с ингибиторами.
Значения ИК50 для ингибитора определяли путем добавления 0,04 мг/мл p110альфа PI3K (конечная концентрация) в сочетании с PIP2 (конечная концентрация 10 мМ) к лункам, содержащим 1:3 серийные разведения антагонистов в конечной концентрации 25 мМ АТФ (Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA) в поляризационном буфере. После инкубации в течение 30 минут при комнатной температуре реакции останавливали путем добавления GRP-I и PIP3-TAMRA зонда (Echelon-Inc, Salt Lake City, UT.) в 100 нМ и 5 нМ конечных концентрациях, соответственно. Считывали с использованием фильтров со стандартной отсечкой для родаминового флуорофора (λex=530 нм; λem=590 нм) в 384-луночных черных планшетах малого объема Proxi plates (PerkinElmer, Wellesley, MA). Значения поляризации флуоресценции наносили на график в виде функции в зависимости от концентрации антагониста, и значения ИК50 получали, используя полученные данные в уравнении с 4 параметрами, с использованием программы Assay Explorer (MDL, San Ramon, CA).
Альтернативно, ингибирование PI3K определяли в радиометрическом анализе с использованием очищенного рекомбинантного фермента и АТФ в концентрации 1 мкМ. Получали серийные разведения соединения в 100% DMSO. Киназную реакцию инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре и реакцию останавливали путем добавления PBS. Затем определяли значения ИК50 с использованием сигмоидальной кривой доза-ответ (изменение угла наклона).
Пример 462 In vitro анализ клеточной пролиферации
Эффективность соединений формулы Ia-d определяли при помощи анализа клеточной пролиферации, следуя протоколу (Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza et al (2002) Cancer Res. 62:5485-5488):
1. Аликвоту 100 мкл клеточной культуры, содержащую около 104 клеток (PC3, Detroit562 или MDAMB361.1) в среде вносили в каждую лунку 384-луночного планшета с непрозрачными стенками.
2. Подготавливали контрольные лунки, содержащие среду, но без клеток.
3. Соединение добавляли к экспериментальным лункам и инкубировали в течение 3-5 дней.
4. Планшеты уравновешивали до комнатной температуры в течение приблизительно 30 минут.
5. В каждую лунку добавляли объем CellTiter-Glo реагента, равный объему среды с клеточной культурой, присутствующей в каждой лунке.
6. Содержимое смешивали в течение 2 минут на орбитальном встряхивающием устройстве для ингибирования лизис-клеток.
7. Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут для стабилизации сигнала люминисценции.
8. Определяли люминисценцию и представляли в графическом виде как RLU = единицы относительной люминисценции.
Альтернативно, клетки высевали при оптимальной плотности в 96-луночный планшет и инкубировали в течение 4 дней в присутствии испытываемого соединения. Затем добавляли Alamar Blue™ для анализа среды и клетки инкубировали в течение 6 часов, а затем считывали при длине волны возбуждения 544 нм, при длине волны испускания 590 нм. Значения EC50 values рассчитывали с использованием сигмоидальной кривой доза-ответ.
Пример 463 Проницаемость Caco-2
Клетки Caco-2 высевали в планшеты Millipore Multiscreen при плотности 1×105 клеток/см2 и культивировали в течение 20 дней. Затем осуществляли оценку проницаемости соединения. Соединения наносили на апикальную поверхность (A) клеточных монослоев и измеряли проницаемость соединения базолатеральный (B) компартмент. Это осуществляли в обратном направлении (B-A) для исследования активного транспорта. Рассчитывали значение коэффициента проницаемости, Papp, для каждого соединения, показатель скорости проницаемости соединения через мембрану. Соединения распределяли по группам низкого (Papp </=1,0×106 см/сек) или высокого (Papp >/=1,0×106 см/сек) потенциала абсорбции на основании сравнения с контрольными соединенияями с установленной абсорбцией у человека.
Для оценки способности соединений к активному оттоку, отношение базолатерального (B) к апикальному (A) транспорту сравнивали с отношением A к B, которое было определено. Значения B-A/A-B>/=1,0 показывали присутствие активного оттока из клеток. Papp значения >/=1,0×106 см/сек.
