ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК C07D491/04 C07D495/04 C07D519/00 A61K31/5025 A61P35/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям формул Ia и Ib

которые полезны для ингибирования липидкиназ, включая ФИЗК, и для лечения расстройств, опосредованных липидкиназами. Значения радикалов представлены в п.1 формулы изобретения. 3 н. и 8 з.п. ф-лы., 2 табл.

1. Соединение, которое представляет собой конденсированный пиримидин формулы (Ia) или (Ib):

где Х представляет собой О или S;
R¹ представляет собой группу формулы:

R² представляет собой Н, галогено или C₁-С₆ алкил;
R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом N, к которому они присоединены, группу, выбранную из пиперазина, пиперидина, пирролидина, оксазолидинона, диазепана и 2,5-диазабицикло[2,2,1]-гептана, где эта группа является незамещенной или замещена группой -[(alk)_q-NR]_r-S(O)₂-(alk)_q-Z либо -С(O)-(alk)_q-S(O)₂Z, где Z представляет собой R¹⁰ либо -NR¹¹R¹², либо незамещенным C₁-С₆ алкилом, гидрокси-С₁-С₆ алкилом, оксо (=O), -(alk)_q-OR, -C(O)-C(R')₂-N(R)₂, -C(R)₂-C(O)-N(R)₂, -C(O)-(NR)_q-(alk)_q-OR, -С(O)-циклил, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)-Tet;
либо один из R⁴ и R⁵ представляет собой C₁-С₆ алкил, -alk-гетероциклил или -(alk)_q-OR, а другой представляет собой группу пиперазин, пиперидин, пирролидин, сульфонилпиран или -(alk)_q-гетероциклил, где указанная группа пиперазин, пиперидин, пирролидин, сульфонилпиран или гетероциклил является незамещенной или замещена C₁-С₆ алкилом, -(alk)_q-OR или -S(O)₂R¹⁰;
R представляет собой Н или C₁-С₆ алкил, который является незамещенным;
каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-C₆ алкил, который является незамещенным, либо две группы R' образуют вместе с атомом С, к которому они присоединены, циклильную группу;
R¹⁰ представляет собой Н, циклил, C₁-С₆ алкил, который является незамещенным, или CF₃;
R¹¹ и R¹² каждый независимо выбран из Н, C₁-С₆ алкила, который является незамещенным, и -(alk)_q-OR,
либо R¹¹ и R¹² вместе образуют с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, содержащую 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, N;
Tet представляет собой группу тетрагидрофуранил;
гетероциклил представляет собой 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, содержащую 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, N;
циклил представляет собой С₃-С₆ циклоалкильную группу;
каждое q независимо равно 0 или 1;
r равно 0 или 1;
alk представляет собой C₁-С₆ алкилен; и
R³ выбран из:
(а) группы приведенной ниже формулы:

где В представляет собой фенильное кольцо, которое является незамещенным или замещенным, и Z выбран из Н, -OR, -SR, CH₂OR, -(CH₂)_qOR-C(O)N(R)₂, -NR₂, -NRC(O)R, -S(O)_mN(R)₂, -NRS(O)_mR, галогена, где каждый R независимо выбран из Н и C₁-С₆ алкила, m равно 1 или 2 и q равно 0, 1 или 2;
(б) гетероарильной группы, которая содержит 1, 2 или 3 кольцевых атома азота, где эта группа является моноциклической или бициклической и является незамещенной или замещенной галогеном, =O, C₁-С₆ алкилом, -OR или -N(R)₂;
и
(в) группы, содержащей бензольное кольцо, которое конденсировано с гетероарильной группой, как определено выше;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условиях, что:
(i) когда Х в формуле (Ia) представляет собой S, тогда R³ является иным, чем индольная или 3-гидроксифенильная группа;
(ii) когда Х в формуле (Ib) представляет собой S, тогда R³ является иным, чем индольная группа;
(iii) только в формуле (Ia), когда Х представляет собой S и R² представляет собой Н и R³ представляет собой индазол-4-ил, тогда R⁴ и R⁵ не образуют: (i) пиперазин, который является незамещенным или замещен группой, выбранной из метила, -S(O)₂Me, -S(O)₂NMe₂, -alk-OH, -alk-OMe, -S(O)₂-alk-NMe₂ и -S(O)₂-alk-морфолино; или (ii) пиперидин, который замещен группой, выбранной из -S(O)₂Me, -C(O)-NR-(alk)_q-OR, -NMe-S(O)₂-Me, метила, пиперидина и -NR¹³R¹⁴, где один из R¹³ и R¹⁴ представляет собой -(alk)_q-OR.