Пример 464 Клиренс гепатоцитов
Использовали суспензии криоконсервированных гепатоцитов человека. Инкубации осуществли при концентрациях соединения 1 мМ или 3 мкМ при плотности клеток 0,5×106 жизнеспособных клеток/мл. Конечная концентрация DMSO в инкубации была 0,25%. Также осуществли контрольные инкубации в отсутствие клеток для выявления какого-либо неферментативного разложения. Осуществляли повторные выборки (50 мкл) из инкубационной смеси в момент времени 0, 5, 10, 20, 40 и 60 минут (контрольный образец брали только в момент времени 60 минут) и добавляли к MeOH-содержащему внутреннему стандарту (100 мкл) для остановки реакции. Толбутамид, 7-гидроксикумарин и тестостерон использовали в качестве контрольных соединений. Образцы центрифугировали и супернатанты в каждый момент времени объединяли для анализа методом ЖХ-МСМС. На основании графика ln отношения площадей пиков (площадь пика исходного соединения/площадь пика внутреннего стандарта) против времени, рассчитывали характеристический клиренс (CLint) следующим образом: CLint (мкл/мин/миллион клеток) = V × k, где k представляет собой константу скорости элиминации, полученную из градиента ln концентрации против времени; V представляет собой объем, полученный из объема инкубации и выраженный в мкл 106 клеток-1.
На основании низкого (CL</= 4,6 мкл/мин/106 клеток), среднего (CL >/= 4,6; </= 25,2 мкл/мин/106 клеток) и высокого (>/= 25,2 мкл/мин/106 клеток) клиренса было определено, что соединение по настоящему изобретению имеет низкий клиренс гепатоцитов.
Пример 465 Ингибирование цитохрома P450
Определенное соединение по настоящему изобретению скринировали против пяти CYP450 мишеней (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) при 10 концентрациях в двух повторах, при этом самая высокая используемая концентрация составляла 100 мкМ. Стандартные ингибиторы (фурафиллин, сульфафеназол, транилципромин, хинидин, кетоконазол) использовали в качестве контролей. Планшеты считывали с использованием BMG LabTechnologies PolarStar в режиме флуоресценции. Соединение продемонстрировали слабую активность (ИК50 >/=5 мкМ) против всех изоформ CYP450.
Пример 466 Индукция цитохрома P450
Свеже выделенные гепатоциты человека от одного донора культивировали в течение 48 часов перед добавлением испытываемого соединения в трех концентрациях и инкубировали в течение 72 часов. Добавляли используемые в качестве зонда субстраты для CYP3A4 и CYP1A2 в течение 30 минут и 1 часа перед завершением инкубации. По состоянию на время 72 часа клетки и среду удаляли и степень метаболизма каждого используемого в качестве зонда субстрата определяли при помощи ЖХ-МС/МС. Эксперимент контролировали с использованием индукторов для каждого из P450, которые инкубировали при одной концентрации в трех повторах. Соединение по настоящему изобретению показало незначительные эффекты на индукцию ферментов цитохром P450.
Пример 467 Связывание с белками плазмы
Подготавливали растворы испытываемого соединения (5 мкМ, конечная концентрация DMSO 0,5%) в буфере и 10% плазме (об/об в буфере). 96-луночный HT планшет для диализа собирали таким образом, чтобы каждая лунка была разделена на две части полупроницаемой целлюлозной мембраной. Буферный раствор добавляли с одной стороны мембраны, а раствор плазмы - с другой стороны; затем осуществляли инкубации при 37°C в течение 2 часов в трех повторах. Клетки затем извлекали и растворы для каждой партии соединений объединяли в две группы (без плазмы и содержащие плазму), затем анализировали при помощи ЖХ-МСМС с использованием двух наборов калибровочных стандартов для не содержащих плазму (6 точек) и содержащих плазму растворов (7 точек). Рассчитывали значение несвязанной фракции для соединения: соединения с высоким связыванием белка (>/=90% связывание) имели значение Fu </=0,1. Соединение по настоящему изобретению имело значение Fu >/=0,1.
Пример 468 Блокада hERG каналов
Соединение по настоящему изобретению оценивали на их способность модулировать отток рубидия из HEK-294 клеток, стабильно экспрессирующих hERG калиевые каналы с использованием общепринятой методики исследования потока. Клетки подготавливали в среде, содержащей RbCl, высевали в 96-луночные планшеты и выращивали в течение ночи для образования монослоев. Эксперимент по определению оттока инициировали путем аспирации среды и промывали каждую лунку 3×100 мкл буфера для преинкубации (с низким уровнем [K+]) при комнатной температуре. После конечной аспирации в каждую лунку добавляли 50 мкл рабочего раствора (×2) соединения и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем в каждую лунку добавляли 50 мкл стимулирующего буфера (с высоким уровнем [K+]) с получением конечных концентраций испытываемых соединений. Планшеты с клетками затем инкубировали при комнатной температуре еще в течение 10 минут. 80 мкл супернатанта из кадой лунки затем переносили в эквивалентные лунки 96-луночного планшета и анализировали методом атомной эмиссионной спектроскопии. Соединение скринировали в виде 10pt дублирования кривых ИК50, n=2, от наивысшей концентрации 100 мкМ.