2. Соединение по п.1, которое представляет собой конденсированный пиримидин формулы (Ia')

где X представляет собой О или S;
Y представляет собой N или -СН-;
R² представляет собой Н, галогено или C₁-С₆ алкил;
каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₆ алкил, либо две группы R' на одном и том же атоме углерода образуют группу оксо (=O); либо, когда Y представляет собой N, две группы R' на различных атомах углерода вместе образуют мостик -СН₂-;
каждый R'' независимо представляет собой Н или C₁-С₆ алкил, либо две группы R'' на одном и том же атоме углерода образуют группу оксо (=O);
Z представляет собой R¹⁰ или -NR¹¹R¹²;
R¹⁰ представляет собой Н, С₃-С₆ циклоалкильную группу, C₁-С₆ алкил, который является незамещенным, или CF₃;
R¹¹ и R¹² каждый независимо выбран из Н, C₁-С₆ алкила, который является незамещенным, и -(alk)_q-OR, либо R¹¹ и R¹² вместе образуют с атомом N, к которому они присоединены, 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, содержащую 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О и N;
q равно 0 или 1;
r равно 0 или 1;
alk представляет собой C₁-С₆ алкилен; и
R³ выбран из:
(а) группы приведенной ниже формулы:

где В представляет собой фенильное кольцо, которое является незамещенным или замещенным, и Z выбран из Н, -OR, -SR, CH₂OR, -(CH₂)_qOR, -C(O)N(R)₂, -NR₂, -NRC(O)R, -S(O)_mN(R)₂, -NRS(O)_mR, галогена, где каждый R независимо выбран из Н и C₁-С₆ алкила, m равно 1 или 2, и q равно 0, 1 или 2;
(б) гетероарильной группы, которая содержит 1, 2 или 3 кольцевых атома азота, где эта группа является моноциклической или бициклической и является незамещенной или замещенной галогеном, =O, C₁-С₆ алкилом, -OR или -N(R)₂;
и
(в) группы, содержащей бензольное кольцо, которое конденсировано с гетероарильной группой, как определено выше;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условиях, что:
(i) R³ является иным, чем индольная или 3-гидроксифенильная группа, когда Х представляет собой S;
(ii) Z является иным, чем группа, выбранная из Me, -(alk)_q-NMe₂ и -alk-морфолино, когда удовлетворяется следующее: Y представляет собой N, каждый из R' и R'' представляет собой Н, R² представляет собой Н, и R³ представляет собой индазол-4-ил;
(iii) Z является иным, чем Me, когда удовлетворяется следующее: Y представляет собой -СН-, каждый из R' и R'' представляет собой Н, R² представляет собой Н, и R³ представляет собой индазол-4-ил.

3. Соединение по п.1, которое представляет собой конденсированный пиримидин формулы (Ib'):

где X представляет собой О или S;
Y представляет собой N или -СН-;
R² представляет собой Н, галогено или C₁-С₆ алкил;
каждый R' независимо представляет собой Н или C₁-С₆ алкил;
каждый R'' независимо представляет собой Н или C₁-С₆ алкил;
Z представляет собой R¹⁰ или -NR¹¹R¹²;
R¹⁰ представляет собой Н, С₃-С₆ циклоалкильную группу или C₁-С₆ алкил, который является незамещенным;
R¹¹ и R¹² каждый независимо выбран из Н и С₁-С₆ алкила, который является незамещенным;
q равно 0 или 1;
r равно 0 или 1;
alk представляет собой C₁-С₆ алкилен; и
R³ выбран из:
(а) группы приведенной ниже формулы:

где В представляет собой фенильное кольцо, которое является незамещенным или замещенным, и Z выбран из Н, -OR, -SR, CH₂OR, -(CH₂)_qOR, -C(O)N(R)₂, -NR₂, -NRC(O)R, -S(O)_mN(R)₂, -NRS(O)_mR, галогена, где каждый R независимо выбран из Н и C₁-С₆ алкила, m равно 1 или 2, и q равно 0, 1 или 2;
(б) гетероарильной группы, которая содержит 1, 2 или 3 кольцевых атома азота, где эта группа является моноциклической или бициклической и является незамещенной или замещенной галогеном, =O, C₁-С₆ алкилом, -OR или -N(R)₂;
и
(в) группы, содержащей бензольное кольцо, которое конденсировано с гетероарильной группой, как определено выше;
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, которое представляет собой конденсированный пиримидин формулы (Ia'') или (Ib''):


где Х представляет собой О или S;
R² представляет собой Н, галогено или C₁-С₆ алкил;
R⁴ представляет собой C₁-С₆ алкил, -alk-гетероциклил или -(alk)_q-OR;
R⁵ представляет собой группу пиперазин, пиперидин, пирролидин, сульфонилпиран или -(alk)_q-гетероциклил, где указанная группа пиперазин, пиперидин, пирролидин, сульфонилпиран или гетероциклил является незамещенной или замещена C₁-С₆ алкилом, -(alk)_q-OR или -S(O)₂R¹⁰;
R представляет собой Н или C₁-С₆ алкил, который является незамещенным;
R¹⁰ представляет собой Н, С₃-С₆ циклоалкильную группу, C₁-С₆ алкил, который является незамещенным, или CF₃;
гетероциклил представляет собой 5- или 6-членную насыщенную N-содержащую гетероциклическую группу, содержащую 0 или 1 дополнительный гетероатом, выбранный из О, N;
q равно 0 или 1;
alk представляет собой C₁-С₆ алкилен; и
R³ выбран из:
(а) группы приведенной ниже формулы:

где В представляет собой фенильное кольцо, которое является незамещенным или замещенным, и Z выбран из Н, -OR, -SR, CH₂OR, -(CH₂)_qOR, -C(O)N(R)₂, -NR₂, -NRC(O)R, -S(O)_mN(R)₂, -NRS(O)_mR, галогена, где каждый R независимо выбран из Н и C₁-С₆ алкила, m равно 1 или 2, и q равно 0, 1 или 2;
(б) гетероарильной группы, которая содержит 1, 2 или 3 кольцевых атома азота, где эта группа является моноциклической или бициклической и является незамещенной или замещенной галогеном, =O, C₁-С₆ алкилом, -OR или -N(R)₂;
и
(в) группы, содержащей бензольное кольцо, которое конденсировано с гетероарильной группой, как определено выше;
или его фармацевтически приемлемая соль;
при условиях, что:
(i) когда Х в формуле (Ia'') представляет собой S, тогда R³ является иным, чем индольная или 3-гидроксифенильная группа; и
(ii) когда Х в формуле (Ib'') представляет собой S, тогда R³ является иным, чем индольная группа.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R¹ представляет собой (4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил.

6. Соединение по любому из пп.1-4, где R² представляет собой Н.

7. Соединение по любому из пп.1-4, где R³ выбран из:

где W представляет собой CR¹⁰ или N; каждый R¹⁰ независимо выбран из Н и C₁-С₆ алкила.