Представленное выше описание следует рассматривать только как иллюстрацию принципов настоящего изобретения. Кроме того, поскольку различные модификации и изменения будут очевидны для специалистов в данной области, не желательно ограничивать настоящее изобретение конкретной структурой и способом, которые описаны выше. Соответственно, все подходящие модификации и эквиваленты можно рассматривать как включенные в объем настоящего изобретения, как определено представленной ниже формулой изобретения.
Слова "включают", "включающий", "включает", когда они используются в настоящем описании и в следующей далее формуле изобретения, предназначены для определения установленных признаков, чисел, компонентов или стадий, но они не исключают присутствия или добавления одного или нескольких других признаков, чисел, компонентов, стадий или их групп.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ИНГИБИТОРЫ ФОСФОИНОЗИТИД-3-КИНАЗЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2007 |
|
RU2468027C2 |
| СКОНДЕНСИРОВАННЫЕ С ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ КОЛЬЦОМ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА | 1996 |
|
RU2136683C1 |
| ПУРИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИНГИБИРУЮЩИЕ РI3К, И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2009 |
|
RU2509081C2 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ТИЕНОПИРИМИДИНА | 2013 |
|
RU2637309C2 |
| ИНГИБИТОРЫ PI3-КИНАЗЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2010 |
|
RU2595718C2 |
| ИНГИБИТОРЫ ФОСФОИНОЗИТИД-3-КИНАЗЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ | 2007 |
|
RU2437888C2 |
| ТРИАЗИНОВЫЕ, ПИРИМИДИНОВЫЕ И ПИРИДИНОВЫЕ АНАЛОГИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ И ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПРОБ | 2009 |
|
RU2537945C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2007 |
|
RU2443706C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИДО [4,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА HSP90 И ИНГИБИТОРА HER2 | 2009 |
|
RU2532375C2 |
| ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDK1 | 2010 |
|
RU2615130C2 |
Изобретение относится к соединениям формул Ic-d, где X представляет собой О или S; R1 выбран из -(CR14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10, -(CR14R15)nOR10, -C(=Y)NR10Rn, -С(=O)NR12(CR14R15)mNR10RH, -NHR12, С1С12алкила, C2-C8 алкенила, C3-C6 гетероциклила, который является насыщенным карбоциклическим радикалом, включающим от 3 до 6 атомов в кольце, в котором один атом кольца является гетероатомом, выбранным из азота и кислорода, фенила или С4-С9 гетероарила, который представляет собой одновалентный ароматический радикал, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; R2 выбран из Н, пиримидинила и С1-С6 алкила; тог представляет собой группу морфолина, и R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, а также к его фармацевтически приемлемым солям. Полученные соединения являются полезными для модулирования активности липидных киназ, включая PI3K, и для лечения расстройств, таких как рак, опосредованных липидными киназами. 14 з.п. ф-лы, 2 табл., 468 пр.
1. Соединение, выбранное из Формулы Iс и Формулы Id
и их фармацевтически приемлемых солей, где X представляет собой О или S;
R1 выбран из -(CR14R15)nNR12C(=Y)R10, -(CR14R15)nNR12S(O)2R10,
-(CR14R15)nOR10, -C(=Y)NR10R11, -С(=O)NR12(CR14R15)mNR10R11, -NHR12, C1-С6 алкила, C2-C8 алкенила, С3-С6 гетероциклила, который является насыщенным карбоциклическим радикалом, включающим от 3 до 6 атомов в кольце, в котором один атом кольца является гетероатомом, выбранным из азота и кислорода, фенила или С4-С9 гетероарила, который представляет собой одновалентный ароматический радикал, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; R2 выбран из Н, пиримидинила и C1-С6 алкила;
R3 представляет собой моноциклическую гетероарильную группу, выбранную из структур
где указанная моноциклическая гетероарильная группа необязательно замещена одной или двумя группами, выбранными из F, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -ОН, -ОСН3, -C(O)CH3, -NHC(O)CH3, -N(C(O)CH3)2, -NHC(O)NH2, -CO2H, -СН2ОН, -C(=O)NHCH3, -C(=O)NH2 и -СН3;
R10, R11 и R12 независимо представляют собой Н, C1-C12 алкил, С3-С6 карбоциклил, фенил или гетероарил, выбранный из пиридинила и тиазолила;
или R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, необязательно образуют С4-С6 гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один дополнительный атом кольца, выбранный из N или О, где указанное гетероциклическое кольцо необязательно является замещенным одной группой, независимо выбранной из (CH2)mOR10, (CH2)mNR10R11, SO2R10, C(=O)R10, C1-С12 алкила, пиперидинила и тиазолила;
R14 и R15 независимо выбраны из Н или C1-С12 алкила;
mor представляет собой группу морфолина, необязательно замещенную одной группой, выбранной из -(CR14R15)nNR12C(=Y)R10, -C(=Y)NR10R11, NR12C(=Y)R11, C1-C12 алкила и фенила, замещенного по вицинальным атомам углерода морфолина и образующего конденсированный бициклический морфолинил;
где указанный алкил, алкенил, гетероциклил, фенил и гетероарил необязательно являются замещенными одной или несколькими группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, CF3, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, - (CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12SO2R10, OR10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, C1-С12 алкила, фенила и гетероарила, выбранного из пиридинила и тетразолила, необязательно замещенного (C1-С6)алкилом;
Y представляет собой О;
m имеет значение 0, 1 или 2;
n имеет значение 1, 2 или 3.