8. Соединение по любому из пп.1-4, где R³ представляет собой 1H-индазол-4-ил.

9. Соединение, выбранное из:
(1S,4S)-2-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-а]пиримидин-6-ил)метил)-5-метилсульфонил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин;
2-(1H-индазол-4-ил)-6-((4-(N-морфолино)сульфонилпиперадин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(((3S,5R)-3-метил-4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(((3S,5R)-3,5-диметил-4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-(((2R,6S)-4-метилсульфонил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-(((2R,6S)-4-изопропилсульфонил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-(((2R,6S)-4-трифторметилсульфонил-2,6-диметилпиперазин-1-ил)метил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-(((R)-4-метилсульфонил-3-метилпиперазин-1-ил)метил)-2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
3-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонамид;
(4-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)метанол;
3-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)бензамид;
1-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-4-метилсульфонилпиперазин-2-он;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-амино-2-метилпропан-1-он;
2-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин;
(3-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)фенил)метанол;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-N-метил-N-метоксиэтиламиносульфонилпиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-N,N-диметиламиносульфонилпиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-N,N-диметиламиносульфонилпиперидин-1-ил)метил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-N-метиламиносульфонилпиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-7-метил-6-((4-(метилсульфонил)пиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-N-4-метилпиперазиносульфонилпиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-имидазол-1-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидим;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-N,N-диметиламиносульфонилпиперидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-N-морфолиносульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-7-метил-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-1-метилсульфонил-N-(2-морфолиноэтил)пиперидин-4-амин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин;
(1-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пирролидин-2-ил)-N-метилсульфонилметанамин;
2-хлор-5-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенол;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-1-метилсульфонилпиперидин-4-амин;
4-фтор-3-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенол;
2,3-дифтор-5-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенол;
5-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)пиридин-3-ол;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((1-метилпиперидин-4-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(1Н-пиразол-4-ил)тиено[3,2-d]пиримидин;
(3-(6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)метанол;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-тетрагидро-N-метил-2Н-сульфонилпиран-4-амин;
2-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метилпропанамид;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-1-(2-метоксиэтил)-N-метилпиперидин-4-амин;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,1-диметилпиперидин-4-амин;
1-(2-гидроксиэтил)-4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-2-он;
4-((2-(3-гидроксифенил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-N-метилпиперазин-1-карбоксамид;
(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанон;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((3-(метилсульфонил)пирролидин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(((S)-2-метил-4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
(3-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)фенил)метанол;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2,2-диметилпропан-1-он;
4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбальдегид;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)этанон;
этил 4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат;
метил 4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-карбоксилат;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин;
1-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил-N-метилсульфонилпирролидин-3-амин;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил(1-метилсульфонилпирролидин-2-ил)метанамин;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метил-(1-метилсульфонилпирролидин)-3-амин;
1-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-ол;
1-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пирролидин-3-ол;
1-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-3-ол;
(S)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(диметиламино)этанон;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-аминоэтанон;
2-(1Н-индазол-6-ил)-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-(2-метоксиэтил)-1-метилпиперидин-4-амин;
(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-1-метилсульфонилпиперазин-2-ил)-N,N-диметилметанамин;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,1-метилсульфонилпиперидин-4-амин;
3-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)бензолметилсульфониламин;
6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(пиримидин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин;
2-(6-фторпиридин-3-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
N-метил-3-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)бензамид;
2-(3-фторфенил)-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(2-фторпиридин-3-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-(2-метоксипиримидин-5-ил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин;
{5-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]-пиримидин-2-ил}-диметиламин;
6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
N-{4-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-фенил}-метансульфонамид;
N-{4-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-фенил}-ацетамид;
6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-ил-тиено[2,3-d]пиримидин;
6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-(2-метилимидазол-1-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
3-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-хиолин;