2. Соединение по п.1, выбранное из Формулы Iа и Формулы Ib
3. Соединение по п.1, где mor выбран из структур
где волнистая линия указывает присоединение к 4-положению пиримидинового кольца.
4. Соединение по п.2, которое имеет Формулу Iа, где X представляет собой S, и имеющее формулу
5. Соединение по п.2, которое имеет формулу Ib, где X представляет собой S, и имеющее формулу
6. Соединение по п.2, которое представляет собой соединение Формулы Iа, где X представляет собой О, и имеющее формулу
7. Соединение по п.2, которое представляет собой соединение Формулы Ib, где X представляет собой О, и имеющее формулу
8. Соединение по п.1, где R1 представляет собой фенил, необязательно замещенный одной или несколькими группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, CF3, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, -NR12C(=Y)R10, -NR12SO2R10, OR10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, C1-С12 алкила, фенила и гетероарила, выбранного из тетразолила и пиридинила, необязательно замещенного метилом.
9. Соединение по п.8, где фенил замещен одной или несколькими группами, выбранными из N-метилкарбоксамида, изопропилсульфониламино, метилсульфонила, 2-гидрокси-2-метилпропанамида, 2-гидроксипропанамида, 2-метоксиацетамида, (пропан-2-ол)сульфонила, 2-амино-2-метилпропанамида, 2-аминоацетамида, 2-гидроксиацетамида, метилсульфониламино, 2-(диметиламино)ацетамида, амино, ацетиламино, карбоксамида, (4-метилсульфонилпиперазино)-1-метила, (4-метилпиперазино)-1-метила, гидроксиметила и метокси.
10. Соединение по п.1, где R1 выбран из пиридила, тиазолила, изоксазолила, оксадиазолила и пиримидила, каждый из которых необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из F, Cl, Br, I, CF3, -C(=Y)R10, -C(=Y)OR10, -C(=Y)NR10R11, -(CR14R15)nNR10R11, -(CR14R15)nNR12SO2R10, -(CR14R15)nOR10, -NR10R11, - NR12C(=Y)R10, -NR12SO2R10, OR10, -S(O)2R10, -S(O)2NR10R11, C1-C12 алкила фенила и гетероарила, выбранного из тетразолила и пиридинила, необязательно замещенного метилом.
11. Соединение по п.1, где R1 выбран из -C(R14R15)NR12C(=O)R10, C(R14R15)NR12S(O)2R10, -C(=O)NR10R11 и -C(R14R15)OR10.
12. Соединение по п.1, где R2 представляет собой Н или СН3.
13. Соединение по п.1, где R2 представляет собой пиримидинил.
14. Соединение по п.1, выбранное из следующих:
4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)N-метилсульфонилпиперидин-4-ол;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилникотинамид;
5-(6-(3-(N-метилсульфониламинометил)фенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-(3-N-метилсульфониламинофенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(7-метил-4-морфолино-6-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-(4-(аминометил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-(3-(аминометил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-(4-амино-3-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)-3-метоксибензамид;
N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)-4-метоксибензамид;
5-(6-(4-N-метилсульфониламинофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)никотинамид;
N-(2-(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид;
N-(2-(2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид;
5-(4-морфолино-6-(3-морфолиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(4-морфолино-6-(3-морфолиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин;
5-(4-морфолино-6-(3-(2-гидроксиэтиламино)сульфонил)-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин;
5-(4-морфолино-6-(3-аминосульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин;
(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)метанон;
(4-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
(4-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)метанон;
5-(6-(3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойная кислота;
3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойная кислота;
5-(6-(3-аминофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-(3-аминофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин;
(3-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
3-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамид;
(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)метанон;
3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-((S)-2-гидроксипропил)бензамид;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-гидрокси-М-метилацетамид;
N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)мeтил)aцeтaмид;
N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид;
N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)мeтил)-N-мeтилaцeтaмид;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)мeтил)-N-мeтилaцeтaмид;
N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)мeтил)бeнзaмид;
N-метил-N-((7-метил-4-морфолино-2-(пиримидин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)бензамид;
N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-метокси-N-метилацетамид;
(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(морфолино)метанон;
5-(4-морфолино-6-(3-N-2-гидроксиэтиламиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(4-морфолино-6-(6-(4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)тиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
5-(4-морфолино-6-(6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
5-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пиразин-2-амин;
N-((2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[2,3-d]пиpимидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид;
N-мeтил-N-((4-мopфoлинo-2-(пиpимидин-5-ил)тиeнo[2,3-d]пиpимидин-6-ил)метил)ацетамид;
N-мeтил-N-((4-мopфoлинo-2-(пиpидин-3-ил)тиeнo[2,3-d]пиpимидин-6-ил)метил)ацетамид;
5-(6-(3-метилсульфониламинофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пpoпaн-2-oл;
2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,3-диметоксипропан-2-ол;
2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метоксипропан-2-ол;
N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид;
5-(6-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон;
(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолино-N-(2-(пиперидин-1-ил)этил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанон;
2-(2-аминопиримидин-5-ил)-N-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоксамид;
5-(6-((Е)-3-метоксипроп-1-енил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
2-амино-N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид;
5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N-метил,N-метилсульфонил(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метанамин;