4-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин-2-ил]-изохинолин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-[1,4]диазепан-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
4-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]-изохинолин;
3-[6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил]-хинолин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((S)-4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-ил-6-[4-(пропан-2-сульфонил)-пиперазин-1-илметил]-тиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((R)-4-метансульфонил-3-метилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-2,2-диметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-3,3-диметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-(2-метилбензоимидазол-1-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((2S,6R)-4-метансульфонил-2,6-диметилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил]-метил-(1-метилпиперидин-4-ил)-амин;
2-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-1-ил}-N,N-диметилацетамид;
2-{4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин-6-илметил]-пиперазин-1-ил}-N-метилизобутирамид;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-5-метил-4-морфолин-4-илтиено[2,3-d]пиримидин;
(R)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанон;
(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон;
(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)(1-аминоциклопропил)метанон;
(S)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-аминопропан-1-он;
(R)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-аминопропан-1-он;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
(S)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
(R)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидрокси-2-метилпропан-1-он;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксиэтанон;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-метоксиэтанон;
(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)(тетрагидрофуран-2-ил)метанон;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-амино-2-метилпропан-1-он;
(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)(1-аминоциклопропил)метанон;
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-аминоэтанон;
(S)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-аминопропан-1-он;
(R)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-аминопропан-1-он; и
1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-(метилсульфонил)этанон;
2-(1Н-индол-4-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-циклопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N-метилпиперидин-4-амин;
(S)-1-(4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
N-((2-(1Н-индазол-4-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-N,1-диметилпиперидин-4-амин;
6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(1Н-пирроло[2,3-d]пиридин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин;
(S)-1-((S)-4-((2-(1Н-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он;
2-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-6-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-5-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
5-(6-((4-метилсульфонилпиперазин)1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-2(3Н)-он;
2-(1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин)1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин;
6-((4-метилсульфонилпиперазин)1-ил)метил)-4-морфолино-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин)5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинофуро[2,3-d]пиримидин;
6-((4-метилсульфонилпиперазин)1-ил)метил)-4-морфолино-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин)5-ил)фуро[3,2-d]пиримидин;
N-((2-(1H-индазол-4-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)-1-изопропил-N-метилпиперидин-4-амин;
6-(6-((4-метилсульфонилпиперазин)1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
6-((4-изопропилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолино-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин;
6-(6-((4-метилсульфонилпиперазин)1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((7-метил-4-морфолино-2-(1Н-пирроло[2,3-d]пиридин-5-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((4-морфолино-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((7-метил-4-морфолино-2-(хинолин-3-ил)тиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((4-морфолино-2-(хинолин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
2-метил-6-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин;
(S)-2-гидрокси-1-(4-((2-(2-метил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он;
6-(6-((4-метилсульфонилпиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)имидазо[1,2-а]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-[1,4]диазепан-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[2,3-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-4-ил)-6-(4-метансульфонил-[1,4]диазепан-1-илметил)-4-морфолин-4-ил-тиено[3,2-d]пиримидин;
6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-2-(2-метил-1Н-бензоимидазол-5-ил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-индазол-5-ил)-6-(4-метансульфонилпиперазин-1-илметил)-4-морфолин-4-илтиено[3,2-d]пиримидин;
2-(1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин;
2-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин;
4-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензол-1,2-диамин; 4-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(пиридо[2,3-b]пиразин-7-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин; 5-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-1Н-индазол-3-амин; 6-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)-1Н-индазол-3-амин; 4-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(1Н-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин; 4-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(1Н-пиразоло[3,4-c]пиридин-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин; 4-(6-((4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)метил)-2-(5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)морфолин; N,1-диметил-N-((4-морфолино-2-(хинолин-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперидин-4-амин; и (S)-2-гидрокси-1-(4-((7-метил-2-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)пропан-1-он и их фармацевтически приемлемые соли.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибитора фосфатидилинозитол-3-киназы, которая содержит фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-9.

11. Композиция по п.10, которая приготовлена для перорального введения.