2-амино-N-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фeнил)aцeтaмид;
2-(3-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фенил)пропан-2-ол;
N-метил,N-метилсульфонил(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)мeтaнaмин;
5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин;
5-(6-(3-(N-метилсульфониламинометил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин;
5-(6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
2-(3-(2-(6-aминoпиpидин-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фенил)пропан-2-ол;
1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанол;
1-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанол;
3-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фенил)пропан-1-ол;
3-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)пропан-1-ол;
(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)(N-4-метилсульфонилпиперазин-3-ил)метанон;
5-(6-(2-aминoтиaзoл-4-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиридин-2-амин;
5-(6-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-aмин;
5-(6-(3,5-димeтилизoкcaзoл-4-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(4-морфолино-6-(6-морфолинопиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-(2-фтop-5-мeтoкcифeнил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N-(2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)ацетамид;
N-(2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)ацетамид;
2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-N-метилсульфониламин;
5-(6-(2-N-метилсульфониламинопропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
2-(6-aминoпиpидин-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-карбоксамид;
5-(7-метил-6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpидин-2-aмин;
2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-карбоксамид;
5-(6-(1H-индoл-6-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpидин-2-амин;
5-(2-(6-aминoпиpидин-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пиридин-2-амин;
2-(4-мopфoлинo-2-(пиpидин-3-ил)тиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пpoпaн-2-амин;
2-(4-мopфoлинo-2-(пиpимидин-5-ил)тиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пpoпaн-2-амин;
5-(6-(2-aминoпpoпaн-2-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиридин-2-амин;
5-(6-(2-аминопропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид;
5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин;
6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-2-(пиримидин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин;
2-(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол;
2-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[2,3-d]пиpимидин-6-ил)пропан-2-ол;
2-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол;
5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин;
5-(6-(3-(мeтилcyльфoнил)фeнил)-4-мopфoлинoтиeнo[2,3-d]пиpимидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N-(3-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид;
N-(3-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[2,3-d]пиpимидин-6-ил)фенил)ацетамид;
5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N-((2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид;
N-((2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид;
N-мeтил-N-((4-мopфoлинo-2-(пиpидин-3-ил)тиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)метил)ацетамид;
N-мeтил-N-((4-мopфoлинo-2-(пиpимидин-5-ил)тиeнo[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)ацетамид;
N-ацетил-N-(5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ил)ацетамид;
N-(5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-ил)aцeтaмид;
N-(5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид;
5-(7-метил-6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N-метил,N-метилсульфонил(4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамин;
N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)бензамид;
N-метил,N-метилсульфонил-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанамин;
5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-aмин;
5-(6-((N-метил,N-метилсульфониламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpидин-2-aмин;
5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-aмин;
5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpидин-2-aмин;
7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пропан-2-ол;
N-((2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид;
N-((2-(6-aминoпиpидин-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)метил)-N-метилбензамид;
N-метил-N-((4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)бензамид;
N-(2-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид;
N-(2-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид;
N-(2-(4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ил)бензамид;
N-(5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид;
N-(5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)формамид;
5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
1-(5-(6-(3-(мeтилcyльфoнил)фeнил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиридин-2-ил)мочевина;
N-(5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-ил)ацетамид;
N-ацетил-N-(5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpидин-2-ил)aцeтaмид;
1-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)этанон;
5-(6-(3-метоксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин;
5-(6-(3-метилсульфониламинофенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин;
5-(6-(3-xлopфeнил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpидин-2-амин;
3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метилбензамид;
5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин;
5-(4-мopфoлинo-6-(пиpидин-3-ил)тиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpидин-2-амин;
3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензамид;
(4-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанол;
(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)метанол;
5-(4-мopфoлинo-6-фeнилтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpидин-2-aмин;
5-(6-((Е)-3-метоксипроп-1-енил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин;
6-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин;
5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
4-морфолино-2,6-ди(пиридин-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин;
6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)фуро[3,2-d]пиримидин;
5-(6-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин;
2-(2-(5-(1-гидроксиэтил)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пpoпaн-2-oл;
2,6-биc(4-мeтoкcипиpидин-3-ил)-4-мopфoлинoфypo[3,2-d]пиpимидин;
2-(2-(6-aминoпиpидин-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пропан-2-ол;
5-(6-(2-гидpoкcипpoпaн-2-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиридин-3-карбальдегид;
N-метил-5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpидин-3-кapбoкcaмид;
5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-карбоновая кислота;
2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-2-амин;
6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолино-2-(пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиpимидин;
N-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид;
2-(2-(6-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол;
2-(2-(2-фторпиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол;
2-(2-(4-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол;
2-(2-(5-мeтoкcипиpидин-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пропан-2-ол;
2-(2-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол;
2-(2-(2-мeтoкcипиpидин-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пропан-2-ол;
2-(4-мopфoлинo-2-(пиpидин-3-ил)тиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пpoпaн-2-ол;
2-(2-(5-(гидpoкcимeтил)пиpидин-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол;
2-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-ол;
N-((2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)метил)-2-(диметиламино)-N-метилацетамид;
3-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-N-(2-метоксиэтил)бензамид;
3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-(диметиламино)этил)бензамид;
(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)метанон;
(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(3-гидроксипирролидин-1-ил)метанон;
3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-(2-гидроксиэтил)бензамид;
(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
5-(6-(3-аминофенил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)-2-гидрокси-2-метилпропанамид;
4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-метилпиперидин-4-ол;
(S)-1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-гидроксиэтанон;
l-(4-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
l-(4-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
2-амино-1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-4-гидpoкcипипepидин-1-ил)этанон;
2-амино-1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-4-гидpoкcипипepидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он;
5-(6-((N-циклопропилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-(2-аминотиазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(4-мopфoлинo-6-(3-aминocyльфoнил)фeнилтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(4-мopфoлинo-6-(3-димeтилaминocyльфoнил)фeнилтиeнo[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-(3-(aминoмeтил)фeнил)-7-мeтил-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(4-морфолино-6-(3-диметиламиносульфонил)фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-aмин;
(S)-l-(3-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол;
4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиперидин-4-ол;
(S)-l-(3-(2-(6-aминoпиpидин-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол;
(2S)-N-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-2-гидроксипропанамид;
(2S)-N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фeнил)-2-гидpoкcипpoпaнaмид;
5-(6-(3-(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-2-((N)-3-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамид;
N-((2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)метил)-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-метилацетамид;
N-((2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)метил)-N-метил-2-(3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)ацетамид;
4-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-(4-N-этилсульфонил)пиперидин-4-ол;
4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1-((пиридин-2-ил)метил)пиперидин-4-ол;
5-(7-метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
(R)-1-(3-(2-(6-аминопиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилсульфонил)пропан-2-ол;
(R)-1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фeнилcyльфoнил)пpoпaн-2-oл;
5-(4-морфолино-6-(3-(пиридин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)тиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpидин-2-aмин;
2-(5-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)пропан-2-ол;
5-(6-(3-изопропил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
5-(6-(3-(4-(трифторметил)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-(2-гидpoкcиэтил)aминocyльфoнил)фeнилтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)(4-(метилсульфонил)фенил)метанол;
2-(2-(2-aминoтиaзoл-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пропан-2-ол;
2-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-1,1,1-трифторпропан-2-ол;
2-(5-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)этанол;
5-(7-метил-6-(4-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
5-(7-метил-6-(2-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(7-метил-4-морфолино-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(4-морфолино-6-фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-(5-((метилсульфонил)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-((N-этилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолино-2-(пиридазин-4-ил)тиeнo[3,2-d]пиpимидин;
1-этил-3-(5-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-ил)мoчeвинa;
5-(6-((N-метилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-ол;
N-метилсульфонил,N-метил(2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[2,3-d]пиpимидин-6-ил)мeтaнaмин;
5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-мopфoлинocyльфoнил)фeнилтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-амин;
(2S)-N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фeнил)-2-гидpoкcипpoпaнaмид;
N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фeнил)-2-гидpoкcиaцeтaмид;
(S)-1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фeнилcyльфoнил)пpoпaн-2-oл;
5-(6-(6-(N-(2-метоксиэтил)-N-метиламино)пиридин-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
5-(6-(6-(N-(2-(диметиламино)этил)-N-метиламино)пиридин-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол;
2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-1-ол;
5-(6-(6-(2-метоксиэтиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
N-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин-6-ил)фенил)ацетамид;
5-(6-(6-(2-морфолиноэтиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол;
5-(6-(6-(2-(диметиламино)этиламино)пиридин-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
(2S)-N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фeнил)мeтил)-2-гидpoкcипpoпaнaмид;
N-((3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фeнил)мeтил)-2-гидpoкcиaцeтaмид;
3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-N-(2-мeтoкcиэтил)бeнзaмид;
3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-N-(2-(димeтилaминo)этил)бeнзaмид;
3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-N-((S)-2-гидpoкcипpoпил)бeнзaмид;
(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фeнил)(4-мeтилпипepaзин-1-ил)метанон;
3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-N-(2-гидpoкcиэтил)бeнзaмид;
(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фeнил)(4-гидpoкcипипepидин-1-ил)метанон;
5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-(4-метилпиперазинилсульфонил))фенилтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензойная кислота;
(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)(4-ацетилпиперазин-1-ил)метанон;
(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фeнил)(4-(тиaзoл-2-ил)пипepaзин-l-ил)мeтaнoн;
(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фeнил)(4-(2-(димeтилaминo)этил)пипepaзин-1-ил)метанон;
(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фeнил)(4-(димeтилaминo)пипepидин-l-ил)мeтaнoн;
(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фeнил)(4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил)метанон;
2-(2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол;
5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-пипepaзинилcyльфoнил)фeнилтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-амин;
3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-N-(2,3-дигидpoкcипpoпил)-N-мeтилбeнзaмид;
3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-N-(2,3-дигидpoкcипpoпил)бeнзaмид;
2-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-иламино)этанол;
(R)-1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пиpидин-2-ил)пиppoлидин-3-oл;
5-(6-((N-метилсульфонил,N-метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)тиазол-2-амин;
(2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-N-метил,N-метилсульфонилметанамин;
N-((2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d] пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид; и
5-(6-((мeтилaмино)мeтил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиримидин-2-амин.
15. Соединение по п.1, выбранное из следующих:
(S)-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метанол;
(S)-2-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-(3-метилморфолино)тиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пpoпaн-2-oл;
5-(6-мeтил-4-мopфoлинo-2-(тиoфeн-2-ил)тиeнo[3,2-d]пиpимидин-7-ил)пиримидин-2-амин;
N-((2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)мeтил)-N-мeтилмeтaнcyльфoнaмид;
N-((2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)мeтил)-N-мeтилaцeтaмид;
2-(2-(2-амино-4-метилпиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол;
5(6-(3-метоксиоксетан-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиридин-2-амин;
5-(6-(3-метоксиоксетан-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиримидин-2-амин;
5-(6-(3-метоксиоксетан-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N-метил-5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpидин-2-aмин;
3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)оксетан-3-ол;
5-(6-(2-метоксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиридин-2-амин;
5-(6-(2-метоксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-N-метилпиримидин-2-амин;
5-(6-(2-метоксипропан-2-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
'N-метил-5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-aмин;
N-метил-5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpидин-2-aмин;
2-(2-(6-(метиламино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол;
N-((2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[2,3-d]пиpимидин-6-ил)метил)-N-(2-гидроксиэтил)метансульфонамид;
N-метил-N-((2-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиpимидин-6-ил)мeтил)мeтaнcyльфoнaмид;
N-метил-5-(6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
2-(2-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиpимидин-6-ил)пpoпaн-2-oл;
3-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)оксетан-3-ол;
5-(6-(2-мeтoкcипpoпaн-2-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)-N-метилпиримидин-2-амин;
5-(6-(2-мeтoкcипpoпaн-2-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
(3-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[2,3-d]пиpимидин-6-ил)фенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
2-(2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол;
5-(6-((метил(2-(метилсульфонил)этил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-(2-(диметиламино)пропан-2-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-(диметиламино)этил)метансульфонамид;
2-(2-(2-(метиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пpoпaн-2-oл;
5-(6-(((2-метоксиэтил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-aмин;
N1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N1,N3,N3-триметилпропан-1,3-диамин;
1-(((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)(метил)амино)-2-метилпропан-2-ол;
5-(6-((3-мeтoкcипpoпилaминo)мeтил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-((3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
5-(6-(((2,4-дифторбензил)(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
5-(6-((бензил(метил)амино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-хлорфенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-2-хлорфенил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
N-метил-5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-aмин;
N,N-диметил-5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиофен-2-ил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиофен-2-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)тиофен-2-ил)(морфолино)метанон;
4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенилпиперидин-1-карбоксилат;
5-(7-метил-4-морфолино-6-(6-(S,S-диоксо-тиоморфолино)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(6-(6-((2S,6N)-2,6-диметилморфолино)пиридин-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-е]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N1-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N1,N2,N2-триметилэтан-1,2-диамин;
(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(3-(метилсульфонил)фенил)метанон;
(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(4-(метилсульфонил)фенил)метанон;
(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)(3-(метилсульфонил)фенил)метанол;
5-(6-((2-метоксиэтиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,3,3-триметилбутанамид;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,3-диметилбутанамид;
N((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпиваламид;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилциклопропанкарбоксамид;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпропионамид;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилизобутирамид;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилциклопропанкарбоксамид;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпропионамид;
N-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилизобутиламид;
(2-(2-(диметиламино)пиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиpимидин-6-ил)мeтaнoл;
5-(7-метил-6-(5-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)тиофен-3-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
1-((4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)тиoфeн-2-ил)мeтил)пиppoлидин-3-oл;
4-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-3-метилбензамид;
(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-3-метилфенил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;
(4-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)-3-метилфенил)(морфолино)метанон;
2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенокси)этанол;
2-метокси-N-(5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpидин-2-ил)aцeтaмид;
2-(2-метоксиэтокси)-N-(5-(7-метил-6-(3-(метилсульфонил)фенил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpидин-2-ил)aцeтaмид;
2-(2-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фениламино)этокси)этанол;
5-(4-морфолино-6-(4-(2-морфолиноэтиламино)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-(2-морфолиноэтокси)фенил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенол;
N-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)бензил)метансульфонамид;
2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-1-морфолиноэтанон;
2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;
5-(6-(5-(2-аминопропан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N-(1-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)этил)ацетамид;
2-(2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-илокси)этокси)этанол;
2-(2-(3-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)фениламино)этокси)этанол;
1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пиpидин-2-ил)пипepидин-3-oл;
1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ол;
2-(5-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пиридин-2-иламино)-1-морфолиноэтанон;
2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пиpидин-2-илaминo)-l-морфолиноэтанон;
3-((5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)(метил)амино)пропан-1,2-диол;
3-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-1,2-диол;
N1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)-2-метилпропан-1,2-диамин;
2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-1-ол;
(R)-1-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол;
2-(2-(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-иламино)этокси)этанол;
5-(7-метил-4-морфолино-6-(6-(2-морфолиноэтиламино)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-1-(4-гидроксипиперидин-1-ил)этанон;
2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)-1-(4-метилпиперазин-1-ил)этанон;
5-(7-метил-6-(3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)фенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
2-(3-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)фенил)уксусная кислота;
N-((2-(2-аминотиазол-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилметансульфонамид;
5-(6-((метиламино)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N-((2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилметансульфонамид;
N-((2-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилацетамид;
(R)-1-(4-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол;
5-(4-морфолино-6-(6-(2-морфолиноэтокси)пиридин-3-ил)тиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
N-(5-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пиридин-2-ил)метансульфонамид;
5-(6-(2-(метилсульфонил)пиридин-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин;
N1-(4-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-2-ил)-N2,N2-диметилэтан-1,2-диамин;
5-(6-(2-((2-метоксиэтил)(метил)амино)пиридин-4-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
2-(4-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пиридин-2-иламино)пропан-1-ол;
5-(4-морфолино-6-(2-(2-морфолиноэтиламино)пиридин-4-ил)тиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
5-(6-(2-(2-(метилсульфонил)этиламино)пиридин-4-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
1-(4-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперидин-3-ол;
2-(4-(5-(2-(2-aминoпиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-6-ил)пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанол;
5-(6-(2-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)пропан-2-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
2-(2-(2,4-димeтoкcипиpимидин-5-ил)-4-мopфoлинoтиeнo[3,2-d]пиримидин-6-ил)пропан-2-ол;
5-(7-метил-4-морфолино-6-(3-(морфолинометил)фенил)-тиено[3,2-d]пиpимидин-2-ил)пиpимидин-2-aмин;
(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-3-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон;
(5-(2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)пиридин-3-ил)(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон; и
5-(6-((3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохинолин-2(1Н)-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиримидин-2-амин.
| Пломбировальные щипцы | 1923 |
|
SU2006A1 |
| Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер | 1923 |
|
SU2003A1 |
| УСТРОЙСТВО ДЛЯ НАНЕСЕНИЯ КРАСКИ | 1992 |
|
RU2050814C1 |
| Способ получения производных фуро32,3- /-пиримидина | 1974 |
|
SU581868A3 |
| Производные 5-формилтиено [2,3-D]пиримидина, обладающие противогерпетической активностью | 1986 |
|
SU1391052A1 |
| 1971 |
|
SU419037A3 |
